JP6357961B2 - Method for producing α-hydroxycarboxylic acid polymer material, and pharmaceutical preparation containing the α-hydroxycarboxylic acid polymer material - Google Patents
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Description
本発明は、α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の製造方法、および該α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を含有する医薬製剤に関し、より詳細には、ラクチドの含有量が低減されたα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の製造方法、および該α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を含有する医薬製剤に関する。 The present invention relates to a method for producing an α-hydroxycarboxylic acid polymer material, and a pharmaceutical preparation containing the α-hydroxycarboxylic acid polymer material, and more specifically, α-hydroxycarboxylic acid having a reduced lactide content. The present invention relates to a method for producing an acid polymer material, and a pharmaceutical preparation containing the α-hydroxycarboxylic acid polymer material.
α−ヒドロキシカルボン酸重合体である乳酸重合体や乳酸グリコール酸共重合体は、医薬分野において、埋め込み型徐放性製剤の材料として用いられていることが知られ（特許文献１）、例えば、約２５，０００〜約６０，０００の重量平均分子量を有する乳酸ポリマーと生理活性物質とを含有させることにより、約５カ月以上にわたって生理活性物質を放出するマイクロスフェア型徐放性製剤が提案されている（特許文献２）。 Lactic acid polymers and lactic acid glycolic acid copolymers, which are α-hydroxycarboxylic acid polymers, are known to be used as materials for implantable sustained-release preparations in the pharmaceutical field (Patent Document 1). There has been proposed a microsphere-type sustained-release preparation that releases a physiologically active substance over about 5 months by containing a lactic acid polymer having a weight average molecular weight of about 25,000 to about 60,000 and a physiologically active substance. (Patent Document 2).
このような徐放性製剤に用いられるα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料において、その純度を高く保持することが徐放性製剤の性能に大きく影響する。すなわち、α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料（乳酸重合体または乳酸グリコール共重合体など）を合成する際に、出発物質である乳酸に起因して、その副生成物であるラクチド（例えば、Ｄ体および／またはＬ体のラクチド）が多く含まれている場合、ラクチドが生理活性物質と作用して類縁物質を形成し、徐放性製剤自体の品質を低下されるおそれがある。 In the α-hydroxycarboxylic acid polymer material used for such a sustained-release preparation, maintaining high purity greatly affects the performance of the sustained-release preparation. That is, when synthesizing an α-hydroxycarboxylic acid polymer material (such as a lactic acid polymer or a lactic acid glycol copolymer), the by-product lactide (for example, D-form) originates from lactic acid as a starting material. And / or L-form lactide), the lactide acts with a physiologically active substance to form a related substance, which may reduce the quality of the sustained-release preparation itself.
ここで、例えば、メタノール、エタノールまたはプロパノールを含む混合溶媒中に乳酸重合体材料を溶解し、液−液相分離による分液を通じて低分子量の乳酸重合体の分別を行うことが知られている（特許文献３）。 Here, for example, it is known that a lactic acid polymer material is dissolved in a mixed solvent containing methanol, ethanol, or propanol, and fractionation of a low molecular weight lactic acid polymer is performed through liquid-liquid phase separation ( Patent Document 3).
しかし、徐放性製剤の製造に適したα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を得るためには、不純物であるラクチド含有量をより一層低下させ、乳酸重合体または乳酸グリコール酸共重合体の純度を高めることが所望されている。 However, in order to obtain an α-hydroxycarboxylic acid polymer material suitable for production of a sustained-release preparation, the content of lactide as an impurity is further reduced, and the purity of the lactic acid polymer or lactic acid glycolic acid copolymer is increased. It is desired to increase.
本発明は、上記問題の解決を課題とし、その目的とするところは、徐放性製剤の材料として適切な、生理活性物質の類縁物質の生成の原因となるラクチドの含有量が低減され、これにより乳酸重合体および／または乳酸グリコール酸共重合体の純度が一層高められたα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の製造方法、ならびに該α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を含有する医薬製剤を提供することにある。 An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, and the object of the present invention is to reduce the content of lactide that causes generation of a related substance of a physiologically active substance that is suitable as a material for sustained-release preparations. Provides a method for producing an α-hydroxycarboxylic acid polymer material in which the purity of a lactic acid polymer and / or a lactic acid glycolic acid copolymer is further enhanced, and a pharmaceutical preparation containing the α-hydroxycarboxylic acid polymer material There is.
本発明は、α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の製造方法であって、
粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料に、有機溶媒を添加して重合体溶解液を調製する工程；
該重合体溶解液と水とを混合して得られた分液用混合液を加温する工程；および
該分液用混合液から有機相を回収する工程；
を包含し、
該有機溶媒が、ジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含有し、
該有機溶媒の添加重量が、該粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の重量を基準として、０．５倍から１５倍であり、そして
該水の添加重量が、該粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の重量を基準として、１倍から５０倍である、方法である。
The present invention is a method for producing an α-hydroxycarboxylic acid polymer material,
Adding an organic solvent to the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material to prepare a polymer solution;
Heating a liquid mixture for separation obtained by mixing the polymer solution and water; and recovering an organic phase from the liquid mixture for separation;
Including
The organic solvent contains at least one solvent selected from the group consisting of dichloromethane and chloroform;
The addition weight of the organic solvent is 0.5 to 15 times based on the weight of the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material, and the addition weight of water is the crude α-hydroxycarboxylic acid weight. The method is 1 to 50 times based on the weight of the coalesced material.
１つの実施形態では、上記粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料は、乳酸重合体および乳酸グリコール酸共重合体からなる群から選択される少なくとも１種の重合体を含有する。 In one embodiment, the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material contains at least one polymer selected from the group consisting of a lactic acid polymer and a lactic acid glycolic acid copolymer.
１つの実施形態では、上記有機溶媒はジクロロメタンを含有する。 In one embodiment, the organic solvent contains dichloromethane.
１つの実施形態では、上記分液混合液の加温は還流下または開放下で行われる。 In one embodiment, the heating of the liquid mixture is performed under reflux or open.
本発明はまた、上記方法により得られたα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を含有する、徐放性製剤である。 The present invention is also a sustained-release preparation containing the α-hydroxycarboxylic acid polymer material obtained by the above method.
本発明によれば、残留ラクチド含有量が著しく低下したα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を提供することができる。本発明の方法は、ラクチド含有量の低下にあたっては、必ずしも大規模な装置や複雑な操作を必要とすることなく、さらに小ロットまたは大ロットの何れに対しても適用可能であり、工業的に生産性に優れる。 According to the present invention, it is possible to provide an α-hydroxycarboxylic acid polymer material having a significantly reduced residual lactide content. The method of the present invention does not necessarily require a large-scale apparatus or complicated operation in reducing the lactide content, and can be applied to either a small lot or a large lot. Excellent productivity.
以下、本発明について詳述する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明においては、まず、粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料に、有機溶媒が添加されて、重合体溶解液が調製される。 In the present invention, first, an organic solvent is added to the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material to prepare a polymer solution.
本明細書に用いられる用語「粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料」とは、主成分としてα−ヒドロキシカルボン酸重合体（例えば、乳酸重合体および／または乳酸グリコール酸共重合体）を含み、かつ微量成分としてラクチド（例えば、Ｄ−ラクチドおよび／またはＬ−ラクチド）を含有する、α−ヒドロキシカルボン酸重合体組成物を言う。粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料におけるラクチド含有量は、重量全体を基準として、例えば０．３重量％より大きい。このようなラクチド含有量を有するα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料は、徐放性製剤の材料として使用する際、生理活性物質と作用して類縁物質を生成し、当該徐放性製剤自体の品質を低下させるおそれがある。 As used herein, the term “crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material” includes an α-hydroxycarboxylic acid polymer (for example, a lactic acid polymer and / or a lactic acid glycolic acid copolymer) as a main component, The α-hydroxycarboxylic acid polymer composition contains lactide (for example, D-lactide and / or L-lactide) as a minor component. The lactide content in the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material is for example greater than 0.3% by weight, based on the total weight. The α-hydroxycarboxylic acid polymer material having such a lactide content, when used as a material for a sustained-release preparation, produces a related substance by acting with a physiologically active substance, and the quality of the sustained-release preparation itself. May be reduced.
粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の例としては、粗乳酸重合体材料および粗乳酸グリコール酸共重合体材料、ならびにそれらの組合せが挙げられる。ここで、本明細書に用いられる用語「粗乳酸重合体」とは、主成分として乳酸重合体を含み、かつ微量成分としてラクチド（例えば、Ｄ−ラクチドおよび／またはＬ−ラクチド）を含有する、乳酸重合体組成物を言う。また、本明細書に用いられる用語「粗乳酸グリコール酸共重合体」とは、主成分として乳酸グリコール酸共重合体を含み、かつ微量成分としてラクチド（例えば、Ｄ−ラクチドおよび／またはＬ−ラクチド）を含有する、乳酸グリコール酸共重合体組成物を言う。 Examples of the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material include a crude lactic acid polymer material and a crude lactic acid glycolic acid copolymer material, and combinations thereof. Here, the term “crude lactic acid polymer” used in the present specification includes a lactic acid polymer as a main component and lactide (for example, D-lactide and / or L-lactide) as a minor component. Refers to a lactic acid polymer composition. In addition, the term “crude lactic acid glycolic acid copolymer” used in the present specification includes a lactic acid glycolic acid copolymer as a main component and lactide (for example, D-lactide and / or L-lactide) as a minor component. ) And a lactic acid glycolic acid copolymer composition.
粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を構成するα−ヒドロキシカルボン酸重合体は、必ずしも限定されないが、好ましくは８，０００〜６０，０００、より好ましくは８，５００〜５５，０００、さらにより好ましくは９，０００〜５０，０００の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する。当該α−ヒドロキシカルボン酸重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、好ましくは１．２〜４、好ましくは１．５〜３．５である。α−ヒドロキシカルボン酸重合体は、Ｌ体、Ｄ体またはＤＬ体の何れであってもよい。 The α-hydroxycarboxylic acid polymer constituting the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material is not necessarily limited, but is preferably 8,000 to 60,000, more preferably 8,500 to 55,000, and even more preferably. Has a weight average molecular weight (Mw) of 9,000 to 50,000. The dispersity (weight average molecular weight / number average molecular weight) of the α-hydroxycarboxylic acid polymer is preferably 1.2 to 4, and preferably 1.5 to 3.5. The α-hydroxycarboxylic acid polymer may be any of L-form, D-form and DL-form.
このような粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料は、当業者に公知の方法を用いて製造され得る。 Such crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material can be produced using methods known to those skilled in the art.
例えば、粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料のうち、粗乳酸重合体材料は、乳酸の環状二量体（ラクチド）の開環重合、または乳酸の重縮合により製造することができる。またこのような粗乳酸重合体材料は、市販のものを使用してもよい。 For example, among the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material, the crude lactic acid polymer material can be produced by ring-opening polymerization of a cyclic dimer (lactide) of lactic acid or polycondensation of lactic acid. Moreover, you may use a commercially available crude lactic acid polymer material.
本発明に用いられる有機溶媒は、疎水性であり、後述する水との分液操作において使用され得る溶媒を用いることができる。本発明において有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムおよびそれらの組合せを主として含有する。さらに、本発明においては、有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムまたはそれらの組合せ（主溶媒）以外に、副溶媒としてメタノール、アセトンまたはこれらの組合せを含有していてもよい。主溶媒と副溶媒との混合比は必ずしも限定されないが、各溶媒の重量を基準として、例えば１：０．１から１：３である。 The organic solvent used in the present invention is hydrophobic, and a solvent that can be used in a liquid separation operation with water described later can be used. In the present invention, the organic solvent mainly contains dichloromethane, chloroform and a combination thereof. Furthermore, in the present invention, the organic solvent may contain methanol, acetone or a combination thereof as a secondary solvent in addition to dichloromethane, chloroform or a combination thereof (main solvent). The mixing ratio of the main solvent and the sub-solvent is not necessarily limited, but is, for example, 1: 0.1 to 1: 3 based on the weight of each solvent.
本発明における有機溶媒の添加重量は、上記該粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の重量を基準として、０．５倍〜１５倍であり、好ましくは０．８倍〜１２倍であり、より好ましくは１倍〜１０倍である。有機溶媒の添加重量が０．５倍を下回ると、粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料に含まれるラクチドが本発明の一連の操作を通じても充分に除去することができないおそれがある。有機溶媒の添加重量が１５倍を超えると、粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料からのラクチドを除去する割合（除去率）においてさほど変動が見られず、むしろ生産性に劣るおそれがある。 The addition weight of the organic solvent in the present invention is 0.5 to 15 times, preferably 0.8 to 12 times, based on the weight of the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material. Preferably it is 1 to 10 times. If the addition weight of the organic solvent is less than 0.5 times, the lactide contained in the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material may not be sufficiently removed through the series of operations of the present invention. If the addition weight of the organic solvent exceeds 15 times, the ratio (removal rate) for removing lactide from the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material does not vary so much, and the productivity may rather be inferior.
このようにして重合体溶解液が調製される。 In this way, a polymer solution is prepared.
次に、重合体溶解液と水とを混合して分液用混合液を得、これが加温される。 Next, a polymer solution and water are mixed to obtain a liquid mixture for liquid separation, which is heated.
添加される水の種類は特に限定されないが、例えば、純水、イオン交換水、水道水などが挙げられる。 Although the kind of water added is not specifically limited, For example, a pure water, ion-exchange water, a tap water etc. are mentioned.
本発明における水の添加重量は、必ずしも限定されないが、上記粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の重量を基準として、１倍〜５０倍、好ましくは３倍〜３０倍である。水の添加重量が３倍を下回ると、粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料に含まれるラクチドが本発明の一連の操作を通じても充分に除去することができないおそれがある。水の添加重量が３０倍を超えると、粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料からのラクチドを除去する割合（除去率）においてさほど変動が見られず、後述する分液操作におけるボリュームが大きくなるばかりであり、むしろ生産性に劣るおそれがある。 The added weight of water in the present invention is not necessarily limited, but is 1 to 50 times, preferably 3 to 30 times, based on the weight of the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material. If the added weight of water is less than 3 times, the lactide contained in the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material may not be sufficiently removed through the series of operations of the present invention. When the added weight of water exceeds 30 times, there is not much change in the ratio (removal rate) of removing lactide from the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material, and the volume in the liquid separation operation described later increases. It is rather inferior in productivity.
上記水の添加により得られた分液用混合液は、所定温度に加温される。 The liquid mixture for liquid separation obtained by the addition of water is heated to a predetermined temperature.
当該加温において分液用混合液に付される温度は必ずしも限定されないが、例えば、室温より高い温度、好ましくは２５℃〜７０℃、より好ましくは３０℃〜６５℃である。このような加温に付される温度は、例えば有機溶媒としてジクロロメタン単独を用いた場合、ジクロロメタンの沸点（４０℃）と比較して高いため、このような加温は、例えば、所定の還流器を用いた還流条件下（還流下）で行われてもよい。あるいは、分液用混合液を含有する容器の上方を開放した状態で（開放下）、当該容器の下方から、例えば湯煎による加温が行われてもよい。 Although the temperature given to the liquid mixture for liquid separation in the said heating is not necessarily limited, For example, it is temperature higher than room temperature, Preferably it is 25 to 70 degreeC, More preferably, it is 30 to 65 degreeC. For example, when dichloromethane alone is used as the organic solvent, the temperature applied for such heating is higher than the boiling point of dichloromethane (40 ° C.). May be carried out under reflux conditions (under reflux). Alternatively, heating may be performed, for example, with a hot water bath from below the container in a state where the upper part of the container containing the liquid mixture for separation is opened (lower).
加温に要する時間は、加温する分液用混合液の全体量等によっても変動するため必ずしも限定されないが、例えば１０分間〜４００分間であり、好ましくは２０分間〜３６０分間であり、より好ましくは２５分間〜８０分間である。 The time required for heating is not necessarily limited because it varies depending on the total amount of the liquid mixture for separation to be heated, but is, for example, 10 minutes to 400 minutes, preferably 20 minutes to 360 minutes, and more preferably. Is 25 to 80 minutes.
さらにこの加温の間、分液用混合液は所定の撹拌器を用いて撹拌がなされていることが好ましい。 Further, during this warming, the liquid mixture for separation is preferably stirred using a predetermined stirrer.
加温後、分液用混合液は静置され、例えば、室温までそのまま放冷される。 After heating, the liquid mixture for liquid separation is allowed to stand, and is allowed to cool to room temperature, for example.
加温された分液用混合物は、この静置により徐々に水相と有機相とに分離する。不純物であるラクチドは常識的には水相側に移動しないが、驚くべき事にこのような有機相と共存させることにより、想定に反してそれが水相側に移動することを見出した。分離後、有機相が当業者に周知の手法（例えば、デカンテーションや分液漏斗を用いた分液、その他当業者に公知の分液手段を用いた分液）により回収される。 The heated mixture for liquid separation is gradually separated into an aqueous phase and an organic phase by this standing. Lactide, an impurity, does not move to the aqueous phase side in common sense, but surprisingly, by coexisting with such an organic phase, it was found that it moves to the aqueous phase side unexpectedly. After separation, the organic phase is recovered by techniques well known to those skilled in the art (for example, decantation, liquid separation using a separatory funnel, or liquid separation using a liquid separation means known to those skilled in the art).
その後、回収された有機相は、ロータリーエバポレータ等の当業者に周知の手段を用いて有機溶媒の留去が行われる。 Thereafter, the recovered organic phase is distilled off the organic solvent using means well known to those skilled in the art such as a rotary evaporator.
このようにして、不純物であるラクチドがより取り除かれたα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を得ることができる。 In this manner, an α-hydroxycarboxylic acid polymer material from which the impurity lactide is further removed can be obtained.
本発明においては、上記本発明の一連の操作を通じて、α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料におけるラクチド含有量を、当該材料の重量を基準として、好ましくは０．３重量％以下、より好ましくは０．２重量％以下にまで低減させることができる。なお、本発明においては、得られたα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料のラクチド含有量をさらに低減させるために、当該α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を再度、粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料として用い、上記一連の操作を繰り返してもよい。 In the present invention, the lactide content in the α-hydroxycarboxylic acid polymer material is preferably 0.3% by weight or less, more preferably 0.00% or less, based on the weight of the material, through the series of operations of the present invention. It can be reduced to 2% by weight or less. In the present invention, in order to further reduce the lactide content of the obtained α-hydroxycarboxylic acid polymer material, the α-hydroxycarboxylic acid polymer material is again used as a crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material. And the above series of operations may be repeated.
上記のようにして得られたα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料は、上記の通りラクチド含有量を一層低減することができ、α−ヒドロキシカルボン酸重合体の含有量（純度）を一層高めることができる。 As described above, the α-hydroxycarboxylic acid polymer material obtained as described above can further reduce the lactide content and further increase the content (purity) of the α-hydroxycarboxylic acid polymer. it can.
本発明により得られたα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料は、生理活性物質および他の添加剤（例えば、ｐＨ調整剤、安定化剤、界面活性剤）とともに当業者に周知の手段および方法を用いて混合され、徐放性製剤を製造することができる。 The α-hydroxycarboxylic acid polymer material obtained by the present invention uses means and methods well known to those skilled in the art together with physiologically active substances and other additives (for example, pH adjusters, stabilizers, surfactants). Can be mixed to produce a sustained-release preparation.
本発明において用いられ得る生理活性物質の例としては、必ずしも限定されないが、生理活性ペプチド、抗生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗脂血症剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤、血管新生阻害剤などが挙げられる。生理活性物質はまた、これら上記の薬理学的に許容される塩であってもよい。 Examples of physiologically active substances that can be used in the present invention include, but are not necessarily limited to, physiologically active peptides, antibiotics, antitumor agents, antipyretics, analgesics, antiphlogistics, antitussive expectorants, sedatives, muscle relaxants, antiseptics, Epilepsy, anti-ulcer, antidepressant, antiallergic, cardiotonic, arrhythmic, vasodilator, antihypertensive, antidiabetic, antilipidemic, anticoagulant, hemostatic, antituberculosis Hormonal agents, narcotic antagonists, bone resorption inhibitors, osteogenesis promoters, angiogenesis inhibitors and the like. The physiologically active substance may also be these pharmacologically acceptable salts.
生理活性ペプチドの一例としては、リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、テレリン、およびレシレリン、ならびにこれらの炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、銅錯体および亜鉛錯体が挙げられる。リュープロレリンまたはリュープロレリン酢酸塩が好ましい。 Examples of bioactive peptides include leuprorelin, gonadorelin, buserelin, triptorelin, goserelin, nafarelin, histrelin, deslorelin, telelin, and resilerin, and their carbonates, bicarbonates, acetates, trifluoroacetates, propions And acid salts, succinates, copper complexes and zinc complexes. Leuprorelin or leuprorelin acetate is preferred.
生理活性ペプチドの他の例としては、インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（エビラタイドなど）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺ホルモン放出ホルモンならびにその塩およびその誘導体、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン，バソプレシン誘導体、オキシトシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体、エンドルフィン、キョウトルフィン、インターフェロン類、インターロイキン類、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血中胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導体、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー誘発因子（ＣＳＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＭＣＳＦ等）、モチリン、ダイノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラディキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰ、インスリン様成長因子、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子（ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ等）、骨形成因子（ＢＭＰ）、神経栄養因子（ＮＴ−３、ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ等）、血液凝固因子の第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシンおよびエリスロポエチン(ＥＰＯ)、トロンボポエチン（ＴＰＯ）などが挙げられる。 Other examples of bioactive peptides include insulin, somatostatin, somatostatin derivatives, growth hormone, prolactin, adrenocorticotropic hormone (ACTH), ACTH derivatives (such as shrimpide), melanocyte stimulating hormone (MSH), thyroid hormone releasing hormone and its Salts and derivatives thereof, thyroid stimulating hormone (TSH), luteinizing hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH), vasopressin, vasopressin derivative, oxytocin, calcitonin, parathyroid hormone (PTH), glucagon, gastrin, secretin, punkreo Zymine, cholecystokinin, angiotensin, human placental lactogen, human chorionic gonadotropin (HCG), enkephalin, enkephalin derivative, endorphin, kyotorf , Interferons, interleukins, tuftsin, thymopoietin, thymosin, thymostimulin, thymic factor (THF), blood thymic factor (FTS) and its derivatives, tumor necrosis factor (TNF), colony-inducing factor (CSF, GCSF) , GMCSF, MCSF, etc.), motilin, dynorphin, bombesin, neurotensin, cerulein, bradykinin, urokinase, asparaginase, kallikrein, substance P, insulin-like growth factor, nerve growth factor (NGF), cell growth factor (EGF, TGF) -Α, TGF-β, PDGF, acidic FGF, basic FGF, etc.), bone morphogenetic factor (BMP), neurotrophic factor (NT-3, NT-4, CNTF, GDNF, BDNF, etc.), blood coagulation factor Factor VIII, Factor IX, salt Lysozyme, polymyxin B, colistin, gramicidin, bacitracin and erythropoietin (EPO), and the like thrombopoietin (TPO).
抗生物質の例としては、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムなどが挙げられる。 Examples of antibiotics include gentamicin, dibekacin, cannendomycin, ribidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, loritetracycline, doxycycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, ticarcillin, cephalothin, cephalolidine , Cefotiam, cefsulosin, cefmenoxime, cefmethazole, cefazoline, cefotaxime, cefoperazone, cefizoxime, moxalactam, thienamycin, sulfazecin, azuleonam and the like.
抗腫瘍剤の例としては、ブレオマイシン、メソトレキセート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ポリＩ：Ｃ、ポリＡ：Ｕ、ポリＩＣＬＣなどが挙げられる。 Examples of antitumor agents include bleomycin, methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, daunorubicin, adriamycin, neocartinostatin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5-fluorouracil, crestin, Pisibanil, lentinan, levamisole, bestatin, azimexone, glycyrrhizin, poly I: C, poly A: U, poly ICLC and the like.
解熱、鎮痛または消炎剤の例としては、サリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジクロフェナック、インドメタシン、モルヒネ、塩酸ペチジン、酒石酸レボルファノール、オキシモルフォンなどが挙げられる。 Examples of antipyretic, analgesic or anti-inflammatory agents include salicylic acid, sulpyrine, flufenamic acid, diclofenac, indomethacin, morphine, pethidine hydrochloride, levorphanol tartrate, oxymorphone and the like.
鎮咳去痰剤の例としては、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸アロクラマイド、塩酸クロフェダノール、塩酸ピコペリダミン、クロペラスチン、塩酸プロトキロール、塩酸イソプロテレノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリンなどが挙げられる。 Examples of antitussive expectorants include ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, aloclamide hydrochloride, clofedanol hydrochloride, picoperidamine hydrochloride, cloperastine, protochelol hydrochloride, isoproterenol hydrochloride, sulfuric acid Examples include salbutamol and terbutaline sulfate.
鎮静剤の例としては、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、硫酸アトロピン、臭化メチルスコポラミンなどが挙げられる。 Examples of sedatives include chlorpromazine, prochlorperazine, trifluoroperazine, atropine sulfate, methyl scopolamine bromide and the like.
筋弛緩剤の例としては、メタンスルホン酸プリジノール、塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウムなどが挙げられる。 Examples of the muscle relaxant include pridinol methanesulfonate, tubocurarine chloride, pancuronium bromide and the like.
抗てんかん剤の例としては、フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミドナトリウム、クロルジアゼポキシドなどが挙げられる。 Examples of antiepileptic agents include phenytoin, ethosuximide, acetazolamide sodium, chlordiazepoxide and the like.
抗潰瘍剤の例としては、メトクロプロミド、塩酸ヒスチジンなどが挙げられる。 Examples of anti-ulcer agents include metoclopromide and histidine hydrochloride.
抗うつ剤の例としては、イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、硫酸フェネルジンなどが挙げられる。 Examples of the antidepressant include imipramine, clomipramine, noxiptillin, phenelzine sulfate and the like.
抗アレルギー剤の例としては、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリペレナミン、塩酸メトジラジン、塩酸クレミゾール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸メトキシフェナミンなどが挙げられる。 Examples of the antiallergic agent include diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, tripelenamine hydrochloride, methodirazine hydrochloride, clemizole hydrochloride, diphenylpyraline hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, and the like.
強心剤の例としては、トランスパイオキソカンファー、テオフィロール、アミノフィリン、塩酸エチレフリンなどが挙げられる。 Examples of the cardiotonic agent include transpioxocamphor, theophylol, aminophylline, ethylephrine hydrochloride and the like.
不整脈治療剤の例としては、プロプラノール、アルプレノロール、ブフェトロール、オキシプレノロールなどが挙げられる。 Examples of the arrhythmia therapeutic agent include propranol, alprenolol, bufetrol, oxyprenolol and the like.
血管拡張剤の例としては、塩酸オキシフェドリン、ジルチアゼム、塩酸トラゾリン、ヘキソベンジン、硫酸バメタンなどが挙げられる。 Examples of the vasodilator include oxyfedrine hydrochloride, diltiazem, tolazoline hydrochloride, hexobenzine, and bamethane sulfate.
降圧利尿剤の例としては、ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、塩酸メカミルアミン、塩酸エカラジン、クロニジンなどが挙げられる。 Examples of antihypertensive diuretics include hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine hydrochloride, ecarazine hydrochloride, clonidine and the like.
糖尿病治療剤の例としては、グリミジンナトリウム、グリピザイド、塩酸フェンフォルミン、塩酸ブフォルミン、メトフォルミンなどが挙げられる。 Examples of the therapeutic agent for diabetes include sodium grimidine, glipizide, phenformin hydrochloride, buformin hydrochloride, metformin and the like.
抗脂血症剤の例としては、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、クリノフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、ベザフィブラートなどが挙げられる。 Examples of antilipidemic agents include pravastatin sodium, simvastatin, clinofibrate, clofibrate, simfibrate, bezafibrate and the like.
抗凝血剤の例としては、ヘパリンナトリウムなどが挙げられる。 Examples of anticoagulants include heparin sodium.
止血剤の例としては、トロンボプラスチン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、アセトメナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、アドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩などが挙げられる。 Examples of the hemostatic agent include thromboplastin, thrombin, sodium menadione bisulfite, acetomenaphton, ε-aminocaproic acid, tranexamic acid, sodium carbazochrome sulfonate, and adrenochrome monoaminoguanidine methanesulfonate.
抗結核剤の例としては、イソニアジド、エタンブトール、パラアミノサリチル酸などが挙げられる。 Examples of antituberculosis agents include isoniazid, ethambutol, paraaminosalicylic acid and the like.
ホルモン剤の例としては、プレドニゾロン、リン酸ナトリウムプレドニゾロン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロール、メチマゾールなどが挙げられる。 Examples of hormonal agents include prednisolone, sodium prednisolone phosphate, dexamethasone sodium sulfate, betamethasone sodium phosphate, hexestrol phosphate, hexestrol acetate, methimazole and the like.
麻薬拮抗剤の例としては、酒石酸レバロルファン、塩酸ナロルフィン、塩酸ナロキソンなどが挙げられる。 Examples of narcotic antagonists include levallorphan tartrate, narolphine hydrochloride, naloxone hydrochloride, and the like.
骨吸収抑制剤の例としては、イプリフラボン、アレンドロネート、リセドロネートなどが挙げられる。 Examples of bone resorption inhibitors include ipriflavone, alendronate, risedronate and the like.
骨形成促進剤の例としては、ＢＭＰ、ＰＴＨ、ＴＧＦ−β、ＩＧＦ−１などのポリペプチド以外に（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−[４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル]−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド、２−（３−ピリジル）−エタン−１，１−ジホスホン酸、ラロキシフェンなどが挙げられる。 Examples of osteogenesis promoters include (2R, 4S)-(−)-N- [4- (diethoxyphosphorylmethyl) phenyl]-in addition to polypeptides such as BMP, PTH, TGF-β, and IGF-1. 1,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide, 2- (3-pyridyl) -ethane-1,1-diphosphonic acid And raloxifene.
血管新生抑制剤の例としては、血管新生抑制ステロイド、フマギリン、フマギロール誘導体、バチマスタットなどが挙げられる。 Examples of the angiogenesis inhibitor include angiogenesis-inhibiting steroids, fumagillin, fumagillol derivatives, batimastat and the like.
徐放性製剤中の生理活性物質の含量は、生理活性物質の種類、所望の薬理効果および効果の持続期間などによって異なるが、例えば０．０１％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）〜３０％（ｗ／ｗ）である。 The content of the physiologically active substance in the sustained-release preparation varies depending on the type of the physiologically active substance, the desired pharmacological effect and the duration of the effect, and is, for example, 0.01% (w / w) to 50% (w / w) ), Preferably 0.1% (w / w) to 30% (w / w).
上記α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料および生理活性物質を用いた徐放性製剤の製造方法は、必ずしも限定されないが、例えば特許文献２に記載の方法を用いて製造することができる。 Although the manufacturing method of the sustained release formulation using the said alpha-hydroxycarboxylic acid polymer material and bioactive substance is not necessarily limited, For example, it can manufacture using the method of patent document 2. FIG.
本発明のα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を用いて得られた徐放性製剤は、当該α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料内のラクチド含有量が低減されているために、ラクチドおよび生理活性物質から、生理活性物質の類縁物質が生成される可能性が一層低減される。これにより本来期待される薬理的効果を損なうことなく、長期にわたる徐放効果が期待される徐放性製剤を提供することができる。 Since the sustained-release preparation obtained using the α-hydroxycarboxylic acid polymer material of the present invention has a reduced lactide content in the α-hydroxycarboxylic acid polymer material, lactide and physiologically active substance Therefore, the possibility that a related substance of the physiologically active substance is generated is further reduced. This can provide a sustained-release preparation that is expected to have a sustained release effect over a long period of time without impairing the originally expected pharmacological effect.
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated, this invention is not limited to these Examples.
（実施例１：開放系でのラクチド除去）
ナス型フラスコ中の市販の粗乳酸重合体材料（ラクチド約０．３重量％混在するもの）１ｇ（以下、「標準重合体」という）に、ラクチドを表１に示す添加ラクチド（重量％）となるように添加し、さらに有機溶媒としてジクロロメタン（ＤＣＭ）９ｇを添加し、当該粗乳酸重合体材料を溶解した。次いで、溶解した粗乳酸重合体材料を、水洗処理のために表１に記載の温度に加温した水３ｇに添加し、フラスコに蓋をすることなく、開放系の状態で表１に記載の撹拌温度（℃）にて撹拌時間（分）の間、湯煎などしながら撹拌した。撹拌後、有機相を回収し、一晩室温で風乾した。その後、３０℃にて３時間減圧乾燥することにより、乾燥試料を得た。
(Example 1: Removal of lactide in an open system)
In 1 g (hereinafter referred to as “standard polymer”) of a commercially available crude lactic acid polymer material (mixed with about 0.3% by weight of lactide) in an eggplant-shaped flask, lactide is added to the added lactide (% by weight) shown in Table 1. In addition, 9 g of dichloromethane (DCM) was added as an organic solvent to dissolve the crude lactic acid polymer material. Then, the dissolved crude lactic acid polymer material is added to 3 g of water heated to the temperature described in Table 1 for the water washing treatment, and the flask is not covered and the open system is used as described in Table 1. The mixture was stirred at a stirring temperature (° C.) for a stirring time (minutes) with hot water. After stirring, the organic phase was collected and air dried overnight at room temperature. Then, the dried sample was obtained by drying under reduced pressure at 30 degreeC for 3 hours.
＜ラクチド量の測定＞
上記で得られた乾燥試料のラクチド含量（重量％）およびその除去率（％）を以下のようにして測定かつ算出した。
<Measurement of lactide content>
The lactide content (% by weight) and the removal rate (%) of the dried sample obtained above were measured and calculated as follows.
約０．１ｇの乾燥試料を、アセトニトリル５ｍＬに再溶解し、さらに冷水５ｍＬを添加して、ポリマー成分を沈殿させた後の上澄み液を取り出し、試料溶液とした。この試料溶液１００μＬを、逆相カラム（ＧＬサイエンス社製Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ、カラム温度４５℃）を装備した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に供し、水：アセトニトリルが４：１の移動相にて流速１ｍＬ／分の速度で展開し、ラクチド含量（重量％）を測定した。さらに、得られたラクチド含量（重量％）に基づいて、その除去率（％）を： About 0.1 g of the dried sample was redissolved in 5 mL of acetonitrile, and 5 mL of cold water was further added to precipitate the polymer component, and the supernatant was taken out to obtain a sample solution. 100 μL of this sample solution was subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) equipped with a reverse phase column (Inertsil ODS-3V, column temperature 45 ° C., manufactured by GL Science), and the flow rate of water: acetonitrile was 4: 1 in the mobile phase. Development was carried out at a rate of 1 mL / min, and the lactide content (% by weight) was measured. In addition, based on the lactide content (% by weight) obtained, its removal rate (%):
で算出した。得られた結果を表１に示す。 Calculated with The obtained results are shown in Table 1.
＜分子量分布の測定＞
上記で得られた乾燥試料を、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）に供して分子量分布および重量平均分子量（Ｍｗ）を測定し、標準重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）に対する変化率（測定Ｍｗ変化率）（％）およびチャート変化を以下のように算出かつ評価した。
<Measurement of molecular weight distribution>
The dried sample obtained above is subjected to gel permeation chromatography (GPC) to measure the molecular weight distribution and the weight average molecular weight (Mw), and the rate of change relative to the weight average molecular weight (Mw) of the standard polymer (measurement Mw change) Rate) (%) and chart change were calculated and evaluated as follows.
約５０ｍｇの乾燥試料を、２５ｍＬのテトラヒドロフランで再溶解して試料溶液を得た。次いで、１０μＬの試料溶液を分子ふるいカラム（東ソー株式会社製：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＳＵＰＥＲ Ｈ４０００×２本、Ｈ２０００×１本、カラム温度４０℃）を装備したクロマトグラフィーに供し、テトラヒドロフランの移動相にて流速０．６ｍＬ／分の速度で展開し、分子量分布およびＧＰＣ測定重量平均分子量（ＧＰＣ測定Ｍｗ）を測定した。このＧＰＣ測定Ｍｗについて、標準重合体のＭｗに対する百分率（％）を算出し、これを測定Ｍｗ変化率（％）とした。また、乾燥試料と標準重合体とのプロファイルの相違（分子量分布のプロファイル変化）を比較した。変化がほとんどない場合を「極小」とし、変化が見られるが許容範囲と思われる場合を「小」とし、変化が許容範囲を少し超えると思われるものを「中」とし、そして変化が許容範囲を大きく超えると思われるものを「大」として表示した。得られた結果を表１に示す。 About 50 mg of the dried sample was redissolved with 25 mL of tetrahydrofuran to obtain a sample solution. Next, 10 μL of the sample solution was subjected to chromatography equipped with a molecular sieve column (manufactured by Tosoh Corporation: TSK-GEL SUPER H4000 × 2, H2000 × 1, column temperature 40 ° C.), and the flow rate was measured in a mobile phase of tetrahydrofuran. Development was performed at a rate of 0.6 mL / min, and the molecular weight distribution and GPC measurement weight average molecular weight (GPC measurement Mw) were measured. About this GPC measurement Mw, the percentage (%) with respect to Mw of a standard polymer was computed, and this was made into measurement Mw change rate (%). Further, the difference in profile (change in molecular weight distribution profile) between the dried sample and the standard polymer was compared. When there is little change, it is set as “minimal”, when change is seen but it seems to be acceptable, “small”, when it seems that the change slightly exceeds the allowable range is set as “medium”, and the change is within the allowable range Those that seem to greatly exceed are displayed as “large”. The obtained results are shown in Table 1.
（実施例２〜１６：開放系でのラクチド除去）
表１に示す添加ラクチド（重量％）、ＤＣＭ量（ｇ）、および水洗処理条件を用いたこと以外は、実施例１と同様にして乾燥試料を作製し、得られた乾燥試料のラクチド含量（重量％）、標準重合体に対する除去率（％）、測定Ｍｗ変化率（％）およびチャート変化を測定または算出した。なお、水洗処理条件の洗浄回数としては、溶解した粗乳酸重合体材料を表１に記載の温度に加温した分量の水に添加し、フラスコに蓋をすることなく、開放系の状態で表１に記載の撹拌温度（℃）にて撹拌時間（分）の間、湯煎などしながら撹拌後、有機相を回収するまでの操作を洗浄回数１回とし、これを繰り返す回数とした。得られた結果を表１に示す。
(Examples 2 to 16: Lactide removal in an open system)
A dry sample was prepared in the same manner as in Example 1 except that the added lactide (% by weight), the amount of DCM (g), and the washing treatment conditions shown in Table 1 were used. The lactide content ( % By weight), removal rate (%) with respect to the standard polymer, measured Mw change rate (%), and chart change were measured or calculated. In addition, the number of washings in the water washing treatment condition is represented by adding the dissolved crude lactic acid polymer material to an amount of water heated to the temperature shown in Table 1 and opening the flask without covering the flask. After stirring for a stirring time (minute) at the stirring temperature (° C.) described in No. 1 while stirring in a hot water bath, the operation until the organic phase was recovered was defined as the number of times of washing, and this was repeated. The obtained results are shown in Table 1.
（比較例１：開放系でのラクチド除去）
ラクチドを表１に示す添加ラクチド（重量％）となるように添加し、さらにジクロロメタン（ＤＣＭ）０．８ｇを添加し、溶解後、有機溶媒としてメタノール（ＭｅＯＨ）３．５ｇを添加し、水の添加を行わなかったこと以外は、実施例１と同様にして乾燥試料を作製し、得られた乾燥試料のラクチド含量（重量％）、標準重合体に対する除去率（％）、測定Ｍｗ変化率（％）およびチャート変化を測定または算出した。得られた結果を表１に示す。
(Comparative Example 1: Lactide removal in an open system)
Lactide was added so as to be the added lactide (% by weight) shown in Table 1. Further, 0.8 g of dichloromethane (DCM) was added, and after dissolution, 3.5 g of methanol (MeOH) was added as an organic solvent, and water was added. A dry sample was prepared in the same manner as in Example 1 except that the addition was not performed. The lactide content (% by weight) of the obtained dry sample, the removal rate (%) relative to the standard polymer, and the measured Mw change rate ( %) And chart changes were measured or calculated. The obtained results are shown in Table 1.
表１に示すように、実施例１〜１６で得られた乾燥試料はいずれも、比較例１のものと比較して、ラクチド含量を３重量％以下に抑えることができた。また、その際の測定Ｍｗ変化率にはほとんど変化が見られず、上記条件を用いても実施例１〜１６で得られた乾燥試料は、不要物であるラクチドのみを効率的に除去することができたことがわかる。 As shown in Table 1, all the dry samples obtained in Examples 1 to 16 were able to suppress the lactide content to 3% by weight or less as compared with that of Comparative Example 1. In addition, almost no change is observed in the measured Mw change rate at that time, and the dry samples obtained in Examples 1 to 16 can efficiently remove only the unwanted lactide even if the above conditions are used. You can see that
（実施例１７〜２４：開放系でのラクチド除去）
ラクチドを表２に示す添加ラクチド（重量％）となるように添加し、さらに有機溶媒としてジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、次いでメタノール（ＭｅＯＨ）に溶解した粗乳酸重合体材料を用い、表２に示す添加ラクチド（重量％）、ＭｅＯＨ量（ｇ）、ＤＣＭ量（ｇ）、および水洗処理条件を用いたこと以外は、実施例１と同様にして乾燥試料を作製し、得られた乾燥試料のラクチド含量（重量％）、標準重合体に対する除去率（％）、測定Ｍｗ変化率（％）およびチャート変化を測定または算出した。得られた結果を表２に示す。
(Examples 17 to 24: Removal of lactide in an open system)
Lactide was added so as to be the added lactide (% by weight) shown in Table 2, and further dissolved in dichloromethane (DCM) as an organic solvent and then in crude lactic acid polymer material dissolved in methanol (MeOH). A dry sample was prepared in the same manner as in Example 1 except that the added lactide (% by weight), the amount of MeOH (g), the amount of DCM (g), and the water washing treatment conditions were used. The lactide content (% by weight), the removal rate relative to the standard polymer (%), the measured Mw change rate (%), and the chart change were measured or calculated. The obtained results are shown in Table 2.
表２に示すように、実施例１７〜２４で得られた乾燥試料はいずれも、比較例１で得られたものと比較して、ラクチド含量を３重量％以下に抑えることができた。また、その際の測定Ｍｗ変化率にはほとんど変化が見られず、不要物であるラクチドのみが効率的に除去された。このように、有機溶媒としてＤＣＭ単独以外の混合溶媒と用いても、ラクチドの除去を効果的に行うことができることがわかる。 As shown in Table 2, all of the dry samples obtained in Examples 17 to 24 were able to suppress the lactide content to 3% by weight or less as compared with that obtained in Comparative Example 1. Moreover, there was almost no change in the measured Mw change rate at that time, and only the unwanted lactide was efficiently removed. Thus, it can be seen that lactide can be effectively removed even when a mixed solvent other than DCM alone is used as the organic solvent.
（実施例２５：還流系でのラクチド除去（１））
還流冷却装置を備えるフラスコ中の市販の粗乳酸重合体材料（ラクチド約０．３重量％混在するもの）１ｇ（以下、「標準重合体」という）に、ラクチドを表３に示す添加ラクチド（重量％）となるように添加し、さらに有機溶媒としてジクロロメタン（ＤＣＭ）３ｇを添加し、当該粗乳酸重合体材料を溶解した。次いで、溶解した粗乳酸重合体材料に、水洗処理のために表３に記載の水９ｇを添加し、表３に記載の撹拌温度（℃）にて撹拌時間（分）の間、還流撹拌した。撹拌後、有機相を回収し、一晩室温で風乾した。その後、３０℃にて３時間減圧乾燥することにより、乾燥試料を得た。
(Example 25: Removal of lactide in reflux system (1))
In 1 g of a commercially available crude lactic acid polymer material (mixed with about 0.3% by weight of lactide) (hereinafter referred to as “standard polymer”) in a flask equipped with a reflux cooling apparatus, lactide is added to the lactide (weight) shown in Table 3. %) And 3 g of dichloromethane (DCM) as an organic solvent was added to dissolve the crude lactic acid polymer material. Next, 9 g of water described in Table 3 was added to the dissolved crude lactic acid polymer material for washing treatment, and the mixture was stirred at reflux at the stirring temperature (° C.) described in Table 3 for the stirring time (minutes). . After stirring, the organic phase was collected and air dried overnight at room temperature. Then, the dried sample was obtained by drying under reduced pressure at 30 degreeC for 3 hours.
得られた乾燥試料のラクチド含量（重量％）、標準重合体に対する除去率（％）、測定Ｍｗ変化率（％）およびチャート変化を測定または算出した。得られた結果を表３に示す。 The lactide content (% by weight), the removal rate (%) relative to the standard polymer, the measured Mw change rate (%), and the chart change of the obtained dried sample were measured or calculated. The obtained results are shown in Table 3.
（実施例２６〜３２：還流系でのラクチド除去（１））
表３に示す添加ラクチド（重量％）、ＤＣＭ量（ｇ）、および水洗処理条件を用いたこと以外は、実施例２５と同様にして乾燥試料を作製し、得られた乾燥試料のラクチド含量（重量％）、標準重合体に対する除去率（％）、測定Ｍｗ変化率（％）およびチャート変化を測定または算出した。なお、水洗処理条件の洗浄回数は、溶解した粗乳酸重合体材料に表３に記載の分量の水を添加し、表３に記載の撹拌温度（℃）にて撹拌時間（分）の間、還流撹拌した。撹拌後、有機相を回収するのを洗浄回数１回とし、これを繰り返す回数とした。得られた結果を表３に示す。
(Examples 26 to 32: Removal of lactide in reflux system (1))
A dry sample was prepared in the same manner as in Example 25 except that the added lactide (% by weight), the amount of DCM (g), and the washing treatment conditions shown in Table 3 were used. The lactide content ( % By weight), removal rate (%) with respect to the standard polymer, measured Mw change rate (%), and chart change were measured or calculated. In addition, the washing | cleaning frequency of water-washing process conditions added the quantity of water of Table 3 to the melt | dissolved crude lactic acid polymer material, and stirring time (minute) at the stirring temperature (degreeC) of Table 3, Stir at reflux. After stirring, the organic phase was recovered once as the number of washings, and this was repeated. The obtained results are shown in Table 3.
（比較例２〜４：還流系でのラクチド除去（１））
水の添加を行わず、表３に示す撹拌温度（℃）を用いたこと以外は、実施例２５と同様にして乾燥試料を作製し、得られた乾燥試料のラクチド含量（重量％）、標準重合体に対する除去率（％）、測定Ｍｗ変化率（％）およびチャート変化を測定または算出した。得られた結果を表３に示す。
(Comparative Examples 2 to 4: Lactide removal in reflux system (1))
A dry sample was prepared in the same manner as in Example 25 except that the stirring temperature (° C.) shown in Table 3 was used without adding water, and the lactide content (% by weight) of the obtained dry sample, standard The removal rate (%) relative to the polymer, the measured Mw change rate (%), and the chart change were measured or calculated. The obtained results are shown in Table 3.
表３に示すように、実施例２５〜３２で得られた乾燥試料はいずれも、ラクチド含量を３重量％を大きく下回る含有量まで抑えることができた。また、その際の測定Ｍｗ変化率にはほとんど変化が見られず、上記条件を用いても実施例２５〜３２で得られた乾燥試料は、不要物であるラクチドのみを効率的に除去することができたことがわかる。 As shown in Table 3, all of the dry samples obtained in Examples 25 to 32 were able to suppress the lactide content to a content significantly lower than 3% by weight. In addition, almost no change was observed in the measured Mw change rate at that time, and the dry sample obtained in Examples 25 to 32 efficiently removed only the unwanted lactide even when the above conditions were used. You can see that
（実施例３３：還流系でのラクチド除去（２））
還流冷却装置を備えるフラスコ中の市販の粗乳酸重合体材料（ラクチド約０．３重量％混在するもの）１ｇ（以下、「標準重合体」という）に、ラクチドを表３に示す添加ラクチド（重量％）となるように添加し、さらに有機溶媒としてクロロホルム（ＣＨＣｌ３）３ｇを添加し、当該粗乳酸重合体材料を溶解した。次いで、溶解した粗乳酸重合体材料に、水洗処理のために表３に記載の水９ｇを添加し、表４に記載の撹拌温度（℃）にて撹拌時間（分）の間、還流撹拌した。撹拌後、有機相を回収し、一晩室温で風乾した。その後、３０℃にて３時間減圧乾燥することにより、乾燥試料を得た。
(Example 33: Removal of lactide in reflux system (2))
In 1 g of a commercially available crude lactic acid polymer material (mixed with about 0.3% by weight of lactide) (hereinafter referred to as “standard polymer”) in a flask equipped with a reflux cooling apparatus, lactide is added to the lactide (weight) shown in Table 3. %) And 3 g of chloroform (CHCl 3 ) as an organic solvent was added to dissolve the crude lactic acid polymer material. Subsequently, 9 g of water described in Table 3 was added to the dissolved crude lactic acid polymer material for washing treatment, and the mixture was stirred at reflux at the stirring temperature (° C.) described in Table 4 for the stirring time (minutes). . After stirring, the organic phase was collected and air dried overnight at room temperature. Then, the dried sample was obtained by drying under reduced pressure at 30 degreeC for 3 hours.
得られた乾燥試料のラクチド含量（重量％）、標準重合体に対する除去率（％）、測定Ｍｗ変化率（％）およびチャート変化を測定または算出した。得られた結果を表４に示す。 The lactide content (% by weight), the removal rate (%) relative to the standard polymer, the measured Mw change rate (%) and the chart change of the obtained dried sample were measured or calculated. Table 4 shows the obtained results.
（実施例３４〜４０：還流系でのラクチド除去（２））
表４に示す添加ラクチド（重量％）、ＣＨ量（ｇ）、および水洗処理条件を用いたこと以外は、実施例３３と同様にして乾燥試料を作製し、得られた乾燥試料のラクチド含量（重量％）、標準重合体に対する除去率（％）、測定Ｍｗ変化率（％）およびチャート変化を測定または算出した。なお、水洗処理条件の洗浄回数は、溶解した粗乳酸重合体材料に表４に記載した分量の水を添加し、表４に記載の撹拌温度（℃）にて撹拌時間（分）の間、還流撹拌した。撹拌後、有機相を回収するのを洗浄回数１回とし、これを繰り返す回数とした。得られた結果を表４に示す。
(Examples 34 to 40: Removal of lactide in reflux system (2))
A dry sample was prepared in the same manner as in Example 33 except that the added lactide (% by weight), CH amount (g), and washing treatment conditions shown in Table 4 were used, and the lactide content ( % By weight), removal rate (%) with respect to the standard polymer, measured Mw change rate (%), and chart change were measured or calculated. In addition, the washing | cleaning frequency of water washing process conditions added the quantity of water described in Table 4 to the melt | dissolved crude lactic acid polymer material, and stirring time (minute) at the stirring temperature (degreeC) described in Table 4, Stir at reflux. After stirring, the organic phase was recovered once as the number of washings, and this was repeated. Table 4 shows the obtained results.
（比較例５〜７：還流系でのラクチド除去（２））
水の添加を行わず、表４に示す撹拌温度（℃）を用いたこと以外は、実施例３３と同様にして乾燥試料を作製し、得られた乾燥試料のラクチド含量（重量％）、標準重合体に対する除去率（％）、測定Ｍｗ変化率（％）およびチャート変化を測定または算出した。得られた結果を表４に示す。
(Comparative Examples 5 to 7: Lactide removal in reflux system (2))
A dry sample was prepared in the same manner as in Example 33 except that the stirring temperature (° C.) shown in Table 4 was used without adding water, and the lactide content (% by weight) of the obtained dry sample, standard The removal rate (%) relative to the polymer, the measured Mw change rate (%), and the chart change were measured or calculated. Table 4 shows the obtained results.
表４に示すように、実施例３３〜４０で得られた乾燥試料はいずれも、比較例２〜４で得られたものと比較して、ラクチド含量を著しく抑えることができた。また、その際の測定Ｍｗ変化率にはほとんど変化が見られず、上記条件を用いても実施例３３〜４０で得られた乾燥試料は、不要物であるラクチドのみを効率的に除去することができたことがわかる。 As shown in Table 4, all the dry samples obtained in Examples 33 to 40 were able to significantly reduce the lactide content as compared with those obtained in Comparative Examples 2 to 4. Moreover, there is almost no change in the measured Mw change rate at that time, and the dry samples obtained in Examples 33 to 40 can efficiently remove only the undesired lactide even if the above conditions are used. You can see that
本発明によれば、生理活性物質の類縁物質の生成の原因となるラクチドの含有量が低減され、これによりα−ヒドロキシカルボン酸重合体の純度が一層高められたα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料を得ることができる。本発明により得られたα−ヒドロキシカルボン酸重合体材料は、徐放性製剤を構成する材料として用いることにより、生理活性物質の類縁物質の生成を抑制することができる。本発明は、このような医薬分野において特に有用である。 According to the present invention, an α-hydroxycarboxylic acid polymer material in which the content of lactide causing generation of a related substance of a physiologically active substance is reduced, and thereby the purity of the α-hydroxycarboxylic acid polymer is further increased. Can be obtained. By using the α-hydroxycarboxylic acid polymer material obtained by the present invention as a material constituting a sustained-release preparation, production of a related substance of a physiologically active substance can be suppressed. The present invention is particularly useful in such a pharmaceutical field.
Claims (4)
粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料に、有機溶媒を添加して重合体溶解液を調製する工程；
該重合体溶解液と水とを混合して得られた分液用混合液を加温する工程；および
該分液用混合液から有機相を回収する工程；
を包含し、
該粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料がラクチドを含有し、
該有機溶媒が、ジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含有し、かつメタノールを含有しないかまたは含有し、
該有機溶媒の添加重量が、該粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の重量を基準として、０．５倍から１５倍であり、
該水の添加重量が、該粗α−ヒドロキシカルボン酸重合体材料の重量を基準として、１倍から５０倍であり、
該有機溶媒がメタノールを含有しない場合、該加温工程にて３０℃から６５℃の温度に加温され、そして
該有機溶媒がメタノールを含有する場合、該加温工程にて２５℃から７０℃の温度に加温される、方法。 A method for producing an α-hydroxycarboxylic acid polymer material,
Adding an organic solvent to the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material to prepare a polymer solution;
Heating a liquid mixture for separation obtained by mixing the polymer solution and water; and recovering an organic phase from the liquid mixture for separation;
Including
The crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material contains lactide;
The organic solvent contains at least one solvent selected from the group consisting of dichloromethane and chloroform and does not contain or contains methanol;
The addition weight of the organic solvent is 0.5 to 15 times based on the weight of the crude α-hydroxycarboxylic acid polymer material ,
It added weight of the water, based on the weight of crude α- hydroxy carboxylic acid polymer material, Ri from 1x 50 Baidea,
If the organic solvent does not contain methanol, it is heated to a temperature of 30 ° C. to 65 ° C. in the heating step, and
If the organic solvent containing methanol, Ru is warmed to a temperature of 70 ° C. from 25 ° C. at the pressurized hot process method.
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