JPH0720859B2 - Microcapsule manufacturing method - Google Patents

Microcapsule manufacturing method

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JPH0720859B2
JPH0720859B2 JP61020949A JP2094986A JPH0720859B2 JP H0720859 B2 JPH0720859 B2 JP H0720859B2 JP 61020949 A JP61020949 A JP 61020949A JP 2094986 A JP2094986 A JP 2094986A JP H0720859 B2 JPH0720859 B2 JP H0720859B2
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acid
emulsion
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microcapsules
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眞樹 山本
重行 高田
泰亮 小川
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、水溶性薬物の徐放性マイクロカプセルの製造
法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing sustained-release microcapsules of a water-soluble drug.

［従来の技術］ 長期間の投与を必要とする薬物については、種々の剤型
が提唱されている。その中でも、特開昭57−118512号公
報には、鉱物油，植物油などのコアセルベーション剤を
用いた相分離法によるマイクロカプセル化が開示されて
いる。[Prior Art] Various dosage forms have been proposed for drugs that require long-term administration. Among them, JP-A-57-118512 discloses microencapsulation by a phase separation method using a coacervation agent such as mineral oil and vegetable oil.

［発明が解決しようとする問題点］ 上記の方法で得られたマイクロカプセルは、製造の過程
で粒子同志が粘着し易いという欠点を有する。[Problems to be Solved by the Invention] The microcapsules obtained by the above method have a drawback that particles are likely to stick to each other during the production process.

［問題を解決するための手段］ このような事情に鑑み、本発明者らは、水溶性薬物の徐
放性製剤を開発するため、鋭意研究したところ、三相乳
化物を形成し水中乾燥法によってマイクロカプセル化す
る過程において、W/O/W型三相乳化物をつくる際のW/O型
乳化物の粘度を約150cpないし10000cpに調整することに
よって、効率がよくかつ薬物のマイクロカプセル中への
とりこみ率の高い、優れた性質を有するマイクロカプセ
ルを得ることができることを見い出し、これに基づいて
さらに研究した結果、本発明を完成した。[Means for Solving the Problem] In view of such circumstances, the present inventors have conducted diligent research in order to develop a sustained-release preparation of a water-soluble drug, and found that a three-phase emulsion was formed and an in-water drying method was used. In the process of microencapsulating with W / O / W type three-phase emulsion, by adjusting the viscosity of W / O type emulsion to about 150 cp to 10000 cp The present invention was completed as a result of finding out that it was possible to obtain a microcapsule having a high uptake rate and excellent properties, and as a result of further research based on it.

本発明は、水溶性薬物を含む溶液を内水相とし、高分子
重合物を含む溶液を油相としてW/O型乳化物をつくり、
該乳化物を水相に分散させてW/O/W型乳化物をつくり水
中乾燥に付して水溶性薬物の徐放性マイクロカプセルを
製造する方法において、W/O/W型乳化物をつくる際のW/O
型乳化物の粘度を約150cpないし10000cpに調整すること
を特徴とするマイクロカプセルの製造法である。The present invention, a solution containing a water-soluble drug as an inner aqueous phase, a solution containing a high molecular weight polymer as an oil phase to form a W / O type emulsion,
In a method for producing a sustained-release microcapsule of a water-soluble drug by dispersing the emulsion in a water phase to form a W / O / W emulsion and drying in water, a W / O / W emulsion is prepared. W / O when making
A method for producing microcapsules, characterized in that the viscosity of a mold emulsion is adjusted to about 150 cp to 10,000 cp.

ここで粘度の測定法は、日本薬局方に従いウベローデ粘
度計によった。又、粘度は、動粘度値を使用している。
cpはセンチポイズ（centi poise）を示す。Here, the viscosity was measured by an Ubbelohde viscometer according to the Japanese Pharmacopoeia. Moreover, the kinematic viscosity value is used for the viscosity.
cp indicates centi poise.

本発明で用いられる水溶性薬物とは、親水性が強く、油
水分配率の小さいものが挙げられる。油水分配率の小さ
いものとは、たとえばオクタノール／水間の油水分配率
が約0.1以下のものをいう。Examples of the water-soluble drug used in the present invention include those having a strong hydrophilicity and a small oil-water distribution ratio. The low oil-water distribution ratio means, for example, the oil-water distribution ratio between octanol and water of about 0.1 or less.

該水溶性薬物としては、特に限定されないが、生理活性
を有するポリペプチド、その他の抗生物質，抗腫瘍剤，
解熱剤，鎮痛剤，消炎剤，鎮咳去たん剤，鎮静剤，筋弛
緩剤，抗てんかん剤，抗潰瘍剤，抗うつ剤，抗アレルギ
ー剤，強心剤，不整脈治療剤，血管拡張剤，降圧利尿
剤，糖尿病治療剤，抗凝血剤，止血剤，抗結核剤，ホル
モン剤，麻薬拮抗剤などが挙げられる。The water-soluble drug is not particularly limited, but a polypeptide having physiological activity, other antibiotics, antitumor agents,
Antipyretics, analgesics, antiphlogistics, antitussives, sedatives, muscle relaxants, antiepileptics, antiulcers, antidepressants, antiallergic agents, cardiotonics, antiarrhythmic agents, vasodilators, antihypertensive diuretics, Examples include antidiabetic agents, anticoagulants, hemostatic agents, antituberculous agents, hormonal agents, and opiate antagonists.

本発明で用いられる生理活性を有するポリペプチドとし
ては、２個以上のアミノ酸を含んでいるもので、分子量
約200ないし80000のものが好ましい。The physiologically active polypeptide used in the present invention preferably contains two or more amino acids and has a molecular weight of about 200 to 80,000.

該ポリペプチドの具体例としては、たとえば黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（LH−RH），これと同様の作用を有
する誘導体であって、式（Ｉ） （Pyr）Glu−R1−Trp−Ser−R2−R3−R4−Arg−Pro−R5
（Ｉ） ［R1はHis,Tyr,Trpまたはｐ−NH2−Pheを,R2はTyrまた
はPheを,R3はGlyまたはＤ型のアミノ酸残基を,R4はLeu,
IleまたはNleを,R5はGly−NH−R6（R6はＨまたは水酸基
を有しまたは有しない低級アルキル基）またはNH−R
6（R6は前記と同意義）をそれぞれ示す。］で表わされ
るポリペプチドまたはその塩が挙げられる［米国特許第
3,853,837,同第4,008,209,同第3,972,859,英国特許第1,
423,083,プロシ−ディングス・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンス（Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United
States ofAmerica）第78巻第6509〜6512頁（1981
年）参照］。Specific examples of the polypeptide include, for example, luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH), a derivative having the same action as that of the formula (I) (Pyr) Glu-R 1 -Trp-Ser-R. 2 -R 3 -R 4 -Arg-Pro -R 5
(I) [R 1 is His, Tyr, Trp or p-NH 2 -Phe, R 2 is Tyr or Phe, R 3 is a Gly or D type amino acid residue, R 4 is Leu,
Ile or Nle, R 5 is Gly-NH-R 6 (R 6 is H or a lower alkyl group with or without a hydroxyl group) or NH-R
6 (R 6 is as defined above). ] The polypeptide or its salt represented by
3,853,837, same 4,008,209, same 3,972,859, British patent 1,
423,083, Proceedings of the National
Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United
States of America) 78, 6509-6512 (1981
Year)].

上記式（Ｉ）において、R3で示されるＤ型のアミノ酸残
基としては、たとえば炭素数が９までのα−Ｄ−アミノ
酸（例、Ｄ−Leu,Ile,Nle,Val,NVal,Abu,Phe,Phg,Ser,T
yr,Met,Ala,Trp,α−Aibu）などがあげられ、それらは
適宜保護基（例、ｔ−ブチル,t−ブトキシ,t−ブトキシ
カルボニル，ナフチルなど）を有していてもよい。勿論
ペプチド（Ｉ）の酸塩，金属錯体化合物もペプチド
（Ｉ）と同様に使用することができる。In the above formula (I), the D-type amino acid residue represented by R 3 is, for example, an α-D-amino acid having up to 9 carbon atoms (eg, D-Leu, Ile, Nle, Val, NVal, Abu, Phe, Phg, Ser, T
yr, Met, Ala, Trp, α-Aibu) and the like, which may optionally have a protecting group (eg, t-butyl, t-butoxy, t-butoxycarbonyl, naphthyl, etc.). Of course, an acid salt of peptide (I) or a metal complex compound can be used in the same manner as peptide (I).

式（Ｉ）で表わされるポリペプチドにおけるアミノ酸，
ペプチド，保護基等に関し、略号で表示する場合、IUPA
C−IUB Commission on Biochemical Nomenclature
による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づく
ものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる
場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。An amino acid in the polypeptide of formula (I),
IUPA is used for abbreviations of peptides and protecting groups.
C-IUB Commission on Biochemical Nomenclature
Or an abbreviation commonly used in the art, and when an amino acid may have optical isomers, it indicates the L form unless otherwise specified.

なお、本明細書においては、上記（Ｉ）式においてR1＝
His,R2＝Tyr,R3＝Ｄ−Leu,R4＝Leu,R5＝NHCH2−CH3であ
るポリペプチドの酢酸塩を「TAP−144」と称する。ま
た、該ポリペプチド酢酸塩の一般名はリュウプロライド
（leuprolide）である。In the present specification, in the above formula (I), R 1 =
His, R 2 = Tyr, R 3 = D-Leu, R 4 = Leu, the acetate of the polypeptide is R 5 = NHCH 2 -CH 3 is referred to as "TAP-144". The common name of the polypeptide acetate is leuprolide.

また、該ポリペプチドとしては、LH−RH拮抗物質（米国
特許第4086219号，同第4124577号，同第4253997号，同
第4317815号参照）が挙げられる。Examples of the polypeptide include LH-RH antagonists (see US Pat. Nos. 4086219, 4124577, 4253997, and 4317815).

また、さらに該ペプチドとしては、たとえばインスリ
ン，ソマトスタチン，ソマトスタチン誘導体（米国特許
第4087390号，同第4093574号，同第4100117号，同第425
3998号参照），成長ホルモン，プロラクチン，副腎皮質
刺激ホルモン（ACTH），メラノサイト刺激ホルモン（MS
H），甲状腺ホルモン放出ホルモン（TRH）その塩および
その誘導体（特開昭50−121273号，特開昭52−116465号
公報参照），甲状腺刺激ホルモン（TSH），黄体形成ホ
ルモン（LH），卵胞刺激ホルモン（FSH），バソプレシ
ン，バソプレシン誘導体｛デスモプレシン［日本内分泌
学会雑誌，第54巻第５号第676〜691頁（1978）］参
照｝，オキシトシン，カルシトニン，副甲状腺ホルモ
ン，グルカゴン，ガストリン，セクレチン，パンクレオ
ザイミン，コレシストキニン，アンジオテンシン，ヒト
胎盤ラクト−ゲン，ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HC
G），エンケファリン，エンケファリン誘導体［米国特
許第4277394号，ヨーロッパ特許出願公開第31567号公報
参照］，エンドルフイン，キョウトルフイン，インター
フェロン（α型，β型，γ型），インターロイキン（I,
II,III），タフトシン，サイモポイエチン，サイモシ
ン，サイモスチムリン，胸腺液性因子（THF），血中胸
腺因子（FTS）およびその誘導体（米国特許第4229438号
参照），およびその他の胸腺因子［医学のあゆみ，第12
5巻，第10号,835−843頁（1983年）］，腫瘍壊死因子
（TNF），コロニー誘発因子（CSF），モチリン，デイノ
ルフイン，ボムベシン，ニュウロテンシン，セルレイ
ン，ブラデイキニン，ウロキナーゼ，アスパラギナー
ゼ，カリクレイン，サブスタンスP,神経成長因子，血液
凝固因子の第VIII因子，第IX因子，塩化リゾチーム，ポ
リミキシンB,コリスチン，グラミシジン，バシトラシ
ン，タンパク合成刺激ペプチド（英国特許第8232082
号），胃酸分泌抑制ポリペプチド（GIP）,vasoactive
intestinal polypeptide（VIP）,platelet−derived
growth factor（PDGF），成長ホルモン分泌因子（GRF,
ソマトクリニン）,bone morphagenetic protein（BM
P），上皮成長因子（EGF）などが挙げられる。Further, as the peptide, for example, insulin, somatostatin, somatostatin derivative (US Patent Nos. 4087390, 4093574, 4100117 and 425).
3998), growth hormone, prolactin, adrenocorticotropic hormone (ACTH), melanocyte stimulating hormone (MS
H), thyroid hormone-releasing hormone (TRH) and its salts and derivatives (see JP-A-50-121273 and JP-A-52-116465), thyroid stimulating hormone (TSH), luteinizing hormone (LH), follicle. Stimulating hormone (FSH), vasopressin, vasopressin derivative {see desmopressin [Journal of the Endocrine Society of Japan, Vol. 54, No. 5, pp. 676-691 (1978)]}, oxytocin, calcitonin, parathyroid hormone, glucagon, gastrin, secretin, Pancreozyme, cholecystokinin, angiotensin, human placental lactogen, human chorionic gonadotropin (HC
G), enkephalins, enkephalin derivatives [see US Pat. No. 4277394, European Patent Application Publication No. 31567], endorphins, kyotorphins, interferons (alpha, beta, gamma), interleukins (I,
II, III), tuftsin, thymopoietin, thymosin, thymostimulin, thymic humoral factor (THF), blood thymus factor (FTS) and its derivatives (see US Pat. No. 4,229,438), and other thymic factors [medical history, 12th
5, Vol. 10, pp. 835-843 (1983)], tumor necrosis factor (TNF), colony inducing factor (CSF), motilin, deinorphin, bombesin, neurotensin, cerulein, bradykinin, urokinase, asparaginase, kallikrein. , Substance P, nerve growth factor, blood coagulation factor VIII, factor IX, lysozyme chloride, polymyxin B, colistin, gramicidin, bacitracin, protein synthesis stimulating peptide (UK patent 8232082)
No.), gastric acid secretion inhibitory polypeptide (GIP), vasoactive
intestinal polypeptide (VIP), platelet-derived
growth factor (PDGF), growth hormone secretory factor (GRF,
Somatoclinin), bone morphagenetic protein (BM
P), epidermal growth factor (EGF), etc.

上記抗腫瘍剤としては、たとえば塩酸ブレオマイシン，
メソトレキセート，アクチノマイシンD,マイトマイシン
C,硫酸ビスブラスチン，硫酸ビンクリスチン，塩酸ダウ
ノルビシン，アドリアマイシン，ネオカルチノスタチ
ン，シトシンアラビノシド，フルオロウラシル，テトラ
ヒドロフリル−５−フルオロウラシル，クレスチン，ピ
シバニール，レンチナン，レバミゾール，ベスタチン，
アジメキソン，グリチルリチン，ポリI:C,ポリA:U,ポリ
ICLCなどが挙げられる。Examples of the antitumor agent include bleomycin hydrochloride,
Methotrexate, actinomycin D, mitomycin
C, bisblastine sulfate, vincristine sulfate, daunorubicin hydrochloride, adriamycin, neocarzinostatin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5-fluorouracil, crestin, picibanil, lentinan, levamisole, bestatin,
Azimexone, Glycyrrhizin, Poly I: C, Poly A: U, Poly
ICLC etc. are mentioned.

上記の抗生物質としては、例えばゲンタマイシン，ジベ
カシン，カネンドマイシン，リビドマイシン，トブラマ
イシン，アミカシン，フラジオマイシン，シソマイシ
ン，塩酸テトラサイクリン，塩酸オキシテトラサイクリ
ン，ロリテトラサイクリン，塩酸ドキシサイクリン，ア
ンピシリン，ピペラシリン，チカルシリン，セファロチ
ン，セファロリジン，セフォチアム，セフスロジン，セ
フメノキシム，セフメタゾール，セファゾリン，セフォ
タキシム，セフォペラゾン，セフチゾキシム，モキソラ
クタム，チエナマイシン，スルファゼシン，アズスレオ
ナムなどが挙げられる。Examples of the above-mentioned antibiotics include gentamicin, dibekacin, canendomycin, ribidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, lolitetracycline, doxycycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, ticarcillin, cephalothin, cephalotin. Examples include lysine, cefotiam, cefsulodin, cefmenoxime, cefmetazole, cefazoline, cefotaxime, cefoperazone, ceftizoxime, moxolactam, thienamycin, sulfazecin, and aztreonam.

上記の解熱，鎮痛，消炎剤としては、たとえばサリチル
酸ナトリウム，スルピリン，フルフェナム酸ナトリウ
ム，ジクロフェナックナトリウム，インドメタシンナト
リウム，塩酸モルヒネ，塩酸ペチジン，酒石酸レボルフ
ァノール，オキシモルフォンなどが、鎮咳去たん剤とし
ては、たとえば塩酸エフエドリン，塩酸メチルエフエド
リン，塩酸ノスカピン，リン酸コデイン，リン酸ジヒド
ロコデイン，塩酸アロクラマイド，塩酸クロフェジアノ
ール，塩酸ピコペリダミン，クロペラスチン，塩酸プロ
トキロール，塩酸イソプロテレノール，硫酸サルブタモ
ール、硫酸テレブタリンなどが、鎮静剤としては、たと
えば塩酸クロルプロマジン，プロクロルペラジン，トリ
フロペラジン，硫酸アトロピン，臭化メチルスコポラミ
ンなどが、筋弛緩剤としては、たとえばメタンスルホン
酸プリジノール，塩化ツボクラリン，臭化パンクロニウ
ムなどが、抗てんかん剤としては、たとえばフェニトイ
ンナトリウム，エトサクシミド，アセタゾラミドナトリ
ウム，塩酸クロルジアゼポキシドなどが、抗潰瘍剤とし
ては、たとえばメトクロプロミド，塩酸ヒスチジンなど
が、抗うつ剤としては、たとえばイミプラミン，クロミ
プラミン，ノキシプチリン，硫酸フェネルジンなどが、
抗アレルギー剤としては、たとえば塩酸ジフェンヒドラ
ミン，マレイン酸クロルフェニラミン，塩酸トリペレナ
ミン，塩酸メトジラジン，塩酸クレミゾール，塩酸ジフ
ェニルピラリン，塩酸メトキシフェナミンなどが、強心
剤としては、たとえばトランスパイオキソカンファー，
テオフィロール，アミノフィリン，塩酸エチレフリンな
どが、不整脈治療剤としては、たとえば塩酸プロプラノ
ール，塩酸アルプレノロール，塩酸ブフェトロール，塩
酸オキシプレノロールなどが、血管拡張剤としては、た
とえば塩酸オキシフェドリン，塩酸ジルチアゼム，塩酸
トラゾリン，ヘキソベンジン，硫酸バメタンなどが、降
圧利尿剤としては、たとえばヘキサメトニウムブロミ
ド，ペントリニウム，塩酸メカミルアミン，塩酸エカラ
ジン，塩酸クロニジンなどが、糖尿病治療剤としては、
たとえばグリミジンナトリウム，グリピザイド，塩酸フ
ェンフォルミン，塩酸ブフォルミン，メトフォルミンな
どが、抗凝血剤としては、たとえばヘパリンナトリウ
ム，クエン酸ナトリウムなどが、止血剤としては、たと
えばトロンボプラスチン，トロンビン，メナジオン亜硫
酸水素ナトリウム，アセトメナフトン，ε−アミノカプ
ロン酸，トラネキサム酸，カルバゾクロムスルホン酸ナ
トリウム，アドレノクロムモノアミノグアニジンメタン
スルホン酸塩などが、抗結核剤としては、たとえばイソ
ニアジド，エタンブトール，パラアミノサリチル酸ナト
リウムなどが、ホルモン剤としては、たとえばコハク酸
プレドニゾロン，リン酸ナトリウムプレドニゾロン，デ
キサメタゾン硫酸ナトリウム，ベタメタゾンリン酸ナト
リウム，リン酸ヘキセストロール，酢酸ヘキセストロー
ル，メチマゾールなどが、麻薬拮抗剤としては、たとえ
ば酒石酸レバロルファン，塩酸ナロルフィン，塩酸ナロ
キソンなどが、それぞれ挙げられる。Examples of the above-mentioned antipyretic, analgesic and anti-inflammatory agents include sodium salicylate, sulpiline, sodium flufenamic acid, sodium diclofenac, indomethacin sodium, morphine hydrochloride, pethidine hydrochloride, levorphanol tartrate and oxymorphone. For example, efuedrine hydrochloride, methyl ehuedrin hydrochloride, noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, alloclamide hydrochloride, clofedianol hydrochloride, picoperidamine hydrochloride, cloperastine hydrochloride, protoxylol hydrochloride, isoproterenol hydrochloride, salbutamol sulfate, terebutaline sulfate, etc. , As sedatives, for example, chlorpromazine hydrochloride, prochlorperazine, trifluoperazine, atropine sulfate, methylscopolamine bromide, etc. For example, pridinol methanesulfonate, tubocurarine chloride, pancuronium bromide and the like, antiepileptics such as phenytoin sodium, ethosuximide, acetazolamide sodium, chlordiazepoxide hydrochloride and the like, and antiulcer agents such as metoclopromide and histidine hydrochloride. However, examples of antidepressants include imipramine, clomipramine, noxiptiline, and phenelzine sulfate.
Antiallergic agents include, for example, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, triperenamine hydrochloride, metzirazine hydrochloride, clemizole hydrochloride, diphenylpyraline hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, and cardiotonic agents such as transpioxocamphor,
Theophyllol, aminophylline, etilefrine hydrochloride, etc., include arrhythmia treatment agents such as propranolol hydrochloride, alprenolol hydrochloride, bufetrol hydrochloride, oxyprenolol hydrochloride, and vasodilators such as oxyfedrine hydrochloride, hydrochloric acid. Diltiazem, tolazoline hydrochloride, hexobenzine, bamethan sulfate and the like, and as hypotensive diuretics, for example, hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine hydrochloride, ecarazine hydrochloride, clonidine hydrochloride, etc.
For example, glymidine sodium, glipizide, phenformin hydrochloride, buformin hydrochloride, metformin and the like, anticoagulants such as heparin sodium and sodium citrate, and hemostatic agents such as thromboplastin, thrombin and menadione sodium bisulfite. , Acetomenaphthone, ε-aminocaproic acid, tranexamic acid, sodium carbazochrome sulfonate, adrenochrome monoaminoguanidine methanesulfonate, etc., antituberculous agents such as isoniazid, ethambutol, sodium paraaminosalicylate, etc. as hormone agents , Eg prednisolone succinate, sodium prednisolone phosphate, dexamethasone sodium sulfate, betamethasone sodium phosphate, hex phosphate Strohl, acetate hexestrol, methimazole, etc. Examples of the narcotic antagonists, for example levallorphan tartrate, nalorphine hydrochloride and naloxone hydrochloride may be mentioned, respectively.

上記水溶性薬物の使用量は、薬物の種類、所望の薬理効
果および効果の持続期間などにより異なるが、内水相中
の濃度としては、約0.001％ないし約70％（W/W）、より
好ましくは0.01％ないし50％（W/W）から選ばれる。The amount of the water-soluble drug used varies depending on the type of drug, the desired pharmacological effect and the duration of the effect, but the concentration in the internal aqueous phase is about 0.001% to about 70% (W / W), and It is preferably selected from 0.01% to 50% (W / W).

本発明方法における内水相に、さらに薬物保持物質を添
加し、内水相の粘度を上げても良い。The viscosity of the inner aqueous phase may be increased by further adding a drug holding substance to the inner aqueous phase in the method of the present invention.

上記薬物保持物質としては、水溶性で、油相の有機溶媒
に溶解し難いもので、水に溶解した状態で、すでに粘性
の高い半固体状となるか、あるいは、何かの外的因子、
たとえば温度,pH,金属イオン（例、Cu++,Al+++,Zn++な
ど），有機酸（例、酒石酸，クエン酸，タンニン酸な
ど）あるいはその塩（例、クエン酸カルシウムなど），
化学縮合剤（例、グルタルアルデヒド，アセトアルデヒ
ドなど）などの作用を与えることによって、より著しく
粘度が増大し、半固体状ないし固体状のマトリックスと
なる性質を有する物質が挙げられる。The drug-holding substance, which is water-soluble, is difficult to dissolve in an organic solvent of an oil phase, in a state of being dissolved in water, has already become a highly viscous semi-solid state, or some external factor,
For example, temperature, pH, metal ion (eg Cu ++ , Al +++ , Zn ++ etc.), organic acid (eg tartaric acid, citric acid, tannic acid etc.) or its salt (eg calcium citrate etc.) ，
A substance having a property of becoming a semi-solid or solid matrix by virtue of the action of a chemical condensing agent (eg, glutaraldehyde, acetaldehyde, etc.) is more remarkably increased in viscosity.

該薬物保持物質の例としては、天然あるいは合成ガム質
あるいは高分子化合物があげられる。Examples of the drug-holding substance include natural or synthetic gums and polymer compounds.

天然のガム質としては、アカシアガム，アイルランド
苔，カラヤガム，トラガカントガム，グアヤクガム，キ
サンタンガム，ローカスビーンガムなどが挙げられ、天
然の高分子化合物としては、カゼイン，ゼラチン，コラ
ーゲン，アルブミン（例、ヒト血清アルブミン），グロ
ブリン，フィブリンなどの蛋白質，セルロース，デキス
トリン，ペクチン，デンプン，寒天，マンナンなどの炭
水化物が挙げられる。これらは、そのままでもよいし、
あるいは、一部化学的に修飾した合成ガム質たとえば上
記の天然のガム質をエステル，エーテルとしたもの
（例、メチルセルロース，エチルセルロース，カルボキ
シメチルセルロース，コハク酸ゼラチンなど），加水分
解処理したもの（例、アルギン酸ナトリウム，ペクチン
酸ナトリウムなど）あるいはこれらの塩などの形でもよ
い。Examples of natural gums include acacia gum, Irish moss, karaya gum, tragacanth gum, guaiac gum, xanthan gum, and locus bean gum. Natural polymer compounds include casein, gelatin, collagen, albumin (eg, human serum albumin ), Proteins such as globulin and fibrin, and carbohydrates such as cellulose, dextrin, pectin, starch, agar and mannan. You can leave these as they are,
Alternatively, a partially chemically modified synthetic gum such as an ester or ether of the above natural gum (eg, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, gelatin succinate, etc.), or a hydrolyzed one (eg, Sodium alginate, sodium pectate, etc.) or salts thereof may be used.

合成の高分子化合物としては、たとえば、ポリビニール
化合物（例、ポリビニールピロリドン，ポリビニールア
ルコール，ポリビニールメチルエーテル，ポリビニール
エーテルなど），ポリカルボン酸［例、ポリアクリル
酸，ポリメタアクリル酸，カーボポール（Goodrich社）
など］，ポリエチレン化合物（例、ポリエチレングリコ
ールなど），ポリサッカライド（例、ポリシュークロー
ス，ポリグルコース，ポリラクトースなど）およびこれ
らの塩などが挙げられる。Examples of synthetic polymer compounds include polyvinyl compounds (eg, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl methyl ether, polyvinyl ether, etc.), polycarboxylic acids [eg, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, Carbopol (Goodrich)
Etc.], polyethylene compounds (eg, polyethylene glycol, etc.), polysaccharides (eg, polysucrose, polyglucose, polylactose, etc.) and salts thereof.

また、前記の外的因子によって縮合，架橋が進行し、高
分子化合物となりうるものも含まれる。In addition, those which can be polymerized by the condensation and cross-linking caused by the aforementioned external factors are also included.

これらの薬物保持物質の中で、とりわけ、ゼラチン，ア
ルブミン，ペクチンあるいは寒天などが特に好ましい。
これらの薬物保持物質は、１種類でもよく、また混合し
て使用してもよい。Among these drug-holding substances, gelatin, albumin, pectin, agar and the like are particularly preferable.
These drug holding substances may be used alone or as a mixture.

本発明方法における油相に含有される高分子重合物とし
ては、水に難溶または不溶で、生体適合性のある高分子
重合物を示し、その例としては、たとえば、生体内分解
型としてポリ脂肪酸エステル（例、ポリ乳酸，ポリグリ
コール酸，ポリクエン酸，ポリリンゴ酸など），ポリ−
α−シアノアクリル酸エステル，ポリ−β−ヒドロキシ
酪酸，ポリアルキレンオキサレート（例、ポリトリメチ
レンオキサレート，ポリテトラメチレンオキサレートな
ど），ポリオルソエステル，ポリオルソカーボネート，
あるいはその他のポリカーボネート（例、ポリエチレン
カーボネート，ポリエチレンプロピレンカーボネートな
ど），ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グ
ルタミン酸，ポリ−Ｌ−アラニン，ポリ−γ−メチル−
Ｌ−グルタミン酸など）などが挙げられる。さらに、生
体適合性を有するその他の高分子重合物として、ポリス
チレン，ポリアクリル酸，ポリメタアクリル酸，アクリ
ル酸とメタアクリル酸との共重合物，ポリアミノ酸，シ
リコンポリマー，デキストランステアレート，エチルセ
ルロース，アセチルセルロース，ニトロセルロース，ポ
リウレタン，無水マレイン酸系共重合物，エチレンビニ
ールアセテート系共重合物，ポリビニールアセテート，
ポリビニールアルコール，ポリアクリルアミドなどが挙
げられる。これらの重合物は一種でもよく、また２種以
上の共重合物、あるいは単なる混合物でもよく、またそ
の塩でもよい。The high molecular weight polymer contained in the oil phase in the method of the present invention is a polymer which is hardly soluble or insoluble in water and has biocompatibility. Fatty acid ester (eg polylactic acid, polyglycolic acid, polycitric acid, polymalic acid, etc.), poly-
α-cyanoacrylic acid ester, poly-β-hydroxybutyric acid, polyalkylene oxalate (eg, polytrimethylene oxalate, polytetramethylene oxalate, etc.), polyorthoester, polyorthocarbonate,
Alternatively, other polycarbonates (eg, polyethylene carbonate, polyethylene propylene carbonate, etc.), polyamino acids (eg, poly-γ-benzyl-L-glutamic acid, poly-L-alanine, poly-γ-methyl-)
L-glutamic acid, etc.) and the like. Further, as other biocompatible high molecular weight polymers, polystyrene, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, copolymers of acrylic acid and methacrylic acid, polyamino acids, silicone polymers, dextranstearate, ethyl cellulose, Acetyl cellulose, nitrocellulose, polyurethane, maleic anhydride type copolymer, ethylene vinyl acetate type copolymer, polyvinyl acetate,
Examples include polyvinyl alcohol and polyacrylamide. These polymers may be one kind, a copolymer of two or more kinds, or a simple mixture, or a salt thereof.

これらの重合物の中で、特に、注射剤として用いる場合
は生体内分解型高分子重合物が好ましく、最も好ましい
ものとしては、ポリ乳酸，乳酸とグリコール酸との共重
合物、あるいはその混合物が挙げられる。共重合物中の
乳酸とグリコール酸との比は約100/0ないし50/50が好ま
しいが、さらに、乳酸が約50〜95（w/w）％，グリコー
ル酸が約50〜５（w/w）％がよく、好ましくは乳酸が約6
0〜95（w/w）％，グリコール酸が約40〜５（W/w）％が
よく、さらに好ましくは乳酸が約60〜85（w/w）％，グ
リコール酸が約40〜15（w/w）％がよい。また乳酸が約7
5±２モル％とグリコール酸が約25±２モル％との共重
合物が好ましく、しばしば使用される。Of these polymers, biodegradable high molecular weight polymers are particularly preferable when used as injections, and most preferable are polylactic acid, a copolymer of lactic acid and glycolic acid, or a mixture thereof. Can be mentioned. The ratio of lactic acid to glycolic acid in the copolymer is preferably about 100/0 to 50/50, and further, lactic acid is about 50 to 95 (w / w)% and glycolic acid is about 50 to 5 (w / w). w)% is good, preferably about 6 lactic acid
0 to 95 (w / w)%, glycolic acid about 40 to 5 (W / w)% are preferable, and more preferably lactic acid about 60 to 85 (w / w)% and glycolic acid about 40 to 15 ( w / w)% is good. Lactic acid is about 7
Copolymers of 5 ± 2 mol% and about 25 ± 2 mol% glycolic acid are preferred and often used.

本発明に使用されるこれらの高分子重合物の平均分子量
は約1000ないし800000のものが好ましく、より好ましく
は約2000ないし100000の範囲から選定される。The high molecular weight polymer used in the present invention preferably has an average molecular weight of about 1000 to 800,000, more preferably about 2000 to 100,000.

上記の高分子重合物として、乳酸−グリコール酸共重合
物を用いる場合、その平均分子量は約5000ないし30000
のものが好ましい。When the lactic acid-glycolic acid copolymer is used as the above polymer, the average molecular weight thereof is about 5,000 to 30,000.
Are preferred.

これら高分子重合物の使用する量は、水溶性薬物の薬理
活性の強さと、薬物放出の速度および期間などによって
決まり、たとえば水溶性薬物に対して約３ないし10000
倍（重量比）の量で調整されるが、好ましくは約５ない
し100倍（重量比）の量の重合物をマイクロカプセル基
剤として用いるのがよい。The amount of these high molecular weight polymers used depends on the strength of the pharmacological activity of the water-soluble drug and the rate and duration of drug release. For example, about 3 to 10,000 for the water-soluble drug.
The amount of the polymer is adjusted in an amount of 2 times (weight ratio), but preferably about 5 to 100 times (weight ratio) of the polymer is used as the microcapsule base.

上記高分子重合物を含む溶液（油相）は、高分子重合物
を有機溶媒中に溶解したものが用いられる。As the solution (oil phase) containing the high molecular polymer, a solution obtained by dissolving the high molecular polymer in an organic solvent is used.

該有機溶媒としては、沸点が約120℃以下で、かつ水と
混和しにくい性質のもので、高分子重合物を溶解するも
のであればよく、たとえばハロゲン化アルカン（例、ジ
クロロメタン，クロロホルム，クロロエタン，トリクロ
ロエタン，四塩化炭素など），酢酸エチル，エチルエー
テル，シクロヘキサン，ベンゼン,n−ヘキサン，トルエ
ンなどが挙げられ、これらは２種以上混合して用いても
よい。The organic solvent has a boiling point of about 120 ° C. or less and is not easily miscible with water, and may dissolve a high molecular weight polymer, for example, a halogenated alkane (eg, dichloromethane, chloroform, chloroethane). , Trichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), ethyl acetate, ethyl ether, cyclohexane, benzene, n-hexane, toluene and the like, and these may be used as a mixture of two or more kinds.

本発明のマイクロカプセルの製造法は、まず、水に水溶
性薬物を加えて溶解し、内水相用水溶液とする。ここに
おいて、前記した薬物保持物質をさらに添加してもよ
い。また、該水溶液には、水溶性薬物の安定性あるいは
溶解性を保つためのpH調整剤として、たとえば炭酸，酢
酸，シュウ酸，クエン酸，酒石酒，コハク酸，リン酸ま
たはそれらのナトリウム塩あるいはカリウム塩，塩酸，
水酸化ナトリウムなどを添加してもよい。また、さらに
水溶性薬物の安定化剤として、たとえばアルブミン，ゼ
ラチン，クエン酸，エチレンジアミン四酢酸ナトリウ
ム，デキストリン，亜硫酸水素ナトリウムなどを、ある
いは保存剤として、たとえばパラオキシ安息香酸エステ
ル類（例、メチルパラベン，プロピルパラベンなど），
ベンジルアルコール，クロロブタノール，チメロサール
などを添加してもよい。In the method for producing microcapsules of the present invention, first, a water-soluble drug is added to water and dissolved to give an aqueous solution for the inner aqueous phase. Here, the above-mentioned drug holding substance may be further added. The aqueous solution may contain, as a pH adjusting agent for maintaining the stability or solubility of the water-soluble drug, for example, carbonic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, tartar, succinic acid, phosphoric acid or their sodium salts. Or potassium salt, hydrochloric acid,
You may add sodium hydroxide etc. Further, as a stabilizer for water-soluble drugs, for example, albumin, gelatin, citric acid, sodium ethylenediaminetetraacetate, dextrin, sodium bisulfite, or as a preservative, for example, paraoxybenzoic acid esters (eg, methylparaben, propyl). Paraben, etc.),
Benzyl alcohol, chlorobutanol, thimerosal, etc. may be added.

このようにして得られた内水相用水溶液を、高分子重合
物を含む溶液（油相）中に加え、ついで乳化操作を行
い、W/O型乳化物をつくる。The aqueous solution for the inner aqueous phase thus obtained is added to a solution (oil phase) containing a polymer, and then an emulsification operation is performed to prepare a W / O type emulsion.

該乳化操作は、公知の分散法が用いられる。該方法とし
ては、たとえば、断続振とう法，プロペラ型撹拌機ある
いはタービン型撹拌機などのミキサーによる方法，コロ
イドミル法，ホモジナイザー法，超音波照射法などが挙
げられる。A known dispersion method is used for the emulsification operation. Examples of the method include an intermittent shaking method, a method using a mixer such as a propeller-type stirrer or a turbine-type stirrer, a colloid mill method, a homogenizer method, and an ultrasonic irradiation method.

ついで、このようにして調製されたW/O型エマルション
をW/O/Wの三相に乳化し水中乾燥法に付す。すなわち、
該W/O型エマルションをさらに第３相目の水相中に加
え、W/O/W型乳化物を形成させた後、油相中の溶媒を除
去し、マイクロカプセルを調製する。Then, the W / O emulsion thus prepared is emulsified into three phases of W / O / W and subjected to an in-water drying method. That is,
The W / O type emulsion is further added to the aqueous phase of the third phase to form a W / O / W type emulsion, and then the solvent in the oil phase is removed to prepare microcapsules.

外相の水相中には乳化剤を加えてもよく、その例として
は、一般に安定なO/W型エマルションを形成するもので
あればいずれでもよいが、たとえば、アニオン界面活性
剤（例、オレイン酸ナトリウム，ステアリン酸ナトリウ
ム，ラウリル硫酸ナトリウムなど），非イオン性界面活
性剤［ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（Tween 80,Tween 60,アトラスパウダー社製，米国），
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（HCO−60,HCO−50,
日光ケミカルズ社製）など］，あるいはポリビニールピ
ロリドン，ポリビニールアルコール，カルボキシメチル
セルロース，レシチン，ゼラチンなどが挙げられ、これ
らの中の一種類か、いくつかを組み合わせて使用しても
よい。使用の際の濃度は約0.01％から20％の範囲から適
宜、選定でき、より好ましくは約0.05％から10％の範囲
で用いられる。An emulsifier may be added to the aqueous phase of the outer phase, and examples thereof include any one that generally forms a stable O / W type emulsion, and examples thereof include anionic surfactants (eg, oleic acid). Sodium, sodium stearate, sodium lauryl sulfate, etc., nonionic surfactant [polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (Tween 80, Tween 60, manufactured by Atlas Powder Co., USA),
Polyoxyethylene castor oil derivative (HCO-60, HCO-50,
Nikko Chemicals Co., Ltd., etc.), or polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxymethyl cellulose, lecithin, gelatin, etc., and one of these may be used, or some of them may be used in combination. The concentration at the time of use can be appropriately selected from the range of about 0.01% to 20%, and more preferably about 0.05% to 10%.

本発明方法においては、W/O/W型乳化物をつくる際に、W
/O型乳化物の粘度を約150cpないし10000cpに、さらに好
ましくは約150ないし5000cpに調整する。該粘度に調整
する方法としては、たとえば油相の高分子重合物の濃度
を高める， 該水相と油相との量比を調整する， 該W/O型乳化物の温度を調整する， 外水相の温度を調整する， W/O型乳化物を外水相中に注入する際に例えば、ライン
ヒーター，クーラーなどでW/O乳化物の温度を調整する
などの方法が挙げられ、これらの方法は単独でも、組合
せて使用してもよい。In the method of the present invention, when making a W / O / W type emulsion, W
The viscosity of the / O type emulsion is adjusted to about 150 cp to 10,000 cp, more preferably about 150 to 5000 cp. Examples of the method for adjusting the viscosity include increasing the concentration of the high molecular weight polymer in the oil phase, adjusting the amount ratio of the water phase and the oil phase, adjusting the temperature of the W / O emulsion, and the like. Methods such as adjusting the temperature of the water phase and adjusting the temperature of the W / O emulsion with a line heater or cooler when injecting the W / O type emulsion into the external water phase are available. These methods may be used alone or in combination.

上記方法においては、要は、W/O型乳化物がW/O/W型乳化
物になる時のW/O型乳化物の粘度が約150cpないし10000c
pになるようにしさえすればよい。In the above method, the point is that the viscosity of the W / O emulsion when the W / O emulsion becomes a W / O / W emulsion is about 150 cp to 10000 c.
All you have to do is p.

上記のW/O型乳化物の粘度を調整する方法において、油
相の高分子重合物の濃度を調整する場合の該濃度として
は、高分子重合物の種類，溶媒の種類等で変化するので
一義的に決定されるものではないが、およそ10ないし80
％（W/W）が好ましい。In the method for adjusting the viscosity of the above W / O type emulsion, the concentration in the case of adjusting the concentration of the high molecular weight polymer in the oil phase varies depending on the type of high molecular weight polymer, the type of solvent, etc. Approximately 10 to 80, although not uniquely determined
% (W / W) is preferred.

上記のW/O型乳化物の粘度を調整する方法において、水
相と油相との量比を調整する場合の量比としては、水溶
性薬物の種類，量，油相の性質によって一義的に決定さ
れるものではないが、およそW/O＝約１％ないし50％（V
/V）の範囲となるようにするのが好ましい。In the method for adjusting the viscosity of the W / O type emulsion described above, the amount ratio in the case of adjusting the amount ratio of the water phase and the oil phase is unique depending on the type and amount of the water-soluble drug and the property of the oil phase. Although it is not decided on, about W / O = about 1% to 50% (V
/ V) is preferable.

上記のW/O型乳化物の粘度を調整する方法において、W/O
型乳化物の温度を調整する場合の温度としては、たとえ
ば、約−20℃ないし有機溶媒の沸点の範囲で用いられる
が、通常は約０℃ないし30℃の範囲で乳化するのが良
い。In the method for adjusting the viscosity of the above W / O type emulsion, W / O
The temperature for adjusting the temperature of the emulsified product is, for example, in the range of about -20 ° C to the boiling point of the organic solvent, but it is usually preferable to emulsify in the range of about 0 ° C to 30 ° C.

W/O型乳化物の粘度の調整の時期は、油相の高分子重合
物の濃度を調整する場合および水相と油相との量比を調
整する場合は、W/O型乳化物をつくる時点で行なうこと
ができる。When adjusting the viscosity of the W / O type emulsion, the W / O type emulsion should be used when adjusting the concentration of the high molecular weight polymer in the oil phase and when adjusting the amount ratio of the water phase and the oil phase. It can be done at the time of creation.

また、W/O型乳化物の温度を調整することによってW/O型
乳化物の粘度を調整する場合には、たとえば外水相にW/
O型乳化物を添加する際に該W/O型乳化物の温度を調整す
る， 外水相にW/O型乳化物を添加する際に外水相の温度をあ
らかじめ調整しておくことによりW/O/W型乳化物をつく
る際にW/O型乳化物の温度を調整する結果となるように
することによっても行ない得る。When adjusting the viscosity of the W / O emulsion by adjusting the temperature of the W / O emulsion, for example, W / O in the external water phase
By adjusting the temperature of the W / O type emulsion when adding the O-type emulsion, by adjusting the temperature of the external water phase when adding the W / O-type emulsion to the external water phase in advance It can also be carried out by adjusting the temperature of the W / O type emulsion when producing the W / O / W type emulsion.

水中乾燥法における油相の溶媒の除去は、通常用いられ
る方法が採用される。該方法としては、たとえば単にW/
O/W型乳化物を撹拌下放置するか、加温するか、窒素ガ
スなどを吹きつけるかすることなどによるが、プロペラ
型撹拌機、あるいはマグネチックスターラーなどで撹拌
しながら徐々に減圧して行なうか、ロータリーエバポレ
ーターなどを用いて、真空度を調節しながら除去する。
溶媒の除去工程において、高分子重合物の固化がある程
度進行した時点で、溶媒の除去をより完全にする目的
で、W/O/W型乳化物を徐々に加温して行うと所要時間を
短縮することができる。For the removal of the solvent of the oil phase in the in-water drying method, a commonly used method is adopted. As the method, for example, simply W /
Depending on whether the O / W emulsion is left under stirring, heated, or blown with nitrogen gas, etc., gradually reduce the pressure while stirring with a propeller-type stirrer or a magnetic stirrer. Or remove it while adjusting the degree of vacuum using a rotary evaporator.
In the step of removing the solvent, when the solidification of the high molecular weight polymer has progressed to some extent, the time required to gradually warm the W / O / W type emulsion for the purpose of more complete removal of the solvent can be obtained. It can be shortened.

このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離あ
るいはろ過して分取した後、マイクロカプセルの表面に
付着している遊離の水溶性薬物などを、蒸留水で数回繰
返し洗滌し、必要であれば加温し減圧下でマイクロカプ
セル中の水分の除去およびマイクロカプセル膜中の溶媒
の除去をより完全に行なう。The microcapsules thus obtained are separated by centrifugation or filtration, and the free water-soluble drug or the like adhering to the surface of the microcapsules is repeatedly washed with distilled water several times. For example, the water in the microcapsules and the solvent in the microcapsule film are removed more completely by heating and under reduced pressure.

上記で得られたマイクロカプセルは、必要であれば篩過
して、大きすぎるマイクロカプセル部分を除去する。マ
イクロカプセルの粒子径は、徐放性の程度により、懸濁
剤として使用する場合には、その分散性，通針性を満足
させる範囲であればよく、たとえば、平均径として約0.
5〜400μｍの範囲が挙げられ、好ましくは約２〜200μ
ｍ、より好ましくは約２〜100μｍの範囲にあることが
望まれる。The microcapsules obtained above are sieved if necessary to remove microcapsule portions that are too large. The particle size of the microcapsules depends on the degree of sustained release, and when used as a suspension agent, it may be in a range that satisfies the dispersibility and needle penetration, for example, an average diameter of about 0.
The range is 5 to 400 μm, preferably about 2 to 200 μm.
m, more preferably about 2 to 100 μm.

このように、本発明の方法によれば、主薬である水溶性
薬物のマイクロカプセルへの取込率を高めることができ
る。さらに、製造中使用する有機溶媒の量も油中乾燥法
より少量ですむことなどから本発明方法は工業的生産上
有利である。As described above, according to the method of the present invention, it is possible to increase the uptake rate of the water-soluble drug, which is the main drug, into the microcapsules. Furthermore, since the amount of the organic solvent used during the production is smaller than that in the oil-in-dry method, the method of the present invention is advantageous in industrial production.

また、本発明方法によって製造されたマイクロカプセル
は、製造工程中でマイクロカプセル同志の凝集が少な
く、球形状のよく整ったマイクロカプセルを得ることが
できること、また、油相中の溶媒の除去工程の制御が容
易で、それによって、薬物放出速度を左右するマイクロ
カプセルの表面構造（たとえば薬物の主な放出経路とな
る細孔の数および大きさなど）を調節することが出来る
ことなど多くの長所を有している。Further, the microcapsules produced by the method of the present invention have less aggregation of microcapsules in the production process, and it is possible to obtain microcapsules with a well-ordered spherical shape, and in the step of removing the solvent in the oil phase. It has many advantages such as being easy to control and thereby controlling the surface structure of the microcapsules (for example, the number and size of pores that are the main drug release routes) that influence the drug release rate. Have

本発明方法によって製造されたマイクロカプセルは、そ
のまま埋込剤として生体に投与することができる。ま
た、種々の製剤に成型して投与することもでき、そのよ
うな製剤を製造する際の原料物質としても使用され得
る。The microcapsules produced by the method of the present invention can be directly administered to a living body as an implant. Further, it can be molded into various preparations for administration, and can be used as a raw material for producing such preparations.

上記製剤としては、注射剤の形がより好ましい。The above-mentioned preparation is more preferably in the form of injection.

たとえば、本発明のマイクロカプセルを注射剤とするに
は、本発明のマイクロカプセルを分散剤［例、Tween80,
HCO−60,カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナト
リウムなど］，保存剤（例、メチルパラベン，プロピル
パラベンなど），等張化剤（例、塩化ナトリウム，マニ
トール，ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性
懸濁剤に成形され、徐放性注射剤とする。For example, in order to use the microcapsules of the present invention as an injection, the microcapsules of the present invention can be used as a dispersant [eg, Tween80,
HCO-60, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.], preservative (eg, methylparaben, propylparaben, etc.), isotonicity agent (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.) , Sustained-release injection.

さらに、上記のマイクロカプセルの徐放性注射剤は、懸
濁剤として、上記の組成以外に、賦形剤（たとえば、マ
ンニトール，ソルビトール，ラクトース，ブドウ糖な
ど）を加えて、再分散した後、凍結乾燥もしくは噴霧乾
燥して固型化し、用時に、注射用蒸留水あるいは適当な
分散媒を加えると、より安定した徐放性注射剤が得られ
る。Furthermore, the sustained-release injection of the microcapsules described above may be used as a suspension in addition to the above composition by adding an excipient (eg, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, etc.), redispersing, and then freezing. If it is dried or spray-dried to be solidified and distilled water for injection or an appropriate dispersion medium is added at the time of use, a more stable sustained-release injection can be obtained.

本発明の徐放性製剤の投与量は、主薬である水溶性薬物
の種類と含量，剤形，薬物放出の持続期間，投与対象動
物［例、温血哺乳動物（例、マウス，ラット，ウマ，ウ
シ，人）］，投与目的により種々異なるが、該主薬の有
効量であればよい。たとえば、上記温血哺乳動物に１回
あたりの投与量として、マイクロカプセルの重量が、約
0.01ないし200mg/kg体重，好ましくは約0.2ないし40mg/
kg体重，さらに好ましくは約0.2mgないし20mg/kg体重、
より好ましくは約0.2mgないし6mg/kg体重の範囲から、
適宜選択することができる。なお、上記注射剤として投
与する場合の懸濁溶液の容量は、約0.1ないし10ml、好
ましくは約0.1ないし5ml、さらに好ましくは約0.5ない
し3mlの範囲から適宜選ぶことができる。The dose of the sustained-release preparation of the present invention is determined by the type and content of the main drug, a water-soluble drug, the dosage form, the duration of drug release, the target animal [eg, warm-blooded mammals (eg, mouse, rat, horse). , Bovine, human)], and variously depending on the purpose of administration, but an effective amount of the main drug. For example, the weight of the microcapsule as a single dose for the warm-blooded mammal is about
0.01 to 200 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to 40 mg /
kg body weight, more preferably about 0.2 mg to 20 mg / kg body weight,
More preferably from the range of about 0.2 mg to 6 mg / kg body weight,
It can be appropriately selected. The volume of the suspension solution when administered as the above injection can be appropriately selected from the range of about 0.1 to 10 ml, preferably about 0.1 to 5 ml, more preferably about 0.5 to 3 ml.

このようにして、通常の一回投与量より多い有効量の水
溶性薬物，および生体適合性のある高分子重合物よりな
り、長期間にわたって薬物を持続的に放出させることが
できるマイクロカプセルとして調製された医薬組成物が
得られる。In this way, a microcapsule comprising an effective amount of a water-soluble drug, which is larger than a usual single dose, and a biocompatible high molecular weight polymer, and capable of sustained drug release over a long period of time is prepared. The obtained pharmaceutical composition is obtained.

本発明の徐放性製剤は、たとえば次の特徴を有する。The sustained-release preparation of the present invention has the following features, for example.

（１） 種々の投与剤形で水溶性薬物の徐放性が得ら
れ、特に注射剤においては期待される治療を行なうの
に、長期間投与が必要な場合、毎日投与するかわりに、
一週間に一回，一ケ月間に一回，あるいは一年間に一回
の注射で、所望の薬理効果が安定して得られ、従来の徐
放性製剤に比較して、より長期にわたる徐放性が得られ
る。(1) Sustained release of a water-soluble drug can be obtained in various dosage forms, and when long-term administration is required to perform the expected treatment especially for injections, instead of daily administration,
The desired pharmacological effect can be stably obtained by injection once a week, once a month, or once a year, and the sustained release for a longer period of time can be achieved as compared with conventional sustained release preparations. Sex is obtained.

（２） 生体内分解型高分子重合物を用い注射剤として
投与する場合は、埋込みなどの外科手術が一切不用で、
一般の懸濁注射剤とまったく同様に容易に皮下および筋
肉内又は腹腔内に投与でる。また、生体内分解型高分子
重合物を用いているので、投与されたものを再び取り出
す必要がない。(2) When the biodegradable polymer is administered as an injection, no surgical operation such as implantation is required.
It can be easily administered subcutaneously and intramuscularly or intraperitoneally just like a general suspension injection. Further, since the biodegradable polymer is used, it is not necessary to take out the administered substance again.

また、腫瘍，炎症部位あるいはレセプターの存在する局
所などにも直接投与でき、全身での副作用を軽減し、効
率よく長期にわたりその標的器官に薬物を作用させるこ
とができ、作用の増強が期待される。さらに、加藤らに
よって提唱されている腎臓癌，肺癌などの血管栓塞療法
［ランセット（Lancet），第II巻，第479〜480頁，（19
79年）］の際の動脈内投与にも用いることが可能であ
る。In addition, it can be directly administered to tumors, inflammatory sites or local areas where receptors are present, systemic side effects can be reduced, and drugs can be efficiently acted on their target organs over a long period of time, which is expected to enhance the action. . Furthermore, vascular embolization therapy proposed by Kato et al. For renal cancer, lung cancer, etc. [Lancet, Volume II, pp. 479-480, (19
It can also be used for intra-arterial administration in (1979)].

（３） 主薬の放出が連続的で、ホルモン拮抗剤，セレ
プター拮抗剤の場合などにおいては、毎日の頻回投与よ
りも強い薬理効果が得られる。(3) The release of the main drug is continuous, and in the case of hormone antagonists, selecter antagonists, etc., a stronger pharmacological effect can be obtained than the frequent daily administration.

（４） 従来のW/O/W型の三相エマルションをつくり、
これを水中乾燥に付す製造法よりも、マイクロカプセル
中に主薬である水溶性薬物を効率よく取込ませることが
でき、しかも微細な、球状の整ったマイクロカプセルを
得ることができる。(4) Create a conventional W / O / W three-phase emulsion,
A water-soluble drug which is the main drug can be efficiently incorporated into the microcapsules and a fine, spherical microcapsule can be obtained, as compared with the production method in which the microcapsules are dried in water.

［実施例］ 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明す
る。なお以下の実施例において、重量平均分子量は、ポ
リスチレンのスタンダードによる。[Examples] Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples. In the following examples, the weight average molecular weight is based on polystyrene standards.

実施例１ α型インターフェロン500mgを水300mgに50℃で溶解し、
ポリ乳酸（重量平均分子量:21,000）3,500mgを塩化メチ
レン4mlに溶解した液に加え、小型ホモジナイザー（ポ
リトロン，キネマチカ社製，スイス）で20秒間混合し、
W/O型エマルションを得た。このエマルションを密閉容
器中で15℃に冷却し、脱泡と液温の調整を行った。15℃
に冷却されたエマルションの粘度は、ウベローデ粘度計
で4500cpを示した。次にこのエマルションを0.5％ポリ
ビニルアルコール（PVA）水溶液500ml中でホモジナイザ
ーを使用し、（W/O）/W型エマルションとした。この
時、ホモジナイザーは4,000rpmで１分間操作した。この
後、（W/O）/W型エマルション液を通常の撹拌機で２時
間ゆっくり撹拌し、（W/O）型マイクロカプセルが塩化
メチレンの揮散と共に固化するのを待って遠心分離器で
捕集し、同時に精製水で水洗した。捕集されたマイクロ
カプセルは凍結乾燥によって粉末として得られた。Example 1 500 mg of α-type interferon was dissolved in 300 mg of water at 50 ° C,
Add 3,500 mg of polylactic acid (weight average molecular weight: 21,000) to 4 ml of methylene chloride and mix for 20 seconds with a small homogenizer (Polytron, Kinematica, Switzerland).
A W / O type emulsion was obtained. This emulsion was cooled to 15 ° C in a closed container, and defoaming and liquid temperature were adjusted. 15 ° C
The viscosity of the emulsion cooled at 4500 was 4500 cp with an Ubbelohde viscometer. Next, this emulsion was made into a (W / O) / W type emulsion by using a homogenizer in 500 ml of a 0.5% polyvinyl alcohol (PVA) aqueous solution. At this time, the homogenizer was operated at 4,000 rpm for 1 minute. After that, the (W / O) / W emulsion liquid is slowly stirred with a normal stirrer for 2 hours, and the (W / O) type microcapsules are waited for solidification as methylene chloride evaporates, and then collected with a centrifuge. They were collected and simultaneously washed with purified water. The collected microcapsules were obtained as a powder by freeze-drying.

α型インターフェロンのマイクロカプセル中に捕集され
た含量は11.5％であり、92.0％の回収率（取込み率を示
した。The content of α-type interferon captured in the microcapsules was 11.5%, and the recovery rate (intake rate was 92.0%).

実施例２ リュウプロライド（leuprolide）450mgとカルボキシメ
チルセルロースナトリウム（Na−CMC）50mgとを水500mg
に60℃で溶解し、乳酸とグリコール酸との共重合体（乳
酸／グリコール酸＝75モル％/25モル％，重量平均分子
量:12000）4000mgを塩化メチレン4.5mlに溶解した液に
加え、ポリトロンで20秒間混合し、W/Oエマルションを
得た。このエマルションの15℃に於ける粘度は3300cpで
あった。以後の工程は、実施例１と全く同様に行い、マ
イクロカプセルを製造した。リュウプロライドのマイク
ロカプセル中の含量は9.8％で回収率（取込み率）は98
％であった。Example 2 450 mg of leuprolide and 50 mg of sodium carboxymethyl cellulose (Na-CMC) were added to 500 mg of water.
Dissolve at 60 ° C in water and add 4000 mg of a copolymer of lactic acid and glycolic acid (lactic acid / glycolic acid = 75 mol% / 25 mol%, weight average molecular weight: 12000) to 4.5 ml of methylene chloride. And mixed for 20 seconds to obtain a W / O emulsion. The viscosity of this emulsion at 15 ° C. was 3300 cp. The subsequent steps were carried out in exactly the same manner as in Example 1 to produce microcapsules. The content of Ryuprolide in the microcapsules was 9.8% and the recovery rate (uptake rate) was 98.
%Met.

実施例３ セフォチアム・２塩酸塩50mgとゼラチン20mgを水250mg
に40℃で溶解し、ポリ乳酸（重量平均分子量:30000）4g
をクロロホルム6.3mlに溶解した液と混合、撹拌しW/O型
エマルションを得た。このW/O型エマルションをガラス
製注射筒に入れ16℃に調温した。ついで0.1％（W/W）の
Tween80を含む16℃の水層1000ml中に注入しながら7000r
pmで１分間撹拌乳化を行ない、その後2000rpmで３時間
クロロホルムの蒸発を待った後、ろ過法で５〜80μｍの
マイクロカプセルを得た。この時のW/O型エマルション
の粘度は約180cpであった。セフォチアムのマイクロカ
プセル中への取込み率は85％であった。Example 3 Cefotiam dihydrochloride 50 mg, gelatin 20 mg and water 250 mg
Dissolve in 40 ℃, polylactic acid (weight average molecular weight: 30000) 4g
Was mixed with a solution dissolved in 6.3 ml of chloroform and stirred to obtain a W / O type emulsion. This W / O emulsion was put in a glass syringe and adjusted to 16 ° C. Then of 0.1% (W / W)
7000r while injecting into 1000ml of 16 ℃ water layer containing Tween80
After stirring and emulsifying at pm for 1 minute and then waiting for the evaporation of chloroform at 2000 rpm for 3 hours, 5 to 80 μm microcapsules were obtained by a filtration method. The viscosity of the W / O emulsion at this time was about 180 cp. The uptake rate of cefotiam into microcapsules was 85%.

実施例４ リュウプロライド450mgおよびゼラチン90mgを1mlの蒸留
水に溶解し水相とした。乳酸とグリコール酸との共重合
体（乳酸／グリコール酸＝75モル％/25モル％，重量平
均分子量:14000）4gを塩化メチレン6mlとｎ−ペンタン
1.5mlとの混液に溶解した液を油相とした。室温でター
ビン型ミキサーで撹拌下油相に水相を徐々に加えながら
W/Oエマルションをつくった。この時の粘度は24℃にお
いて70cpであった。Example 4 450 mg of Ryuprolide and 90 mg of gelatin were dissolved in 1 ml of distilled water to obtain an aqueous phase. 4 g of a copolymer of lactic acid and glycolic acid (lactic acid / glycolic acid = 75 mol% / 25 mol%, weight average molecular weight: 14000) was added to 6 ml of methylene chloride and n-pentane.
A liquid dissolved in a mixed liquid with 1.5 ml was used as an oil phase. While gradually adding the water phase to the oil phase while stirring with a turbine type mixer at room temperature
I made a W / O emulsion. At this time, the viscosity was 70 cp at 24 ° C.

一方、0.5％ポリビニルアルコール水溶液500mlを15℃に
冷却し、ホモジナイザーで撹拌下先のW/Oエマルション
を徐々に注入し（W/O）/Wエマルションをつくった。そ
の後（W/O）/Wエマルションをプロペラかくはん機で約
４時間室温でゆっくり撹拌しながら塩化メチレンおよび
ｎ−ペンタンを揮散させ、油相を固化させた。これを遠
心分離で固化した相を捕集し、リュウプロライド含有マ
イクロカプセルを得た。さらに水洗し、凍結乾燥し粉末
化した。この時のリュウプロライドのマイクロカプセル
中への取込み率は89％であった。On the other hand, 500 ml of 0.5% polyvinyl alcohol aqueous solution was cooled to 15 ° C, and the W / O emulsion was gradually injected with stirring with a homogenizer to prepare a (W / O) / W emulsion. Thereafter, the (W / O) / W emulsion was volatilized with a propeller stirrer at room temperature for about 4 hours while volatilizing methylene chloride and n-pentane to solidify the oil phase. The solidified phase was collected by centrifugation to obtain a leuprolide-containing microcapsule. It was further washed with water, freeze-dried and powdered. At this time, the uptake rate of Ryuprolide into the microcapsules was 89%.

実施例５ リュウプロライド495mgおよびゼラチン80mgを0.5mlの蒸
留水に溶解し水相とした。乳酸とグリコール酸との共重
合体（乳酸／グリコール酸＝75モル％/25モル％，重量
平均分子量:14000）3970mgを塩化メチレン5.5mlに溶解
した液を油相とした。室温でタービン型ミキサーで撹拌
下油相に水相を徐々に加えながらW/Oエマルションをつ
くり、18℃に冷却した。この時の粘度は310cpであっ
た。Example 5 Ryuprolide 495 mg and gelatin 80 mg were dissolved in 0.5 ml of distilled water to obtain an aqueous phase. A liquid prepared by dissolving 3970 mg of a copolymer of lactic acid and glycolic acid (lactic acid / glycolic acid = 75 mol% / 25 mol%, weight average molecular weight: 14000) in 5.5 ml of methylene chloride was used as an oil phase. A W / O emulsion was prepared by gradually adding an aqueous phase to an oil phase while stirring with a turbine mixer at room temperature, and cooled to 18 ° C. At this time, the viscosity was 310 cp.

一方、0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000mlを18℃
に冷却し、ホモジナイザーで撹拌下先のW/Oエマルショ
ンを徐々に注入し（W/O）/Wエマルションをつくった。
その後（W/O）/Wエマルションをプロペラかくはん機で
約３時間室温でゆっくり撹拌しながら塩化メチレンを揮
散させ、油相を固化させた。これを遠心分離で固化した
相を捕集し、リュウプロライド含有マイクロカプセルを
得た。さらに水洗し、凍結乾燥し粉末化した。この時の
リュウプロライドのマイクロカプセル中への取込み率は
94％であった。On the other hand, 1000 ml of 0.1% polyvinyl alcohol aqueous solution at 18 ° C
After cooling, the W / O emulsion was gradually injected with stirring with a homogenizer to prepare a (W / O) / W emulsion.
Then, the (W / O) / W emulsion was slowly stirred at room temperature for about 3 hours with a propeller stirrer while volatilizing methylene chloride to solidify the oil phase. The solidified phase was collected by centrifugation to obtain a leuprolide-containing microcapsule. It was further washed with water, freeze-dried and powdered. The uptake rate of Ryuprolide into the microcapsules at this time was
It was 94%.

［発明の効果］ 本発明方法によると、W/O型乳化物の粘度を従来行なわ
れていた方法の場合よりも高い値に調整することによ
り、水溶性薬物のマイクロカプセルへの取込み率を顕著
に高めることができる。よって、水溶性薬物の徐放性マ
イクロカプセルを有利に製造することができる。[Effect of the Invention] According to the method of the present invention, by adjusting the viscosity of the W / O type emulsion to a value higher than that in the conventional method, the uptake rate of the water-soluble drug into the microcapsules is remarkably increased. Can be increased to Therefore, sustained-release microcapsules of a water-soluble drug can be advantageously produced.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】水溶性薬物を含む溶液を内水相とし、高分
子重合物を含む溶液を油相としてW/O型乳化物をつく
り、該乳化物を水相に分散させてW/O/W型乳化物をつく
り水中乾燥に付して水溶性薬物の徐放性マイクロカプセ
ルを製造する方法において、W/O/W型乳化物をつくる際
のW/O型乳化物の粘度を約150cpないし10000cpに調整す
ることを特徴とするマイクロカプセルの製造法。1. A W / O type emulsion is prepared by using a solution containing a water-soluble drug as an inner aqueous phase and a solution containing a polymer as an oil phase to disperse the emulsion in the aqueous phase. In the method for producing a sustained-release microcapsule of a water-soluble drug by producing a / W-type emulsion and drying in water, the viscosity of the W / O-type emulsion when the W / O / W-type emulsion is produced is about A method for producing microcapsules, which is characterized by adjusting to 150 cp to 10000 cp.
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