JP6392858B2 - シクロスポリンを含有するナノエマルジョン点眼組成物およびその製造方法 - Google Patents

シクロスポリンを含有するナノエマルジョン点眼組成物およびその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、シクロスポリン、非水性溶剤、乳化剤および水性溶剤を混合することにより、有効成分であるシクロスポリンの溶解度を増加させ且つ点眼組成物の安定性を改善させたナノエマルジョン点眼組成物、その製造方法、およびそれを用いた眼科疾患の予防または治療方法に関する。
免疫抑制剤（Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｒｕｇ）とは、生体の異常な免疫活性を防止または抑制することにより免疫抑制治療に使用される薬剤のことをいう。免疫抑制剤は、器官や組織の移植後に現れうる拒絶反応、潰瘍結腸炎またはクローン病などの炎症性腸疾患、関節リウマチ、ベーチェット症候群、乾癬またはアトピー性皮膚炎などの炎症性またはアレルギー性皮膚病、慢性閉塞性肺疾患または喘息などの炎症性またはアレルギー性呼吸器疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、眼球乾燥症などの多くの病気の治療薬として現在使用されている。
シェーグレン症候群は、外分泌線の慢性炎症性疾患であって、特に唾液腺と涙腺の正常組織が破壊されて唾液および涙の生成が減少することを特徴とする疾患である。この疾患の原因はまだ完全に明らかにされていないが、家族歴などの遺伝的要因、ウイルス、サイトカイン、自己免疫抗体がその原因として報告されている。シェーグレン症候群の治療薬物として、現在は免疫抑制剤であるシクロスポリンが使われており、症状がひどい場合には非ステロイド性抗炎症薬やステロイド剤が一緒に使われている。
眼球乾燥症（ｄｒｙ ｅｙｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）または免疫性乾性角結膜炎（Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ；ＫＣＳ）の患者は、一般に目が冷えて乾燥感、異物感があり、目がチクチクする感じがあることを訴える。また、目が疲れ易くてすばやく目を開けることができず、目を閉じていることがより楽であって、目を開けば症状がひどくなる。見かけによっては目が少し充血しており、ひどい場合には頭痛を訴えることもある。このような眼球乾燥症は、涙の生成不足や過剰蒸発などによる涙の不足、涙構成成分の不均衡、または眼球の炎症や眼球内上皮細胞の損傷により発生する。現在使われる薬としては、一時的に乾燥感および異物感などを改善させる眼球乾燥症緩和剤（例えば、 人工涙液）と、治療剤として乾燥眼において免疫抑制効果を介して涙分泌量を増加させるシクロスポリンが代表的である。
シクロスポリンは、１１個のアミノ酸からなる高分子ペプチド薬物であって、Ｔ−細胞の成長および分化を抑制することにより強力な免疫抑制活性を示す薬物である。米国特許第４，８３９，３４２号には、シクロスポリンが、免疫抑制活性を示すだけでなく、免疫性乾性角結膜炎（ＫＣＳ）の治療に有用な薬物であることが開示されている。このように免疫抑制活性を示す眼科用製剤の薬物としては、シクロスポリンの他にも、シロリムス、タクロリムス及びこれらの誘導体が知られている。
シクロスポリンは、７つのＮ−メチル化されたアミノ酸と４つのＮ−メチル化されていないアミノ酸の環状構造であって、その構成アミノ酸残基の構造によってシクロスポリンＡ、シクロスポリンＢ、シクロスポリンＣ、シクロスポリンＤ、シクロスポリンＧなどがあり、実際に薬理学的活性と臨床的適用例が最も多く明らかになっているシクロスポリンＡが最も広く研究されてきた。シクロスポリンは、分子内の引力が強く、相対的に水分子との相互作用が難しいため、水にほとんど溶けない難溶性薬物である。シクロスポリンの水に対する溶解度は約２０μｇ／ｍｌ〜３０μｇ／ｍｌであると知られており、このような低溶解度を有するシクロスポリンを水溶性薬剤組成物として製造することは非常に難しい。
現在、「レスタシス（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（商標））」の製品名で販売されているシクロスポリン点眼組成物は、牛乳色の不透明なエマルジョンの形で点眼するとき、結膜充血、掻痒感、視野混濁および異物感を伴って灼熱感を誘発するという短所がある。したがって、難溶性のシクロスポリンを有効成分として含む眼球用エマルジョン製剤の設計では、シクロスポリンの溶解度を安定的に増加させるとともに、目への投与の際に刺激性、異物感、灼熱感、疼痛、充血、視野混濁や痒みなどを改善することにより、点眼時に感じるおそれのある不快な症状を最小化させることを目標とする。
既存の眼科用エマルジョンは、通常、単一の組成物内で互いに混合されない２つ以上の成分を含み、これにより、組成物内に２つの分離された相（ｐｈａｓｅ）を形成することが一般的である。
エマルジョンは、熱力学的に不安定な状態であり、凝集（Ｆｌｏｃｃｕｌａｔｉｏｎ）、沈降（Ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、クリーミング（Ｃｒｅａｍｉｎｇ）、オストワルド成長（Ｏｓｔｗａｌｄ ｒｉｐｅｎｉｎｇ）、癒着（Ｃｏａｌｅｓｃｅｎｃｅ）などの経路を介して複数の相に分離されようとする性質を持っている。このようなエマルジョンの不安定性を解決するために、粒子サイズをナノサイズに減らしたナノエマルジョンに関する研究が盛んに行われている。生産工程の面で、レスタシス（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（商標））を始めとした公知のエマルジョンは、製造過程中に組成物に大きな力を物理的に加える高圧式ホモジナイザーやマイクロフルイダイザーなどの高速攪拌式または高速剪断式の機器を用いて製造される。大韓民国公開特許第１０−２００８−００３０８２８号に公知になっているように、これは製造設備が大きく、高い費用がかかり、製造過程中にエマルジョンに加えられるエネルギーによる温度上昇が大きいため、熱に弱い成分への 適用に困難である。また、上述したような方式で製造されたシクロスポリンエマルジョンは、油滴のサイズが不均一で速く凝集が起こり、これによりクリーム化が加速化されるので、長期安定性に問題となる。また、分散相の粒度分布が相対的に広いため、製造ロットごとに均質な品質を確保し難いという問題がある。
米国特許第５，６６０，８５８号公報 国際特許第ＷＯ１９９５／３１２１１号公報 大韓民国登録特許第１０−１００８１８９号公報
本発明者は、有効成分であるシクロスポリンの溶解度を増加させることが可能な点眼用ナノエマルジョンに関する研究を行った結果、ナノエマルジョンの成分を適切に混合して点眼用ナノエマルジョンを製造する場合、シクロスポリンの溶解度が増加し、平均粒子サイズが１ｎｍ乃至１００ｎｍ、最大粒子サイズが２２０ｎｍ以下となるように形成され、最終的に製造されたナノエマルジョンは、点眼時の透過度および薬効が増加し、物理化学的安定性、刺激性、視野混濁および異物感などが効果的に改善できることを見出し、本発明を完成した。
そこで、本発明の目的は、シクロスポリン；植物油、炭素数１４〜２０からなる脂肪酸エステル、炭素数６〜１２からなる脂肪酸エステルグリセロールの中から選ばれた１種以上の非水性溶剤；１種以上の親水性乳化剤；１種以上の疎水性乳化剤；および水性溶剤を含むナノエマルジョン点眼組成物を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、組成物の総含量に対して０．０２〜０．３ｗ／ｖ％で含まれるシクロスポリン；組成物の総含量に対して０．１〜２．５ｗ／ｖ％で含まれる、植物油、炭素数１４〜２０からなる脂肪酸エステル、および炭素数６〜１２からなる脂肪酸エステルグリセロールの中から選ばれた１種以上の非水性溶剤；組成物の総含量に対して０．１〜５．０ｗ／ｖ％で含まれる、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の親水性乳化剤；組成物の総含量に対して０．１〜５．０ｗ／ｖ％で含まれる、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の疎水性乳化剤；並びに水性溶剤を含む、平均粒子サイズ１ｎｍ乃至１００ｎｍのナノエマルジョン点眼組成物を提供することにある。
本発明の別の目的は、組成物の総含量に対して０．０２〜０．３ｗ／ｖ％で含まれるシクロスポリン；前記シクロスポリン含量の８倍以上乃至組成物の総含量の２．５ｗ／ｖ％以下で含まれるヒマシ油；ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の親水性乳化剤；ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の疎水性乳化剤；並びに水性溶剤を含む、ナノエマルジョン点眼組成物を提供することにある。
また、本発明の別の目的は、組成物の総含量に対して０．０２〜０．３ｗ／ｖ％で含まれるシクロスポリン；組成物の総含量に対して０．１〜２．５ｗ／ｖ％で含まれる、植物油、炭素数１４〜２０からなる脂肪酸エステル、炭素数６〜１２からなる脂肪酸エステルグリセロールの中から選ばれた１種以上の非水性溶剤；組成物の総含量に対して０．１〜５．０ｗ／ｖ％で含まれる、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の親水性乳化剤；ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の疎水性乳化剤；並びに水性溶剤を攪拌混合して混合組成物を製造する段階を含む、平均粒子サイズ１ｎｍ乃至１００ｎｍのナノエマルジョン点眼組成物を製造する方法を提供することにある。
また、本発明の別の目的は、本発明のナノエマルジョン点眼組成物を患者に点眼する段階を含む、眼科疾患を予防または治療する方法を提供することにある。
本発明は、シクロスポリン、非水性溶剤、乳化剤、および水性溶剤を含むナノエマルジョン点眼組成物を提供し、より具体的には、シクロスポリン；植物油、炭素数１４〜２０からなる脂肪酸エステル、炭素数６〜１２からなる脂肪酸エステルグリセロールの中から選ばれた１種以上の非水性溶剤；１種以上の親水性乳化剤；１種以上の疎水性乳化剤；並びに水性溶剤を含む、ナノエマルジョン点眼組成物を提供する。
本発明に係るナノエマルジョン点眼組成物は、前記成分を適切に混合して製造され、平均粒子サイズが２００ｎｍ以下、１ｎｍ以上１００ｎｍ以下となるように製造され、粒子分布が狭いので、除菌ろ過方式を用いて濾過が可能であり、シクロスポリンの溶解度が増加し、安定性が増加するという利点がある。
前記「シクロスポリン」は、ナノエマルジョン点眼組成物の有効成分であって、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＡ誘導体、シクロスポリンＢ、シクロスポリンＣ、シクロスポリンＤ、またはこれらの混合物などを含むことができ、好ましくはシクロスポリンＡまたはその誘導体である。
前記シクロスポリンは、眼球乾燥を改善するための目的を達成するために、治療的に有効な量で含有でき、本発明の目的のために、ナノエマルジョン点眼組成物の総含量に対し、０．００１〜１．０、０．０１〜１．０、好ましくは０．０２〜０．３ｗ／ｖ％で含有できる。
眼科用製剤の製造において、点眼剤を投与した後、目におけるシクロスポリン析出を防ぐために使用可能な界面活性剤としてポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを用いた組成物が開示されているが、これを利用する場合、点眼組成物が牛乳色の不透明なエマルジョンの形で存在するので、点眼初期に視野混濁を誘発する短所が知られている。したがって、本発明では、かかる問題点を解決するために、非水性溶剤、親水性乳化剤、疎水性乳化剤を適切に選択してナノエマルジョン点眼組成物を製造した。
前記「非水性溶剤」は、植物油類、炭素数１４〜２０からなる脂肪酸エステル類、炭素数６〜１２からなる脂肪酸エステルグリセリド類などよりなる群から１種以上選択することができる。具体的には、植物油として、ヒマシ油、ココナッツ油、シナモン油、コーン油、オリーブ油、綿実油、大豆油；炭素数１４〜２０からなる脂肪酸エステル類として、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル；炭素数６〜１２からなる脂肪酸エステルグリセロール類として、ラブラファックＰＧ、ラブラファックリポファイルＷＬ１３４９などの脂肪酸エステルグリセリド類、ミグリオール８１２などのカプリル酸−カプリン酸トリグリセリド類、ミグリオール８１８などのカプリル酸−カプリン酸−リノール酸トリグリセリド類を例示することができる。また、好ましくは、非水性溶剤として、ヒマシ油、ミグリオール８１２、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラブラファックＰＧ、およびラブラファックリポファイルＷＬ１３４９から１種以上を選択することができる。特に好ましい非水性溶剤はヒマシ油であって、これはキャスターオイル（ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ、ＩＴＨＯ ｏｉｌ ｃｈｅｍ社製、日本）の製品名で市販されている。ヒマシ油は、眼球の表面上の涙蒸発を減少させ、他のオイル類に比べて広がり能力に優れるため、涙腺のマイボーム腺（Ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ）機能障害などの眼球乾燥の治療に役立つ。ところが、ヒマシ油などの非水性溶剤を含む点眼組成物が、眼刺激感を含む疼痛および視野混濁を誘発することもある。したがって、本発明は、シクロスポリンをよく溶解させることができるとともに眼球異常反応を最小化することができる最小濃度の非水性溶剤（ヒマシ油など）を使用することが好ましい。これにより、オイル相を安定化させるために使用される乳化剤の量も最小化することができるため、市販されているシクロスポリンエマルジョンよりも安全な眼科用ナノエマルジョン組成物を提供することができる。非水性溶剤の含量は、組成物の総含量に対して、０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％、０．１〜５．０ｗ／ｖ％であることができ、好ましくは０．１〜２．５ｗ／ｖ％の範囲である。また、前記非水性溶剤がヒマシ油である場合、これは主成分たるシクロスポリンの含量の８倍以上乃至組成物の総含量に対して２．５ｗ／ｖ％以下で含有できる。前記非水性溶剤であるヒマシ油の含量がシクロスポリンの含量の８倍以上乃至組成物の総含量に対して最大２．５ｗ／ｖ％以下である場合、ナノエマルジョン組成物が最も安定して形成されるので、本発明の安定したナノエマルジョン組成物を製造することに最も好ましい。
本発明のナノエマルジョン組成物は、水性溶剤中の非水性溶剤の乳化を助ける乳化剤１種以上を含む。乳化剤の選択は、非水性溶剤、好ましくはヒマシ油のＲｅｑｕｉｒｅｄ ＨＬＢ値に基づいて、各乳化剤が持つＨＬＢ値の比率を合わせて１種以上選択することができる。乳化剤は、ＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｂａｌａｎｃｅ）値が少なくとも８、特に１０以上の親水性乳化剤から１種以上選択することができ、ＨＬＢ値が８未満、特に６以下の疎水性乳化剤から１種以上選択することができる。
本発明の乳化剤は、親水性乳化剤、疎水性乳化剤またはこれらの混合物であってもよい。
親水性乳化剤は、脂肪酸、エステル、エーテル、酸またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。例えば、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、脂肪酸マクロゴールグリセリド類、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、ポロキサマー類、チロキサポール、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｄ−ａｌｐｈａ ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）などが使用でき、これに限定されない。好ましい親水性乳化剤は、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上であることができ、好ましくは、ポリオキシル３５ヒマシ油またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである。これはそれぞれクレモホール(cremophor)ＥＬ（商標）またはＥＬＰ（商標）（ＢＡＳＦ）、およびポリソルベート８０（ＮＯＦ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の製品名で市販されている。前記親水性乳化剤の含量は、組成物の総含量に対して０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％、０．０１〜７．０ｗ／ｖ％であることができ、最も好ましくは０．１〜５．０ｗ／ｖ％の範囲である。非水性溶剤がヒマシ油である場合、親水性乳化剤は、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上であることができる。親水性乳化剤がポリオキシエチレン水素化ヒマシ油である場合、これは、非水性溶剤であるヒマシ油の含量の最小１．６倍以上乃至組成物の総含量に対して５．０ｗ／ｖ％であることが好ましい。また、非水性溶剤がヒマシ油であり、親水性乳化剤がポリオキシエチレン水素化ヒマシ油である場合、親水性乳化剤は、主成分たるシクロスポリンの最小１２．８倍以上乃至組成物の総含量に対して最大５．０ｗ／ｖ％で含まれることが好ましい。前述のような含量で含まれる場合は、より容易に、平均粒子サイズ１ｎｍ乃至１００ｎｍの安定したナノエマルジョンを形成することができ、親水性乳化剤が組成物の総含量に対して５．０ｗ／ｖ％以下で含まれるので、最も優れた点眼感を示すことができる。
本発明の疎水性乳化剤は、イオン性または非イオン性であることができるが、好ましくは非イオン性である。疎水性乳化剤として、ソルビタン脂肪酸エステル類、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、オキシアルカンジオール類、レシチン、炭素数１６以上の高級脂肪族アルコールを使用することができ、好ましくは、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール類およびプロピレングリコール脂肪酸エステル類の中から選ばれた１種以上を使用することができる。特に好ましい疎水性乳化剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルであって、これらはそれぞれＳｕｐｅｒ ｒｅｆｉｎｅｄ ＰＥＧ ３００（商標）、Ｓｕｐｅｒ ｒｅｆｉｎｅｄ ＰＥＧ ４００（商標）、Ｓｕｐｅｒ ｒｅｆｉｎｅｄ ＰＥＧ ６００（商標）（Ｃｒｏｄａ）、プロピレングリコール（Ｍｅｒｃｋ）、スパン２０（Ｓｐａｎ ２０）、スパン８０（Ｓｐａｎ ８０）（Ｃｒｏｄａ）、トランスキトールＰ（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）の製品名で市販されている。前記疎水性乳化剤の含量は、組成物の総含量に対して、０．０１〜７．０ｗ／ｖ％であることができ、好ましくは０．１〜５．０ｗ／ｖ％である。また、前記疎水性乳化剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルであることができる。これは、組成物の総含量に対して、最小０．１ｗ／ｖ％乃至親水性乳化剤、好ましくはポリオキシエチレン水素化ヒマシ油含量の３倍以下で含まれることが好ましく、この場合にも、組成物の総含量に対して５．０ｗ／ｖ％を超えないことが最も好ましい。安定したナノエマルジョン組成物を形成するためには、疎水性乳化剤が組成物の総含量に対して最小０．１ｗ／ｖ％の含量以上で含まれることが最も好ましく、これと同時に、より優れた点眼感を達成するためには、親水性乳化剤、好ましくはポリオキシエチレン水素化ヒマシ油の３倍以下、および組成物の総含量に対して５．０ｗ／ｖ％以下で含まれることが好ましい。
本発明の水性溶剤は、眼科用製剤の製造に適した成分をいい、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、注射用水でありうる。
したがって、本発明は、組成物の総含量に対して０．０２〜０．３ｗ／ｖ％で含まれるシクロスポリン；組成物の総含量に対して０．１〜２．５ｗ／ｖ％で含まれる、植物油、炭素数１４〜２０からなる脂肪酸エステル、炭素数６〜１２からなる脂肪酸エステルグリセロールの中から選ばれた１種以上の非水性溶剤；組成物の総含量に対して０．１〜５．０ｗ／ｖ％で含まれる、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の親水性乳化剤；組成物の総含量に対して０．１〜５．０ｗ／ｖ％で含まれる、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の疎水性乳化剤；並びに水性溶剤を含む、平均粒子サイズ１ｎｍ以上乃至１００ｎｍ以下のナノエマルジョン点眼組成物を提供することができる。
本発明において、前記非水性溶剤は、ヒマシ油、ラブラファック、ミグリオール８１２、オレイン酸エチルおよびミリスチレン酸イソプロピルよりなる群から選ばれた１種以上であることができ、前記非水性溶剤はヒマシ油であることができる。
また、前記親水性乳化剤は、好ましくは、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであることができ、前記疎水性乳化剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルよりなる群から選ばれた１種以上であることができる。
また、本発明は、前記ナノエマルジョン点眼組成物に安定化剤をさらに含むことができる。安定化剤をさらに含む場合、本発明のナノエマルジョン点眼組成物の物理的、化学的安定性がさらに改善できる。安定化剤は、水性溶媒に水和されて一定の結合構造を形成することにより、ナノエマルジョンの油滴を格子化させて粘性を与え、ナノエマルジョンを物理的に安定化させる役割を果たすことができ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などを含むセルロース系化合物；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などを含むポリビニル系化合物；カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）などを含むアクリル系化合物；ジェランガム（Ｇｅｌｌａｎ Ｇｕｍ）、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎ Ｇｕｍ）などを含むガム類化合物；ヒアルロン酸（ＨＡ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ａｌｇｉｎａｔｅ）、デキストラン（Ｄｅｘｔｒａｎ）などを含む多糖類またはこれらの任意の組み合わせなどを含むことができる。また、前記安定化剤は、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ヒアルロン酸（ＨＡ）およびヒアルロン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）よりなる群から選ばれた１種以上であることができる。
したがって、本発明の組成物は、シクロスポリン、非水性溶剤、親水性乳化剤、疎水性乳化剤、安定化剤および水性溶剤を含む組成物であることができる。
また、本発明の組成物は、シクロスポリン；植物油、炭素数１４〜２０からなる脂肪酸エステル、炭素数６〜１２からなる脂肪酸エステルグリセロールの中から選ばれた１種以上の非水性溶剤；１種以上の親水性乳化剤；１種以上の疎水性乳化剤；カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などを含むセルロース系化合物；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などを含むポリビニル系化合物；カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）などを含むアクリル系化合物；ジェランガム（Ｇｅｌｌａｎ Ｇｕｍ）、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎ Ｇｕｍ）などを含むガム類化合物；ヒアルロン酸（ＨＡ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ａｌｇｉｎａｔｅ）、デキストラン（Ｄｅｘｔｒａｎ）などを含む多糖類、およびこれらの混合物の中から選ばれた安定化剤；並びに水性溶剤を含むナノエマルジョン点眼組成物であることができる。
前記安定化剤の含量は、総組成物の含量に対して、０．００１〜１０．０ｗ／ｖ％、０．０１〜５．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜２．０ｗ／ｖ％の範囲でありうる。
また、本発明のナノエマルジョン点眼組成物は、ｐH調節剤、等張化剤、保存剤、緩衝剤などをさらに含むことができる。
前記ｐＨ調節剤としては水酸化ナトリウム、塩酸などを使用することができ、適切なｐＨを得るために、当業者に公知の方法で必要な量を添加して使用することができる。
前記等張化剤としては、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸およびホウ砂の１種以上を使用することができ、その含量は、総組成物の含量に対して、０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％の範囲であることができ、好ましくは０．１〜３．０ｗ／ｖ％である。
本発明の保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セタルコニウム、ポリクオタニウム−１（例えば、ポリクワッド(R)）などを含む第４級アンモニウム化合物；ＰＨＭＢ、クロロヘキシジンなどを含むグアニジン系化合物；クロロブタノール；チロメサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀などを含む水銀防腐剤；および安定化されたオキシクロロ錯体（例えば、ピュライト（Ｐｕｒｉｔｅ(R)））、パラオキシ安息香酸アルキル類（例えば、パラオキシ安息香酸メチル（ＰＭ））などを含む酸化防腐剤を含むことができる。
本発明の緩衝剤としては、点眼剤に使用する緩衝剤を制限なく使用することができ、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素ナトリウムまたはその水和物、リン酸二水素ナトリウムまたはその水和物）、ホウ酸またはその塩などのホウ酸緩衝剤などを使用することができるが、これらに限定されるものではない。前記緩衝剤の使用量は、当業者によって適切に選択でき、総組成物の含量に対して０．００１〜１０、好ましくは０．０１〜５．０、さらに好ましくは０．１〜２．０ｗ／ｖ％で添加できる。
また、本発明の前記ナノエマルジョン点眼組成物は、最大２２０ｎｍ以下の粒子サイズを有する組成物であることが好ましく、組成物内の粒子サイズは０ｎｍ超過２２０ｎｍ以下、０．３ｎｍ以上２２０ｎｍ以下であることができる。
また、本発明は、組成物の総含量に対して０．０２〜０．３ｗ／ｖ％で含まれるシクロスポリン；前記シクロスポリンの含量の８倍以上乃至組成物の総含量の２．５ｗ／ｖ％以下で含まれるヒマシ油；ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の親水性乳化剤；ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の疎水性乳化剤；並びに水性溶剤を含むナノエマルジョン点眼組成物を提供する。
前記親水性乳化剤は、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油であり、前記ヒマシ油の含量の１．６倍乃至組成物の総含量の５ｗ／ｖ％以下であることができる。
また、前記疎水性乳化剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルよりなる群から選ばれた１種以上であり、組成物の総含量の０．１ｗ／ｖ％乃至前記親水性乳化剤の含量の３倍以下であることができる。
また、本発明は、前記親水性乳化剤はポリオキシエチレン水素化ヒマシ油であり、シクロスポリンの含量の１２．８倍以上乃至組成物の総含量の５ｗ／ｖ％以下で含まれた；かつ前記疎水性乳化剤はポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルよりなる群から選ばれた１種以上であり、組成物の総含量の０．１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％で含まれた、ナノエマルジョン点眼組成物を提供する。
また、本発明は、前記ナノエマルジョン点眼組成物を患者に点眼する段階を含む、眼科疾患を予防または治療する方法を提供する。
前記眼科疾患は、内因性疾患または外傷またはハードコンタクトレンズの着用による外因性疾患であることができ、好ましくはシェーグレン症候群または眼球乾燥症であり、より好ましくは眼球乾燥症である。
また、本発明は、シクロスポリン、非水性溶剤、親水性乳化剤、疎水性乳化剤および水性溶剤を攪拌混合して混合組成物を製造する段階を含む、平均粒子サイズ１ｎｍ乃至１００ｎｍのナノエマルジョン点眼組成物を製造する方法を提供する。
より具体的に、本発明は、有効成分であるシクロスポリンを非水性溶剤に十分に溶解させた後、溶解された組成物に親水性乳化剤、疎水性乳化剤および水性溶剤を添加して攪拌混合することにより、混合組成物を製造する段階を含む、平均粒子サイズ１ｎｍ乃至１００ｎｍのナノエマルジョン点眼組成物を製造する方法を提供する。
より具体的に、本発明は、組成物の総含量に対して０．０２〜０．３ｗ／ｖ％で含まれるシクロスポリン；組成物の総含量に対して０．１〜２．５ｗ／ｖ％で含まれる、植物油、炭素数１４〜２０からなる脂肪酸エステル、炭素数６〜１２からなる脂肪酸エステルグリセロールの中から選ばれた１種以上の非水性溶剤；組成物の総含量に対して０．１〜５．０ｗ／ｖ％で含まれる、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の親水性乳化剤；ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびプロピレングリコール脂肪酸エステルの中から選ばれた１種以上の疎水性乳化剤；並びに水性溶剤を攪拌混合して混合組成物を製造する段階を含む、平均粒子サイズ１ｎｍ乃至１００ｎｍのナノエマルジョン点眼組成物を製造する方法を提供する。
前記混合組成物の製造において、さらに安定化剤または等張化剤を水性溶剤に溶解させ、製造された混合組成物と一緒に混合して十分に攪拌し、ｐＨを調節する段階をさらに含むことができる。
本発明の製造方法によれば、成分が適切に混合されることにより平均粒子サイズ１ｎｍ乃至１００ｎｍのナノエマルジョンが形成でき、粒子サイズが最大２２０ｎｍ以下のナノエマルジョン点眼組成物が製造されるため、既存の高圧式ホモジナイザーやマイクロフルイダイザーなどの高速攪拌式または高速剪断式の機器を使用せずに０．２２μｍのフィルターを使用した通常の除菌濾過方法を採用することができ、低い製造コストで粒子サイズ２２０ｎｍ以下のナノエマルジョン点眼組成物を製造することができる。
本発明によって製造されたナノエマルジョン組成物は、点眼の際に刺激感、異物感および視野混濁が殆どない優れた効果を示し、薬物の放出を評価する試験であるセルロースメンブレイン放出試験で、有効成分としてのシクロスポリンＡを適切な速度で放出する。
本発明の製造方法で製造されたナノエマルジョン組成物を点眼用眼薬組成物として利用するとき、患者が感じる不適切な刺激および異物感などの副作用が改善されるとともに、高い眼球乾燥症治療効果を示すので、眼球乾燥用治療剤として効果的に利用でき、涙発生量を増加させ、効果的に涙膜保持時間を増加させる。また、点眼後に眼組織内のシクロスポリンＡの残留量が高く現れることが予想される。
本発明に係るナノエマルジョン点眼組成物は、平均粒子サイズ２００ｎｍ以下、好ましくは１００ｎｍ以下であり、粒子分布が狭く現れる特徴がある。したがって、除菌濾過が可能であり、安定性が改善され、臨床的に異物感および視野混濁の改善効果が優れるので、点眼剤用組成として有用に使用できる。
実施例３３のナノエマルジョン点眼組成物およびレスタシス（商標）点眼液の粒子サイズ分布を確認した結果を示す図である。 実施例６２および６３のナノエマルジョン点眼組成物、エマルジョン、懸濁液の分散安定性をＴＳＩ（Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）を介して確認した結果を示す図である。 点眼感テストで測定された実施例６２と対照薬としてのレスタシスの灼熱感および異物感の各平均値を示すグラフである。
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示する。ところが、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
試験例１．非水性溶剤の種類および含量の変化に伴う、ナノエマルジョンの製造およびその平均粒子サイズの測定
非水性溶剤をヒマシ油、ラブラファックリポファイルＷＬ１３４９、ミグリオール８１２に異ならせ、その含量を変化させたナノエマルジョン組成物を製造した後、その平均粒子サイズを測定した。具体的なナノエマルジョン組成物の製造方法は次のとおりである。シクロスポリンＡと非水性溶剤を下記表１の質量比で混合した後、攪拌機（Ｓｕｐｅｒ−Ｎｕｏｖａ（商標） Ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｃｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて６００〜８００ｒｐｍ、７０℃の条件で完全に溶解させた。製造された混合溶液に、表１に記載された含量の親水性および疎水性乳化剤を添加した後、撹拌過程によって十分に混和させてオイル相を製造した。製造された液を室温に冷ました後、水性溶剤にオイル相を多数回洗浄して入れた後、攪拌機（Ｓｕｐｅｒ−Ｎｕｏｖａ（商標） Ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｃｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて４００〜５００ｒｐｍ、室温条件で攪拌した。３０分以上攪拌した後、最終体積が１００ｍＬとなるように水性溶剤を添加して合わせた。前記ナノエマルジョンは、自己乳化方法（ＳＮＥＤＤＳ：Ｓｅｌｆ Ｎａｎｏ−Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）を介して自発的に安定な単一相を形成した。上述の方法によって製造されたナノエマルジョン点眼液の粒子サイズを粒子サイズ測定装備たるＺｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製、英国）を用いて測定し、製造されたナノエマルジョン組成物の構成および測定された平均粒子サイズ（ｎｍ）を表１に示した。
実施例１〜１５のナノエマルジョン組成物の粒子サイズはいずれも最大２２０ｎｍ以下であった。前記表１に示すように、特に平均粒子サイズがすべて１００ｎｍ以下で透明なナノエマルジョン組成物が製造されることを確認した。シクロスポリンを主成分として含むナノエマルジョン点眼液は、最大粒子サイズが２２０ｎｍ以下である場合、適切な粒子サイズを有すると判断することができるので、本発明の組成によれば、非常に小さな平均粒子サイズを有するナノエマルジョン点眼用組成物を製造することができることを確認した。特に、実施例１〜３は、他の非水性溶剤であるラブラファック、ミグリオール８１２と比較して０．４２、０．２５、０．８４ｗ／ｖ％の比較的少ない含量のヒマシ油を構成とし、これにより少ない含量の乳化剤を構成としながらも、平均粒子サイズがそれぞれ４１．０５、３１．０４、３５．２９ｎｍであって優れたナノエマルジョン形成効果を示した。非水性溶剤は点眼の際に目に刺激感を与えるおそれのあることを考慮すると、ヒマシ油は点眼組成物におけるオイル成分による刺激感を最小化することができるという利点があるので、ヒマシ油がナノエマルジョン点眼組成物に好ましい非水性溶剤の一つであることを確認した。
試験例２．乳化剤の種類および含量の変化に伴う、ナノエマルジョンの製造及びその平均粒子サイズの測定
非水性溶剤としてヒマシ油を固定した後、ヒマシ油の含量、乳化剤の種類および含量を異ならせて試験例１と同様の方法で実施例１６乃至３６のナノエマルジョン組成物を製造した。製造されたナノエマルジョン組成物の組成および含量を表２に示した。
表２に示すように、実施例１６〜実施例３４のナノエマルジョン組成物では平均粒子サイズが１００ｎｍ以下であり、粒子サイズ分布も非常に狭く形成されることを確認した。従って、前述したような組成でシクロスポリン、ヒマシ油、親水性乳化剤、疎水性乳化剤および水性溶剤を混合する場合、平均１００ｎｍ以下の粒子サイズと狭い粒子分布を有するナノエマルジョン点眼液を製造することができることが分かった。
表２に示されている実施例３５および３６では、疎水性乳化剤を含まずに親水性乳化剤１種のみを用いて製造した組成物であって、広い粒子サイズ分布を持つ不透明なエマルジョンが形成された。特に、実施例３６の場合、１７．０２〜３８２．５の広い粒子サイズ分布を有するので、粒子分布が非常に不適切であることを確認した。したがって、好ましい粒子サイズおよび分布を有するナノエマルジョンを製造するためには、親水性乳化剤および疎水性乳化剤の組み合わせが好ましいことを確認した。
適正の粒子サイズ分布を有することが点眼用組成物の製造に重要であるので、本方法の製造方法によって製造された実施例３３の粒子サイズ分布を、市販中のレスタシス（商標）点眼液の粒子サイズ分布と比較した。
その結果を図１に示した。
図１に示すように、レスタシス（商標）点眼液は、２１．０４〜７１２．４の非常に広い粒子サイズ分布を示したが、これに対し、本発明によって製造した組成物（実施例３３）の場合は、８．７２１〜４３．８２の範囲の非常に狭い粒子サイズ分布を形成した。
すなわち、既存のレスタシス（商標）点眼液よりも、本発明に係るナノエマルジョン組成物が点眼用組成物の製造に適した組成物を形成することができることを確認した。また、本発明のナノエマルジョン組成物は、最大粒子サイズが２２０ｎｍ以下であるので、０．２２μｍの濾過フィルターを用いた除菌濾過が可能であることが分かった。
試験例３．ナノエマルジョン組成物の成分の最適含量
本発明のシクロスポリンナノエマルジョン点眼組成物の製造に適した非水性溶剤、親水性乳化剤および疎水性乳化剤の相対的な含量を決定するために、各構成成分の含量を異ならせてナノエマルジョンの形成有無を確認した。
３．１：非水性溶剤の含量
シクロスポリン、親水性乳化剤および疎水性乳化剤の含量を固定し、ヒマシ油をそれぞれ２．５、３．０、３．５ｗ／ｖ％に異ならせた後、試験例１の方法と同様に組成物を製造し、ナノエマルジョンの形成有無を確認した。
その結果を表３に示した。
表３に示すように、ヒマシ油が組成物の総含量に対して２．５ｗ／ｖ％で含まれる場合、粒子サイズが４５．７５ｎｍであって優れたナノエマルジョンが形成されることを確認したが、ヒマシ油の含量を３．０ｗ／ｖ％に増加させる場合には粒子サイズが増加し、ヒマシ油の含量を３．５ｗ／ｖ％に増加させる場合には測定が不可能であることを確認した。すなわち、本発明のナノエマルジョン組成物を製造するためには、非水性溶剤たるヒマシ油が主成分たるシクロスポリンの８倍以上で含まれることが好ましく、親水性界面活性剤を最大５ｗ／ｖ％で含む組成物におけるヒマシ油の最大含量は２．５ｗ／ｖ％以下であることが好ましいことを確認した。
３．２：乳化剤の含量
親水性乳化剤および疎水性乳化剤は、ナノエマルジョンの形成のために必要な構成成分であるが、過量含有される場合には点眼感が低下するという問題点があり、不足している場合にはナノエマルジョンが形成されないという問題点があって、適切な含量の選択が重要である。したがって、本発明の点眼用ナノエマルジョン組成物を製造するために必要な親水性乳化剤および疎水性乳化剤の含量を比較実験によって確認した。非水性溶剤たるヒマシ油はシクロスポリンの含量の８倍以上となるようにし、親水性乳化剤としてクレモホールＥＬＰ、疎水性乳化剤としてＰＥＧ４００を用いて試験例１と同様の方法で製造した。それぞれの含量およびそれによるナノエマルジョン形成結果を下記表４に示した。
表４から確認できるように、親水性乳化剤たるクレモホールＥＬＰをヒマシ油の含量の１．６倍以上で含むか、或いは疎水性乳化剤たるポリエチレングリコール４００を親水性乳化剤の最大３倍以下で含む組成物ではいずれも平均粒子サイズ１００ｎｍ以下のナノエマルジョンが形成されたが、クレモホールＥＬＰがヒマシ油の含量の１．６倍未満であり、疎水性乳化剤たるポリエチレングリコール４００が親水性乳化剤たるクレモホールＥＬＰの含量の３倍を超える組成物ではナノエマルジョンの形成が相対的に難しいことを確認した。また、疎水性乳化剤を組成物の総含量に対して０．１ｗ／ｖ％未満で含む場合、ナノエマルジョンは形成されるが、安定性が落ちて相を維持することができなかった。親水性乳化剤と疎水性乳化剤がそれぞれ組成物の総含量に対して５ｗ／ｖ％を超える場合、目における点眼感が悪くなるので、点眼感および安定性に優れたナノエマルジョン組成物を製造するためには、親水性乳化剤を非水性溶剤たるヒマシ油の含量の最小１．６倍乃至組成物の総含量の５ｗ／ｖ％以下で含み、疎水性乳化剤を組成物の総含量の０．１ｗ／ｖ％乃至親水性乳化剤の含量の３倍以下および組成物の総含量の５ｗ／ｖ％以下で含むことが最も好ましいことを確認した。
試験例４．安定化剤を追加したナノエマルジョン組成物
前記試験例１〜３から確認できるように、シクロスポリン、非水性溶剤、親水性乳化剤および疎水性乳化剤の添加のみでも、平均１００ｎｍ以下の粒子を有するナノエマルジョン組成物が製造できる。これに加えて、点眼用ナノエマルジョン組成物は、製造後にも粒子サイズが維持される安定性が重要なので、安定性をさらに高めるために選択的に安定化剤を追加して製造することができる。したがって、安定化剤を追加しても、本発明の好ましいナノエマルジョンの粒子サイズが維持されるか否か、およびこれによる安定性を確認した。
４．１：安定化剤が追加されたナノエマルジョン組成物の製造およびその平均粒子サイズ
具体的に、下記表５に記載された含量に基づいてナノエマルジョン組成物を製造した。水性溶剤に下記表５の安定化剤および等張化剤を水和させた後、ＮａＯＨとＨＣｌを用いてｐＨ７．２に調節した。その後、試験例１と同様の方法で、下記表５に記載された含量のシクロスポリン、非水性溶剤、乳化剤を完全に溶解させたオイル相を製造した後、これを水性溶剤に投入し、攪拌機（Ｓｕｐｅｒ−Ｎｕｏｖａ（商標） Ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｃｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて４００〜５００ｒｐｍ、室温条件で攪拌して混和させた。試験例１と同様に、自己乳化によって単一相が形成された。製造されるナノエマルジョン組成物の粒子サイズは試験例１の方法と同様に測定した。各ナノエマルジョンの平均粒子サイズは下記表５に記載されたとおりである。
前記表５に示すように、安定化剤をさらに含んでも、平均粒子サイズ１００ｎｍ以下のナノエマルジョン組成物が形成され、生成された組成物の粒子サイズ分布も狭く形成されることを確認することができた。これにより、安定化剤をさらに含んでも、本発明の好ましい粒子サイズおよび粒子サイズ分布が維持できることを確認した。
４．２：ナノエマルジョン組成物の高温安定性の評価
前記試験例４．１の方法と同様に、下記表６のような含量のナノエマルジョン組成物を製造した。ナノエマルジョン組成物の物理化学的安定性を評価するために、７０±２℃の高温条件で２週間保管しながらシクロスポリンの含量およびナノエマルジョン組成物の平均粒子サイズの変化を分析した。シクロスポリンの含量は、クロマトグラフィー、ＡＣＱＵＩＴＹ Ｕｌｔｒａ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＵＰＬＣ）ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｉａ Ｌｔｄ．，３９６ Ａｌｅｘａｎｄｒａ Ｒｏａｄ＃０４−０６ ＢＰ Ｔｏｗｅｒ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ １１９９５４）に下記表７の分析条件を用いて分析した。
２週間高温で保管された、ナノエマルジョン組成物におけるシクロスポリンの含量（％）および平均粒子サイズ（ｎｍ）の変化を測定した結果を下記表８に示した。
前記表８に示すように、実施例４５乃至６１のシクロスポリンの含量はいずれも含量試験の基準（９０〜１１０％）に適合し、７０±２℃の高温で２週間経過した後にも、平均粒子サイズが初期の１００ｎｍ以下を維持した。安定化剤が添加されていない実施例４５、５１、５７でも、シクロスポリンの含量がいずれも９０％以上であり、粒子サイズが１００ｎｍ以下を維持することが確認されたが、これらを除いた残りの安定化剤を含む実施例では、シクロスポリンの含量の低下率および粒子サイズの変化が特に非常に少なく現れることを確認した。よって、本発明に係るナノエマルジョン組成物は、高温の条件でも物理的および化学的安定性を維持し、特に安定化剤が追加される場合には物理的および化学的安定性がさらに改善できることを確認した。
試験例５．ナノエマルジョン組成物の安定性の評価
５．１：ナノエマルジョン組成物の長期安定性の評価
点眼用組成物として使用するためには、室温（２５±２℃、４０±５％ＲＨ）、および２４〜３６ヶ月の長期保存試験資料の前に許可のために６ヶ月の短期安定性資料から試料の安定性を確認することが可能な条件である加速（４０±２℃、２５％ＲＨ以下）保管条件で長期的な物理的および化学的安定性が確保されなければならない。したがって、実施例４５乃至６１のナノエマルジョン組成物を、室温および加速保管条件で６ヶ月間保管し、０、３、６ヶ月の経過時点でシクロスポリンの含量およびナノエマルジョン組成物の粒子サイズを測定した。シクロスポリンの含量および粒子サイズの測定方法は、前記試験例３の方法と同様に行った。
その結果を表９および表１０に示した。
表９および表１０に示すように、表９の室温条件および表１０の加速条件で、実施例４５乃至６１のナノエマルジョン組成物は長期間にわたって含量および粒子サイズの変化が少なくて非常に安定したことが確認された。
５．２：ナノエマルジョン組成物の分散安定性の評価
ナノエマルジョン組成物の長期安定性か否かをエマルジョン、懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）で比較評価するために、Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ（Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ Ａｇｅｉｎｇ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｆｏｒｍｕｌａｃｔｉｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）を用いて分散安定性実験を製造社のマニュアルに従って行った。実験に使用されたナノエマルジョン組成物、エマルジョンおよび懸濁剤の構成は下記表１１のとおりであり、ナノエマルジョン組成物は試験例４．１と同様の方法で製造した。エマルジョンの製造方法は次のとおりである。水性溶剤に、下記表１１の安定化剤および等張化剤を水和させた後、ＮａＯＨとＨＣｌを用いてｐＨ７．２に調節した。その後、試験例１と同様の方法で、下記表１１に記載された含量のシクロスポリン、非水性溶剤、乳化剤を完全に溶解させてオイル相を製造した後、これを水性溶剤に投入し、攪拌機（Ｓｕｐｅｒ−Ｎｕｏｖａ（商標） Ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｃｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて４００〜５００ｒｐｍ、室温条件で攪拌して混和させた。その後、高速攪拌装置（Ｈｏｍｏｍｉｘｅｒ Ｔ−Ｂａｓｉｃ ２５、ＩＫＡ（商標））を介して９０００〜１７５００ｒｐｍの速度で乳化させた。その後、気泡除去工程、室温への冷却工程を介してエマルジョンを製造した。本実施例の懸濁剤は次の方法で製造した。水性溶剤に、下記表１１の安定化剤および等張化剤を水和させた後、ＮａＯＨとＨＣｌを用いてｐＨ７．２に調節した。その後、下記表１１に記載された含量のシクロスポリン、乳化剤を水性溶剤に投入し、攪拌機（Ｓｕｐｅｒ−Ｎｕｏｖａ（商標） Ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｃｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて４００〜５００ｒｐｍ、室温条件で約１０分間攪拌した。その後、高速攪拌装置（Ｈｏｍｏｍｉｘｅｒ Ｔ−Ｂａｓｉｃ ２５、ＩＫＡ（商標））を介して９０００〜１３５００ｒｐｍの速度で分散させた後、気泡除去工程、室温への冷却工程を経て懸濁剤を製造した。
Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ装置を用いると、一定の温度条件の下で時間による分散安定性の変化を測定することができるので、５０℃の温度条件下で製造社のマニュアルに従って分散安定性を測定した。具体的に、ナノエマルジョン組成物、エマルジョン、懸濁液をそれぞれ振とうして装置に注入した後、５０℃で４８時間放置し、その後、それぞれサンプルの変化様相を、機器で測定される安定性指数値たるＴＳＩ（Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）値の変化によって観察した。
実施例６２および６３のＴＳＩ結果を図２に示した。
図２に示すように、４８時間が経過した後、ナノエマルジョン組成物のＴＳＩ値は９．２（実施例６２）、１０．６（実施例６３）であった。このようなＴＳＩ値は同一の条件で測定されたエマルジョンのＴＳＩ値６２．４および懸濁液のＴＳＩ値９３．８と比較して非常に低い数値である。これにより、製造されたナノエマルジョン組成物が、既存のエマルジョンや懸濁液の剤形と比較して非常に顕著な安定性を有することを確認した。
試験例６．ナノエマルジョン組成物の放出実験
製造されたナノエマルジョン組成物が有効成分としてのシクロスポリンＡを適切な速度で放出するかを確認するために、薬物の放出を評価する試験であるｉｎ ｖｉｔｒｏセルロースメンブレイン放出実験を行った。本放出実験に使用するためのナノエマルジョン組成物の組成は、試験例５．２の実施例６２および６３と同一であり、試験例４．１と同様の方法で製造した。対照薬としては市販中のレスタシス（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（商標））を使用した。
具体的に、メンブレイン（１００ｋＤａのセルロースエステルメンブレイン（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｅｓｔｅｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅ））を適当なサイズに切って培地（Ｍｅｄｉｕｍ）液（７０％ＭｅＯＨ＋３０％ＢＳＳ（Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ））に１時間以上浸漬しておいた。同じサイズのビーカーに製造された培地（Ｍｅｄｉｕｍ）を１００ｍｌずつ分注し、それぞれのビーカーに同じ形状および大きさのマグネットバーを位置させた。メンブレインの端を折り畳んでシーリングバー（Ｓｅａｌｉｎｇ Ｂａｒ）で密封した後、メンブレインの内側にナノエマルジョン組成物と対照薬をそれぞれ入れ、薬物入りのメンブレインを同じ高さから、ビーカーに完全に浸りながらマグネットバーと触れないように投入した。この後、１５０ｒｐｍの同じ速度で同時に撹拌を行った。適切な時間間隔でサンプルを取り、試験例４．２のＵＰＬＣを通じた含量試験分析法と同様の方法でシクロスポリンの含量を測定した。
薬物放出実験の結果、実施例６２及び実施例６３のナノエマルジョン組成物は、共通的に、実験開始約５時間後に一定の薬物濃度を維持したとともに、薬物平衡濃度（Ｃｓｓ）に到達したことを確認した。これにより、実験開始後６時間を薬物放出試験のエンドポイントとして決定した。実施例６２の薬物濃度を５時間後に測定した結果、５２．０％であることを確認した。エンドポイントである６時間では５４．２％の薬物濃度を示した。このような薬物濃度は、対照薬としての市販レスタシスの薬物濃度である５５．３（５時間）、５６．３（６時間）％と非常に類似したもので、製造されたナノエマルジョン組成物が点眼剤に適した組成物であることを確認した。
試験例７．ナノエマルジョン組成物の眼刺激性の評価
製造されたナノエマルジョン組成物のうち、実施例６２の組成物を用いて、点眼感テストのための眼刺激性評価を行った。４０名の健康な成人を対象として、両眼にそれぞれ３０μｌずつ実施例６２のナノエマルジョン組成物を投与し、投与約１０分後に個人が感じる灼熱感と異物感を下記表１２の基準に基づいて点数化して点眼感を評価した。対照薬としてはレスタシスを用いた。
その結果を表１３および図３に示した。
前記表１３および図３から確認できるように、実施例６２のナノエマルジョン点眼液は、平均１．１の灼熱感と０．８の異物感を示し、対照薬であるレスタシスの１．７および１．１と比較してより低い灼熱感および異物感を示した。すなわち、ナノエマルジョン点眼液は、既存の点眼液であるレスタシスと比較して点眼感がさらに改善された組成物であることを確認した。
本発明に係るナノエマルジョン点眼組成物は、平均粒子サイズが２００ｎｍ以下、好ましくは１００ｎｍ以下であり、粒子分布が狭く現れる特徴があるので、除菌濾過が可能であり、安定性が改善されるうえ、臨床的に異物感および視野混濁改善効果が優れるので、点眼剤用組成として有用に使用できる。

Claims (8)

  1. 組成物の総含量に対して０．０２〜０．３ｗ／ｖ％で含まれるシクロスポリン；
    前記シクロスポリンの含量の８倍以上乃至組成物の総含量の２．５ｗ／ｖ％以下で含まれる、ヒマシ油；
    前記ヒマシ油の含量の１．６倍以上乃至組成物の総含量の５．０ｗ／ｖ％以下で含まれる、ポリオキシル３５ヒマシ油；
    組成物の総含量に対して０．１〜５．０ｗ／ｖ％で含まれる、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルよりなる群から選ばれた１種以上の疎水性乳化剤；並びに
    水性液剤を含む、平均粒子サイズ１ｎｍ乃至１００ｎｍのナノエマルジョン点眼組成物。
  2. 組成物の総含量に対して０．０２〜０．３ｗ／ｖ％で含まれるシクロスポリン；
    前記シクロスポリンの含量の８倍以上乃至組成物の総含量の２．５ｗ／ｖ％以下で含まれるヒマシ油；
    前記ヒマシ油の含量の１．６倍以上乃至組成物の総含量の５ｗ／ｖ％以下で含まれるポリオキシル３５ヒマシ油；
    ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルよりなる群から選ばれた１種以上の疎水性乳化剤；および
    水性溶剤を含む、ナノエマルジョン点眼組成物。
  3. 前記疎水性乳化剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルよりなる群から選ばれた１種以上であり、組成物の総含量の０．１ｗ／ｖ％以上乃至前記ポリオキシル３５ヒマシ油の含量の３倍以下である、請求項２に記載のナノエマルジョン点眼組成物。
  4. 組成物の総含量に対して０．０２〜０．３ｗ／ｖ％で含まれるシクロスポリン；
    前記シクロスポリンの含量の８倍以上乃至組成物の総含量の２．５ｗ／ｖ％以下で含まれるヒマシ油；
    前記シクロスポリンの含量の１２．８倍以上乃至組成物の総含量の５ｗ／ｖ％以下で含まれるポリオキシル３５ヒマシ油；
    組成物の総含量の０．１〜５．０ｗ／ｖ％で含まれる、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルよりなる群から選ばれた１種以上の疎水性乳化剤；および
    水性溶剤を含む、ナノエマルジョン点眼組成物。
  5. 疎水性乳化剤が、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールよりなる群から選ばれた１種以上である、請求項１〜４のいずれか1項に記載のナノエマルジョン点眼組成物。
  6. 疎水性乳化剤が、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールである、請求項１〜４のいずれか1項に記載のナノエマルジョン点眼組成物。
  7. ナノエマルジョン点眼組成物が、さらにカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボマー、ジェランガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランよりなる群から選ばれた１種以上の安定化剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のナノエマルジョン点眼組成物。
  8. 安定化剤が、組成物の総含量の０．０１〜２．０ｗ／ｖ％で含まれる、請求項７に記載のナノエマルジョン点眼組成物。
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