JP6355676B2 - アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの塩、その製造方法またはその前駆体の製
造方法、それらを含む医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。

Ｉ．アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩
式Ｉの化合物（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ
）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン

は、ＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１に記載されている。貴重な薬理学的特性は、この化
合物に起因する；したがってこの化合物は、α７−ｎＡＣｈＲモジュレーションに反応す
る障害、例えば精神障害（例えば統合失調症）および／または神経変性障害（例えばアル
ツハイマー病）のための治療に有用なニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニ
スト（α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト）として使用することができる。ＷＯ２００４／０２
２５５６Ａ１は、アセトニトリルから結晶化した遊離型の（Ｒ）−３−（６−（４−メチ
ルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ
ンを開示しているが、前記化合物の任意の特定の塩は開示していない。遊離型の（Ｒ）−
３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ
［２．２．２］オクタンは、吸湿性であり、低い水溶解度および低い融点を有する。

固体形態に対する選択基準は、意図する適応症および投与経路（複数可）によって異な
る。経口の投与経路が想定されているＣＮＳ適応症、例えば統合失調症などに対して、例
えば良好な吸収／経口バイオアベイラビリティーを達成することが重要である。通常、適
切な固体形態は、低い吸湿性、高い水溶解度、高い融点を有し、複数の形態（例えば多形
体、溶媒和物および／または水和物）で存在しない結晶形態である。さらに関連するパラ
メーターは、安全性の側面（例えば低い毒性）、塊状態での安定性、賦形剤との相溶性、
水溶液のｐＨ、良好な形態および取扱い易さである。

したがって、本発明は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−
イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの塩であって、（Ｒ）−３−
（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２
．２．２］オクタンのフマル酸塩、マレイン酸塩、塩化物、リン酸塩、コハク酸塩または
マロン酸塩である塩を提供する。他に特定されていない限り、前記塩は、本明細書中これ
より以下では「本発明の塩」と言及されることになる。

本明細書で使用される場合、「塩」は、水和物および溶媒和物を含み得る。

本明細書で使用される場合、「結晶形態」とは、分子、原子および／またはイオンの固
体形態を指し、この中で、その構成要素の原子、分子および／またはイオンは、すべての
３つの空間次元に規則的に繰り返すパターンで広がって配置されている。

本明細書で使用される場合「多形体」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分
子、原子および／またはイオンの空間的な配置が異なる結晶形態を指す。

本明細書で使用される場合、「アモルファス形態」は、結晶性ではない、分子、原子お
よび／またはイオンの固体形態を指す。アモルファス固体は、明確なＸ線回折パターンを
示さない。

本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、例えば、固体構造、例えば結晶性格子構
造に組み込まれた溶媒（複数可）の分子をさらに含む分子、原子および／またはイオンの
結晶形態などの形態を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則正しい配置および／または非
規則的な配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれか
の量の溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論的量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶
媒形態溶媒和物が部分的に損失することによって生じ得る。溶媒和物は、結晶性格子構造
内に複数の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−
１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの分子を含むダイマーまたはオリゴマーとし
て生じ得る。

本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」とは、固体形態に関連して使用される
場合、例えば、固体形態重量に基づき、化合物、例えば（Ｒ）−３−（６−（４−メチル
フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
のモノフマル酸塩の９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および９
９重量％より高い純度を含む、さらにほぼ１００重量％と等しい純度を含む、９０重量％
より高い純度を有する塩（例えば、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジ
ン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）
などの化合物を意味する。固体形態の中に残存する物質は、例えば反応不純物および／ま
たはその調製および／または（適用可能な場合）化合物の他の形態（複数可）から生じる
処理不純物を含み得る。例えば、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン
−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の結
晶形態は、当技術分野において現時点で公知であり、一般に認められた手段で測定した場
合、この純度が９０重量％より高いという点で実質的に純粋とみなすことができ、残りの
１０重量％未満の物質は、反応不純物および／または処理不純物を含む。

本明細書で塩と関連して「モノ−」が使用される場合、例えばモノフマル酸塩は、約１
：１の塩基と酸との比を指す。

結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す図である。 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す図である。 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す図である。 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩の形態Ａに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩の形態Ｂに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩の形態Ｃに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩の形態Ａに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩の形態Ｂに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す図である。 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの遊離塩基の形態Ａに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの遊離塩基の形態Ｂに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。

塩
１．フマル酸塩：
実施形態１では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジ
ン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのフマル酸塩、例え
ば結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩である。

結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩は、１当量のフマル酸が
使用された場合、イソプロピルアルコールから生成することができる。

分子式はＣ_２３Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５である。

このフマル酸塩は、水性媒体中で良好な溶解度（水、０．１Ｎ Ｈｃｌ、およびｐＨ６
．８の緩衝液中、＞３０ｍｇ／ｍｌ）を示す。

このフマル酸塩はわずかに吸湿性である：試料の乾燥減量（ＬＯＤ）は、＜０．０３％
であり、８５％相対湿度（ＲＨ）での水分増加は０．５％であった。

その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は、１６４〜１６８．５℃
（開始）であった。

このフマル酸塩は、多くの緩衝液中、および様々なｐＨ値で良好な安定性を示す。また
固体安定性は良好である。

本方法に従い調製した試料（実施例１も参照されたい）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンが図１に示されている。測定は、約２２℃の温度およびＸ線波長λ、１．５４１８
Å（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）において実施した。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩は、屈
折角２シータ（２θ）で、以下のピーク：３．８、１３．７、１５．２、１７．４、１９
．８および２０．１、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ま
しくはすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩は、図
１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ
る。

「実質的に同じ」という用語は、Ｘ線回折のピーク位置に関して、典型的なピーク位置
および強度のばらつきを考慮に入れることを意味する。例えば、ピーク位置（２θ）は、
通常０．２°ものばらつきを一部の装置間で示すことになることを当業者であれば理解さ
れよう。さらに、ピーク強度は、装置間のばらつき、ならびに結晶化度の程度、好ましい
方向性、調製した試料の表面、および当業者に公知の他の要素によるばらつきを示し、定
性的基準としか見なされないことを当業者であれば理解されよう。

２．マレイン酸塩：
実施形態２では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジ
ン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのマレイン酸塩、例
えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキ
シ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩である。

結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩は、１当量のマレイン
酸が使用された場合、アセトニトリルから生成することができる。

このマレイン酸塩は、水性媒体中で良好な溶解度（水、０．１Ｎ ＨＣｌ、およびｐＨ
６．８緩衝液中＞３０ｍｇ／ｍｌ）を示す。

このマレイン酸塩は、わずかに吸湿性である：試料のＬＯＤは＜０．０３％であり、８
５％ＲＨでの水分増加は０．３％であった。

その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は、１５２〜１５４℃（開
始）であった。

多くの緩衝液中、および様々なｐＨ値で良好な安定性を示す。また固体安定性は良好で
ある。

本方法に従い調製した試料（実施例２も参照されたい）のＸＲＰＤパターンが図２に示
されている。測定は、約２２℃の温度およびＸ線波長λ、１．５４１８Å（ＣｕＫαλ＝
１．５４１８Å）で実施した。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩は、
屈折角２シータ（２θ）で以下のピーク：１２．９、１６．０、１８．０、１９．１、１
９．９および２３．５、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好
ましくはすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩は、
図２に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけら
れる。

３．塩酸塩：
実施形態３では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジ
ン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの塩酸塩、例えば、
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−
１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩である。

結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩は、塩酸を添加することによ
って、合成混合物から直接生成することができる。

この塩酸塩は、水性媒体中で良好な溶解度（＞３０ｍｇ／ｍｌ）を示す。

この塩酸塩は吸湿性であり、湿度レベルに応じて一水和物および／または二水和物を形
成し得る。試験した際には、試料のＬＯＤは約５％であり、この量の水を、通常の条件下
（すなわち約４０〜５０％ＲＨ）に保持した。理論的には、５．２％の水の量は、塩分子
１個当たり１個の水分子と相関する。８５％ＲＨでの水分の増加は約５％であり、これは
、塩分子１個当たり水分子２個と相関する。

その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は、２４０℃（開始）であ
った。

合成混合物から直接調製された試料（例えば実施例３．１を参照されたい）のＸＲＰＤ
パターンは、図３に示されている。約２２℃の温度およびＸ線波長λ、１．５４１８Å（
ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）で測定を実施した。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩は、屈折角
２シータ（２θ）での以下のピーク：７．３、１１．６、１７．２、１８．４、２０．８
および３１．１、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましく
はすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩は、図３示
されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。

４．リン酸塩：
実施形態４では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジ
ン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩、例えば
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−
１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノリン酸塩である。

前記リン酸塩は複数の固体形態で存在することが発見された。

４．１．モノリン酸塩の形態Ａ：
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノリン酸塩は、１当量のリン酸が使用
された場合、エタノールから生成することができる。

本方法に従い調製した試料（実施例４．１も参照されたい）のＸＲＰＤパターンが、図
４Ａに示されている。測定は、約２２℃の温度およびＸ線波長λ、１．５４１８Å（Ｃｕ
Ｋαλ＝１．５４１８Å）において実施した。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノリン酸塩は、屈折
角２シータ（２θ）で、以下のピーク：４．７、１４．３、１６．５、１７．７、１８．
２および１９．７、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好まし
くはすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノリン酸塩は、図４
Ａに示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ
る。

モノリン酸塩の形態Ａは、水性媒体において良好な溶解度（＞３０ｍｇ／ｍｌ）を示す
。

このモノリン酸塩の形態Ａはわずかに吸湿性である：試験した際に、試料のＬＯＤは約
０．５％であり、８５％ＲＨにおける水分増加は０．２％であった。

２℃／分での加熱により求めたその溶融点／分解点は約２２２℃であった。

４．２．リン酸塩の形態Ｂ：
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩の別の形態（リン酸塩の形態Ｂ
）を、実施例のセクションに記載の通りに見出した（実施例４．２を参照されたい）。関
連するＸＲＰＤパターンは図４Ｂに示されている。

４．３．リン酸塩の形態Ｃ：
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩の別の形態（リン酸塩の形態Ｃ
）を実施例のセクションに記載の通りに見出した（実施例４．３を参照されたい）。関連
するＸＲＰＤパターンは、図４Ｃに示されている。

５．コハク酸塩：
実施形態５では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジ
ン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのコハク酸塩、例え
ば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ
）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩である。

前記モノコハク酸塩が複数の固体形態で存在することが発見された。

５．１モノコハク酸塩の形態Ａ
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩は、１当量のコハク酸が
使用された場合、エタノールから生成することができる。

本方法に従い調製した試料のＸＲＰＤパターン（実施例５も参照されたい）は、図５Ａ
で示されている。測定は、約２２℃の温度およびＸ線波長、λ、１．５４１８Å（ＣｕＫ
αλ＝１．５４１８Å）において実施した。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩は、屈
折角２シータ（２θ）で、以下のピーク：１０．７、１５．２、１５．８、１７．４、１
９．４および２３．７、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好
ましくはすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩は、図
５Ａに示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけら
れる。

モノコハク酸塩の形態Ａは、水性媒体中で良好な溶解度（２〜１５ｍｇ／ｍｌ）を示す
。

このモノコハク酸塩の形態Ａは、一水和物とみなされる：試験した際に、試料のＬＯＤ
は約４．５％であった。理論的には、４．１％の水の量は、塩分子１個当たり水分子１個
と相関する。８５％ＲＨでの水分の増加は０．３％であった。

その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は１１３℃（開始）であっ
た。

５．２．モノコハク酸塩の形態Ｂ：
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのコハク酸塩の別の形態（モノコハク酸塩
の形態Ｂ）を、実施例のセクションに記載の通りに見出した（実施例５．２を参照された
い）。関連するＸＲＰＤパターンは、図５Ｂに示されている。

６．マロン酸塩：
実施形態６では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジ
ン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのマロン酸塩、例え
ば結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩である。

結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩は、１当量のマロン酸が
使用された場合、アセトニトリルから生成することができる。

このマロン酸塩は、水性媒体中で良好な溶解度（＞３０ｍｇ／ｍｌ）を示す。

このマロン酸塩はわずかに吸湿性である：試験した際、試料のＬＯＤは０％であり、８
５％ＲＨでの水分増加は１．３％であった。

その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は、１４０℃（開始）であ
った。

本方法に従い調製した試料（実施例６も参照されたい）のＸＲＰＤパターンは、図６に
示されている。測定は、約２２℃の温度およびＸ線波長λ、１．５４１８Å（ＣｕＫαλ
＝１．５４１８Å）において実施した。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩は、屈
折角２シータ（２θ）で、以下のピーク：５．０、１３．０、１６．８、１８．１、１９
．８および２４．３、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ま
しくはすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。

一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩は、図
６に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ
る。

結晶形態のための調製方法
結晶形態は、例えば、適切な溶媒からの結晶化または再結晶、昇華、融解からの成長、
別の相から固体への転換、超臨界流体からの結晶化、およびジェットスプレイを含めた様
々な方法により調製することができる。溶媒混合物から結晶形態を結晶化または再結晶化
するための技術として、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低減、分子および／ま
たは塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング、溶媒混合物の凍結乾燥、ならびに溶媒混
合物への貧溶媒（反溶媒）の添加が挙げられる。高生産性結晶化技術を使用することによ
って、多形体を含めた結晶形態を調製することができる。

多形体を含めた結晶の薬物、調製方法、および薬物結晶の特徴付けは、Solid-State Ch
emistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer, and J. G. Stowell, 2^nd Edition, SS
CI, West Lafayette, Indiana (1999)において論じられている。

溶媒を利用する結晶化技術に対する溶媒（複数可）の選択は、通常１つ以上の要素、例
えば、化合物の溶解度、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧などに依存する。溶媒の組合せ
を使用してもよく、例えば、化合物を、第１溶媒中で可溶化することによって、溶液を得
て、続いて貧溶媒の添加により、溶液中の化合物の溶解度を低減させて、結晶の形成を得
ることができる。貧溶媒は、その溶媒中で化合物が低い溶解度を有する溶媒である。

結晶を調製するための１つの方法では、化合物を適切な溶媒中に懸濁および／または撹
拌することによって、スラリーを得て、これを加熱することによって、溶解を促進させる
ことができる。「スラリー」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の飽和溶
液を意味し、これはまた、化合物の追加的量を含有することによって、所与の温度で化合
物と溶媒との不均一な混合物を得ることができる。

種結晶を任意の結晶化混合物に添加することによって、結晶化を促進させることができ
る（“Programmed Cooling of Batch Crystallizers,” J. W. Mullin and J. Nyvlt, Ch
emical Engineering Science, 1971, 26, 369-377を参照されたい）。一般的に、小さな
サイズの種結晶が使用される。小さなサイズの種結晶は、大きな結晶の篩分け、粉砕、も
しくは微粉化、または溶液のマイクロ結晶化により作り出すことができる。結晶の粉砕ま
たは微粉化により、所望の結晶形に由来する結晶化度においていかなる変化（すなわち、
アモルファスまたは別の多形体への変化）も生じないように注意を払うべきである。

冷却した結晶化混合物は、真空下で濾過することができ、単離した固体を適切な溶媒、
例えば冷たい再結晶化溶媒などで洗浄し、窒素のパージ下で乾燥させることによって、所
望の結晶形態を得ることができる。単離した固体は、生成物の好ましい結晶形態が確実に
形成されるように、適切な分光分析または分析技術、例えば、固体核磁気共鳴、示差走査
熱量測定、粉末Ｘ線回折などにより分析することができる。得られた結晶形態は通常、結
晶化手順に最初に使用された化合物の重量に基づき、約７０重量％より高い単離収率、好
ましくは９０重量％より高い単離収率の量で生成される。必要に応じて、生成物は、篩分
けまたは強制篩分けにより塊を分離することができる。

結晶形態は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ
）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンまたは本発明の塩を調製するための最終
プロセスの反応媒体から直接調製してもよい。これは、例えば、本発明の塩をそこから結
晶化することができる溶媒または溶媒の混合物を最終プロセスステップで利用することに
より達成することができる。代わりに、結晶形態は、蒸留または溶媒添加技術により得る
こともできる。この目的のために適切な溶媒として、例えば、無極性溶媒および極性溶媒
、例えばアルコールなどのプロトン性極性溶媒、および例えばケトンなどの非プロトン性
極性溶媒などを含めたものが挙げられる。

試料中の複数の多形体の存在は、例えば、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体核磁気
共鳴分光法などの技術により求めることができる。例えば、実験的に測定したＰＸＲＤパ
ターンと、シミュレートしたＰＸＲＤパターンとの比較において、余分なピークの存在は
、試料中の複数の多形体を示し得る。シミュレートしたＰＸＲＤは、単結晶Ｘ線データか
ら計算することができる；Smith, D. K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray
Powder Diffraction Patterns,”Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, Californ
ia, UCRL-7196 (April 1963)を参照されたい。

（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ
−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の多くの冷却したおよび／または播
種した結晶化において、微粒子が得られる。微粒子は通常、悪い濾過特性および不完全な
流動性という弱点を有するが、これは、ローラー圧縮を使用する、広く使用されている乾
式造粒法に対して特に不利である。結晶化技術に応じて、１５μｍより上の結晶の平均粒
径を得ることができることが見出された。上記に示されたように、このような平均粒径は
、製剤作業に対して特に適切である。

「平均粒径」（Ｘ_５０）という用語は、粒子の総体積に対して５０％の結晶が、所与の
値よりも小さな球相当径を有する結晶サイズの分布を指す。

「Ｘ_９０」という用語は、粒子の総体積に対して９０％の結晶が、所与の値よりも小さ
な球相当径を有する結晶サイズ分布を指す。

「Ｘ_１０」という用語は、粒子の総体積に対して１０％の結晶が、所与の値よりも小さ
な球相当径を有する結晶サイズ分布を指す。

結果的に、本発明の一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニ
ル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ
フマル酸塩を調製する方法であって、
（ａ）（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１
−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の、第一級アルコール、第二
級アルコールおよび水の溶媒混合物溶液を調製するステップであって、第一級アルコール
：第二級アルコールの体積比が９：１〜１：１であり、アルコール：水の体積比が９：１
〜１９：１であるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を高温に加熱するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの溶液：エーテル貧溶媒の体積比が１：１〜１：５に到達す
るまで、周囲温度〜５５℃の範囲の温度で、ステップ（ｂ）の溶液をエーテル貧溶媒に徐
々に添加するステップであって、総量の１０％〜４０％の量のステップ（ｂ）の溶液を添
加した後、得られた溶液に、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピ
リジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸
塩の種結晶を播種し、前記種結晶が、第二級アルコール中に懸濁しているステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の播種された溶液を、周囲温度より低い温度に徐々に冷却するス
テップと、
（ｅ）固体を濾過により単離することによって、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−
メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オ
クタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法である。

第一級アルコールの例は、メタノールまたはエタノールである。第二級アルコールの例
はイソプロパノールである。エーテル貧溶媒の例は、第三級ブチルメチルエーテルである
。

通常、種結晶の平均粒径は１μｍ〜１０μｍである。通常、種結晶は、ステップ（ａ）
での塩の量の０．０８％〜２％の量で添加する。

本発明の一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリ
ジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩
を調製する方法であって、
（ａ）（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１
−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の、エタノール、イソプロパ
ノールおよび水の混合液溶液を調製するステップであって、エタノール：イソプロパノー
ルの体積比が約７５：１５であり、アルコール：水の体積比が約９０：１０であるステッ
プと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を約５０℃の温度に加熱するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの溶液：第三級ブチルメチルエーテルの体積比が約７５：２
５に到達するまで、約５０℃の温度で、ステップ（ｂ）の溶液を第三級ブチルメチルエー
テルに徐々に添加するステップであって、総量の約２５％の量のステップ（ｂ）の溶液が
添加された後、得られた溶液に、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）
−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマ
ル酸塩の種結晶を播種し、種結晶の平均粒径が約１０μｍであり、種結晶がステップ（ａ
）における塩の量の約０．０８％の量で添加され、種結晶がイソプロパノール中に懸濁さ
れているステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の播種された溶液を、約０℃の範囲の温度まで徐々に冷却するス
テップと、
（ｅ）濾過により固体を単離することによって、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−
メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オ
クタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法である。

本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル
）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径は少なくとも１５μｍである。

本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル
）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径は少なくとも２０μｍである。

本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル
）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径は少なくとも２５μｍである。

本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル
）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径は、２０μｍ〜３５μｍである。

本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル
）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径は、２０μｍ〜３５μｍであり、Ｘ_１０は、３μｍ〜１
０μｍであり、Ｘ_９０は、７０μｍ〜９０μｍである。

本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル
）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径が２５μｍ〜３０μｍである。

固体形態の分析
本発明の塩の固体形態は、その操作が当業者には周知である、様々な技術を使用して特
徴づけることができる。

形態は、単結晶Ｘ線回折を使用して特徴づけ、区別することができ、この単結晶Ｘ線回
折は、固定された分析用温度におけるこの形態の単結晶の単位セル測定に基づく。単位セ
ルの詳細な記載は、Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Gui
de, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3において提供されている。代わりに、
結晶格子内の空間的な関係における原子の独自の配置を、観察された分画の原子座標に従
い特徴づけることができる。結晶構造を特徴づける別の手段は、回折プロファイルを、純
粋な粉末物質を表すシミュレートしたプロファイルと比較する（両方とも同じ分析用温度
で作動する）粉末Ｘ線回折分析によるもの、および一連の２θ値（普通４つ以上）として
特徴づけられる対象形態に対する測定によるものである。

形態を特徴づける他の手段、例えば、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）、示差走査熱量測定、
サーモグラフィおよび結晶またはアモルファス形態の肉眼的検査などを使用することがで
きる。これらのパラメーターはまた、組み合わせて使用することによっても、対象形態を
特徴づけることができる。

平均粒径、Ｘ_９０およびＸ_１０は通常、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ光回折により測定する。

有用性
本発明の塩は、動物／ヒトに施される貴重な薬理学的特性を示し、したがって医薬品と
して有用である。本発明の塩は、選択的α７−ｎＡＣｈＲ部分アゴニストである。

これらの薬理学的プロファイルにより、本発明の塩は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾
患、炎症に関連する疾患、化学物質の乱用により引き起こされる疼痛および禁断症状など
の多様な疾患または状態の治療に対して有用であると予測される。

ＣＮＳに関連する疾患または障害として、一般的な不安障害、認知障害、学習および記
憶の欠損および機能不全、アルツハイマー病（ＡＤ）、前認知症期のＡＤ、高齢者におけ
る軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ、年齢に関連する記憶障害、注意欠陥および多
動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病に伴うＬ−ドパ誘発性ジスキネ
ジー、ハンチントン病、ＡＬＳ、プリオン性神経変性障害、例えば、クロイツフェルトヤ
コブ病およびクールー病など、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、精神病、うつ病およびう
つ病性障害、狂躁、躁うつ病、統合失調症、統合失調症における認知障害、強迫性障害、
パニック障害、摂食障害、侵害受容、エイズ認知症、老人性認知症、年齢に関連する軽度
の認知機能障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、てんかん、および痙攣性疾患、
外傷後のストレス障害、一過性無酸素症、仮性認知症、月経前症候群、黄体期後期症候群
ならびに時差ぼけが挙げられる。

さらに、本発明の塩は、内分泌性障害、例えば、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧お
よび不整脈ならびに狭心症、運動過多、早漏および***不全の治療に対して有用となり得
る。

またさらに、本発明の塩は、炎症性障害（Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de J
onge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113）、
炎症性皮膚障害、関節リウマチ、術後イレウス、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸
炎、敗血症、線維筋痛、膵炎および下痢を含む障害または状態の治療に有用となり得る。

本発明の塩は、ヘロイン、コカイン、タバコ、ニコチン、オピオイド、ベンゾジアゼピ
ンおよびアルコールなどの常習性物質の使用停止により引き起こされる禁断症状の治療に
対してさらに有用となり得る。

さらに、本発明の塩は、疼痛、例えば片頭痛により引き起こされるもの、術後痛、幻肢
痛またはがんに伴う疼痛の治療に対して有用となり得る。疼痛は、炎症性または神経障害
性疼痛、中心性疼痛、慢性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、治療後神経痛または末梢神経
傷害に関連する疼痛を含み得る。

さらに、治療できる変性眼障害として、直接または間接的レチナール細胞の変性、例え
ば、虚血性網膜症を含めたもの、一般的には前部乏血性視神経症、すべての形態の視神経
炎、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、（その乾燥形態（乾燥ＡＭＤ）および湿潤形態（湿潤ＡＭ
Ｄ））、糖尿病性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、レチナール解離、網膜色素変性症
、シュタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性レチナール変性症、レーバー先天性黒内障
および他の遺伝性レチナール変性症、病的近視、未熟児網膜症、およびレーバー遺伝性視
神経萎縮症を含んでもよい眼疾患が挙げられる。

本発明の塩は、（ａ）従来の抗精神病剤および（ｂ）非定型の抗精神病剤からなる群か
ら選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせることができ、この抗精神病剤は、精
神的障害を治療するための同時、別個または逐次の使用のために、遊離型または薬学的に
許容される塩の形態で存在する。「精神的障害」という用語は、本明細書で使用される場
合、これらに限定されないが、統合失調症、不安障害、うつ病および双極性障害を含む。
好ましくは、精神的障害は統合失調症、より好ましくは組合せパートナーの１つを単独で
利用する単剤療法に対して治療抵抗性のある統合失調症である。

「従来の抗精神病剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されな
いが、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセン（thiotixene）およびフルペンチ
キソールを含む。

「非定型抗精神病剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されな
いが、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびア
リピプラゾールを含む。

本発明の塩は、上記疾患／状態の治療において有用である。

結果的に、本発明はまた、医薬としての使用のための本発明の塩（例えば、結晶形態の
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−
ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）にも関する。

別の実施形態では、本発明はまた、α７−ｎＡＣｈＲ活性化がある役割を果たすかまた
は関与している疾患または状態の予防、治療および／または進行の遅延における使用のた
めの本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリ
ジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩
）に関する。

別の実施形態では、本発明はまた、精神障害または神経変性障害の予防、治療および／
または進行の遅延における使用のための本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（
６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．
２．２］オクタンのモノフマル酸塩）に関する。

別の実施形態では、本発明はまた、α７−ｎＡＣｈＲの活性化がある役割を果たすかま
たは関与している疾患または状態の予防、治療および／または進行の遅延のための医薬の
製造のための本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル
）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフ
マル酸塩）の使用に関する。

別の実施形態では、本発明はまた、精神障害もしくは神経変性障害の予防、治療および
／または進行の遅延のための医薬の製造のための本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）
−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシク
ロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）の使用に関する。

別の実施形態では、本発明はまた、治療を必要とする対象における、α７−ｎＡＣｈＲ
活性化がある役割を果たすかまたは関与している疾患もしくは状態の予防、治療および／
または進行の遅延のための方法であって、このような対象に、本発明の塩（例えば、結晶
形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−
アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）の治療有効量を投与すること
を含む方法に関する。

別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象における、精神障害もしくは神経
変性障害の予防、治療および／または進行の遅延のための方法であって、このような対象
に、本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリ
ジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩
）の治療有効量を投与することを含む方法に関する。

別の実施形態では、本発明は、必要とする対象における、α７−ｎＡＣｈＲ活性化があ
る役割を果たすかまたは関与している疾患または状態の予防、治療および／または進行の
遅延のための方法であって、（ｉ）前記対象において前記疾患または状態を診断すること
および（ｉｉ）前記対象に、本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−
メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オ
クタンのモノフマル酸塩）の治療有効量を投与することを含む方法に関する。

別の実施形態では、本発明は、必要とする対象における、精神障害もしくは神経変性障
害の予防、治療および／または進行の遅延のための方法であって、（ｉ）前記対象におけ
る前記障害を診断すること、および（ｉｉ）前記対象に、本発明の塩（例えば、結晶形態
の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ
−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）の治療有効量を投与することを含
む方法に関する。

治療は、疾患、状態または障害に伴う特徴の減少を含んでもよく、これらの特徴には、
これらに限定されないが、例えば統合失調症に対しては：陽性症状、陰性症状、気分症状
および／もしくは認知症状の減少、ならびに／または衝動的もしくは激しい行動の減少が
含まれ得る。

予防的治療の場合、本発明の塩を使用することによって、即時の運動障害の開始を遅延
または予防することができる。

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、疾患、状態または障
害について診断されているヒト、特に患者を指す。

本明細書で使用される場合「治療有効量」という用語は通常、対象に投与された場合、
治療的利点を得るのに十分である、例えば、疾患、状態または障害を治療、予防または進
行を遅延するのに十分である薬物の量（例えば、症状の回復が得られる量、例えばその量
が、統合失調症の患者における陽性症状の減少をもたらす）を指す。

上述の適応症に対して（疾患、状態および／または障害）、適当な用量は、例えば、宿
主、投与モードならびに治療を受ける状態の性質および重症度に応じて異なる。しかし、
一般的に、動物における満足な結果は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ま
しくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば１ｍｇ／ｋｇの１日用量で得られる
ことが示されている。より大きな哺乳動物、例えばヒトでは、示された１日用量は、約０
．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約３〜約１００
ｍｇの範囲の本発明の塩が、例えば、１日４回までの分割投与量で好都合に投与される。

アモルファス形態／結晶形態の本発明の塩は、上記疾患／状態の治療において有用であ
る、結晶形態／他の結晶形態の本発明の塩を調製するための中間体として有用である。

本発明の塩を含む製剤
本発明の塩は、単独で、または１つ以上の賦形剤および／もしくは他の活性医薬成分と
組み合わせて使用するか、または共に製剤化することによって、上記疾患／状態の治療に
対して適切な製剤を提供することができる。

したがって、本発明はまた、活性成分としての本発明の塩と、少なくとも１つの薬学的
に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。

本発明による医薬組成物は、好ましくは、治療有効量の活性成分と１つ以上の適切な薬
学的に許容される担体とを含む、温血動物（ヒトおよび動物）への経腸投与、例えば経口
もしくは直腸投与など；または非経口投与、例えば筋肉内、静脈内、経鼻もしくは経皮的
投与などに対して適切である。

経口または経皮的投与のための組成物が好ましい。

経腸または非経口投与のための組成物は、例えば、単位剤形、例えば、コーティング錠
剤、錠剤、カプセル剤、坐剤またはアンプルなどである。

個々の用量における活性成分（複数可）の単位含有量は、このような量は複数の用量単
位の投与により到達することができるので、それ自体が治療有効量を構成する必要なない
。

本発明による組成物は、例えば０．１〜１００重量％、例えば１〜１０重量％、例えば
１１〜２５重量％、または２０〜６０重量％の活性成分（複数可）を含有し得る。

他で示されていない限り、本発明による医薬組成物は、それ自体公知の方式、例えば従
来の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥プロセスを用いて調製する。例え
ば、経口投与剤形のための組成物を調製することにおいて、任意の通常の薬学的担体、例
えば水、グリコール、油、アルコールなど、充填剤、例えば、デンプン、糖、または微結
晶性セルロースなど、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤（gliding agent）など
を使用してもよい。投与が容易なことから、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口の
単位剤形を意味し、この場合には明らかに固体薬学的担体が使用される。

充填剤の例は、デンプン、例えばトウモロコシデンプンまたはコーンスターチ；糖、例
えばスプレーラクトース；またはセルロース、例えば微結晶性セルロース（例えばＡｖｉ
ｃｅｌ（登録商標））、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである。充填剤は通常、例えば１〜７０重量％の量で存在する
。

崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、例えばデンプングリコール酸ナトリ
ウムタイプＡ；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム（カルメロース
ナトリウムまたはカルシウム）；架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム（クロ
スカルメロースナトリウム）；デンプン；ヒドロキシプロピル（hydoxypropyl）デンプン
；ラクトース一水和物およびコーンスターチ；キトサン；ポビドン；または架橋したポビ
ドン（クロスポビドン）である。崩壊剤は通常、例えば０．５〜１５重量％、特に１．５
〜５重量％の量で存在する。

滑沢剤の例は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸亜鉛、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエ
ステルまたはタルクである。通常滑沢剤は、通常０．５〜１０重量％、特に１．５〜３重
量％の量で存在する。

潤滑剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、粉末状
セルロース、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ
酸マグネシウムである。潤滑剤は通常、例えば０．０１〜５重量％、特に０．１〜１重量
％の量で存在する。

錠剤は、例えば、タルクまたは多糖（例えばセルロース）またはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースコーティングで任意にコーティングされていてもよい。例として、コーテ
ィング製剤は、以下の表に記載されている製剤の１つまたはこれらの混合物とすることが
できる。

本発明はまた、活性成分としての（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジ
ン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と
、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、錠剤形態であ
る組成物に関する。

本発明はまた、活性成分としての（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジ
ン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と
、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、カプセル剤の
形態である組成物に関する。

錠剤／カプセル剤は、特定のサイズ範囲である必要がある：これらは、飲み込む際の不
安／問題を回避するよう大きすぎてはいけないが、また例えば病院内での複数の患者への
投薬中および／または高齢者患者自身による個々の投薬中などに、錠剤／カプセル剤は確
実に包装されている必要があり、かつ取り扱いが容易であるべきなので、小さすぎてもい
けない。

錠剤／カプセル剤は、良好な物理化学的特性および貯蔵特性を有することがさらに重要
である。

錠剤／カプセル剤は、製造が容易であるべきで、組成物全体を通して活性成分の分布が
高レベルの均一性を示すべきである。

活性成分は、潜在的な長期保管寿命にわたり化学的に安定したままであることが特に重
要である。貯蔵安定性を評価する場合、活性成分の総量と比較した個々の分解生成物の相
対量が考慮に入れられる。個々の分解生成物は、すべて低い相対量で存在することによっ
て、例えば活性成分が高用量で投与された場合、いずれの単一の生成物も、確実に許容さ
れないレベルに到達することができないようにすべきである。

（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ
−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩は、特定の滑沢剤しか使用されてい
ない錠剤中で極めて安定していることが見出されている。

本発明はまた、
（ａ）活性成分としての（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イ
ルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、
（ｂ）充填剤と、
（ｃ）崩壊剤と、
（ｄ）滑沢剤と、
（ｅ）潤滑剤と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベ
ヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエステルおよびタルクから選択され
る滑沢剤である医薬組成物にも関する。

本発明はまた、
（ａ）活性成分としての、１０重量％以下の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）
−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマ
ル酸塩（例えば０．１〜３重量％、例えば約０．７重量％）と、
（ｂ）トウモロコシデンプン（例えば１〜２０重量％、例えば約１３重量％）；微結晶性
セルロース（例えば１５〜３５重量％、例えば約２５重量％）；およびスプレーラクトー
ス（例えば４０〜７５重量％、例えば約６８重量％）を含む充填剤と、
（ｃ）カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば０．５〜５重量％、例えば約
２重量％）を含む崩壊剤と、
（ｄ）滑沢剤（例えば０．５〜３重量％、例えば約１．５重量％）と、
（ｅ）Ａｅｒｏｓｉｌ（例えば０．１〜１重量％、例えば約０．５重量％）を含む潤滑剤
と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、医薬組成物にも関する。

二層錠剤として製造される、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を低い
重量パーセントで含む錠剤は、極めて安定していることが見出されている。このような二
層錠剤は、活性成分層と、モノフマル酸塩を含まない補助層とを含む。

本発明はまた、活性成分としての、１〜１０重量％の（Ｒ）−３−（６−（４−メチル
フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
のモノフマル酸塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む錠剤形態の医薬
組成物であって、
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含
み、
活性成分層と補助層との重量比が、１０：９０〜９０：１０（例えば形態２０：８０〜
５０〜５０；例えば２０：８０〜４０：６０；例えば約２２．５〜７７．５）である、医
薬組成物にも関する。

本発明はまた、活性成分としての、１〜１０重量％の（Ｒ）−３−（６−（４−メチル
フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
のモノフマル酸塩（例えば１〜５重量％、例えば２〜４重量％）を含む、錠剤形態の医薬
組成物であって、
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含
み、
活性成分層と補助層との重量比が、１０：９０〜９０：１０（例えば形態２０：８０〜
５０〜５０；例えば２０：８０〜４０：６０；例えば約２２．５〜７７．５）であり、
活性成分層が、
（１ａ）活性成分層の１１〜２５重量％の上記モノフマル酸塩（例えば活性成分層の１１
〜２０重量％、例えば活性成分層の約１５．５重量％）と、
（１ｂ）充填剤と、
（１ｃ）崩壊剤と、
（１ｄ）滑沢剤と、
（１ｅ）潤滑剤と
を含み、
補助層が、
（２ａ）充填剤と、
（２ｂ）崩壊剤と、
（２ｃ）滑沢剤と、
（２ｄ）潤滑剤と
を含む、医薬組成物にも関する。

本発明はまた、活性成分としての、１〜１０重量％の（Ｒ）−３−（６−（４−メチル
フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
のモノフマル酸塩（例えば１〜５重量％、例えば２〜４重量％）を含む、錠剤形態の医薬
組成物であって、
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含
み、
活性成分層と補助層との重量比が、１０：９０〜９０：１０（例えば形態２０：８０〜
５０〜５０；例えば２０：８０〜４０：６０；例えば約２２．５〜７７．５）であり、
活性成分層が、
（１ａ）活性成分層の１１〜２５重量％の上記モノフマル酸塩（例えば活性成分層の１１
〜２０重量％、例えば活性成分層の約１５．５重量％）と、
（１ｂ）微結晶性セルロース（例えば活性成分層の１５〜３５重量％、例えば約２５重量
％）；およびスプレーラクトース（例えば活性成分層の４０〜７０重量％、例えば約５３
重量％）を含む充填剤と、
（１ｃ）カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば活性成分層の１〜５重量％
、例えば約３重量％）を含む崩壊剤と、
（１ｄ）フマル酸ステアリルナトリウム（例えば活性成分層の１〜５重量％、例えば約３
重量％）を含む滑沢剤と、
（１ｅ）Ａｅｒｏｓｉｌ（例えば活性成分層の０．１〜１重量％、例えば約０．５重量％
）を含む潤滑剤と
を含み、
補助層が、
（２ａ）微結晶性セルロース（例えば補助層の１０〜３５重量％、例えば約２６重量％）
およびスプレーラクトース（例えば補助層の５０〜７５重量％、例えば約６９重量％）を
含む充填剤と、
（２ｂ）カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば補助層の１〜３重量％、例
えば約１．９重量％）を含む崩壊剤と、
（２ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム（例えば補助層の１〜５重量％、例えば約３重量
％）を含む滑沢剤と、
（２ｄ）Ａｅｒｏｓｉｌ（例えば補助層の０．１〜１重量％、例えば約０．５重量％）を
含む潤滑剤と
を含む、医薬組成物に関する。

ＩＩ．アザ二環式ジ−アリールエーテルまたはこれらの中間体の塩の製造方法
本発明はまた、遊離型または塩形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピ
リジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその直接
の前駆体、５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−ピリジンの新規の製造方法に関す
る。

式ＩＩの化合物５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−ピリジン

は、式Ｉの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−
１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの生成において貴重な中間体である。

両方の化合物ともＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１に記載されている。（Ｒ）−３−（
６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．
２．２］オクタンは、良好な薬理学的特性を有し、α７−ｎＡＣｈＲモジュレーションに
反応する障害、例えば神経変性障害（例えばアルツハイマー病）および／または精神障害
（例えば統合失調症）のための治療に有用なα７−ｎＡＣｈＲアゴニストとして使用する
ことができる。適応症／患者集団サイズに応じて、医薬品は、大量に生産することができ
る。例えば、血圧医薬バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（商標）として販売されている）は、
１年に数百メートルトンの量で生産されている。

ＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１は、塩基Ｎａ_２ＣＯ_３およびパラジウム触媒テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（触媒充填量は４．６ｍｏｌ％）の存在下、約
ｐＨ９．８で、２−ブロモ−５−クロロピリジンが４−メチル−フェニルボロン酸と反応
する、５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−ピリジンの製造方法を開示している。

この方法には、大規模生産に対する対費用効果に関していくつかの欠点がある：ａ）２
−ブロモ−５−クロロ−ピリジンは、商業的に容易に利用可能ではなく、出発物質として
高価である、ｂ）使用されるパラジウム（０）触媒は、貯蔵の際徐々に分解する傾向にあ
り、厳重な取扱い予防策を必要とする、さらにその感受性のため、パラジウム（０）触媒
は普通、このような反応に対して約５ｍｏｌ％という高い量に匹敵するほどの充填量が添
加される、ｃ）高い触媒充填量を適用することにより、粗製反応生成物中に受け入れ難い
ほど高レベルの残留パラジウムが結果として生じるが、これは、この化合物それ自体が良
好なパラジウム配位子であるので、高価な追加的精製作業が必要とされるからである（例
えばクロマトグラフィーおよび／またはパラジウム錯体化剤での処理）；ｄ）必要とされ
る高温７５〜１００℃において競合する副反応を抑制するために、０．４０（ｗ／ｗ）％
（質量パーセント）という無駄に高い希釈が適用される、ならびにｅ）反応条件が、出発
物質の変換速度が遅いことを伴い、これによって、２４時間後でも不完全な変換を結果と
して生じることがある。したがって、触媒活性解除／競合する副反応の同時進行により、
収率が喪失し、追加的精製努力が必要となることから、さらに生産コストが高くなり得る
。

ＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１はまた、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）
−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの製造方法
であって、ジメチルホルムアミドを溶媒として使用して、塩基水素化ナトリウムの存在下
、加熱により、５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−ピリジンを（Ｒ）−１−アザ
−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールと反応させる方法を開示している。

ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下での水素化ナトリウムの加熱は、安全ではな
いことが公知であり、危険な暴走状態をもたらす可能性があるので、この方法は工業的規
模の拡大にはあまり適していない。

したがって、本発明の目的は、前記化合物を高収率および高品質で、経済的に有利で、
取り扱いが容易な方式で、調製することを可能にする、ジ−アリール５−クロロ−２−（
４−メチルフェニル）−ピリジンおよび（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピ
リジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの製造新規の方
法を提供する。

本発明による方法は、スキーム１に概要が示されている。

すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物またはその塩へと変換し、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物またはその塩へと変換するためのセク
ションＡでの方法のいずれか１つと、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物またはその塩へと変換するた
めのセクションＢでの方法のいずれか１つと
を含む。

よって、セクションＡおよびＢもまた本発明の好ましい実施形態である。

本発明は特別に、各セクションに記載されている方法に関する。本発明は同様に、独立
して、対応するセクションとともに一連のプロセスで記載されている一つ一つの段階に関
する。したがって、一連のステップからなる、本明細書中に記載されている、任意の方法
のそれぞれおよび一つ一つの段階は、それ自体が好ましい本発明の実施形態である。

１つのセクション内に記載された説明はまた、他に述べられていない限り、他のセクシ
ョンに対しても適用可能であることに注意されたい。

セクションＡ：
セクションＡにおいて、本発明は、式ＩＩの化合物またはその塩の製造方法であって、

ａ）式ＩＩＩの化合物を、

式ＩＶの化合物

および／または式ＩＶＡの化合物と、

（式中、Ｍ_１はアルカリであり、ｎは１であるか、またはＭ_１はアルカリ土類であり、ｎ
は２である）
パラジウム触媒；カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基およびアルコ
レート塩基から選択される塩基；水および不活性溶媒の存在下で反応させることによって
、
式ＩＩの化合物を形成することと、
ｂ）任意に、式ＩＩの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。

反応ステップａ）
セクションＡの方法の一実施形態では、遊離塩基形態の式ＩＩの化合物が生成される。

式ＩＩＩの化合物は、容易に商業的に入手可能である。この出発化合物は、特に容易に
利用でき、経済的であることにより、対応する従来技術の出発化合物（すなわち２−ブロ
モ−５−クロロピリジン）から区別される。しかし、パラジウム触媒されたＳｕｚｕｋｉ
−カップリングの条件下では、このクラスの出発化合物、２−クロロ−ピリジンは、ブロ
モ類似体と比較して、塩素脱離基の反応性を低下させるために、高収率／良好な純度でカ
ップリングがより困難なことが公知である。本発明は、これらの出発化合物を、高収率／
良好な純度で、パラジウム触媒されたＳｕｚｕｋｉ−カップリングに利用しやすくするこ
とができるので、セクションＡの方法は、経済的見地から特に興味深い。さらに、低いパ
ラジウム触媒充填量＜１ｍｏｌ％を使用することができる。

式ＩＶの化合物は容易に商業的に入手可能である。セクションＡの方法の一実施形態で
は、式ＩＶの化合物が使用される。

式ＩＶＡの化合物の中の「アルカリ」という用語は通常、ナトリウムまたはカリウムを
指す。「アルカリ土類」という用語は通常、マグネシウムまたはカルシウムを指す。式Ｉ
ＶＡの化合物は、公知の方法に従い利用できる（例えば、Organic letters (8), 2006, 4
071-4074および本明細書に引用された参考文献）。セクションＡの方法の一実施形態では
、式ＩＶＡの化合物が使用されている。

セクションＡの方法では、式ＩＩＩの化合物は通常、０．５（ｗ／ｗ）％〜１０（ｗ／
ｗ）％の質量パーセントで使用することができる。より好ましくは、式ＩＩＩの化合物は
、２．５（ｗ／ｗ）％〜８（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで使用される。さらにより好ま
しくは、式ＩＩＩの化合物は、４．５（ｗ／ｗ）％〜６．５（ｗ／ｗ）％の質量パーセン
ト、例えば約５．１（ｗ／ｗ）％で使用される。高濃度の出発物質を使用するとより少量
の溶媒しか必要とされないので、高い質量パーセント／濃度の式ＩＩＩの化合物が使用可
能であることは、本発明による方法の重要な利点であり、これによって、本発明による方
法は工業規模の生産に対して特に適切なものとなる。

質量パーセント（ｗ／ｗ）％は、対象の化合物の質量を、全反応混合物の質量（ワーク
アップ前）で割り、１００を掛けることによって計算する。

セクションＡの方法では、式ＩＶの化合物または式ＩＶＡの化合物は通常、式ＩＩＩの
化合物に対して、等モル量または過剰に、好ましくは２倍まで過剰、特に１．５倍まで過
剰、さらに特に約１．１倍まで過剰に使用する。一実施形態では、式ＩＶの化合物は、約
１．１倍過剰に使用する。

セクションＡの方法では、パラジウム触媒は通常（これらに限定されないが）、（ａ）
任意に追加的量のトリアリールホスフィン配位子の存在下での、パラジウム（０）−もし
くはパラジウム（ＩＩ）−トリアリールホスフィンもしくはパラジウム（ＩＩ）−ビスジ
フェニル錯体、または
（ｂ）一座もしくは二座のアリールホスフィン配位子の存在下での、パラジウム（ＩＩ）
塩、または
（ｃ）トリアリールホスフィンの存在下での、任意に支持体上に堆積させた金属パラジウ
ムである。

このような触媒は周知である、例えばAngewandte Chemie (105), 1993, 1589ffまたはT
etrahedron (58), 2002, 9633ffを参照されたい。

酸化状態０でのパラジウムを有するパラジウム錯体のうち、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムおよびテトラキス［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン）パラジウム
が特に適切である。

酸化状態＋２でパラジウムを有するパラジウム錯体のうち、ジ−（トリフェニル−ホス
フィン）酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（Ｏ_２ＣＣＨ_３）_２（［Ｃ_６Ｈ_５］_３Ｐ）_２）、
ジ−（トリフェニル）ホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２（［Ｃ_６Ｈ_５
］_３Ｐ）_２）、および例えば１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィン）フェロセン塩化
パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））が特に適切である。

本発明の一実施形態では、パラジウム触媒は、ジ−（トリフェニルホスフィン）−塩化
パラジウム（ＩＩ）である。

クロスカップリング反応の触媒サイクルでのアリールハロゲン成分の反応性は、特別な
、あまり容易に入手可能でない配位子を含有するＰｄ−触媒で微調整することができるこ
とが理解されている。好ましい本発明の範囲は、商業的に容易に入手可能な、空気中で安
定しているＰｄ（ＩＩ）触媒である。

トリアリールホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリ（ｏ−トリ
ル）ホスフィン配位子の存在下で使用されるパラジウム（ＩＩ）塩は、適切には、酢酸パ
ラジウム（ＩＩ）または二塩化パラジウムである。

通常、２〜６当量のトリアリールホスフィン配位子は、１当量のパラジウム塩と錯体化
するか、またはパラジウム−トリアリールホスフィン錯体と共に追加的に使用する。

金属パラジウムは、好ましくは、粉末としてまたは支持体上で、例えば、活性炭上パラ
ジウム、酸化アルミニウム上パラジウム、炭酸バリウム上パラジウム、硫酸バリウム上パ
ラジウム、炭酸カルシウム上パラジウム、ケイ酸アルミニウム（例えばモンモリロナイト
など）上パラジウム、およびシリカ上パラジウムなどとして、いずれの場合もパラジウム
含有量０．５〜１２重量％を有するものとして使用される。このような担持触媒は、さら
なるドーピング物質、例えば鉛を追加的に含有してもよい。

担持された金属パラジウム触媒を使用する場合、上記で論じたタイプの混合型配位子の
同時使用、特に、混合型配位子としてのトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホ
スフィンまたは他のトリアリールホスフィン（triarylphoshine）の存在下での活性炭上
でのパラジウムの使用が有利であり、このアリール基は１〜３つのスルホネート基で適切
に置換されている。適切には、２〜３当量のこれらの配位子が、パラジウム金属の各当量
に対して使用される。

セクションＡの方法では、パラジウム触媒は通常、式ＩＩＩの化合物の量に基づき、０
．０１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０．０５〜３ｍｏｌ％、特に０．１〜１ｍｏｌ％の比
で使用される。一実施形態では、パラジウム触媒は、式ＩＩＩの化合物の量に基づき、０
．６ｍｏｌ％の比で使用される。

セクションＡの方法に対して適切なカーボネート塩基は、例えばアルカリまたはアルカ
リ土類炭酸塩、例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３など、好ましくはＫ
_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３である。セクションＡの方法に対して適切なホスフェート塩
基は、例えばＫ_３ＰＯ_４である。セクションＡの方法に対して適切なヒドロキシド塩基は
、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨである。セクションＡの方法に対して適切なアルコレート
塩基は、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、
ナトリウムメタノレートまたはナトリウムエタノレートである。

一実施形態では、ホスフェート塩基が好ましく、特別にはＫ_３ＰＯ_４が好ましい。

セクションＡの方法に対する塩基の適切な量は、式ＩＩＩの化合物に対して、例えば、
１．５〜４当量、特に２〜３当量である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物に対して、
約３当量が使用される。式ＩＶＡの化合物を使用するセクションＡの方法は、式ＩＶの化
合物のみを使用する方法よりも少量の塩基ですむことに注意されたい。

セクションＡの方法は、水の存在下で行われる。通常、３５（ｗ／ｗ）％〜６５（ｗ／
ｗ）％、好ましくは４０（ｗ／ｗ）％〜５５（ｗ／ｗ）％の質量パーセントの水が反応混
合物中に存在する。一実施形態では、約５４（ｗ／ｗ）％の水が存在する。

セクションＡの方法は通常、１０．５〜１３、好ましくは１１〜１２．５、より好まし
くは１１．５〜１２のｐＨで行われる。所与のｐＨの範囲は、局所的なｐＨ値が（例えば
、塩基の直接の添加箇所において）一時的に異なることがあるのに対して、任意の所与の
時点における全反応体積にわたる平均ｐＨを意味することを理解されたい。

意図したｐＨでセクションＡの方法を行うことは通常、塩基の、好ましくは（これらに
限定されない）水性塩基溶液としてのゆっくりとした添加により達成される。塩基のゆっ
くりとした添加は、少しずつまたは持続的に行うことができる。添加される塩基のｐＫａ
または添加される塩基水溶液のｐＨは、水性反応混合物中での達成可能な最大ｐＨを限定
することになることを理解されたい。塩基のゆっくりとした添加中、水性反応混合物内の
ｐＨは、徐々に上昇し、例えば１当量の４−メチル−フェニルボロン酸を使用する場合、
塩基の最初の１当量は、約ｐＨ２．５（これは水性反応混合物中のボロン酸のｐＨに対応
している可能性がある）〜約ｐＨ１０（塩基を消費するクロスカップリング反応が開始す
る）への増加をもたらし、塩基のさらなる添加によりｐＨのさらなる増加／維持が生じ得
る。

セクションＡの方法は、不活性溶媒の存在下で行われる。前記不活性溶媒は通常、６０
℃より上の沸点を有する。前記不活性溶媒の例は、アルコール、例えばイソプロパノール
；エーテル；ケトン；アミド；芳香族炭化水素；またはこのような溶媒の混合物である。
部分的に水溶性の溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはイソプロパノールなどが好まし
いが、これは、反応の過程でこれらの溶媒が、塩が豊富な水層から有機層を含有する生成
物として分離するので、特にワークアップ作業に好都合だからである。一実施形態では、
不活性溶媒はテトラヒドロフランであり、通常約１５（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで使
用される。

セクションＡの方法は、周囲温度〜高温の温度範囲；好ましくは３０℃〜１００℃の温
度範囲、特に３５℃〜６０℃の温度範囲で行われる。

セクションＡの方法の反応時間は、一般的には０．５〜２４時間、好ましくは１〜１０
時間、特に２〜５時間である。

セクションＡの方法は、不活性ガス雰囲気で行うことができる。例えば、窒素またはア
ルゴンが不活性ガスとして使用される。

セクションＡの方法は、通常の気圧で行うことができるが、この気圧に限定されない。

好ましい実施形態では、セクションＡの方法は、システイン（例えばＬ−システインま
たはラセミのシステイン）を二相性反応混合物に添加することによって、水溶性のパラジ
ウムシステイン錯体を形成するワークアップを含む。この錯体は、非水相から水相を分離
することによって、有機相を含有する生成物から除去され、したがって、式ＩＩの化合物
が残留するパラジウムに関して高い製品品質を有することを確実にする。錯体形成速度は
特に速く、したがって、好ましくは部分的に水溶性の溶媒、例えばテトラヒドロフランま
たはイソプロパノールなどが使用された場合、プロセスコストに関して有利であるが、そ
の一方でより親油性の溶媒、例えばトルエンまたはキシレンなどの場合、錯体形成速度は
より遅い。

結果的に、セクションＡの方法の一実施形態は、式ＩＩの化合物またはその塩の製造方
法であって、
ａ１）パラジウム触媒；カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基および
アルコレート塩基から選択される塩基；水および不活性な、部分的に水溶性の溶媒の存在
下で、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物および／または式ＩＶＡの化合物と反応させる
ことと、
ａ２）式ＩＩの化合物の形成後、システインを二相性の反応混合物に添加することと、
ａ３）相を分離することと、
ａ４）式ＩＩの化合物を非水相から単離することと、
ｂ）任意に、式ＩＩの化合物をその塩に変換することと
を含む方法である。

反応ステップｂ）
式ＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を固体形態の遊離塩基として単離した後、または式
ＩＩの化合物を含む溶液へ適切な塩形成作用剤を添加することにより、その塩に変換する
ことができる。

適切な塩形成作用剤の例はＨＣｌである。

セクションＡの方法の一実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物の製造方法であって
、
ａ）パラジウム触媒ジ−（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）；ホスフェ
ート塩基Ｋ_３ＰＯ_４；水および不活性溶媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化
合物と反応させることによって、式ＩＩの化合物を形成するステップであって、
式ＩＩＩの化合物が４．５（ｗ／ｗ）％〜６．５（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで使用
され、
パラジウム触媒が、式ＩＩＩの化合物の量に基づき、０．１〜１ｍｏｌ％の比で使用さ
れ、
式ＩＩＩの化合物に対して、２〜３当量のホスフェート塩基が使用され、
４０（ｗ／ｗ）％〜５５（ｗ／ｗ）％の質量パーセントの水が反応混合物中に存在し、
反応がｐＨ１１．５〜１２で行われるステップ
を含む方法に関する。

セクションＢ：
セクションＢにおいて、本発明は、式Ｉの化合物

またはその塩の製造方法であって、
ｃ）式ＩＩの化合物

またはその塩を、
式Ｖの化合物

またはその塩と、
高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で、反応させることによっ
て式Ｉの化合物を形成することと
［ここで、前記塩基は（Ｍ_２）ＯＣ（Ｒ）_３（式中、Ｍ_２はナトリウムまたはカリウムで
あり、各Ｒは、独立してＣ_１〜６アルキルであるか、または２つのＲが、これらが結合し
ている炭素原子と一緒になって、Ｃ_４〜６シクロアルキルを形成する）であるか、または
前記塩基はヒドロキシド塩基である］、
ｄ）任意に、式Ｉの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。

反応ステップｃ）
式ＩＩの化合物は、セクションＡに記載の通り、または例えばＷＯ２００４／０２２５
５６Ａ１に従い製造することができる。セクションＢの方法の一実施形態では、式ＩＩの
化合物は、遊離塩基形態で使用される。

式Ｖの化合物は、商業的に容易に入手可能である。セクションＢの方法の一実施形態で
は、式Ｖの化合物は、遊離塩基形態で使用される。

セクションＢの方法では、式ＩＩの化合物は通常、１（ｗ／ｗ）％〜１５（ｗ／ｗ）％
の質量パーセントで使用することができる。より好ましくは、式ＩＩの化合物は、３（ｗ
／ｗ）％〜１０（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで使用される。さらにより好ましくは、式
ＩＩの化合物は、５（ｗ／ｗ）％〜９（ｗ／ｗ）％、例えば７．９（ｗ／ｗ）％の質量パ
ーセントで使用される。

セクションＢの方法において、式Ｖの化合物は通常、式ＩＩの化合物に対して、等モル
量でまたは過剰に、好ましくは３倍まで過剰に、特に２倍まで過剰に、さらに特に１．１
倍〜１．５倍まで過剰に使用される。一実施形態では、式Ｖの化合物は、約１．３倍過剰
に使用される。

セクションＢの方法の一実施形態では、塩基は、（Ｍ_２）ＯＣ（Ｒ）_３（式中、Ｍ_２は
ナトリウムまたはカリウムであり、各Ｒは、独立して、Ｃ_１〜６アルキルであるか、また
は２つのＲが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_４〜６シクロアルキル
を形成する）である。一実施形態では、塩基は（Ｍ_２）ＯＣ（Ｒ）_３（式中、Ｍ_２はナト
リウムまたはカリウムであり、各Ｒは、独立して、Ｃ_１−４アルキルである）である。一
実施形態では、塩基は、（Ｍ_２）ＯＣ（Ｒ）_３（式中、Ｍ_２はナトリウムまたはカリウム
であり、各Ｒは、独立して、Ｃ_１〜２アルキルである）である。一実施形態では、塩基は
、ナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートである。一
実施形態では、塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートである。

セクションＢの方法の一実施形態では、塩基は、ヒドロキシ塩基、例えばＮａＯＨまた
はＫＯＨである。

セクションＢの方法に対する塩基の適切な量は、式ＩＩの化合物に対して、例えば、１
〜２当量、特に１〜１．５当量である。一実施形態では、式ＩＩの化合物に対して、約１
．１当量が使用される。式ＩＩの化合物の塩、例えば塩酸塩が使用される場合、適当なよ
り多くの量の塩基が方法を実施するために必要となることに注意されたい。

セクションＢの方法に対する適切な不活性な双極性非プロトン性溶媒は、例えばジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。一実施形態では、双極性非
プロトン性溶媒は通常、反応混合物の約７５〜９０（ｗ／ｗ）％の質量パーセントのＤＭ
ＳＯである。

セクションＢの方法に対する反応混合物は、１００℃より上の沸点を有する不活性な親
油性共溶媒、好ましくはトルエンまたはキシレンをさらに含み得る。一実施形態では、反
応混合物は、ＤＭＳＯ／トルエン溶媒／共溶媒混合物を含み、前記混合物は通常、約７０
〜８５（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで、ＤＭＳＯ／トルエンの重量比５：０．１〜２：
３、好ましくは重量比約３：２で存在する。

セクションＢの方法では、例えばアルコレート塩基が溶液として、例えばテトラヒドロ
フラン溶液中に添加された場合、追加的溶媒を使用することができる。一実施形態では、
テトラヒドロフランは、塩基に対する溶媒として使用される。前記の追加的に添加される
溶媒は、式Ｉの化合物の任意の形成または任意の実質的な形成が起きる前に、例えばセク
ションＢの方法を実施するための意図した高温、通常８０℃〜１３０℃の温度に到達する
前に、および／または式ＩＩの化合物の添加の前に、蒸留して取り除くことができる。

セクションＢの方法は通常、実質的に水を含まないで行われる。一実施形態では、本発
明による反応は、式ＩＩの化合物に対して、最大約５ｍｏｌ％の水の存在下で行われる。
反応混合物から水を除去する典型的な方式は、塩基の添加後の、および／またはセクショ
ンＢの方法を実施するための意図した高温に到達する前の蒸留である。

セクションＢの方法は、高温で、好ましくは８０℃〜１３０℃の温度範囲、特に９０℃
〜１２０℃の温度範囲、さらに特に１００℃〜１０５℃の温度範囲で行う。

セクションＢの方法の反応時間は、一般的に、０．５〜２４時間、好ましくは１〜１０
時間、特に２〜５時間である。

セクションＢの方法は、不活性ガス雰囲気内で行うことができる。例えば、窒素または
アルゴンが不活性ガスとして使用される。

セクションＢの方法は、標準圧で行うことができるが、これに限定されない。

ＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１に記載されている方法では、塩基は、式ＩＩの化合物
に対して、１．２当量の量で式Ｖの化合物に添加する。次いで式ＩＩの化合物を反応混合
物に添加する。反応混合物への塩基のさらなる添加はない。このような手順のステップに
より、式ＩＩの化合物が式Ｖの化合物と反応する際には、全量の塩基（すなわち１．２当
量）がすでに存在している、すなわち塩基は徐々に添加されない。

より少量の塩基が最初に存在する場合、および塩基が徐々に添加される場合、収率およ
び副生物プロファイルが改善されることは、本発明の重要な発見である。

結果的に、セクションＢの方法の実施形態Ｂ１は、式Ｉの化合物またはその塩の製造方
法であって、
ｃ）高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒存在下で、式ＩＩの化合物ま
たはその塩を、式Ｖの化合物またはその塩と反応させることによって、式Ｉの化合物を形
成することと
［ここで、前記塩基は、（Ｍ_２）ＯＣ（Ｒ）_３（式中、Ｍ_２はナトリウムまたはカリウム
であり、各Ｒは、独立して、Ｃ_１〜６アルキルであるか、または２つのＲが、これらが結
合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_４〜６シクロアルキルを形成する）であるか、ま
たは前記塩基はヒドロキシド塩基であり、
前記塩基は、反応混合物に徐々に添加される］、
ｄ）任意に式Ｉの化合物をその塩に変換することと
を含む方法である。

実施形態Ｂ１を行う一つの方法は、例えば、式ＩＩの化合物またはその塩と、式Ｖの化
合物またはその塩とを含む混合物の形成であり、ここで、塩基は存在せず、塩基は、前記
混合物に比較的低い流速で添加する。

実施形態Ｂ１の一実施形態では、ステップｃ）において、
ｃ１）混合物が形成され、この混合物は、式ＩＩの化合物またはその塩と、式Ｖの化合物
またはその塩と、式ＩＩの化合物に対して最大約０．５当量の塩基とを含み、
ｃ２）塩基は、前記混合物に徐々に添加される。

実施形態Ｂ１の一実施形態では、ステップｃ１）において、混合物は、式ＩＩの化合物
に対して、最大約０．３当量、好ましくは最大約０．１当量の塩基を含む。

一実施形態では、ステップｃ１）において、混合物は実質的に塩基を含まない。

一実施形態では、ステップｃ１）において、混合物は塩基を含まない。

実施形態Ｂ１の一実施形態では、ステップｃ２）において塩基は（ｉ）または（ｉｉ）
により徐々に添加される：（ｉ）式ＩＩの化合物に対して約１．１当量が混合物に添加さ
れるまで、式ＩＩの化合物に対して毎分最大約３．８ｍｏｌ％の流速で添加する、または
（ｉｉ）初期の部分が、式ＩＩの化合物に対して最大０．５当量、好ましくは０．２５当
量になるまで少しずつ添加する。

実施形態Ｂ１の一実施形態では、ステップｃ２）において、塩基は以下により徐々に添
加される：式ＩＩの化合物に対して約１．１当量が混合物に添加されるまで、式ＩＩの化
合物に対して毎分最大約１．３ｍｏｌ％の流速で添加する。

実施形態Ｂ１の一実施形態では、ステップｃ２）において、塩基は、以下により、徐々
に添加される：ステップｃ１）およびｃ２）からの塩基の合計が式ＩＩの化合物に対して
約１．１当量になるまで、添加した塩基が式Ｉの化合物および無機塩、例えば、これらに
限定されないが好ましくは塩化カリウムの形成のために急速に消費される流速で添加する
。

反応ステップｄ）
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を固体形態の遊離塩基として単離した後または式Ｉの化
合物を含む溶液へ適切な塩形成作用剤を添加することにより、その塩に変換することがで
きる。

適切な塩形成作用剤の例はフマル酸である。

一実施形態では、フマル酸は、一般的に式Ｉの化合物の形成および加水分解性ワークア
ップの後で、ステップｃ）の反応混合物に直接添加する。

セクションＢの方法の一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩の製造方
法であって、
ｃ）８０℃〜１３０℃の温度範囲で、式ＩＩの化合物に対して１〜１．５当量の塩基、
および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で、式ＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反
応させることと［ここで、前記塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートおよびカリウ
ムｔｅｒｔ−ブタノレートから選択される］、
ｃ１）式ＩＩの化合物と、式Ｖの化合物とを含み、塩基を含まない混合物を形成するこ
とと、
ｃ２）式ＩＩの化合物に対して約１．１当量が混合物に添加されるまで、式ＩＩの化合
物に対して毎分最大約３．８ｍｏｌ％の流速で、塩基が前記混合物に添加されることによ
って、式Ｉの化合物を形成することと、
ｄ）任意に、式Ｉの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。

以下の非限定的例は、開示の例示である。

参照例Ａ１：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−
イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの遊離塩基（形態Ａ）の調製
／特徴付け：
０．２ｍｌのメタノール中に溶解した約８ｍｇの遊離塩基形態の（Ｒ）−３−（６−（
４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２
］オクタンを、真空中で、４０℃で＞５時間乾燥させた。乾燥後、アセトニトリルを固体
残渣に添加し、混合物を４０℃に加熱し、約２時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ
、残存する固体をＸＰＲＤで分析した。

この方法に従い、図７Ａ（形態Ａ）に示す通りのパターンを得ることができる。

遊離塩基の形態Ａは、水性媒体中で低い溶解度を示す（０．０５ｍｇ／ｍｌ）。

この遊離塩基の形態Ａは吸湿性である：試験した際に、試料の乾燥減量（ＬＯＤ）は０
．１％であり、９３％相対湿度（ＲＨ）での水分増加は２％であった。

その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は、１０６℃（開始）であ
った。

参照例Ａ２：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−
イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの遊離塩基（形態Ｂ）の調製
／特徴付け：
０．２ｍｌメタノール中に溶解した、約８ｍｇの遊離塩基形態の（Ｒ）−３−（６−（
４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２
］オクタンを真空中で、４０℃で＞５時間乾燥させた。乾燥後、エタノールを固体残渣に
添加し、混合物を４０℃に加熱し、約２時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ、残存
する固体をＸＰＲＤで分析した（図７Ｂ、形態Ｂを参照されたい）。

エタノールまたはイソプロパノールを溶媒として使用して同じ実験を実施した。基本的
に同じＸＰＲＤパターンを得た。さらなる乾燥で、すべての３つの固体形態が参照例Ａ１
で記載されているようなＸＰＲＤパターンを得たので、この新規形態は、低い結合温度を
有するアルコール溶媒和物であると結論づけた。

実施例１：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イ
ルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の調製
５００ｍｇの遊離塩基形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを、２０ｍｌのイソプロ
ピルアルコール中に懸濁させた。化学量論的量のフマル酸を添加した。得られた溶液を周
囲温度で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−ＮＭＲおよびＸＲＰＤで
分析した（図１を参照されたい）。収率は８５％であった。プロトン−ＮＭＲの分析で、
塩の形成、約１：１の塩基／酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。

実施例１．１：播種された結晶化による、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチル
フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
のモノフマル酸塩の調製
ａ）調製
７．３ｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）
−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩（純度＞９８％；例えば
実施例１３．２に記載の通り調製）を、エタノール（４２．９ｇ）／イソプロパノール（
８．５ｇ）／水（７．２ｇ）中に約５０℃で溶解し、濾過で浄化し、この温度で約８時間
の期間ににわたり、約５０℃の温度の濾過した第三級ブチルメチルエーテル（１１８．４
ｇ）に徐々に添加した。約２５％の濾液を添加した後、（Ｒ）−３−（６−（４−メチル
フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
のモノフマル酸塩の種結晶（６ｍｇ、例えば実施例１３．２に記載の通り調製）のイソプ
ロパノール（０．１ｍｌ）中超音波処理懸濁液を添加することによって、結晶化を誘発し
た。生成物の懸濁液をもう１時間５０℃で維持し、８時間以内に０℃に冷却した。もう１
時間経過後、この温度で固体を濾過により単離し、イソプロパノール／第三級ブチルメチ
ルエーテル（４０ｍｌ、１：１混合物）で洗浄し、減圧下、約５０℃で乾燥させることに
よって、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１
−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を得た（５．８５ｇ；理論の
８１％；純度＞９９．５％）。

ｂ）特徴付け：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ光回折による粒径測定
結果：
実施例１．１に従い、記載されているように調製した結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（
４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２
］オクタンのモノフマル酸塩を試験した。以下の値を得た：ｘ_１０＝５．６±０．５μｍ
；ｘ_５０＝２６．８±１．３μｍおよびｘ_９０＝７７．３±３．３μｍ（Ｎ＝８）。

手順：
約０．５ｇの試験物質に、数滴の分散助剤（揮発油（Ｓａｎｇａｊｏｌ、Ｓｃｈｗｅｉ
ｚｅｒｈａｌｌ Ｃｈｅｍｉｅ）中１％のＯｃｔａｓｔａｔ ５０００（Ｏｃｔｅｌ Ｃ
ｏｒｐ．））を添加する。ボルテックス撹拌機で激しく混合することによって、物質を十
分に湿らせ、スムースおよび均一なペーストを形成する。揮発油でペーストを希釈し、最
終体積３〜６ｍｌにし、この分散液を再び混合する。レーザー回折装置を使用して累積的
な体積分布を求める。例えば、１０％、５０％および９０％の小さいサイズ値（ｘ_１０、
ｘ_５０、ｘ_９０）での粒径を求める。
測定デバイス：Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ；焦点距離
：５００ｍｍ、光学濃度≧５％、測定継続時間：４０秒）。
分散デバイス：懸濁セル（ＱＵＩＸＥＬ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ）。

実施例２：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イ
ルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩の調製
遊離塩基形態の、５００ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン
−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを５ｍｌのアセトニト
リル中に懸濁させた。化学量論的量のマレイン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で
１４時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−ＮＭＲおよびＸＲＰＤで分析した
（図２を参照されたい）。収率は６３％であった。プロトン−ＮＭＲの分析で、塩の形成
、約１：１の塩基／酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。

実施例３：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イ
ルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩の調製：
機械撹拌装置、デジタル温度計、窒素出入口、還流冷却器および加熱マントルを備えた
１Ｌ反応器に、１４．４ｇの（Ｒ）−３−キヌクリジノール、１７６ｇ（１６０ｍＬ）の
ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフラン中の６９．５ｇ（７８ｍＬ）の２０重量
％カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを充填した。混合物を２３℃で１５分間撹拌し、次いで
、１時間の期間にわたり９５〜１１０℃に加熱することによって、約４０ｍＬのテトラヒ
ドロフランを蒸留して取り除いた。蒸留を１１０℃で３０分間継続した。混合物を、２０
分間の期間にわたり９０℃に冷却した。２１ｇの５−クロロ−２−ｐ−トリルピリジンを
少しずつ添加した。１１ｇ（２０ｍＬ）のジメチルスルホキシドを添加した。反応混合物
を、２０分間の期間にわたり１００℃に加熱し、前記温度で３時間保持した。混合物を、
１時間の期間にわたり１５℃に冷却した。

３７０ｇ（５００ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加した。２５℃以下の
温度を維持しながら、２５０ｇの水を３０分間の期間にわたり添加した。混合物を３０分
間撹拌した。層を分離し、１０２ｇの２０％（ｖ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液を有機層に
添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。有機層を濾過した。

機械撹拌装置、デジタル温度計、滴下ロート、窒素出入口、還流冷却器および加熱マン
トルを備えた１Ｌ反応器に、上記有機層を充填した。１０９ｇ（１２０ｍＬ）のペルオキ
シドを含まない２−プロパノールを添加した。１６．５ｇ（１７．８ｍＬ）の５．３Ｎ
ＨＣｌの２−プロパノール溶液を４０分間の期間にわたり添加した。混合物を５３℃に加
熱し、３０分間撹拌した。混合物を３０分間の期間にわたり２３℃に冷却し、１時間撹拌
した。固体を濾過で収集し、１％（ｖ／ｖ）のペルオキシドを含まない２−プロパノール
／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液（２×３７ｇ（５０ｍＬ））で洗浄した。固体を
減圧下５５℃で乾燥させることによって、２０．９ｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチル
フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
のモノ塩酸塩を得た。物質をＸＲＰＤで分析した（図３を参照されたい）。

実施例４．１：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３
−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノリン酸塩（形態Ａ）
の調製：
遊離塩基形態の、５００ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン
−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを、２０ｍｌのエタノ
ール中に懸濁させた。化学量論的量のリン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で１４
時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−ＮＭＲおよびＸＲＰＤで分析した（図
４Ａ、形態Ａを参照されたい）。収率は７７％であった。プロトン−ＮＭＲの分析で、塩
の形成および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。元素分析を実施して、約１：
１の塩基／酸比を確認した（Ｃ５７．９％（５８．１％）、Ｈ６．７％（６．４％）、Ｎ
７．１％（７．１％）およびＰ７．７％（７．９％）、括弧内は理論値）。

実施例４．２：（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキ
シ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの結晶形態（形態Ｂ）のリン酸塩の調
製：
遊離塩基形態の、約２．３ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジ
ン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを０．１５ｍｌのエ
タノール中に溶解した。化学量論的量のリン酸を添加した。混合物を、真空中、４０℃で
＞５時間乾燥させた。乾燥後、０．１ｍｌのエタノールおよび０．０５ｍｌの水を添加し
た。混合物を４０℃に加熱し、約２時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ、残存する
固体をＸＰＲＤで分析した（図４Ｂ、形態Ｂを参照されたい）。

実施例４．３：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３
−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩（形態Ｃ）の調
製：
遊離塩基形態の、２００ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン
−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを、２ｍｌのエタノー
ル中に懸濁させた。化学量論的量の３分の１のリン酸を添加した。得たスラリーを周囲温
度で撹拌し、１４時間保持した。固体を濾過で分離し、ＸＰＲＤで分析した（図４Ｃ、形
態Ｃを参照されたい）。

実施例５．１：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３
−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩（形態Ａ
）の調製
遊離塩基形態の、５００ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン
−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを、５ｍｌのエタノー
ル中に懸濁させた。化学量論的量のコハク酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で１４
時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−ＮＭＲおよびＸＲＰＤで分析した（図
５、形態Ａを参照されたい）。収率は６４％であった。プロトン−ＮＭＲの分析で、塩の
形成、約１：１の塩基／酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。

実施例５．２：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３
−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの無水モノコハク酸塩の調
製
モノコハク酸塩（実施例５．１を参照されたい）の形態Ａを、２５℃〜１１５℃の加熱
（窒素下）の対象とし、モノコハク酸塩の無水形態が観察され、これをＸＲＰＤで分析し
た（図５、形態Ｂを参照されたい）。

実施例６：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イ
ルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩の調製
５００ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ
）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させ
た。化学量論的量のマロン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間撹拌した。
沈殿物を濾過で収集し、プロトン−ＮＭＲおよびＸＲＰＤで分析した（図６を参照された
い）。収率は７７％であった。プロトン−ＮＭＲの分析では、塩の形成、約１：１の塩基
／酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。

実施例７：塩形態の物理化学的パラメーターの比較

実施例８：硬質カプセル剤
活性成分として０．５、５または２５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル
）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフ
マル酸塩をそれぞれ含む硬質ゼラチンカプセル剤を以下の通り調製することができる：

調製プロセス：（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキ
シ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩、ラクトース一水和
物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒプロメロースの一部を
高撹拌ミキサーボール内でドライミックスし、造粒用流体（精製水）を添加する。造粒が
完了したら、湿った粒剤を流動層乾燥機内で乾燥させ、乾燥粒剤を微粉砕する。残存する
クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を適切な篩に通し、乾燥し
た顆粒状の物質に添加し、適切なブレンディングシェル内でブレンドする。これは、クロ
スカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を同時篩い分けすることにより
達成し、微粉砕した粒剤の一部分は、適切な篩を介してブレンディングシェルに入れる。
同様に、必要量の篩い分けしたステアリン酸マグネシウムを塊状態の粒剤に添加し、次い
で同じブレンディングシェル内で混合する。この最終ブレンドを、自動化された装置を使
用してカプセル化してカプセル剤にする。空のカプセル剤シェルに充填したカプセル剤の
重量比は２：１である。

実施例９：錠剤

実施例９．１：フィルムコート錠剤
例えば０．５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イル
オキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含有するフィ
ルムコート錠剤は、以下の通り調製することができる：
プレミックスの調製：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ
−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩（例えばおよそ０．７％）およびト
ウモロコシデンプン（例えばおよそ１３％）を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合し
（およそ１００〜３００回転）、およそ０．２５〜１．０ｍｍメッシュサイズの篩に通す
。タンブラーブレンダー内で混合する（およそ１００〜３００回転）。

最終ブレンドの調製：
上記プレミックスに、微結晶性セルロース（例えばおよそ２５％）、スプレーラクトー
ス（例えばおよそ６８％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えばおよそ
２％）およびＡｅｒｏｓｉｌ（例えばおよそ０．５％）を添加し、タンブラーブレンダー
内で混合する（およそ１００〜３００回転）。この混合物を、およそ０．５〜１．０ｍｍ
メッシュサイズの篩に通し、再び混合する（およそ１００〜３００回転）。

およそ０．５〜１．０ｍｍメッシュサイズのハンドシーブを介してフマル酸ステアリル
ナトリウム（例えばおよそ１．５％）を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する（お
よそ３０〜１５０回転）。

圧縮：
ロータリプレス上で、用量特異的なツール（例えばおよそ６ｍｍの、円形、湾曲した）
を使用して、上記最終ブレンドをおよそ１００ｍｇのコア部へ加圧する。

コーティング：
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび／またはホワイト
と共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコー
ティングし、乾燥させる。

実施例９．２：二層フィルムコート錠剤
例えば２．５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イル
オキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含有する二層
フィルムコート錠剤を、以下の通り調製することができる：
最終活性ブレンド：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ
−ビシクロ［２．２．２］オクタンの粗いモノフマル酸塩（例えばおよそ１５．５％）、
微結晶性セルロース（例えばおよそ２５％）、スプレーラクトース（例えばおよそ５３％
）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えばおよそ３％）およびＡｅｒｏｓ
ｉｌ（例えばおよそ０．５％）を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ１
００〜３００回転）。およそ０．５〜１．０ｍｍメッシュサイズの篩にこの混合物を通し
、再び混合する（およそ１００〜３００回転）。

およそ０．５〜１０ｍｍのハンドシーブを介してフマル酸ステアリルＮａ（例えばおよ
そ３％）を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ３０〜１５０回転）。

最終プラシーボブレンド：
微結晶性セルロース（例えばおよそ２６％）、スプレーラクトース（例えばおよそ６９
％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えばおよそ１．９％）およびＡｅ
ｒｏｓｉｌ（例えばおよそ０．５％）を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する（お
よそ１００〜３００回転）。この混合物をおよそ０．５〜１．０ｍｍメッシュ−サイズの
篩に通し、再び混合する（およそ１００〜３００回転）。

およそ０．５〜１．０ｍｍのハンドシーブを介してフマル酸ステアリルナトリウム（例
えばおよそ３％）を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ３０〜１５０回
転）。

圧縮：
ロータリプレス上で、用量特異的なツール（例えばおよそ６ｍｍ、円形、湾曲した）を
使用して、上記最終ブレンドを、１つのプラシーボ層（およそ７７．５ｍｇ）および１つ
の活性層（およそ２２．５ｍｇ）を有する、およそ１００ｍｇの二層の錠剤−コア部へ加
圧する。

コーティング：
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび／またはホワイト
と共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコー
ティングし、乾燥させる。

実施例９．３：フィルムコート錠剤
例えば、５０ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イル
オキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含有するフィ
ルムコート錠剤を以下の通り調製することができる：
最終ブレンド：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ
−ビシクロ［２．２．２］オクタンの粗いモノフマル酸塩（例えばおよそ１５．５％）、
微結晶性セルロース（例えばおよそ２５％）、スプレーラクトース（例えばおよそ５３％
）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えばおよそ３％）およびＡｅｒｏｓ
ｉｌ（例えばおよそ０．５％）を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ１
００〜３００回転）。この混合物をおよそ０．５〜１．０ｍｍメッシュ−サイズの篩に通
し、再び混合する（およそ１００〜３００回転）。

およそ０．５〜１０ｍｍのハンドシーブを介してフマル酸ステアリルナトリウム（例え
ばおよそ３％）を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ３０〜１５０回転
）。

圧縮：
ロータリプレス上で、用量特異的なツール（例えばおよそ１５^＊５．９ｍｍ、円形、湾
曲した）を使用して、上記最終ブレンドをコア部へ加圧する。

コーティング：
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび／またはホワイト
と共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコー
ティングし、乾燥させる。

実施例１０：生物学的データ
その様々な形態、例えば遊離塩基形態（化合物Ａ）またはモノフマル酸塩形態（化合物
Ｂ）の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−
アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの、上述の障害の治療における有用性は、以下に
示されたものを含めた標準試験の範囲内で確認することができる。

１０．１．インビトロ試験：α４β２−ｎＡＣｈＲに対する（Ｒ）−３−（６−（４−
メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オ
クタンの選択性
以下に示す活性／選択性データに基づき、前記化合物は、α７−ｎＡＣｈＲの選択的ア
ゴニストであると結論づける。

アッセイ：α７−ｎＡＣｈＲ活性を評価するため、組換え型によりヒトα７−ｎＡＣｈ
Ｒを発現したＧＨ３細胞を使用する機能的アッセイを使用した。ウェル１つ当たり４００
００個の細胞を、実験の４８時間前に、ブラック９６−ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）
上に播種し、加湿した雰囲気（５％ＣＯ_２／９５％空気）内で、３７℃でインキュベート
した。実験当日、プレートを払い落とすことで培地を除去し、２．５ｍＭのプロベネシド
（Ｓｉｇｍａ）の存在下、０．００２ｍＭのＦｌｕｏ−４、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒ
ｏｂｅｓ）を含有する０．１ｍｌの成長培地と置き換えた。加湿した雰囲気（５％ＣＯ２
／９５％空気）内で、３７℃で１時間細胞をインキュベートした。プレートを払い落とす
ことによって、過剰のＦｌｕｏ−４を除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ、１３０
ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ_２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ_４、
０．９ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、２５ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．
４；ＨＢＳ）で２回洗浄し、適当な時点で、アンタゴニストを含有する０．１ｍｌのＨＢ
Ｓを再充填した。アンタゴニストの存在下でのインキュベーションを３〜５分間持続した
。プレートを、ＦＬＩＰＲデバイス（蛍光分析による画像化プレートリーダー、Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）の細胞板ステージ中
に置いた。ベースラインを記録後（レーザー：１Ｗ、４８８ｎｍで励起、ＣＣＤカメラ開
口部：０．４秒）、ＦＬＩＰＲ９６−ティップピペッターを使用して細胞板にアゴニスト
（０．０５ｍｌ）を添加し、同時に蛍光を記録した。カルシウム速度データは、α７−ｎ
ＡＣｈＲのフルアゴニストであるエピバチジンにより誘発された、最大に適合させた応答
に対して規準化した。４つのパラメーターのＨｉｌｌ式を濃度−応答に適合させた。Ｅｍ
ａｘの値（エピバチジン応答と比較した最大効果（％））およびＥＣ_５０（最大効果の半
分を生み出す濃度（μＭ））をこの適合から導いた。

アッセイは、D Feuerbach et al, Neuropharmacology (2005), 48, 215-227に記載され
ている。

ヒトニューロンのｎＡＣｈＲ α４β２に対する本発明の化合物の活性を評価するため
、ヒトα４β２サブタイプを安定して発現するヒト上皮細胞株を使用して同様の機能アッ
セイを行う（Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 36
6, 235）。

１０．２．インビボの前臨床試験
１０．２．１．マウスにおける（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン
−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの経口バイオアベイラ
ビリティーおよび脳透過性
以下に示す薬物動態学的データに基づき、遊離塩基形態のこの化合物の３０μｍｏｌ／
ｋｇの急性経口投与に続いて、少なくとも４時間、マウスにおける前記化合物の脳濃度は
、α７−ｎＡＣｈＲにおいてこの化合物のＥＣ_５０を超える（または少なくとも等しい）
ことが結論づけられる。

化合物Ａ：

アッセイ：化合物を経口的に（３０μｍｏｌ／ｋｇ）投与した。経口投与後、オスのマ
ウス（３０〜３５ｇ、ＯＦ１／ＩＣｓｔｒａｉｎ）を示された時間点で屠殺した。胴部血
液をＥＤＴＡ含有管に収集し、脳を除去し、ドライアイス上で直ちに凍結させた。１００
μｌの血漿に、１０μｌの内部標準（溶解度およびイオン化特性が試験化合物と同様の、
１．０ｐｍｏｌの化合物）を添加し、５００μｌのジクロロメタンで３回抽出した。次い
で合わせた抽出物を窒素流下で乾燥させ、１００μｌのアセトニトリル／水（７０％アセ
トニトリル）中に再溶解させた。脳を秤量し、水（１：５ｗ／ｖ）中でホモジナイズした
。２つの１００μｌアリコートのそれぞれホモジネート＋１０μｌの内部標準（血漿試料
に対して使用したものと同じ標準）を５００μｌのジクロロメタンで３回抽出し、血漿試
料としてさらに処理した。オートサンプラー（Ｇｉｌｓｏｎ ２３３ＸＬ）を有するＢｅ
ｃｋｍａｎｎ高速液体クロマトグラフィー装置システム上で試料を分離した。０．５％（
ｖ／ｖ）ギ酸を含有するアセトニトリルの１０分間の線型勾配（１０〜７０％）を使用す
ることによって、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ＣＣ−１２５／２ Ｃ１８逆相（Ｍａｃｈｅｒｙ
＆ Ｎａｇｅｌ）カラムから化合物を溶出した。

検出限界（ＬＯＤ）は、信号対ノイズ比が約３である、抽出した標準的試料の最も低い
濃度として定義される。

１０．２．２．マウスにおける（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−
３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンからの機能的読み出し（
社会性認知試験）
以下に示す機能的インビボデータに基づき、関連する濃度での前記化合物の経口の投薬
は、α７−ｎＡＣｈＲに伴う特異的な効果をもたらす（すなわち、マウスでの社会性認知
試験における認知強化）ことが結論づけられる。

アッセイ：２つの実験動物間の社会的相互作用は、これらの熟知度により影響を受ける
：動物が互いによく知っているほど、それぞれが会った際に相互の綿密な調査に費やす時
間が少ない。ラットにおいて発表されたデータと一致して（Mondadori et al., 1993）、
以下が観察された（ｉ）２匹のマウスが、短い時間間隔（例えば１時間）で再び一緒にさ
れた場合、同種の若いマウスに対する成体マウスの綿密な調査はより短時間であることを
示し、（ｉｉ）この短縮は、記憶プロセスに起因している：第２の機会によく知っている
若いパートナーが未知の（よく知らない）若いマウスに置き換えられた場合、これは生じ
ず、（ｉｉｉ）すでに綿密に調査した幼若のパートナーについて成体マウスが持つ思い出
は、経過時間と共に薄れる、すなわち、２４時間後には、綿密な調査が最初の遭遇とちょ
うど同じような長さで起きる。記憶増強剤（すなわちオキシラセタム）は、すでに会って
いる（よく知っている）パートナーが２４時間後に依然として記憶されている程度まで学
習を促進するのに対して、ビヒクル処理された対照動物では、記憶は普通１時間もたたな
いうちに（Thor and Holloway, 1982）または２〜３時間後には薄れる。

ベースライン−試験：１匹の成体マウスおよび１匹の若いマウスからなるペアを実験グ
ループおよび対照グループにランダムに振り分けた。各ペアにおいて、成体マウスだけに
トライアルの１時間前、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかを経口的に処理した。成体
マウスが若いマウスに積極的に接触する継続時間を３分間の期間にわたり手作業で記録し
たが、これには、以下の行動の、接近に関連する項目が含まれた：においを嗅ぐ、鼻で嗅
ぎまわる、毛づくろいする、なめる、脚でひっかくおよび遊ぶ、肛門性器の調査をする、
および若いマウスへと向かう方向性；したがって、方向性は、成体マウスの鼻の先端から
若いマウスの体までの距離が約１ｃｍ未満であると定義された。

再試験：ベースライン試験の２４時間後、各治療グループの成体マウスにすでに遭遇し
た（よく知っている）パートナーと再び対面させたが、ここで、成体動物の半分はすでに
遭遇した（よく知っている）パートナーと一緒にし、あとの半分は別の（よく知らない）
若いマウスと一緒にした。再び積極的な接近行動の継続時間を３分間の期間中に記録した
。再試験前には経口による注入は行わなかった。

表では、０分の時点でのよく知っているパートナーを観察する時間と比較して、２４時
間の時点でのよく知っているパートナーを観察する時間が減少したことが示されている（
値ゼロは減少がないことを意味する）。

１０．２．３．イヌにおける（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３
−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの経口バイオアベイラビリ
ティー
以下に示す薬物動態学的データに基づき、フマル酸塩形態でのこの化合物の１．４μｍ
ｏｌ／ｋｇの急性経口投与後、イヌにおいて化合物はかなりの血中濃度に到達すると結論
づけられる。

化合物Ｂ：

アッセイ：トリチウム標識した形態の化合物をＮ＝３オスのビーグル犬に与えた：

化合物の血中濃度をＬＣ−ＲＩＤで求めた。この手順は、５μｇの化合物を内部標準（
２５μｇ／ｍＬの化合物を含有する２００μＬの溶液）として１ｍＬの血液へ添加するこ
とを含んだ。１ｍＬの水、０．１ｍＬのｐＨ９緩衝液および４ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメ
チルエーテルのさらなる添加後、試料を３０分間振盪させ、遠心分離した（４０００ｇを
２２℃で１０分間）。有機相を管に移し、Ｓｐｅｅｄｖａｃ内で蒸発させた。残渣を２５
０μＬの移動相−水（８０：２０ｖ／ｖ）、続いて７５μＬのｎ−ヘキサンの中で再構成
し、オートサンプラーバイアルに移した。遠心分離後（１３，０００ｇを２２℃で２分間
）、ヘキサン層をピペットで取り出し、廃棄し、残りの２００μＬをＲＰ１８カラム（Ｗ
ａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、４０℃）に注入して、潜在的
代謝物および内因性化合物からこの化合物を分離した。酢酸アンモニウムの移動相（１０
ｍＭ：０．１％ｖ／ｖＴＦＡ−アセトニトリル、５８：４２ｖ／ｖ）を流速１．０ｍＬ／
分で使用した。流出液を２６１ｎｍに設定したＵＶ−検出器でモニターした。変化しなか
った化合物に対応するピークをフラクションコレクター（ＳｕｐｅｒＦｒａｃ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｉａ ＬＫＢ）でポリエチレンバイアル内に収集し、放射能について分析した。各
試料内の化合物の濃度を、溶出液画分中の放射能の量と、内部標準として使用した、非放
射標識された化合物の紫外線光吸収の領域との比から計算した。

実施例１１：５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（セクションＡの方法
に従う）の調製
窒素下、２，５−ジクロロ−ピリジン（４０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニ
ルボロン酸（３９ｇ、２８９ｍｍｏｌ）およびビストリフェニルホスフィン−パラジウム
（ＩＩ）ジクロリド（１．１４ｇ；１．６ｍｍｏｌ）を水（２５８ｇ）／ＴＨＦ（１１７
ｇ）中に３５〜５５℃でおよそ３０分間懸濁させた。リン酸三カリウム（１４３．４ｇ、
６７６ｍｍｏｌ）の水（１４３ｇ）溶液を３５〜５５℃でおよそ６０〜１２０分間添加し
、５５℃をおよそもう３０〜４５分間維持した。水（２２．９ｇ）中のさらなるリン酸三
カリウム（２２．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をおよそ３０分間の期間にわたり添加し、温度
を５５〜６０℃に上げることによって、およそもう２時間以内には反応が完了した。

パラジウム抽出除去のため、システイン（ｃａ．１６ｇ）の水（１１５ｇ）溶液を反応
混合物に６０〜５５℃で添加した。５５℃でおよそ１時間後、セルフロック濾過助剤（２
〜５ｇ）のパッド上での濾過により二相性の反応混合物を浄化し、ＴＨＦ／水混合物（１
１０ｇ／７５ｇ）を使用してすすいだ。合わせた濾液の層を２５℃で分離し、塩を含有す
る水層をＴＨＦ（１×５７ｇ）で抽出した。合わせたＴＨＦ層をエタノール９４％（１９
５ｇ）で希釈し、減圧下（３００〜２００ｍｂａｒ）、４５℃のジャケット温度で蒸留濃
縮することによって、ＴＨＦの大半（１７５〜２５０ｇ）を除去した。残存する生成物溶
液に、さらなるエタノール（９７ｇ）を添加し、４５〜５５℃で水（５６５ｇ）をおよそ
６０分間の期間にわたり徐々に添加して、結晶化を誘発および維持した。３０分後、温度
はおよそ９０〜１２０分間でおよそ２０℃に低下し、その温度でもう１時間後、固体を濾
過で収集し、エタノール／水１：２で洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、５−ク
ロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジンを得た（５２．５ｇ；理論の９５％；純度＞
９５％；Ｐｄ＜２５ｐｐｍ）。

実施例１２：遊離型およびフマル酸塩形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル
）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの調製（
セクションＢの方法に従う）

実施例１２．１：遊離型の形成：
窒素下でＤＭＳＯ（７９２ｇ）中３Ｒ−キヌクリジノール（４３．８ｇ、０．３４ｍｏ
ｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１０ｇ、０．３７５ｍｏｌ）のおよそ２０％
ＴＨＦ溶液を添加し、減圧下、およそ４０〜４５℃でＴＨＦ溶媒を蒸留して取り除いた。
反応混合物の温度を９０℃に上げ、固体の５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリ
ジン（６１．２ｇ、０．３０ｍｏｌ）を少なくとも４回に分けて徐々に添加した。温度を
さらにおよそ１００〜１０５℃に上げ、この温度で少なくとももう３時間後、（Ｒ）−３
−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［
２．２．２］オクタンへの反応が完了した。

水（１５０ｇ）を反応混合物に６０〜２５℃で添加し、およそ６０分以内で温度をおよ
そ２０℃に徐々に低下させ、追加的な水（２１０ｇ）を添加した。この温度で少なくとも
さらにもう２時間後、微細な固体を濾過で収集し、ＤＭＳＯ／水（およそ３２２ｇ；２：
１混合物）、水（５００ｇ）および水／エタノール（およそ５００ｇ；９：１混合物）で
逐次的に洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥させることによって、（Ｒ）−３−（６−（４−
メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オ
クタン（５６．３ｇ、理論の６３％）を得た。

実施例１２．２：フマル酸塩形態の形成：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ
−ビシクロ［２．２．２］オクタン（３９．６ｇ；０．１３５ｍｏｌ）およびフマル酸（
１６．４ｇ、０．１４１ｍｏｌ）のエタノール（３３０ｇ）／水（２１ｇ）中透明溶液に
、６５℃で、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（１４２．５ｇ）を添加し、反応混合物
をおよそ６０分以内で２３℃に冷却した。さらなるｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（
１７０．６ｇ）を添加した。少なくとももう２時間後、固体を濾過で収集し、エタノール
／ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（１５３ｇ；１．１混合物）で洗浄し、減圧下、５５
〜６０℃で乾燥させることによって、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリ
ジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン水素フマル酸塩を
得た（４３．８ｇ、理論の７９％）。

実施例１３：遊離型およびフマル酸塩形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル
）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの調製（
セクションＢ１の方法に従う）

実施例１３．１：遊離型の形成：
窒素下で、ＤＭＳＯ（３２０ｇ）中３Ｒ−キヌクリジノール（４１．４ｇ、０．３２５
ｍｏｌ）に、５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（５１ｇ、０．２５０ｍ
ｏｌ）のトルエン（２０１ｇ）溶液を添加した。もしある場合には残留する水を、減圧下
、約４５分間水トラップで還流により除去しながら、温度を徐々におよそ１００〜１０５
℃に上げた。ＴＨＦ溶媒を徐々に蒸留して取り除きながら、およそ９０分間の期間にわた
り、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５８．８ｇ、０．２８３ｍｏｌ）のおよそ２０％
ＴＨＦ溶液を持続的に添加した。およそ１００〜１０５℃でもう２〜５時間後、（Ｒ）−
３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ
［２．２．２］オクタンへの反応が完了した。

水（２９３ｇ）を６０〜２５℃で反応混合物に添加した。層を分離し、トルエン層を水
で洗浄した（２×４２ｇ）。トルエン溶液を、減圧下、約４５〜６０分間水トラップで、
約６０℃で還流により乾燥させた。

実施例１３．２：フマル酸塩形態の形成：
実施例１３．１のトルエン溶液へ、約５０〜５５℃で、フマル酸（２６．１ｇ、０．９当量）のＥｔＯＨ９４％（２２ｇ）およびトルエン（９７ｇ）中スラリーを徐々に添加した。さらなるトルエン（９７ｇ）を添加してすすぎ、５５℃でもう約３０〜６０分後、温度をおよそ１２０〜１８０分以内におよそ２０℃まで徐々に低下させた。少なくとももう１時間後、固体を濾過で収集し、水飽和したトルエン（２×１０４ｇ）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥させることによって、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン水素フマル酸塩を得た（８４．８ｇ；理論の８２％、実施例１３．１で使用された５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジンの量に基づく）。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ （Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの塩であって、前記塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのフマル酸塩、マレイン酸塩、塩化物、リン酸塩、コハク酸塩またはマロン酸塩である塩。
［２］ 前記塩は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩である、［１］に記載の塩。
［３］ 前記塩が、図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、［２］に記載の塩。
［４］ 前記塩が、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、前記結晶の平均粒径が少なくとも１５μｍである、［１］に記載の塩。
［５］ 前記塩が、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、前記塩が実質的に純粋な形態である、［２］〜［４］のいずれかに記載の塩。
［６］ 前記塩が、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、前記塩が９０重量％より高い純度を有する、［２］〜［４］のいずれかに記載の塩。
［７］ 活性成分としての［１］〜［６］のいずれかに記載の塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［８］ 活性成分としての１つ以上のさらなる治療薬と組み合わせた［１］〜［６］のいずれかに記載の塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［９］ 活性成分としての［２］〜［６］のいずれかに記載の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、前記組成物は錠剤形態である医薬組成物。
［１０］ （ａ）活性成分としての［２］〜［６］のいずれかに記載の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、
（ｂ）充填剤と、
（ｃ）崩壊剤と、
（ｄ）滑沢剤と、
（ｅ）潤滑剤と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエステルおよびタルクから選択される滑沢剤である、医薬組成物。
［１１］ （ａ）活性成分としての、１０重量％以下の、［２］〜［６］のいずれかに記載の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、
（ｂ）１〜２０重量％のトウモロコシデンプン、１５〜３５重量％の微結晶性セルロースおよび４０〜７５重量％のスプレーラクトースと、
（ｃ）０．５〜５重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬと、
（ｄ）０．５〜３重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
（ｅ）０．１〜１重量％のＡｅｒｏｓｉｌと
を含む、錠剤形態の医薬組成物。
［１２］ 活性成分としての、１〜１０重量％の、［２］〜［６］のいずれかに記載の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む錠剤形態の医薬組成物であって、
前記組成物は、前記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、前記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
前記活性成分層と前記補助層との重量比が１０：９０〜９０：１０である、
医薬組成物。
［１３］ 活性成分としての、１〜１０重量％の、［２］〜［６］のいずれかに記載の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
前記組成物は、前記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、前記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
前記活性成分層と前記補助層との重量比が１０：９０〜９０：１０であり、
前記活性成分層が、
（１ａ）前記活性成分層の１１〜２５重量％の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、
（１ｂ）前記活性成分層の１５〜３５重量％の微結晶性セルロースおよび前記活性成分層の４０〜７０重量％のスプレーラクトースと、
（１ｃ）前記活性成分層の１〜５重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬと、
（１ｄ）前記活性成分層の１〜５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
（１ｅ）前記活性成分層の０．１〜１重量％のＡｅｒｏｓｉｌと
を含み、
前記補助層が、
（２ａ）前記補助層の１０〜３５重量％の微結晶性セルロースおよび前記補助層の５０〜７５重量％のスプレーラクトースと、
（２ｂ）前記補助層の１〜３重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬと、
（２ｃ）前記補助層の１〜５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
（２ｄ）前記補助層の０．１〜１重量％のＡｅｒｏｓｉｌと
を含む医薬組成物。
［１４］ 治療を必要とする対象における、ｎＡＣｈＲα７活性化がある役割を果たすかもしくは関与している疾患もしくは状態の予防、治療および／または進行の遅延のための方法であって、このような対象に、［１］〜［６］のいずれかに記載の塩の治療有効量を投与することを含む方法。
［１５］ 治療を必要とする対象における、精神障害もしくは神経変性障害の予防、治療および／または進行の遅延のための方法であって、このような対象に［１］〜［６］のいずれかに記載の塩の治療有効量を投与することを含む方法。
［１６］ 組成物の重量に基づき、少なくとも９０重量％の、［１］〜［４］のいずれかに記載の塩を含む組成物。
［１７］ 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を調製する方法であって、
（ａ）（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の、第一級アルコール、第二級アルコールおよび水の溶媒混合物溶液を調製するステップであって、前記第一級アルコール：前記第二級アルコールの体積比が９：１〜１：１であり、前記第一級アルコール：前記水の体積比が１７：１〜７：１であるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を高温に加熱するステップと、
（ｃ）第一級アルコール：エーテル貧溶媒の体積比が５：１〜１：１に到達するまで、周囲温度〜５５℃の範囲の温度で、ステップ（ｂ）の溶液をエーテル貧溶媒に徐々に添加するステップであって、総量の１０％〜４０％の量のステップ（ｂ）の溶液を添加した後、得られた溶液に、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の種結晶を播種し、前記種結晶が、第二級アルコール中に懸濁されているステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の播種された溶液を、周囲温度より低い温度に徐々に冷却するステップと、
（ｅ）固体を濾過により単離することによって、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法。
［１８］ 式ＩＩの化合物
またはその塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩＩの化合物を、
式ＩＶの化合物
および／または式ＩＶＡの化合物と、
（式中、Ｍ _１ はアルカリであり、ｎは１であるか、またはＭ _１ はアルカリ土類であり、ｎは２である）
パラジウム触媒；カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基およびアルコレート塩基から選択される塩基；水および不活性溶媒の存在下で反応させることによって、
式ＩＩの化合物を形成することと、
ｂ）任意に、前記式ＩＩの化合物をその塩に変換することと
を含む方法。
［１９］ 前記反応がｐＨ１０．５〜１３で行われる、［１８］に記載の方法。
［２０］ 前記不活性溶媒が部分的に水溶性の溶媒であり、
前記式ＩＩの化合物の形成後、システインが二相性反応混合物に添加され、前記相が分離され、前記式ＩＩの化合物が非水相から単離される、［１８］または［１９］に記載の方法。
［２１］ 式Ｉの化合物
またはその塩の製造方法であって、
ｃ）式ＩＩの化合物
またはその塩を、
式Ｖの化合物
またはその塩と、
高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式Ｉの化合物を形成することと
［ここで、前記塩基は、（Ｍ _２ ）ＯＣ（Ｒ） _３ （式中、Ｍ _２ はナトリウムまたはカリウムであり、各Ｒは独立してＣ _１〜６ アルキルであるか、または２つのＲが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ _４〜６ シクロアルキルを形成する）であるか、または前記塩基は、ヒドロキシド塩基である］、
ｄ）任意に、前記式Ｉの化合物をその塩に変換することと
を含む方法。
［２２］ 前記塩基が反応混合物に徐々に添加される、［２１］に記載の方法。
［２３］ 前記塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートである、［２１］または［２２］に記載の方法。
［２４］ 前記不活性な双極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、［２１］〜［２３］のいずれかに記載の方法。
［２５］ 反応混合物が、トルエンをさらに含む、［２４］に記載の方法。

Claims (30)

1. 式Ｉの化合物のフマル酸塩
   
   の製造方法であって、
   式ＩＩの化合物
   
   またはその塩を、
   式Ｖの化合物
   
   またはその塩と、
   ８０〜１３０℃の温度で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式Ｉの化合物を形成することと
   ［ここで、前記塩基は、（Ｍ_２）ＯＣ（Ｒ）_３（式中、Ｍ_２はナトリウムまたはカリウムであり、各Ｒは独立してＣ_１〜６アルキルであるか、または２つのＲが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_４〜６シクロアルキルを形成する）であるか、または前記塩基は、ヒドロキシド塩基である］、
   前記式Ｉの化合物をフマル酸塩に変換することと
   を含む方法。
2. 前記式ＩＩの化合物またはその塩および前記式Ｖの化合物またはその塩が添加された後で、前記塩基が反応混合物に添加される、請求項１に記載の方法。
3. 前記塩基は、式ＩＩの化合物またはその塩に対して１．１当量が反応混合物に添加されるまで、式ＩＩの化合物またはその塩に対して毎分最大３．８ｍｏｌ％の流速で反応混合物に添加される、請求項１に記載の方法。
4. 前記塩基は、反応混合物に複数回に分けて添加され、最初の添加量は、式ＩＩの化合物またはその塩に対して最大０．５当量である、請求項１に記載の方法。
5. 前記塩基は、式ＩＩの化合物またはその塩に対して１．１当量が反応混合物に添加されるまで、式ＩＩの化合物またはその塩に対して毎分最大１．３ｍｏｌ％の流速で反応混合物に添加される、請求項１に記載の方法。
6. 前記塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記不活性な双極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 反応混合物が、トルエンまたはキシレンをさらに含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記式ＩＩの化合物またはその塩と式Ｖの化合物またはその塩との反応の前に、式ＩＩの化合物またはその塩が以下の方法で製造される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法：
   
   式ＩＩＩの化合物を、
   
   式ＩＶの化合物
   
   および／または式ＩＶＡの化合物と、
   
   （式中、Ｍ_１はアルカリ金属であり、ｎは１であるか、またはＭ_１はアルカリ土類金属であり、ｎは２である）
   パラジウム触媒；塩基；水および不活性溶媒の存在下で反応させることによって、
   式ＩＩの化合物またはその塩を形成すること。
10. 前記式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物および／または式ＩＶＡの化合物と反応させるステップにおいて存在する塩基はカーボネート塩基である、請求項９に記載の方法。
11. 前記カーボネート塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、およびＣｓ_２ＣＯ_３から選択される請求項１０に記載の方法。
12. 前記式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物および／または式ＩＶＡの化合物と反応させるステップにおいて存在する塩基はホスフェート塩基である、請求項９に記載の方法。
13. 前記ホスフェート塩基はＫ_３ＰＯ_４である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物および／または式ＩＶＡの化合物と反応させるステップにおいて存在する塩基はヒドロキシド塩基である、請求項９に記載の方法。
15. 前記ヒドロキシド塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨである請求項１４に記載の方法。
16. 前記式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物および／または式ＩＶＡの化合物と反応させるステップにおいて存在する塩基はアルコレート塩基である、請求項９に記載の方法。
17. 前記アルコレート塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、ナトリウムメタノレートおよびナトリウムエタノレートから選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記Ｍ_１はナトリウムまたはカリウムであり、ｎは１である請求項９に記載の方法。
19. 前記Ｍ_１はマグネシウムまたはカルシウムであり、ｎは２である請求項９に記載の方法。
20. 前記式ＩＩＩの化合物と式ＩＶおよび／または式ＩＶＡの化合物との反応が、ｐＨ１０．５〜１３で行われる、請求項９に記載の方法。
21. 前記不活性溶媒は、部分的に水溶性の溶媒であり、
    式ＩＩの化合物の形成後、システインを二相性の反応混合物に添加し、相を分離し、式ＩＩの化合物を非水相から単離する、
    請求項９に記載の方法。
22. 前記部分的に水溶性の溶媒は、テトラヒドロフランまたはイソプロパノールである請求項２１に記載の方法。
23. 結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を調製する方法であって、
    （ａ）（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の、第一級アルコール、第二級アルコールおよび水の溶媒混合物溶液を調製するステップであって、第一級アルコール：第二級アルコールの体積比が９：１〜１：１であり、第一級アルコール：水の体積比が１７：１〜７：１であるステップと、
    （ｂ）ステップ（ａ）の溶液を５０℃に加熱するステップと、
    （ｃ）第一級アルコール：エーテル貧溶媒の体積比が５：１〜１：１に到達するまで、周囲温度〜５５℃の範囲の温度で、ステップ（ｂ）の溶液をエーテル貧溶媒に徐々に添加するステップであって、総量の１０％〜４０％の量のステップ（ｂ）の溶液を添加した後、得られた溶液に、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の種結晶を播種し、前記種結晶が、第二級アルコール中に懸濁しているステップと、
    （ｄ）ステップ（ｃ）の播種された溶液を、周囲温度より低い温度に徐々に冷却するステップと、
    （ｅ）固体を濾過により単離することによって、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を得るステップと
    を含む方法。
24. 活性成分としての、１〜１０重量％の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含む医薬組成物を含む錠剤であって、
    前記組成物は、前記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、前記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
    前記活性成分層と前記補助層との重量比が、１０：９０〜９０：１０であり、
    前記活性成分層が、
    （１ａ）活性成分層の１１〜２５重量％の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、
    （１ｂ）活性成分層の１５〜３５重量％の微結晶性セルロースおよび活性成分層の４０〜７０重量％のスプレーラクトースと、
    （１ｃ）活性成分層の１〜５重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムと、
    （１ｄ）活性成分層の１〜５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
    （１ｅ）活性成分層の０．１〜１重量％のヒュームド・シリカと
    を含み、
    前記補助層が、
    （２ａ）補助層の１０〜３５重量％の微結晶性セルロースおよび補助層の５０〜７５重量％のスプレーラクトースと、
    （２ｂ）補助層の１〜３重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムと、
    （２ｃ）補助層の１〜５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
    （２ｄ）補助層の０．１〜１重量％のヒュームド・シリカと
    を含む、錠剤。
25. （ａ）活性成分としての、１０重量％以下の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、
    （ｂ）１〜２０重量％のトウモロコシデンプン；１５〜３５重量％の微結晶性セルロース；および４０〜７５重量％のスプレーラクトースと、
    （ｃ）０．５〜５重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムと、
    （ｄ）０．５〜３重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
    （ｅ）０．１〜１重量％のヒュームド・シリカと
    を含む錠剤。
26. （Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの塩であって、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのマレイン酸塩である塩。
27. 前記塩は、結晶形態のモノマレイン酸塩である請求項２６に記載の塩。
28. 活性成分としての請求項２６または２７に記載の塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
29. 請求項２６または２７に記載の塩と、活性成分としての１つ以上のさらなる治療剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
30. 活性成分としての、請求項２６または２７に記載の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む錠剤。