JP6419347B2 - 胃腸疾患治療用医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートを有効成分として含む胃腸疾患治療用医薬組成物に関する。

ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）は、Ｈ２受容体の遮断を通じて胃酸生成を抑制する薬物であって、胃潰瘍又は逆流性食道炎の治療に使用されている。ラニチジンは、ビスマスサブシトラート（ｂｉｓｍｕｔｈ ｓｕｂｃｉｔｒａｔｅ）及びスクラルファート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）とともに複合剤として投与すると、胃潰瘍、十二指腸潰瘍に優れた治療効果を示すという事実が明らかにされ（特許文献１）、現在これらの三種類の薬物を有効成分として含む複合剤が市販中にある。

ところが、ラニチジンは、吸湿性（ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｉｔｙ）が強くて、保管中に含湿を起こし、錠剤の重さ及び性状の変形を引き起こし（非特許文献１）、これにより、錠剤の崩解時間が変わる問題点を持っている。

また、ラニチジンは、ビスマスサブシトラートと混合する場合、ビスマスサブシトラートによってラニチジンの物性が変化する問題が発生する。

これより、特許文献１では、ラニチジンを核錠として製造し、ビスマスサブシトラートとスクラルファートを混合し、核錠を含む二重錠として製造する方法を開示したことがある。また、特許文献２では、ラニチジンが胃から溶出される場合、ラニチジンがスクラルファートに吸着され、ラニチジンの吸収率が低くなる問題点を知見し、ラニチジンを含有する核錠を被膜形成組成物で被覆した後、ビスマスサブシトラート及びスクラルファートと混合し、二重錠を製造する方法を提示したことがある。しかし、ラニチジンを含有する核錠を被膜で被覆し、二重錠を製造することは、製造過程を複雑にし、製造コストを上昇させる問題がある。また、二重錠は、同一容量のマトリックス錠剤に比べて錠剤のサイズが大きいため、薬物の容量が増大する場合、錠剤のサイズが過度に大きくなって、患者の服用便宜性を低下させる。

したがって、ラニチジン、ビスマスサブシトラート及びスクラルファートの複合剤を製造するに際して、（１）ラニチジン自体の吸湿性の問題、（２）ビスマスサブシトラートとの混合によるラニチジンの安定性低下の問題、（３）三種類の薬物の混合によって発生する薬物の吸収率低下の問題を解決すると共に、製造過程が簡単であり、患者の服用便宜性を高め、生体利用率に優れた複合剤を製造する必要がある。

韓国特許公告第１９９７−００６０８３号公報 韓国特許登録第１０−０４５３１７９号公報

ＰＤＡ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．２００９ Ｍａｙ−Ｊｕｎ：６３（３）：２２３−３３

本発明の目的は、ラニチジン、ビスマスサブシトラート及びスクラルファートの複合剤において製剤安定性及び生体利用率と関連した問題点を解決すると共に、製造過程が簡単であり、患者の服用便宜性を高めることができる複合剤を提供することにある。

本発明者の研究結果、ラニチジン、ビスマスサブシトラート及びスクラルファートの複合剤を製造するに際して、ビスマスサブシトラートとスクラルファートの粒度を調節すると、ラニチジンの含湿を抑制し、製剤安定性を図ることができると共に、薬物間の物理的相互作用を防止し、二重錠を製造しなくても、薬物の生体利用率を達成できるという事実が明らかにされた。

具体的に、下記実施例では、粉砕機や各種類別メッシュ（ｍｅｓｈ）を利用してスクラルファートとビスマスサブシトラートをサイズ別に分類し、粒度を測定し、サイズ別に分類されたスクラルファートとビスマスサブシトラートを利用してラニチジンと混合した後、ラニチジンの含湿、製剤安定性及び生体利用率を観察した。その結果、スクラルファートとビスマスサブシトラートの特定の粒度範囲内でラニチジンの含湿が抑制され、製剤安定性が維持され、また、薬物の生体利用率に優れていることを確認し、これを最適粒度として選択した。

これより、本発明は、ラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートを有効成分として含み、下記条件のうち一つ以上を満足する胃腸疾患治療用医薬組成物を提供する：
（ａ）スクラルファートの平均粒度が１〜２５μｍであり、
（ｂ）ビスマスサブシトラートの平均粒度が５〜９０μｍである。

本発明の医薬組成物において、スクラルファートの平均粒度は、１〜２５μｍ、例えば、１〜２０μｍ、２〜２５μｍ、２〜２０μｍ、２〜１５μｍ、３〜１５μｍ、２〜１０μｍ、３〜１０μｍ、３〜８μｍ、４〜１０μｍ、４〜８μｍなどであることができる。

本発明の医薬組成物において、ビスマスサブシトラートの平均粒度は５〜９０μｍ、例えば、５〜８０μｍ、５〜７５μｍ、５〜７０μｍ、１０〜７５μｍ、１０〜６０μｍ、１０〜５０μｍ、１５〜７５μｍ、２０〜７５μｍ、２５〜７０μｍ、２５〜６５μｍ、２５〜６０μｍ、２５〜５５μｍ、２５〜５０μｍなどであることができる。

具体例において、スクラルファートの平均粒度は、２〜２５μｍ、又は２〜１０μｍであることができる。

具体例において、ビスマスサブシトラートの平均粒度は、５〜７５μｍ、２５〜７０μｍ、又は２５〜５０μｍであることができる。

一具体例において、スクラルファートの平均粒度は、１〜２５μｍであり、ビスマスサブシトラートの平均粒度は、５〜９０μｍであることができる。

他の具体例において、スクラルファートの平均粒度は、２〜２５μｍであり、ビスマスサブシトラートの平均粒度は、５〜７５μｍであることができる。

さらに他の具体例において、スクラルファートの平均粒度は、２〜１０μｍであり、ビスマスサブシトラートの平均粒度は、２５〜７０μｍであることができる。

たとえ具体例として明示していないが、前記で例示した範囲内の平均粒度を有するスクラルファートとビスマスサブシトラートを組み合わせて使用すると、本発明において目的する医薬組成物が得られる。

本明細書において平均粒度は、体積又は質量の平均であって、それぞれ分布の重量中心にＶｏｌｕｍｅ ｗｅｉｇｈｔｅｄ Ｍｅａｎ Ｄ［４、３］値を意味する。

薬物粒度の微分化が必要な場合、ジェットミル（Ｚ−ｍｉｌｌ）、ハンマーミル（ｈａｍｍｅｒｍｉｌｌ）、ボールミル（ｂａｌｌｍｉｌｌ）、フルイドエネルギーミル（ｆｌｕｉｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｉｌｌ）など粒子を微分化できる通常のミルを使用して粉砕し得る。また、ふるい（ｓｉｅｖｅ）を使用して行われる篩過法又は気流分級（ａｉｒ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などの分級法（ｓｉｚｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して薬物の粒度を細分化できる。所望の粒度の調節方法については、当業界によく公知されている。例えば、下記文献参照：［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：ｖｏｌｕｍｅ ２、２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅｄ．：Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ、Ｊ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ（Ｃｈａｐｔｅｒ ３：ＳＩＺＥ ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ）］．

本明細書において薬物の粒度は、ｄ（Ｘ）＝Ｙ（ここでＸ及びＹは、正の数字である）のような粒度分布（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を基準に表現されることもできる。ｄ（Ｘ）＝Ｙは、製剤内に任意の薬物の粒径を測定して得られる薬物の粒度分布を累積曲線によって示すとき、粒度が小さい順に累積し、Ｘ％（％は、数、体積又は重量を基準に計算される）になる地点の粒径がＹであることを意味する。例えば、ｄ（１０）は、薬物の粒度を小さい順に累積し、１０％になる地点の粒子の直径を表現し、ｄ（５０）は、薬物の粒度を小さい順に累積して５０％になる地点の粒子の直径を表現し、ｄ（９０）は、薬物の粒度を小さい順に累積し、９０％になる地点の粒子の直径を表現する。

本明細書内においてｄ（Ｘ）は、ｄ（０．Ｘ）で表現されることもでき、ｄ（Ｘ）とｄ（０．Ｘ）は、相互交換的に使用可能である。例えば、ｄ（５０）は、ｄ（０．５）で表現されることもでき、ｄ（１０）及びｄ（９０）は、それぞれｄ（０．１）及びｄ（０．９）で表現されることもできる。

粒度分布ｄ（Ｘ）が、数、体積、又は重量のうちどれを基準に全体累積粒子中のパーセントを示すかは、粒度分布を測定するのに使用する方法によって変わる。粒度分布を測定する方法とこれと関連した％の類型は、当業界に公知されている。例えば、よく知られたレーザー回折法によって粒度分布を測定する場合、ｄ（Ｘ）のうちＸ値は、体積平均によって計算されたパーセントを示す。特定の方法によって得られた粒度分布測定結果は、通常的な実験によって経験に基づいて他の技術から得たものと相関関係にあり得ることを当業者はよく分かっている。例えば、レーザー回折法は、粒子の体積に感応して体積平均粒度を提供し、これは、密度が一定の場合、重量平均粒度に相当する。

本発明においてビスマスサブシトラートとスクラルファート粒子の平均粒度及び粒度分布の測定は、Ｍｉｅ理論に基づくレーザー回折・散乱法に基づいて市販の装置を利用して行うことができる。例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒレーザー回折装置などの市販の装置を利用して測定する。この装置は、ヘリウム−ネオンレーザービーム及び青色発光ダイオードを粒子に照射すると、散乱が起こり、デテクターに光散乱パターンが現われ、この光散乱パターンをＭｉｅ理論によって解釈することによって、粒径分布を求めるものである。測定法は、乾式及び湿式法のうちいずれでも可能であるが、下記実施例では、湿式法を利用して測定した結果を示した。

一具体例において、本発明の医薬組成物は、さらに、スクラルファートの粒度分布が下記条件のうち一つ以上を満足するものであることができる：
（１）ｄ（１０）は、１〜１０μｍであり、
（２）ｄ（５０）は、３〜２５μｍであり、
（３）ｄ（９０）は、５〜５０μｍである。

一具体例において、本発明の医薬組成物は、さらに、ビスマスサブシトラートの粒度分布が下記条件のうち一つ以上を満足するものであることができる：
（１）ｄ（１０）は、５〜１７μｍであり、
（２）ｄ（５０）は、２０〜７０μｍであり、
（３）ｄ（９０）は、４０〜１３０μｍである。

他の具体例において、本発明の医薬組成物は、さらに、スクラルファートの粒度分布が下記条件のうち一つ以上を満足し、
（１）ｄ（１０）は、１〜１０μｍてあり、
（２）ｄ（５０）は、３〜２５μｍであり、
（３）ｄ（９０）は、５〜５０μｍであり、
ビスマスサブシトラートの粒度分布が下記条件のうち一つ以上を満足するものであることができる：
（１）ｄ（１０）は、５〜１７μｍであり、
（２）ｄ（５０）は、２０〜７０μｍであり、
（３）ｄ（９０）は、４０〜１３０μｍである。

スクラルファートとビスマスサブシトラートの平均粒度又は粒度分布が特定範囲内であることが好ましいこととは異なって、本発明の医薬組成物に含まれるラニチジンの粒度は、特に制限されない。

本発明は、また、スクラルファートとビスマスサブシトラートの平均粒度又は粒度分布が前記提示した範囲を有し、スクラルファートの溶出率がアルビス（登録商標）錠のスクラルファートの溶出率と同等な水準を示す医薬組成物を提供する。ここで、溶出率が同等な水準を示すかは、医薬品同等性試験管理規定によって判断できる。

また、本発明は、スクラルファートとビスマスサブシトラートの平均粒度又は粒度分布が前記提示した範囲を有し、ラニチジンとビスマスサブシトラートは、同一の活性成分容量を有するアルビス（登録商標）錠と比べて生物学的同等水準の血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣと最高血中濃度Ｃ_ｍａｘを示す医薬組成物を提供する。ここで、血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣと最高血中濃度Ｃ_ｍａｘが生物学的同等水準を示すかは、医薬品同等性基準によって判断できる。例えば、薬剤師関連法規集医薬品同等性試験基準の生物学的同等性試験によって対照薬と試験薬の血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣと最高血中濃度Ｃ_ｍａｘをログ変換し、統計処理したとき、ログ変換した平均値の差の９０％信頼区間で二つの項目が共にｌｏｇ０．８〜ｌｏｇ１．２５以内を満足すると、医薬品同等性試験が同等なものとする。但し、生物学的同等性例外規定として、（１）対照薬と試験薬の比較評価項目値のログ変換した平均値の差がｌｏｇ０．９からｌｏｇ１．１１以内の場合、（２）医薬品同等性試験基準によって比較溶出試験を実施するときに規定されたすべての条件の下で同等な場合に全部該当するときには、同等と判定する。

なお、本発明の医薬組成物の有効成分であるラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートの含量は、薬理的に有効に作用できるように、ラニチジン１〜２重量部、スクラルファート６〜１２重量部、ビスマスサブシトラート２〜４重量部の組成比で構成することができる。

具体的に、本発明の医薬組成物は、ラニチジン５０〜３００ｍｇ、スクラルファート２４０〜１２００ｍｇ、ビスマスサブシトラート８０〜４００ｍｇを含有するように製造することが好ましく、ラニチジン５０〜１５０ｍｇ、スクラルファート２４０〜６００ｍｇ、ビスマスサブシトラート８０〜２００ｍｇを含有するように製造することが特に好ましい。

有効成分以外に、本発明の薬学的組成物は、１以上の賦形剤を含有する。

希釈剤は、固相の薬学的組成物の体積を増加させて、患者及び保護者が組成物を含有する薬学的剤形をさらに容易に扱うことができるようにする。固相組成物に対する希釈剤は、例えば微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微細（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）セルロース、ラクトース、デンプン、アルファー化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキシトレート、デキストリン、デキストロース、二塩基リン酸カルシウム二水和物、三塩基リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを含む。

錠剤のような剤形内に圧着された固相の薬学的組成物は、圧縮後、活性成分と他の賦形剤を一緒に結合させることを助けるなどの作用をする賦形剤を含むことができる。固相の薬学的組成物に対する結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カーボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液状グルコース、マグネシウムアルミニウムシリケート、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンを含む。

組成物に崩解剤を添加し、患者の胃内においての圧着された固相の薬学的組成物の溶解速度を増加させることができる。崩解剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｃａｌｃｉｕｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、微晶質セルロース、メチルセルロース、粉末セルロース、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、ポラクリリンカリウム、アルファー化デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））及びデンプンなどを含む。

粉末組成物を圧着し、錠剤のような剤形を製造する場合、組成物は、ポンチ及びダイ（ｄｉｅ）から圧力を受ける。一部の賦形剤及び活性成分は、ポンチ及びダイの表面に付着する傾向にあり、これは、製品においてピティング（ｐｉｔｔｉｎｇ）及びその他の表面不規則性をもたらすことができる。粘着性を減少させ、ダイから生成物を容易に排出させるために、潤滑剤を組成物に添加できる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛のようなステアリン酸塩、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化ひまし油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクなどを含む。

貯蔵安定性を改善するために、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミンテトラ酢酸のような保存及びキレート製剤を摂取に安全な水準で添加できる。

本発明の医薬組成物は、これに制限されるものではないが、錠剤に製剤化され得る。

一具体例において、本発明の医薬組成物は、マトリックス錠剤に製剤化され得る。下記実施例によれば、本発明の医薬組成物は、核錠を含む二重錠の形態に製剤化せず、スクラルファートとビスマスサブシトラートの粒度を調節した後、マトリックス錠剤に製剤化したが、それにもかかわらず、従来の複合製剤が有する問題点を全部解決したことを確認できる。

本発明による医薬組成物を含む錠剤は、さらに、コーティング基剤でコーティングされ得る。

本発明の一具体例は、ラニチジン、スクラルファート、ビスマスサブシトラートを有効成分として含む裸錠をポリビニルアルコール（ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）でコーティングした錠剤を提供する。

下記実施例では、コーティング基剤としてポリビニルアルコールを利用してコーティングを進行することによって、より優れた安定性を確保できることを確認した。

本発明による医薬組成物の製剤化工程を例示して説明すると、次の通りである。
ラニチジン、スクラルファート及びビスマスの混合比率を１５０：６００：２００にして顆粒を製造する。これに結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンなどをその他結合剤として使用できる。また、前記本発明の製造方法において、顆粒組成物の水分含量が全体重量に対して１１％以下になるまで３０〜６０℃の温度で乾燥することが好ましく、最も好ましくは、５０℃の温度で乾燥する。

本発明は、また、前記で例示した粒度範囲を有するラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートを有効成分として含む前記医薬組成物を、これを必要とする対象体に投与することを含む胃腸疾患治療方法及び胃腸疾患治療用医薬の製造のためのラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートを有効成分として含む前記組成物の用途を提供する。

本発明において、「胃腸疾患」というのは、消化器官に発生する炎症、潰瘍などの症状又は疾患をすべて含む。例えば、胃腸疾患には、胃潰瘍、胃炎、十二指腸潰瘍、ゾリンガーエリスン症候群、逆流性食道炎、麻酔前投薬（メンデルソン症候群予防）、手術後潰瘍、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）による胃・十二指腸潰瘍を含むが、これに制限されるものではない。

本発明において、「対象体」は、特定の疾病、障害又は疾患にかかった哺乳動物のような温血動物を意味し、例えば、人間、オランウータン、チンパンジー、マウス、ラット、犬、牛、ニワトリ、豚、山羊、羊などを含むが、これらの例に限定されるものではない。

本発明において、「治療」は、症状を軽減させるか、症状の原因を一時的又は永久的に除去するか、症状の出現及び疾病、障害又は疾患の進行を予防又は鈍化させることを含むが、これに制限されない。

本発明の医薬組成物の有効成分の有効量は、疾患の治療を成すのに要求される量を意味する。したがって、疾患の種類、疾患の重症度、組成物に含有された有効成分及び他の成分の種類及び含量、剤形の種類及び患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食餌、投与時間、投与経路及び組成物の分泌率、治療期間、同時使用される薬物を含めた多様な因子によって調節され得る。例えば、本発明の医薬組成物は、１日１〜３回投与でき、ラニチジンを基準に１回５０〜１５０ｍｇの範囲で服用できるが、これに制限されるものではない。

本発明によれば、ラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートの複合剤を製造するに際して、スクラルファートワビスムトサーブシートレートの粒度を調節することによって、ラニチジンの吸湿性と製剤の安定性と関連した問題点を解決すると共に、製造過程が簡単であり、生体利用率に優れた複合剤を製造できる。

図１は、製造例１２、１５及び１６と製造例１４及び１７の錠剤を投与した被験者の血漿中ビスマスサブシトラートの平均濃度推移を示す。 図２は、製造例１２、１５及び１６と製造例１４及び１７の錠剤を投与した被験者の血漿中ビスマスサブシトラートの平均濃度推移を示す。図２は、図１を拡大して示すものである。 図３は、製造例１２の錠剤を投与した被験者の血漿中ラニチジン平均濃度推移を示す。 図４は、製造例１５の錠剤を投与した被験者の血漿中ラニチジン平均濃度推移を示す。 図５は、製造例１６の錠剤を投与した被験者の血漿中ラニチジン平均濃度推移を示す。

本発明の利点及び特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述されている実施例を参照すると、明確になる。しかし、本発明は、以下で開示される実施例に限定されるものではなく、異なる多様な形態に具現され得、但し、本実施例は、本発明の開示を完全にし、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は、請求項の範疇によって定義されるだけである。

［実施例］
実施例１：スクラルファート及びビスマスサブシトラートの粒度調節
表１の微分化前の原料粒度を有するラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートを実験に使用した。

表１ 微分化前の原料粒度

原料粒度は、粒度測定器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００／Ｈｙｄｒｏ Ｓ）を利用して湿式方法で次のような条件で測定した。

〈粒度分布測定条件〉
装置：レーザー回折式粒度分布測定装置Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００／Ｈｙｄｒｏ Ｓ（Ｍａｌｖｅｒｎ）
湿式ユニットＨｙｄｒｏ ２０００Ｓ
サンプル使用量：１ｇ
サンプル屈折率：１．５２０
サンプル測定時間：１０秒
バックグラウンド測定時間：１０秒
解釈モデル：Ｇｅｎｅｒａｌ ｐｕｒｐｏｓｅ
計算感度：Ｎｏｒｍａｌ
粒子形状：Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ
解釈範囲：０．０２０〜２０００μｍ

ラニチジンは、特別な粒度調節を行うことなく、後続実験にそのまま使用した。

スクラルファートとビスマスサブシトラートは、ジェットミルと粉砕機を利用するか、又はメッシュを利用して微分化し、粒度を調節した。

微分化させた後、平均粒度と粒度分布によってスクラルファートとビスマスサブシトラート原料をスクラルファート１〜６、及びビスマスサブシトラート１〜５に区分し、下記の表２及び表３にそれぞれ記載した。

表２ 微分化の前と後のスクラルファートの粒度分布

表３ 微分化の前と後のビスマスサブシトラートの粒度分布

それぞれ異なる原料粒度の組合を有するラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートを含む製剤を製造し、製剤の安定性、薬物の適切な溶出率及び生体利用率を確保できる薬物の粒度を選択した。

これより、下記実験例では、それぞれ異なる粒度の組合を有する原料を利用して表４の組成によって製剤化した後、後続実験を進行した。

表４ ラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラート含有錠剤の組成（重量％）

実験例１：スクラルファートの粒度調節
スクラルファートの粒度調節によるスクラルファートの溶出率の変化を確認するために、表５から分かるように、ラニチジンとビスマスサブシトラートの粒度は、固定したまま、スクラルファートの粒度だけを変更した粒度の組合を有する原料を利用して前記表４の組成によって製剤化した後、後続実験を進行した。

表５ ラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートの粒度の組合

原料粒度が異なる点を除いて、表４に記載した同一の組成によって乾式顆粒又は精製水（又は精製水とエタノールの混合溶媒）を利用して通常の方法による湿式顆粒を製造し、５０℃で乾燥した後、１８ｍｅｓｈで整粒した。その後、製造された顆粒物を打錠及びコーティングし、マトリックス錠剤に製造した。コーティングは、ＰＶＡ３％コーティングし、性状は、薄緑色の長方形フィルムコーティング錠剤である。

前記製造例１〜６の錠剤を持ってスクラルファートの比較溶出試験を実施した。スクラルファートの場合、生体内に吸収されないため、生物学的同等性試験を進行せず、比較溶出結果に代替し、対照薬は、大熊製薬のアルビス（登録商標）錠を使用した。比較溶出試験は、医薬品同等性試験管理規定第３条第１項第１号によって実施し、溶出液は、ｐＨ１．２を使用し、大韓薬典溶出試験法第２法（パドル法）によって溶出液の温度３７±０．５℃、５０ｒｐｍで２時間進行し、ＨＰＬＣ法を利用した。

＃溶出器
−製造社：ＶＡＲＩＡＮ
−モデル：ＶＫ７０２５ Ｖｋ８０００
＃ＨＰＬＣ分析法
−ＨＰＬＣ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ：Ｗａｔｅｒｓ
−Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｃｏｌｕｍｎ：Ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）
−Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ：ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ＝９：（０．４５μｍメンブレインフィルターで濾過）
（ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ：硫酸アンモニウム７９．３ｇを取って、水を入れ、１０００ｍＬにした後、リン酸でｐＨ３．５に調節）
−Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：２５℃
−Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
−ｄｅｔｅｃｔｏｒ：視差屈折計
−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ：５０μＬ

表６ スクラルファート比較溶出試験結果

前記のように、比較溶出試験を進行し、その結果、表６から分かるように、スクラルファート４〜６で示した粒度を有するスクラルファートを使用した製造例４〜６の錠剤が、対照薬と同等なスクラルファートの溶出率を示すことを確認した。同等性判断基準は、医薬品同等性試験管理規定第２１条第１項によって比較したとき、対照薬の平均溶出率が規定された試験時間内に８５％以上溶出し、対照薬の平均溶出率が４０％、８５％付近である二つの時点で試験薬の平均溶出率が対照薬の平均溶出率の±１５％以内であれば、同等なものと判断した。

実験例２：ビスマスサブシトラートの粒度調節
前記実験例１の結果に基づいて、スクラルファートは、表２のスクラルファート４〜６で示した粒度の原料を使用することが好ましいと判断し、これにスクラルファートの粒度を「スクラルファート６」の粒度に固定した後、ビスマスサブシトラートの粒度を調節し、ビスマスの粒度による錠剤の安定性を評価した。

表７の粒度の組合を有する原料を利用して前記表４の組成によって製剤化した後、後続実験を進行した。

表７ ラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートの粒度の組合

原料粒度が異なる点を除いて、表４に記載された同一の組成によってラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートを乾式顆粒又は精製水（又は精製水とエタノールの混合溶媒）を利用して通常の方法によって湿式顆粒を製造し、５０℃で乾燥した後、１８ｍｅｓｈで整粒した。その後、製造された顆粒物を打錠し、マトリックス錠剤に製造し、室温安定性を評価した。

その結果、表８に示されたように、製造例８、９、１０のような特定の粒度で性状及び水分含量がすべて良好であることを確認した。これは、ラニチジンがビスマスサブシトラートと混合される場合、ビスマスサブシトラートによってラニチジンの物性が変わる問題点が改善されたものであって、特定の粒度で薬物間の物理的な相互作用が抑制された結果であると予測される。

表８ ラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラート複合剤の室温安定性試験結果

ビスマスサブシトラートによってラニチジンの物性が変わる問題点を改善するものと現われた前記製造例８、９、１０の製剤の粒度の組合が、製剤安定性、水分吸水性及び生体利用率の側面において好適であるかをさらに確認するために、後続実験を進行した。

実験例３：コーティング基剤の選定のための比較安定性試験
前記の製造例９の裸錠を基本にラニチジンの追加含湿を防止するためにコーティング基剤選定のための試験を進行した。製造例９の裸錠をＰＶＡ（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｌｃｈｏｌ）（製造例１２）、及びＨＰＭＣ（製造例１３）でそれぞれコーティングした（裸錠に対して３重量％）。その後、コーティング錠剤の室温安定性試験を進行した。その結果、二つのサンプルの性状は、いずれも適合であるが、ＰＶＡをコーティングした製造例１２の錠剤が、水分含量試験において有意的な変化がなく、優れた防湿効果を示すことを確認することができた。

表９ コーティング基剤の選定のための比較安定性試験結果

前記のように、進行された試験に基づいてコーティング基剤としてＰＶＡを選定し、製造例７、８、１０、１１の裸錠に３重量％のＰＶＡをコーティングし、それぞれ製造例１４、１５、１６、１７のコーティング錠剤を製造した。その後、これらのコーティング錠剤を利用して下記実験例を行った。

実験例４：製剤安定性評価
前記製造例１２、１４、１５、１６及び１７のコーティング錠剤に対して室温／加速安定性試験を進行し、その結果を表１０に記載した。製造例１２、１５及び１６の錠剤の場合、性状及び含量崩解試験が、すべて基準に適合であることを示し、製造例１４及び１７の場合は、性状において不適合であることを示し、以後の含量及び崩解試験は、中断した。

表１０ 室温／加速安定性試験結果

実験例５：薬物粒度による製剤内の水分含量変化
前記製造例１２、１４、１５、１６及び１７のコーティング錠剤を利用して水分含量試験を次のように進行した。室温で６ヶ月間進行し、水分測定方法は、大韓薬典の一般試験法のうちカール・フィッシャー法を利用して水分含量を測定した。これは、メタノールなどの低級アルコール及びピリジンなど有機塩基の存在の下で水がヨード及び二酸化硫黄と定量的に反応することを利用して水分を測定する方法であって、使用された試薬は、水分測定用メタノールを使用して進行し、サンプルは、錠剤を粉砕し、約２００ｍｇを取って進行した。

表１１ コーティング錠剤の水分含量試験結果

表１１の結果から分かるように、製造例１２、１５及び１６の錠剤は、水分含量基準に適しているが、製造例１４及び１７の錠剤は、室温安定性６ヶ月試験において性状不適合によって追加水分試験は進行しなかった。このような結果に基づいて、スクラルファートとビスマスサブシトラートの粒度によってラニチジンの含湿が抑制されることを確認することができ、ＰＶＡコーティングを通じてさらに優れた製品の安定性を確認することができた。

実験例６：粒度の差によるＰＫ試験結果
前記製造例１２、１４、１５、１６及び１７のコーティング錠剤を利用して、元気な被験者を対象としてＰＫ試験を進行した。ＡＵＣとＣ_ｍａｘの２つの比較評価項目のログ変換した値に対してビスマスサブシトラートとラニチジンでそれぞれ分散分析を実施した。

医薬品同等性基準は、薬剤師関連法規集の医薬品同等性試験基準の生物学的同等性試験によって対照薬と試験薬の血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣと最高血中濃度Ｃ_ｍａｘをログ変換し、統計処理したとき、ログ変換した平均値の差の９０％信頼区間で二つの項目が共にｌｏｇ０．８〜ｌｏｇ１．２５以内を満足すると、医薬品同等性試験が同等なものとする。但し、生物学的同等性例外規定として、（１）対照薬と試験薬の比較評価項目値のログ変換した平均値の差がｌｏｇ０．９からｌｏｇ１．１１以内の場合、（２）医薬品同等性試験基準によって比較溶出試験を実施するとき、規定されたすべての条件の下で同等な場合に全部該当するときには、同等であると判定する。

対照薬として、株式会社大熊製薬のアルビス（登録商標）錠を使用した。

図１及び図２は、それぞれ１２、１４、１５、１６及び１７の錠剤を投与した被験者の血中薬物濃度データから求めたビスマスサブシトラートの血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣと最高血中濃度Ｃ_ｍａｘの生体利用率パラメーターに対して統計的にグラフ化したものを総合したものであり、図３〜図５は、それぞれ製造例１２、１５及び１６の錠剤を投与した被験者の血中薬物濃度データから求めたラニチジンの血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣと最高血中濃度Ｃ_ｍａｘの生体利用率パラメーターに対して統計的にグラフ化したものである。製造例１２、１５及び１６の錠剤と製造例１４及び１７の錠剤は、いずれも、ラニチジンとスクラルファートの粒度が同一であり、賦形剤及びコーティング基剤も同一であり、ビスマスサブシトラートの粒度だけが異なる錠剤であって、図１及び図２のＰＫ試験結果を見ると、ビスマスサブシトラートの粒度によってその生体利用率が異なることを確認することができる。すなわち、ビスマスシートレートの生体利用率が適合な区間を、粒度を通じて確認することができ、追加に進行されたラニチジンの生体利用率も同等であることを確認することができる。

製造例１２の錠剤に対するＰＫ試験結果を対照薬のＰＫ試験結果と比較した。その結果、ビスマスサブシトラートの場合、ＡＵＣは、０．８７４９〜１．１９６７であり、Ｃ_ｍａｘは、０．８６８１〜１．１２３４２であって、ＰＫが同等であることを確認した。ラニチジンも、ＡＵＣが０．９２８２〜１．１２１３であり、Ｃ_ｍａｘが０．９２８２〜１．１５３９であって、同等であった。

製造例１５の錠剤に対するＰＫ試験結果、ビスマスサブシトラートのＡＵＣは、０．７６７２〜１．１６２４であり、Ｃ_ｍａｘは、０．７７１７〜１．１６３３であって、下限値が不適合であるため、ＰＫが非同等であったが、前記の生物学的同等性例外規定によって同等であることを確認した。ラニチジンは、ＡＵＣが０．９０２９〜１．０１０８であり、Ｃ_ｍａｘが０．８１５１〜１．０２８０であって、同等であった。

製造例１６の錠剤に対するＰＫ試験結果、ビスマスサブシトラートのＡＵＣは、１．１０５８〜１．２７８５であり、Ｃ_ｍａｘは、１．０５４５〜１．３１８８であって、上限値が不適合であるため、ＰＫが非同等であったが、前記の生物学的同等性例外規定によって同等であることを確認した。ラナティディンも、ＡＵＣが０．９０８５〜１．００８４であり、Ｃ_ｍａｘが０．８９１２〜１．０４１１であって、同等であった。

なお、製造例１４の錠剤に対するＰＫ試験結果、ビスマスサブシトラートのＡＵＣは、０．５９０６〜０．７８０５であり、Ｃ_ｍａｘは、０．４５３８〜０．６７９４であって、下限値が不適合であるため、ＰＫが非同等であることを確認した。

なお、製造例１７の錠剤に対するＰＫ試験結果、ビスマスサブシトラートのＡＵＣは、１．８５６５〜２．７６４９であり、Ｃ_ｍａｘは、２．０８６８〜３．１５４４であって、上限値が不適合であるため、ＰＫが非同等であった。

結果的に、製造例１２、１５及び１６の錠剤は、スクラルファートとビスマスサブシトラートの適切な粒度調節を通じてラニチジンの含湿を抑制し、薬物混合による物性変化を改善する同時に、優れた生体利用率を提供する複合剤として使用できることが確認された。

Claims (16)

1. ラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートを有効成分として含む胃腸疾患治療用医薬組成物であって、ラニチジン、スクラルファート及びビスマスサブシトラートは混合状態にあり、かつ前記医薬組成物は下記条件（ａ）〜（ｃ）
   （ａ）スクラルファートの体積平均粒度が１〜２５μｍである、
   （ｂ）ビスマスサブシトラートの体積平均粒度が５〜９０μｍである、並びに
   （ｃ）ビスマスサブシトラートの粒度分布が
   （１）ｄ（１０）は、５〜１７μｍであり、
   （２）ｄ（５０）は、２０〜７０μｍであり、及び
   （３）ｄ（９０）は、４０〜１３０μｍである
   を満足し、ここで体積平均粒度及び粒度分布はレーザー回折法により測定される、前記胃腸疾患治療用医薬組成物。
2. スクラルファートの体積平均粒度が２〜２５μｍである、請求項１に記載の医薬組成物。
3. スクラルファートの体積平均粒度が２〜１０μｍである、請求項１に記載の医薬組成物。
4. ビスマスサブシトラートの体積平均粒度が５〜７５μｍである、請求項１に記載の医薬組成物。
5. ビスマスサブシトラートの体積平均粒度が２５〜７０μｍである、請求項１に記載の医薬組成物。
6. ビスマスサブシトラートの体積平均粒度が２５〜５０μｍである、請求項１に記載の医薬組成物。
7. スクラルファートの体積平均粒度が２〜２５μｍであり、ビスマスサブシトラートの体積平均粒度が５〜７５μｍである、請求項１に記載の医薬組成物。
8. スクラルファートの体積平均粒度が２〜１０μｍであり、ビスマスサブシトラートの体積平均粒度が２５〜７０μｍである、請求項１に記載の医薬組成物。
9. さらに、スクラルファートの粒度分布が下記条件を満足するものである、請求項１に記載の胃腸疾患治療用医薬組成物：
   （１）ｄ（１０）は、１〜１０μｍであり、
   （２）ｄ（５０）は、３〜２５μｍであり、及び
   （３）ｄ（９０）は、５〜５０μｍである。
10. スクラルファートの溶出率が、アルビス（登録商標）錠のスクラルファートの溶出率と同等な水準である、請求項１に記載の医薬組成物。
11. 前記医薬組成物内のラニチジンとビスマスサブシトラートは、同一の活性成分容量を有するアルビス（登録商標）錠と比べて生物学的同等水準の血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣと最高血中濃度Ｃ_ｍａｘを示すものである、請求項１に記載の医薬組成物。
12. 前記医薬組成物は、ラニチジン５０〜３００ｍｇ、スクラルファート２４０〜１２００ｍｇ及びビスマスサブシトラート８０〜４００ｍｇを含むものである、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
13. 前記医薬組成物は、錠剤の形態に製剤化されるものである、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
14. 前記医薬組成物は、マトリックス錠剤の形態に製剤化されるものである、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
15. 前記錠剤は、コーティング基剤でコーティングされるものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記コーティング基剤は、ポリビニルアルコールである、請求項１５に記載の医薬組成物。