JP6355676B2 - アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法 - Google Patents
アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法Info
- Publication number
- JP6355676B2 JP6355676B2 JP2016093295A JP2016093295A JP6355676B2 JP 6355676 B2 JP6355676 B2 JP 6355676B2 JP 2016093295 A JP2016093295 A JP 2016093295A JP 2016093295 A JP2016093295 A JP 2016093295A JP 6355676 B2 JP6355676 B2 JP 6355676B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- methylphenyl
- aza
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 178
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 143
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 140
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 85
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- NPDLTEZXGWRMLQ-IBGZPJMESA-N (3r)-3-[6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]oxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 NPDLTEZXGWRMLQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 64
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 56
- -1 6- (4-methylphenyl) -pyridin-3-yloxy Chemical group 0.000 claims description 49
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- DRUSIIXXBPKMAT-UTOQZODRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(3r)-3-[6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]oxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 DRUSIIXXBPKMAT-UTOQZODRSA-N 0.000 claims description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 17
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 9
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical group [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 64
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 24
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 10
- OSANFONRYANBRD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;octane Chemical group CCCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O OSANFONRYANBRD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- WJKQDBJZUXOSBB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(4-methylphenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=N1 WJKQDBJZUXOSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 150000004712 monophosphates Chemical group 0.000 description 6
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DRUSIIXXBPKMAT-AFJTUFCWSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(3r)-3-[6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]oxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 DRUSIIXXBPKMAT-AFJTUFCWSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)N=C1 BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDVQQECGJNOKSL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(4-methylphenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC=CC=C1Cl KDVQQECGJNOKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N Epibatidine Natural products C1=NC(Cl)=CC=C1C1C(N2)CCC2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 2
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 2
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N epibatidine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1[C@@H]1[C@H](N2)CC[C@H]2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DYWXMIVAXMOFQU-FYZYNONXSA-N (3r)-3-[6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]oxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane;phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1O[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 DYWXMIVAXMOFQU-FYZYNONXSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFUQPDMJYWFBV-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane phosphoric acid Chemical compound P(O)(O)(O)=O.N12CCC(CC1)CC2 LZFUQPDMJYWFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLBBZLOMXKMTA-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane;chloride Chemical compound Cl.C1CC2CCN1CC2 BZLBBZLOMXKMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWNIFANHJGMBIM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl hexadecanoate;octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SWNIFANHJGMBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=C1 GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNZQKYSNAQLEO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=N1 KJNZQKYSNAQLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDLTEZXGWRMLQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]oxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1OC1C(CC2)CCN2C1 NPDLTEZXGWRMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- QJKWRGMTQMZPIO-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C12CCC(CC1)CC2 Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C12CCC(CC1)CC2 QJKWRGMTQMZPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007747 Cataract congenital Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- 208000026097 Factitious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010052276 Pseudodementia Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020000715 acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015296 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006409 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 102000047725 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108700006085 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068796 clozaril Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 208000001309 degenerative myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004340 degenerative myopia Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940074619 diovan Drugs 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000323 liquid chromatography-refractive index detection Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LBBMOAOCCQOIAQ-UHFFFAOYSA-N methoxy(phenyl)borinic acid Chemical compound COB(O)C1=CC=CC=C1 LBBMOAOCCQOIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/08—Malonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/10—Succinic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/145—Maleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの塩、その製造方法またはその前駆体の製
造方法、それらを含む医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。
式Iの化合物(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ
)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン
は、WO2004/022556A1に記載されている。貴重な薬理学的特性は、この化
合物に起因する;したがってこの化合物は、α7−nAChRモジュレーションに反応す
る障害、例えば精神障害(例えば統合失調症)および/または神経変性障害(例えばアル
ツハイマー病)のための治療に有用なニコチン性アセチルコリン受容体アルファ7アゴニ
スト(α7−nAChRアゴニスト)として使用することができる。WO2004/02
2556A1は、アセトニトリルから結晶化した遊離型の(R)−3−(6−(4−メチ
ルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ
ンを開示しているが、前記化合物の任意の特定の塩は開示していない。遊離型の(R)−
3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ
[2.2.2]オクタンは、吸湿性であり、低い水溶解度および低い融点を有する。
る。経口の投与経路が想定されているCNS適応症、例えば統合失調症などに対して、例
えば良好な吸収/経口バイオアベイラビリティーを達成することが重要である。通常、適
切な固体形態は、低い吸湿性、高い水溶解度、高い融点を有し、複数の形態(例えば多形
体、溶媒和物および/または水和物)で存在しない結晶形態である。さらに関連するパラ
メーターは、安全性の側面(例えば低い毒性)、塊状態での安定性、賦形剤との相溶性、
水溶液のpH、良好な形態および取扱い易さである。
イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの塩であって、(R)−3−
(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2
.2.2]オクタンのフマル酸塩、マレイン酸塩、塩化物、リン酸塩、コハク酸塩または
マロン酸塩である塩を提供する。他に特定されていない限り、前記塩は、本明細書中これ
より以下では「本発明の塩」と言及されることになる。
体形態を指し、この中で、その構成要素の原子、分子および/またはイオンは、すべての
3つの空間次元に規則的に繰り返すパターンで広がって配置されている。
子、原子および/またはイオンの空間的な配置が異なる結晶形態を指す。
よび/またはイオンの固体形態を指す。アモルファス固体は、明確なX線回折パターンを
示さない。
造に組み込まれた溶媒(複数可)の分子をさらに含む分子、原子および/またはイオンの
結晶形態などの形態を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則正しい配置および/または非
規則的な配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれか
の量の溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論的量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶
媒形態溶媒和物が部分的に損失することによって生じ得る。溶媒和物は、結晶性格子構造
内に複数の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−
1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの分子を含むダイマーまたはオリゴマーとし
て生じ得る。
場合、例えば、固体形態重量に基づき、化合物、例えば(R)−3−(6−(4−メチル
フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン
のモノフマル酸塩の90、91、92、93、94、95、96、97、98、および9
9重量%より高い純度を含む、さらにほぼ100重量%と等しい純度を含む、90重量%
より高い純度を有する塩(例えば、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジ
ン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩)
などの化合物を意味する。固体形態の中に残存する物質は、例えば反応不純物および/ま
たはその調製および/または(適用可能な場合)化合物の他の形態(複数可)から生じる
処理不純物を含み得る。例えば、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン
−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の結
晶形態は、当技術分野において現時点で公知であり、一般に認められた手段で測定した場
合、この純度が90重量%より高いという点で実質的に純粋とみなすことができ、残りの
10重量%未満の物質は、反応不純物および/または処理不純物を含む。
:1の塩基と酸との比を指す。
1.フマル酸塩:
実施形態1では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジ
ン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのフマル酸塩、例え
ば結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩である。
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩は、1当量のフマル酸が
使用された場合、イソプロピルアルコールから生成することができる。
.8の緩衝液中、>30mg/ml)を示す。
であり、85%相対湿度(RH)での水分増加は0.5%であった。
(開始)であった。
固体安定性は良好である。
ターンが図1に示されている。測定は、約22℃の温度およびX線波長λ、1.5418
Å(CuKαλ=1.5418Å)において実施した。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩は、屈
折角2シータ(2θ)で、以下のピーク:3.8、13.7、15.2、17.4、19
.8および20.1、±0.2のうちの少なくとも4つ、より好ましくは5つ、最も好ま
しくはすべてをそれぞれ有するXRPDパターンにより特徴づけられる。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩は、図
1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンにより特徴づけられ
る。
および強度のばらつきを考慮に入れることを意味する。例えば、ピーク位置(2θ)は、
通常0.2°ものばらつきを一部の装置間で示すことになることを当業者であれば理解さ
れよう。さらに、ピーク強度は、装置間のばらつき、ならびに結晶化度の程度、好ましい
方向性、調製した試料の表面、および当業者に公知の他の要素によるばらつきを示し、定
性的基準としか見なされないことを当業者であれば理解されよう。
実施形態2では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジ
ン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのマレイン酸塩、例
えば、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキ
シ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマレイン酸塩である。
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマレイン酸塩は、1当量のマレイン
酸が使用された場合、アセトニトリルから生成することができる。
6.8緩衝液中>30mg/ml)を示す。
5%RHでの水分増加は0.3%であった。
始)であった。
ある。
されている。測定は、約22℃の温度およびX線波長λ、1.5418Å(CuKαλ=
1.5418Å)で実施した。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマレイン酸塩は、
屈折角2シータ(2θ)で以下のピーク:12.9、16.0、18.0、19.1、1
9.9および23.5、±0.2のうちの少なくとも4つ、より好ましくは5つ、最も好
ましくはすべてをそれぞれ有するXRPDパターンにより特徴づけられる。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマレイン酸塩は、
図2に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンにより特徴づけら
れる。
実施形態3では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジ
ン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの塩酸塩、例えば、
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−
1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノ塩酸塩である。
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノ塩酸塩は、塩酸を添加することによ
って、合成混合物から直接生成することができる。
成し得る。試験した際には、試料のLODは約5%であり、この量の水を、通常の条件下
(すなわち約40〜50%RH)に保持した。理論的には、5.2%の水の量は、塩分子
1個当たり1個の水分子と相関する。85%RHでの水分の増加は約5%であり、これは
、塩分子1個当たり水分子2個と相関する。
った。
パターンは、図3に示されている。約22℃の温度およびX線波長λ、1.5418Å(
CuKαλ=1.5418Å)で測定を実施した。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノ塩酸塩は、屈折角
2シータ(2θ)での以下のピーク:7.3、11.6、17.2、18.4、20.8
および31.1、±0.2のうちの少なくとも4つ、より好ましくは5つ、最も好ましく
はすべてをそれぞれ有するXRPDパターンにより特徴づけられる。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノ塩酸塩は、図3示
されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンにより特徴づけられる。
実施形態4では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジ
ン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのリン酸塩、例えば
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−
1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノリン酸塩である。
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノリン酸塩は、1当量のリン酸が使用
された場合、エタノールから生成することができる。
4Aに示されている。測定は、約22℃の温度およびX線波長λ、1.5418Å(Cu
Kαλ=1.5418Å)において実施した。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノリン酸塩は、屈折
角2シータ(2θ)で、以下のピーク:4.7、14.3、16.5、17.7、18.
2および19.7、±0.2のうちの少なくとも4つ、より好ましくは5つ、最も好まし
くはすべてをそれぞれ有するXRPDパターンにより特徴づけられる。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノリン酸塩は、図4
Aに示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンにより特徴づけられ
る。
。
0.5%であり、85%RHにおける水分増加は0.2%であった。
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのリン酸塩の別の形態(リン酸塩の形態B
)を、実施例のセクションに記載の通りに見出した(実施例4.2を参照されたい)。関
連するXRPDパターンは図4Bに示されている。
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのリン酸塩の別の形態(リン酸塩の形態C
)を実施例のセクションに記載の通りに見出した(実施例4.3を参照されたい)。関連
するXRPDパターンは、図4Cに示されている。
実施形態5では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジ
ン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのコハク酸塩、例え
ば、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ
)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノコハク酸塩である。
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノコハク酸塩は、1当量のコハク酸が
使用された場合、エタノールから生成することができる。
で示されている。測定は、約22℃の温度およびX線波長、λ、1.5418Å(CuK
αλ=1.5418Å)において実施した。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノコハク酸塩は、屈
折角2シータ(2θ)で、以下のピーク:10.7、15.2、15.8、17.4、1
9.4および23.7、±0.2のうちの少なくとも4つ、より好ましくは5つ、最も好
ましくはすべてをそれぞれ有するXRPDパターンにより特徴づけられる。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノコハク酸塩は、図
5Aに示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンにより特徴づけら
れる。
。
は約4.5%であった。理論的には、4.1%の水の量は、塩分子1個当たり水分子1個
と相関する。85%RHでの水分の増加は0.3%であった。
た。
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのコハク酸塩の別の形態(モノコハク酸塩
の形態B)を、実施例のセクションに記載の通りに見出した(実施例5.2を参照された
い)。関連するXRPDパターンは、図5Bに示されている。
実施形態6では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジ
ン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのマロン酸塩、例え
ば結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマロン酸塩である。
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマロン酸塩は、1当量のマロン酸が
使用された場合、アセトニトリルから生成することができる。
5%RHでの水分増加は1.3%であった。
った。
示されている。測定は、約22℃の温度およびX線波長λ、1.5418Å(CuKαλ
=1.5418Å)において実施した。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマロン酸塩は、屈
折角2シータ(2θ)で、以下のピーク:5.0、13.0、16.8、18.1、19
.8および24.3、±0.2のうちの少なくとも4つ、より好ましくは5つ、最も好ま
しくはすべてをそれぞれ有するXRPDパターンにより特徴づけられる。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマロン酸塩は、図
6に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンにより特徴づけられ
る。
結晶形態は、例えば、適切な溶媒からの結晶化または再結晶、昇華、融解からの成長、
別の相から固体への転換、超臨界流体からの結晶化、およびジェットスプレイを含めた様
々な方法により調製することができる。溶媒混合物から結晶形態を結晶化または再結晶化
するための技術として、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低減、分子および/ま
たは塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング、溶媒混合物の凍結乾燥、ならびに溶媒混
合物への貧溶媒(反溶媒)の添加が挙げられる。高生産性結晶化技術を使用することによ
って、多形体を含めた結晶形態を調製することができる。
emistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer, and J. G. Stowell, 2nd Edition, SS
CI, West Lafayette, Indiana (1999)において論じられている。
えば、化合物の溶解度、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧などに依存する。溶媒の組合せ
を使用してもよく、例えば、化合物を、第1溶媒中で可溶化することによって、溶液を得
て、続いて貧溶媒の添加により、溶液中の化合物の溶解度を低減させて、結晶の形成を得
ることができる。貧溶媒は、その溶媒中で化合物が低い溶解度を有する溶媒である。
拌することによって、スラリーを得て、これを加熱することによって、溶解を促進させる
ことができる。「スラリー」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の飽和溶
液を意味し、これはまた、化合物の追加的量を含有することによって、所与の温度で化合
物と溶媒との不均一な混合物を得ることができる。
る(“Programmed Cooling of Batch Crystallizers,” J. W. Mullin and J. Nyvlt, Ch
emical Engineering Science, 1971, 26, 369-377を参照されたい)。一般的に、小さな
サイズの種結晶が使用される。小さなサイズの種結晶は、大きな結晶の篩分け、粉砕、も
しくは微粉化、または溶液のマイクロ結晶化により作り出すことができる。結晶の粉砕ま
たは微粉化により、所望の結晶形に由来する結晶化度においていかなる変化(すなわち、
アモルファスまたは別の多形体への変化)も生じないように注意を払うべきである。
例えば冷たい再結晶化溶媒などで洗浄し、窒素のパージ下で乾燥させることによって、所
望の結晶形態を得ることができる。単離した固体は、生成物の好ましい結晶形態が確実に
形成されるように、適切な分光分析または分析技術、例えば、固体核磁気共鳴、示差走査
熱量測定、粉末X線回折などにより分析することができる。得られた結晶形態は通常、結
晶化手順に最初に使用された化合物の重量に基づき、約70重量%より高い単離収率、好
ましくは90重量%より高い単離収率の量で生成される。必要に応じて、生成物は、篩分
けまたは強制篩分けにより塊を分離することができる。
)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンまたは本発明の塩を調製するための最終
プロセスの反応媒体から直接調製してもよい。これは、例えば、本発明の塩をそこから結
晶化することができる溶媒または溶媒の混合物を最終プロセスステップで利用することに
より達成することができる。代わりに、結晶形態は、蒸留または溶媒添加技術により得る
こともできる。この目的のために適切な溶媒として、例えば、無極性溶媒および極性溶媒
、例えばアルコールなどのプロトン性極性溶媒、および例えばケトンなどの非プロトン性
極性溶媒などを含めたものが挙げられる。
共鳴分光法などの技術により求めることができる。例えば、実験的に測定したPXRDパ
ターンと、シミュレートしたPXRDパターンとの比較において、余分なピークの存在は
、試料中の複数の多形体を示し得る。シミュレートしたPXRDは、単結晶X線データか
ら計算することができる;Smith, D. K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray
Powder Diffraction Patterns,”Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, Californ
ia, UCRL-7196 (April 1963)を参照されたい。
−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の多くの冷却したおよび/または播
種した結晶化において、微粒子が得られる。微粒子は通常、悪い濾過特性および不完全な
流動性という弱点を有するが、これは、ローラー圧縮を使用する、広く使用されている乾
式造粒法に対して特に不利である。結晶化技術に応じて、15μmより上の結晶の平均粒
径を得ることができることが見出された。上記に示されたように、このような平均粒径は
、製剤作業に対して特に適切である。
値よりも小さな球相当径を有する結晶サイズの分布を指す。
な球相当径を有する結晶サイズ分布を指す。
な球相当径を有する結晶サイズ分布を指す。
ル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノ
フマル酸塩を調製する方法であって、
(a)(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1
−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の、第一級アルコール、第二
級アルコールおよび水の溶媒混合物溶液を調製するステップであって、第一級アルコール
:第二級アルコールの体積比が9:1〜1:1であり、アルコール:水の体積比が9:1
〜19:1であるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を高温に加熱するステップと、
(c)ステップ(b)からの溶液:エーテル貧溶媒の体積比が1:1〜1:5に到達す
るまで、周囲温度〜55℃の範囲の温度で、ステップ(b)の溶液をエーテル貧溶媒に徐
々に添加するステップであって、総量の10%〜40%の量のステップ(b)の溶液を添
加した後、得られた溶液に、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピ
リジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸
塩の種結晶を播種し、前記種結晶が、第二級アルコール中に懸濁しているステップと、
(d)ステップ(c)の播種された溶液を、周囲温度より低い温度に徐々に冷却するス
テップと、
(e)固体を濾過により単離することによって、結晶形態の(R)−3−(6−(4−
メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オ
クタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法である。
はイソプロパノールである。エーテル貧溶媒の例は、第三級ブチルメチルエーテルである
。
での塩の量の0.08%〜2%の量で添加する。
ジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩
を調製する方法であって、
(a)(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1
−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の、エタノール、イソプロパ
ノールおよび水の混合液溶液を調製するステップであって、エタノール:イソプロパノー
ルの体積比が約75:15であり、アルコール:水の体積比が約90:10であるステッ
プと、
(b)ステップ(a)の溶液を約50℃の温度に加熱するステップと、
(c)ステップ(b)からの溶液:第三級ブチルメチルエーテルの体積比が約75:2
5に到達するまで、約50℃の温度で、ステップ(b)の溶液を第三級ブチルメチルエー
テルに徐々に添加するステップであって、総量の約25%の量のステップ(b)の溶液が
添加された後、得られた溶液に、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)
−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマ
ル酸塩の種結晶を播種し、種結晶の平均粒径が約10μmであり、種結晶がステップ(a
)における塩の量の約0.08%の量で添加され、種結晶がイソプロパノール中に懸濁さ
れているステップと、
(d)ステップ(c)の播種された溶液を、約0℃の範囲の温度まで徐々に冷却するス
テップと、
(e)濾過により固体を単離することによって、結晶形態の(R)−3−(6−(4−
メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オ
クタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法である。
)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径は少なくとも15μmである。
)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径は少なくとも20μmである。
)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径は少なくとも25μmである。
)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径は、20μm〜35μmである。
)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径は、20μm〜35μmであり、X10は、3μm〜1
0μmであり、X90は、70μm〜90μmである。
)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフ
マル酸塩であり、結晶の平均粒径が25μm〜30μmである。
本発明の塩の固体形態は、その操作が当業者には周知である、様々な技術を使用して特
徴づけることができる。
折は、固定された分析用温度におけるこの形態の単結晶の単位セル測定に基づく。単位セ
ルの詳細な記載は、Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Gui
de, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3において提供されている。代わりに、
結晶格子内の空間的な関係における原子の独自の配置を、観察された分画の原子座標に従
い特徴づけることができる。結晶構造を特徴づける別の手段は、回折プロファイルを、純
粋な粉末物質を表すシミュレートしたプロファイルと比較する(両方とも同じ分析用温度
で作動する)粉末X線回折分析によるもの、および一連の2θ値(普通4つ以上)として
特徴づけられる対象形態に対する測定によるものである。
サーモグラフィおよび結晶またはアモルファス形態の肉眼的検査などを使用することがで
きる。これらのパラメーターはまた、組み合わせて使用することによっても、対象形態を
特徴づけることができる。
本発明の塩は、動物/ヒトに施される貴重な薬理学的特性を示し、したがって医薬品と
して有用である。本発明の塩は、選択的α7−nAChR部分アゴニストである。
患、炎症に関連する疾患、化学物質の乱用により引き起こされる疼痛および禁断症状など
の多様な疾患または状態の治療に対して有用であると予測される。
憶の欠損および機能不全、アルツハイマー病(AD)、前認知症期のAD、高齢者におけ
る軽度認知障害(MCI)、健忘性MCI、年齢に関連する記憶障害、注意欠陥および多
動性障害(ADHD)、パーキンソン病、パーキンソン病に伴うL−ドパ誘発性ジスキネ
ジー、ハンチントン病、ALS、プリオン性神経変性障害、例えば、クロイツフェルトヤ
コブ病およびクールー病など、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、精神病、うつ病およびう
つ病性障害、狂躁、躁うつ病、統合失調症、統合失調症における認知障害、強迫性障害、
パニック障害、摂食障害、侵害受容、エイズ認知症、老人性認知症、年齢に関連する軽度
の認知機能障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、てんかん、および痙攣性疾患、
外傷後のストレス障害、一過性無酸素症、仮性認知症、月経前症候群、黄体期後期症候群
ならびに時差ぼけが挙げられる。
よび不整脈ならびに狭心症、運動過多、早漏および***不全の治療に対して有用となり得
る。
onge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113)、
炎症性皮膚障害、関節リウマチ、術後イレウス、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸
炎、敗血症、線維筋痛、膵炎および下痢を含む障害または状態の治療に有用となり得る。
ンおよびアルコールなどの常習性物質の使用停止により引き起こされる禁断症状の治療に
対してさらに有用となり得る。
痛またはがんに伴う疼痛の治療に対して有用となり得る。疼痛は、炎症性または神経障害
性疼痛、中心性疼痛、慢性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、治療後神経痛または末梢神経
傷害に関連する疼痛を含み得る。
ば、虚血性網膜症を含めたもの、一般的には前部乏血性視神経症、すべての形態の視神経
炎、加齢黄斑変性(AMD)、(その乾燥形態(乾燥AMD)および湿潤形態(湿潤AM
D))、糖尿病性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、レチナール解離、網膜色素変性症
、シュタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性レチナール変性症、レーバー先天性黒内障
および他の遺伝性レチナール変性症、病的近視、未熟児網膜症、およびレーバー遺伝性視
神経萎縮症を含んでもよい眼疾患が挙げられる。
ら選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせることができ、この抗精神病剤は、精
神的障害を治療するための同時、別個または逐次の使用のために、遊離型または薬学的に
許容される塩の形態で存在する。「精神的障害」という用語は、本明細書で使用される場
合、これらに限定されないが、統合失調症、不安障害、うつ病および双極性障害を含む。
好ましくは、精神的障害は統合失調症、より好ましくは組合せパートナーの1つを単独で
利用する単剤療法に対して治療抵抗性のある統合失調症である。
いが、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセン(thiotixene)およびフルペンチ
キソールを含む。
いが、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびア
リピプラゾールを含む。
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−
ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩)にも関する。
は関与している疾患または状態の予防、治療および/または進行の遅延における使用のた
めの本発明の塩(例えば、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリ
ジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩
)に関する。
または進行の遅延における使用のための本発明の塩(例えば、結晶形態の(R)−3−(
6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.
2.2]オクタンのモノフマル酸塩)に関する。
たは関与している疾患または状態の予防、治療および/または進行の遅延のための医薬の
製造のための本発明の塩(例えば、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル
)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフ
マル酸塩)の使用に関する。
/または進行の遅延のための医薬の製造のための本発明の塩(例えば、結晶形態の(R)
−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシク
ロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩)の使用に関する。
活性化がある役割を果たすかまたは関与している疾患もしくは状態の予防、治療および/
または進行の遅延のための方法であって、このような対象に、本発明の塩(例えば、結晶
形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−
アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩)の治療有効量を投与すること
を含む方法に関する。
変性障害の予防、治療および/または進行の遅延のための方法であって、このような対象
に、本発明の塩(例えば、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリ
ジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩
)の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
る役割を果たすかまたは関与している疾患または状態の予防、治療および/または進行の
遅延のための方法であって、(i)前記対象において前記疾患または状態を診断すること
および(ii)前記対象に、本発明の塩(例えば、結晶形態の(R)−3−(6−(4−
メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オ
クタンのモノフマル酸塩)の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
害の予防、治療および/または進行の遅延のための方法であって、(i)前記対象におけ
る前記障害を診断すること、および(ii)前記対象に、本発明の塩(例えば、結晶形態
の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ
−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩)の治療有効量を投与することを含
む方法に関する。
これらに限定されないが、例えば統合失調症に対しては:陽性症状、陰性症状、気分症状
および/もしくは認知症状の減少、ならびに/または衝動的もしくは激しい行動の減少が
含まれ得る。
または予防することができる。
害について診断されているヒト、特に患者を指す。
治療的利点を得るのに十分である、例えば、疾患、状態または障害を治療、予防または進
行を遅延するのに十分である薬物の量(例えば、症状の回復が得られる量、例えばその量
が、統合失調症の患者における陽性症状の減少をもたらす)を指す。
主、投与モードならびに治療を受ける状態の性質および重症度に応じて異なる。しかし、
一般的に、動物における満足な結果は、約0.01〜約100mg/kg(体重)、好ま
しくは約0.1〜約10mg/kg(体重)、例えば1mg/kgの1日用量で得られる
ことが示されている。より大きな哺乳動物、例えばヒトでは、示された1日用量は、約0
.1〜約1000mg、好ましくは約1〜約400mg、最も好ましくは約3〜約100
mgの範囲の本発明の塩が、例えば、1日4回までの分割投与量で好都合に投与される。
る、結晶形態/他の結晶形態の本発明の塩を調製するための中間体として有用である。
本発明の塩は、単独で、または1つ以上の賦形剤および/もしくは他の活性医薬成分と
組み合わせて使用するか、または共に製剤化することによって、上記疾患/状態の治療に
対して適切な製剤を提供することができる。
に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
学的に許容される担体とを含む、温血動物(ヒトおよび動物)への経腸投与、例えば経口
もしくは直腸投与など;または非経口投与、例えば筋肉内、静脈内、経鼻もしくは経皮的
投与などに対して適切である。
剤、錠剤、カプセル剤、坐剤またはアンプルなどである。
位の投与により到達することができるので、それ自体が治療有効量を構成する必要なない
。
11〜25重量%、または20〜60重量%の活性成分(複数可)を含有し得る。
来の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥プロセスを用いて調製する。例え
ば、経口投与剤形のための組成物を調製することにおいて、任意の通常の薬学的担体、例
えば水、グリコール、油、アルコールなど、充填剤、例えば、デンプン、糖、または微結
晶性セルロースなど、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤(gliding agent)など
を使用してもよい。投与が容易なことから、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口の
単位剤形を意味し、この場合には明らかに固体薬学的担体が使用される。
えばスプレーラクトース;またはセルロース、例えば微結晶性セルロース(例えばAvi
cel(登録商標))、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである。充填剤は通常、例えば1〜70重量%の量で存在する
。
ウムタイプA;カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム(カルメロース
ナトリウムまたはカルシウム);架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム(クロ
スカルメロースナトリウム);デンプン;ヒドロキシプロピル(hydoxypropyl)デンプン
;ラクトース一水和物およびコーンスターチ;キトサン;ポビドン;または架橋したポビ
ドン(クロスポビドン)である。崩壊剤は通常、例えば0.5〜15重量%、特に1.5
〜5重量%の量で存在する。
ステアリン酸亜鉛、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエ
ステルまたはタルクである。通常滑沢剤は、通常0.5〜10重量%、特に1.5〜3重
量%の量で存在する。
セルロース、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ
酸マグネシウムである。潤滑剤は通常、例えば0.01〜5重量%、特に0.1〜1重量
%の量で存在する。
チルセルロースコーティングで任意にコーティングされていてもよい。例として、コーテ
ィング製剤は、以下の表に記載されている製剤の1つまたはこれらの混合物とすることが
できる。
ン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と
、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、錠剤形態であ
る組成物に関する。
ン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と
、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、カプセル剤の
形態である組成物に関する。
安/問題を回避するよう大きすぎてはいけないが、また例えば病院内での複数の患者への
投薬中および/または高齢者患者自身による個々の投薬中などに、錠剤/カプセル剤は確
実に包装されている必要があり、かつ取り扱いが容易であるべきなので、小さすぎてもい
けない。
である。
高レベルの均一性を示すべきである。
要である。貯蔵安定性を評価する場合、活性成分の総量と比較した個々の分解生成物の相
対量が考慮に入れられる。個々の分解生成物は、すべて低い相対量で存在することによっ
て、例えば活性成分が高用量で投与された場合、いずれの単一の生成物も、確実に許容さ
れないレベルに到達することができないようにすべきである。
−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩は、特定の滑沢剤しか使用されてい
ない錠剤中で極めて安定していることが見出されている。
(a)活性成分としての(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イ
ルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、
(b)充填剤と、
(c)崩壊剤と、
(d)滑沢剤と、
(e)潤滑剤と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベ
ヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエステルおよびタルクから選択され
る滑沢剤である医薬組成物にも関する。
(a)活性成分としての、10重量%以下の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)
−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマ
ル酸塩(例えば0.1〜3重量%、例えば約0.7重量%)と、
(b)トウモロコシデンプン(例えば1〜20重量%、例えば約13重量%);微結晶性
セルロース(例えば15〜35重量%、例えば約25重量%);およびスプレーラクトー
ス(例えば40〜75重量%、例えば約68重量%)を含む充填剤と、
(c)カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えば0.5〜5重量%、例えば約
2重量%)を含む崩壊剤と、
(d)滑沢剤(例えば0.5〜3重量%、例えば約1.5重量%)と、
(e)Aerosil(例えば0.1〜1重量%、例えば約0.5重量%)を含む潤滑剤
と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、医薬組成物にも関する。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を低い
重量パーセントで含む錠剤は、極めて安定していることが見出されている。このような二
層錠剤は、活性成分層と、モノフマル酸塩を含まない補助層とを含む。
フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン
のモノフマル酸塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む錠剤形態の医薬
組成物であって、
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含
み、
活性成分層と補助層との重量比が、10:90〜90:10(例えば形態20:80〜
50〜50;例えば20:80〜40:60;例えば約22.5〜77.5)である、医
薬組成物にも関する。
フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン
のモノフマル酸塩(例えば1〜5重量%、例えば2〜4重量%)を含む、錠剤形態の医薬
組成物であって、
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含
み、
活性成分層と補助層との重量比が、10:90〜90:10(例えば形態20:80〜
50〜50;例えば20:80〜40:60;例えば約22.5〜77.5)であり、
活性成分層が、
(1a)活性成分層の11〜25重量%の上記モノフマル酸塩(例えば活性成分層の11
〜20重量%、例えば活性成分層の約15.5重量%)と、
(1b)充填剤と、
(1c)崩壊剤と、
(1d)滑沢剤と、
(1e)潤滑剤と
を含み、
補助層が、
(2a)充填剤と、
(2b)崩壊剤と、
(2c)滑沢剤と、
(2d)潤滑剤と
を含む、医薬組成物にも関する。
フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン
のモノフマル酸塩(例えば1〜5重量%、例えば2〜4重量%)を含む、錠剤形態の医薬
組成物であって、
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含
み、
活性成分層と補助層との重量比が、10:90〜90:10(例えば形態20:80〜
50〜50;例えば20:80〜40:60;例えば約22.5〜77.5)であり、
活性成分層が、
(1a)活性成分層の11〜25重量%の上記モノフマル酸塩(例えば活性成分層の11
〜20重量%、例えば活性成分層の約15.5重量%)と、
(1b)微結晶性セルロース(例えば活性成分層の15〜35重量%、例えば約25重量
%);およびスプレーラクトース(例えば活性成分層の40〜70重量%、例えば約53
重量%)を含む充填剤と、
(1c)カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えば活性成分層の1〜5重量%
、例えば約3重量%)を含む崩壊剤と、
(1d)フマル酸ステアリルナトリウム(例えば活性成分層の1〜5重量%、例えば約3
重量%)を含む滑沢剤と、
(1e)Aerosil(例えば活性成分層の0.1〜1重量%、例えば約0.5重量%
)を含む潤滑剤と
を含み、
補助層が、
(2a)微結晶性セルロース(例えば補助層の10〜35重量%、例えば約26重量%)
およびスプレーラクトース(例えば補助層の50〜75重量%、例えば約69重量%)を
含む充填剤と、
(2b)カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えば補助層の1〜3重量%、例
えば約1.9重量%)を含む崩壊剤と、
(2c)フマル酸ステアリルナトリウム(例えば補助層の1〜5重量%、例えば約3重量
%)を含む滑沢剤と、
(2d)Aerosil(例えば補助層の0.1〜1重量%、例えば約0.5重量%)を
含む潤滑剤と
を含む、医薬組成物に関する。
本発明はまた、遊離型または塩形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピ
リジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびその直接
の前駆体、5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)−ピリジンの新規の製造方法に関す
る。
1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの生成において貴重な中間体である。
6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.
2.2]オクタンは、良好な薬理学的特性を有し、α7−nAChRモジュレーションに
反応する障害、例えば神経変性障害(例えばアルツハイマー病)および/または精神障害
(例えば統合失調症)のための治療に有用なα7−nAChRアゴニストとして使用する
ことができる。適応症/患者集団サイズに応じて、医薬品は、大量に生産することができ
る。例えば、血圧医薬バルサルタン(Diovan(商標)として販売されている)は、
1年に数百メートルトンの量で生産されている。
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(触媒充填量は4.6mol%)の存在下、約
pH9.8で、2−ブロモ−5−クロロピリジンが4−メチル−フェニルボロン酸と反応
する、5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)−ピリジンの製造方法を開示している。
−ブロモ−5−クロロ−ピリジンは、商業的に容易に利用可能ではなく、出発物質として
高価である、b)使用されるパラジウム(0)触媒は、貯蔵の際徐々に分解する傾向にあ
り、厳重な取扱い予防策を必要とする、さらにその感受性のため、パラジウム(0)触媒
は普通、このような反応に対して約5mol%という高い量に匹敵するほどの充填量が添
加される、c)高い触媒充填量を適用することにより、粗製反応生成物中に受け入れ難い
ほど高レベルの残留パラジウムが結果として生じるが、これは、この化合物それ自体が良
好なパラジウム配位子であるので、高価な追加的精製作業が必要とされるからである(例
えばクロマトグラフィーおよび/またはパラジウム錯体化剤での処理);d)必要とされ
る高温75〜100℃において競合する副反応を抑制するために、0.40(w/w)%
(質量パーセント)という無駄に高い希釈が適用される、ならびにe)反応条件が、出発
物質の変換速度が遅いことを伴い、これによって、24時間後でも不完全な変換を結果と
して生じることがある。したがって、触媒活性解除/競合する副反応の同時進行により、
収率が喪失し、追加的精製努力が必要となることから、さらに生産コストが高くなり得る
。
−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの製造方法
であって、ジメチルホルムアミドを溶媒として使用して、塩基水素化ナトリウムの存在下
、加熱により、5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)−ピリジンを(R)−1−アザ
−ビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オールと反応させる方法を開示している。
いことが公知であり、危険な暴走状態をもたらす可能性があるので、この方法は工業的規
模の拡大にはあまり適していない。
取り扱いが容易な方式で、調製することを可能にする、ジ−アリール5−クロロ−2−(
4−メチルフェニル)−ピリジンおよび(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピ
リジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの製造新規の方
法を提供する。
a)式(III)の化合物を式(II)の化合物またはその塩へと変換するためのセク
ションAでの方法のいずれか1つと、
b)式(II)の化合物またはその塩を式(I)の化合物またはその塩へと変換するた
めのセクションBでの方法のいずれか1つと
を含む。
して、対応するセクションとともに一連のプロセスで記載されている一つ一つの段階に関
する。したがって、一連のステップからなる、本明細書中に記載されている、任意の方法
のそれぞれおよび一つ一つの段階は、それ自体が好ましい本発明の実施形態である。
ョンに対しても適用可能であることに注意されたい。
セクションAにおいて、本発明は、式IIの化合物またはその塩の製造方法であって、
a)式IIIの化合物を、
式IVの化合物
および/または式IVAの化合物と、
(式中、M1はアルカリであり、nは1であるか、またはM1はアルカリ土類であり、n
は2である)
パラジウム触媒;カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基およびアルコ
レート塩基から選択される塩基;水および不活性溶媒の存在下で反応させることによって
、
式IIの化合物を形成することと、
b)任意に、式IIの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。
セクションAの方法の一実施形態では、遊離塩基形態の式IIの化合物が生成される。
利用でき、経済的であることにより、対応する従来技術の出発化合物(すなわち2−ブロ
モ−5−クロロピリジン)から区別される。しかし、パラジウム触媒されたSuzuki
−カップリングの条件下では、このクラスの出発化合物、2−クロロ−ピリジンは、ブロ
モ類似体と比較して、塩素脱離基の反応性を低下させるために、高収率/良好な純度でカ
ップリングがより困難なことが公知である。本発明は、これらの出発化合物を、高収率/
良好な純度で、パラジウム触媒されたSuzuki−カップリングに利用しやすくするこ
とができるので、セクションAの方法は、経済的見地から特に興味深い。さらに、低いパ
ラジウム触媒充填量<1mol%を使用することができる。
は、式IVの化合物が使用される。
指す。「アルカリ土類」という用語は通常、マグネシウムまたはカルシウムを指す。式I
VAの化合物は、公知の方法に従い利用できる(例えば、Organic letters (8), 2006, 4
071-4074および本明細書に引用された参考文献)。セクションAの方法の一実施形態では
、式IVAの化合物が使用されている。
w)%の質量パーセントで使用することができる。より好ましくは、式IIIの化合物は
、2.5(w/w)%〜8(w/w)%の質量パーセントで使用される。さらにより好ま
しくは、式IIIの化合物は、4.5(w/w)%〜6.5(w/w)%の質量パーセン
ト、例えば約5.1(w/w)%で使用される。高濃度の出発物質を使用するとより少量
の溶媒しか必要とされないので、高い質量パーセント/濃度の式IIIの化合物が使用可
能であることは、本発明による方法の重要な利点であり、これによって、本発明による方
法は工業規模の生産に対して特に適切なものとなる。
アップ前)で割り、100を掛けることによって計算する。
化合物に対して、等モル量または過剰に、好ましくは2倍まで過剰、特に1.5倍まで過
剰、さらに特に約1.1倍まで過剰に使用する。一実施形態では、式IVの化合物は、約
1.1倍過剰に使用する。
任意に追加的量のトリアリールホスフィン配位子の存在下での、パラジウム(0)−もし
くはパラジウム(II)−トリアリールホスフィンもしくはパラジウム(II)−ビスジ
フェニル錯体、または
(b)一座もしくは二座のアリールホスフィン配位子の存在下での、パラジウム(II)
塩、または
(c)トリアリールホスフィンの存在下での、任意に支持体上に堆積させた金属パラジウ
ムである。
etrahedron (58), 2002, 9633ffを参照されたい。
ホスフィン)パラジウムおよびテトラキス[トリ(o−トリル)ホスフィン)パラジウム
が特に適切である。
フィン)酢酸パラジウム(II)(Pd(O2CCH3)2([C6H5]3P)2)、
ジ−(トリフェニル)ホスフィン)−塩化パラジウム(II)(PdCl2([C6H5
]3P)2)、および例えば1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィン)フェロセン塩化
パラジウム(II)(PdCl2(dppf))が特に適切である。
パラジウム(II)である。
、あまり容易に入手可能でない配位子を含有するPd−触媒で微調整することができるこ
とが理解されている。好ましい本発明の範囲は、商業的に容易に入手可能な、空気中で安
定しているPd(II)触媒である。
ル)ホスフィン配位子の存在下で使用されるパラジウム(II)塩は、適切には、酢酸パ
ラジウム(II)または二塩化パラジウムである。
するか、またはパラジウム−トリアリールホスフィン錯体と共に追加的に使用する。
ジウム、酸化アルミニウム上パラジウム、炭酸バリウム上パラジウム、硫酸バリウム上パ
ラジウム、炭酸カルシウム上パラジウム、ケイ酸アルミニウム(例えばモンモリロナイト
など)上パラジウム、およびシリカ上パラジウムなどとして、いずれの場合もパラジウム
含有量0.5〜12重量%を有するものとして使用される。このような担持触媒は、さら
なるドーピング物質、例えば鉛を追加的に含有してもよい。
同時使用、特に、混合型配位子としてのトリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホ
スフィンまたは他のトリアリールホスフィン(triarylphoshine)の存在下での活性炭上
でのパラジウムの使用が有利であり、このアリール基は1〜3つのスルホネート基で適切
に置換されている。適切には、2〜3当量のこれらの配位子が、パラジウム金属の各当量
に対して使用される。
.01〜10mol%、好ましくは0.05〜3mol%、特に0.1〜1mol%の比
で使用される。一実施形態では、パラジウム触媒は、式IIIの化合物の量に基づき、0
.6mol%の比で使用される。
リ土類炭酸塩、例えばNa2CO3、K2CO3またはCs2CO3など、好ましくはK
2CO3またはCs2CO3である。セクションAの方法に対して適切なホスフェート塩
基は、例えばK3PO4である。セクションAの方法に対して適切なヒドロキシド塩基は
、例えばNaOHまたはKOHである。セクションAの方法に対して適切なアルコレート
塩基は、例えばナトリウムtert−ブタノレート、カリウムtert−ブタノレート、
ナトリウムメタノレートまたはナトリウムエタノレートである。
1.5〜4当量、特に2〜3当量である。一実施形態では、式IIIの化合物に対して、
約3当量が使用される。式IVAの化合物を使用するセクションAの方法は、式IVの化
合物のみを使用する方法よりも少量の塩基ですむことに注意されたい。
w)%、好ましくは40(w/w)%〜55(w/w)%の質量パーセントの水が反応混
合物中に存在する。一実施形態では、約54(w/w)%の水が存在する。
くは11.5〜12のpHで行われる。所与のpHの範囲は、局所的なpH値が(例えば
、塩基の直接の添加箇所において)一時的に異なることがあるのに対して、任意の所与の
時点における全反応体積にわたる平均pHを意味することを理解されたい。
限定されない)水性塩基溶液としてのゆっくりとした添加により達成される。塩基のゆっ
くりとした添加は、少しずつまたは持続的に行うことができる。添加される塩基のpKa
または添加される塩基水溶液のpHは、水性反応混合物中での達成可能な最大pHを限定
することになることを理解されたい。塩基のゆっくりとした添加中、水性反応混合物内の
pHは、徐々に上昇し、例えば1当量の4−メチル−フェニルボロン酸を使用する場合、
塩基の最初の1当量は、約pH2.5(これは水性反応混合物中のボロン酸のpHに対応
している可能性がある)〜約pH10(塩基を消費するクロスカップリング反応が開始す
る)への増加をもたらし、塩基のさらなる添加によりpHのさらなる増加/維持が生じ得
る。
℃より上の沸点を有する。前記不活性溶媒の例は、アルコール、例えばイソプロパノール
;エーテル;ケトン;アミド;芳香族炭化水素;またはこのような溶媒の混合物である。
部分的に水溶性の溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはイソプロパノールなどが好まし
いが、これは、反応の過程でこれらの溶媒が、塩が豊富な水層から有機層を含有する生成
物として分離するので、特にワークアップ作業に好都合だからである。一実施形態では、
不活性溶媒はテトラヒドロフランであり、通常約15(w/w)%の質量パーセントで使
用される。
度範囲、特に35℃〜60℃の温度範囲で行われる。
時間、特に2〜5時間である。
ルゴンが不活性ガスとして使用される。
たはラセミのシステイン)を二相性反応混合物に添加することによって、水溶性のパラジ
ウムシステイン錯体を形成するワークアップを含む。この錯体は、非水相から水相を分離
することによって、有機相を含有する生成物から除去され、したがって、式IIの化合物
が残留するパラジウムに関して高い製品品質を有することを確実にする。錯体形成速度は
特に速く、したがって、好ましくは部分的に水溶性の溶媒、例えばテトラヒドロフランま
たはイソプロパノールなどが使用された場合、プロセスコストに関して有利であるが、そ
の一方でより親油性の溶媒、例えばトルエンまたはキシレンなどの場合、錯体形成速度は
より遅い。
法であって、
a1)パラジウム触媒;カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基および
アルコレート塩基から選択される塩基;水および不活性な、部分的に水溶性の溶媒の存在
下で、式IIIの化合物を式IVの化合物および/または式IVAの化合物と反応させる
ことと、
a2)式IIの化合物の形成後、システインを二相性の反応混合物に添加することと、
a3)相を分離することと、
a4)式IIの化合物を非水相から単離することと、
b)任意に、式IIの化合物をその塩に変換することと
を含む方法である。
式IIの化合物は、式IIの化合物を固体形態の遊離塩基として単離した後、または式
IIの化合物を含む溶液へ適切な塩形成作用剤を添加することにより、その塩に変換する
ことができる。
、
a)パラジウム触媒ジ−(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II);ホスフェ
ート塩基K3PO4;水および不活性溶媒の存在下で、式IIIの化合物を、式IVの化
合物と反応させることによって、式IIの化合物を形成するステップであって、
式IIIの化合物が4.5(w/w)%〜6.5(w/w)%の質量パーセントで使用
され、
パラジウム触媒が、式IIIの化合物の量に基づき、0.1〜1mol%の比で使用さ
れ、
式IIIの化合物に対して、2〜3当量のホスフェート塩基が使用され、
40(w/w)%〜55(w/w)%の質量パーセントの水が反応混合物中に存在し、
反応がpH11.5〜12で行われるステップ
を含む方法に関する。
セクションBにおいて、本発明は、式Iの化合物
またはその塩の製造方法であって、
c)式IIの化合物
またはその塩を、
式Vの化合物
またはその塩と、
高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で、反応させることによっ
て式Iの化合物を形成することと
[ここで、前記塩基は(M2)OC(R)3(式中、M2はナトリウムまたはカリウムで
あり、各Rは、独立してC1〜6アルキルであるか、または2つのRが、これらが結合し
ている炭素原子と一緒になって、C4〜6シクロアルキルを形成する)であるか、または
前記塩基はヒドロキシド塩基である]、
d)任意に、式Iの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。
式IIの化合物は、セクションAに記載の通り、または例えばWO2004/0225
56A1に従い製造することができる。セクションBの方法の一実施形態では、式IIの
化合物は、遊離塩基形態で使用される。
は、式Vの化合物は、遊離塩基形態で使用される。
の質量パーセントで使用することができる。より好ましくは、式IIの化合物は、3(w
/w)%〜10(w/w)%の質量パーセントで使用される。さらにより好ましくは、式
IIの化合物は、5(w/w)%〜9(w/w)%、例えば7.9(w/w)%の質量パ
ーセントで使用される。
量でまたは過剰に、好ましくは3倍まで過剰に、特に2倍まで過剰に、さらに特に1.1
倍〜1.5倍まで過剰に使用される。一実施形態では、式Vの化合物は、約1.3倍過剰
に使用される。
ナトリウムまたはカリウムであり、各Rは、独立して、C1〜6アルキルであるか、また
は2つのRが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C4〜6シクロアルキル
を形成する)である。一実施形態では、塩基は(M2)OC(R)3(式中、M2はナト
リウムまたはカリウムであり、各Rは、独立して、C1−4アルキルである)である。一
実施形態では、塩基は、(M2)OC(R)3(式中、M2はナトリウムまたはカリウム
であり、各Rは、独立して、C1〜2アルキルである)である。一実施形態では、塩基は
、ナトリウムtert−ブタノレートまたはカリウムtert−ブタノレートである。一
実施形態では、塩基はカリウムtert−ブタノレートである。
はKOHである。
〜2当量、特に1〜1.5当量である。一実施形態では、式IIの化合物に対して、約1
.1当量が使用される。式IIの化合物の塩、例えば塩酸塩が使用される場合、適当なよ
り多くの量の塩基が方法を実施するために必要となることに注意されたい。
ルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、ジメチルホルムアミ
ド(DMF)またはN−メチルピロリドン(NMP)である。一実施形態では、双極性非
プロトン性溶媒は通常、反応混合物の約75〜90(w/w)%の質量パーセントのDM
SOである。
油性共溶媒、好ましくはトルエンまたはキシレンをさらに含み得る。一実施形態では、反
応混合物は、DMSO/トルエン溶媒/共溶媒混合物を含み、前記混合物は通常、約70
〜85(w/w)%の質量パーセントで、DMSO/トルエンの重量比5:0.1〜2:
3、好ましくは重量比約3:2で存在する。
フラン溶液中に添加された場合、追加的溶媒を使用することができる。一実施形態では、
テトラヒドロフランは、塩基に対する溶媒として使用される。前記の追加的に添加される
溶媒は、式Iの化合物の任意の形成または任意の実質的な形成が起きる前に、例えばセク
ションBの方法を実施するための意図した高温、通常80℃〜130℃の温度に到達する
前に、および/または式IIの化合物の添加の前に、蒸留して取り除くことができる。
明による反応は、式IIの化合物に対して、最大約5mol%の水の存在下で行われる。
反応混合物から水を除去する典型的な方式は、塩基の添加後の、および/またはセクショ
ンBの方法を実施するための意図した高温に到達する前の蒸留である。
〜120℃の温度範囲、さらに特に100℃〜105℃の温度範囲で行う。
時間、特に2〜5時間である。
アルゴンが不活性ガスとして使用される。
に対して、1.2当量の量で式Vの化合物に添加する。次いで式IIの化合物を反応混合
物に添加する。反応混合物への塩基のさらなる添加はない。このような手順のステップに
より、式IIの化合物が式Vの化合物と反応する際には、全量の塩基(すなわち1.2当
量)がすでに存在している、すなわち塩基は徐々に添加されない。
び副生物プロファイルが改善されることは、本発明の重要な発見である。
法であって、
c)高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒存在下で、式IIの化合物ま
たはその塩を、式Vの化合物またはその塩と反応させることによって、式Iの化合物を形
成することと
[ここで、前記塩基は、(M2)OC(R)3(式中、M2はナトリウムまたはカリウム
であり、各Rは、独立して、C1〜6アルキルであるか、または2つのRが、これらが結
合している炭素原子と一緒になって、C4〜6シクロアルキルを形成する)であるか、ま
たは前記塩基はヒドロキシド塩基であり、
前記塩基は、反応混合物に徐々に添加される]、
d)任意に式Iの化合物をその塩に変換することと
を含む方法である。
合物またはその塩とを含む混合物の形成であり、ここで、塩基は存在せず、塩基は、前記
混合物に比較的低い流速で添加する。
c1)混合物が形成され、この混合物は、式IIの化合物またはその塩と、式Vの化合物
またはその塩と、式IIの化合物に対して最大約0.5当量の塩基とを含み、
c2)塩基は、前記混合物に徐々に添加される。
に対して、最大約0.3当量、好ましくは最大約0.1当量の塩基を含む。
により徐々に添加される:(i)式IIの化合物に対して約1.1当量が混合物に添加さ
れるまで、式IIの化合物に対して毎分最大約3.8mol%の流速で添加する、または
(ii)初期の部分が、式IIの化合物に対して最大0.5当量、好ましくは0.25当
量になるまで少しずつ添加する。
加される:式IIの化合物に対して約1.1当量が混合物に添加されるまで、式IIの化
合物に対して毎分最大約1.3mol%の流速で添加する。
に添加される:ステップc1)およびc2)からの塩基の合計が式IIの化合物に対して
約1.1当量になるまで、添加した塩基が式Iの化合物および無機塩、例えば、これらに
限定されないが好ましくは塩化カリウムの形成のために急速に消費される流速で添加する
。
式Iの化合物は、式Iの化合物を固体形態の遊離塩基として単離した後または式Iの化
合物を含む溶液へ適切な塩形成作用剤を添加することにより、その塩に変換することがで
きる。
ップの後で、ステップc)の反応混合物に直接添加する。
法であって、
c)80℃〜130℃の温度範囲で、式IIの化合物に対して1〜1.5当量の塩基、
および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で、式IIの化合物を式Vの化合物と反
応させることと[ここで、前記塩基は、ナトリウムtert−ブタノレートおよびカリウ
ムtert−ブタノレートから選択される]、
c1)式IIの化合物と、式Vの化合物とを含み、塩基を含まない混合物を形成するこ
とと、
c2)式IIの化合物に対して約1.1当量が混合物に添加されるまで、式IIの化合
物に対して毎分最大約3.8mol%の流速で、塩基が前記混合物に添加されることによ
って、式Iの化合物を形成することと、
d)任意に、式Iの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。
イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの遊離塩基(形態A)の調製
/特徴付け:
0.2mlのメタノール中に溶解した約8mgの遊離塩基形態の(R)−3−(6−(
4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2
]オクタンを、真空中で、40℃で>5時間乾燥させた。乾燥後、アセトニトリルを固体
残渣に添加し、混合物を40℃に加熱し、約2時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ
、残存する固体をXPRDで分析した。
.1%であり、93%相対湿度(RH)での水分増加は2%であった。
った。
イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの遊離塩基(形態B)の調製
/特徴付け:
0.2mlメタノール中に溶解した、約8mgの遊離塩基形態の(R)−3−(6−(
4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2
]オクタンを真空中で、40℃で>5時間乾燥させた。乾燥後、エタノールを固体残渣に
添加し、混合物を40℃に加熱し、約2時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ、残存
する固体をXPRDで分析した(図7B、形態Bを参照されたい)。
に同じXPRDパターンを得た。さらなる乾燥で、すべての3つの固体形態が参照例A1
で記載されているようなXPRDパターンを得たので、この新規形態は、低い結合温度を
有するアルコール溶媒和物であると結論づけた。
ルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の調製
500mgの遊離塩基形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを、20mlのイソプロ
ピルアルコール中に懸濁させた。化学量論的量のフマル酸を添加した。得られた溶液を周
囲温度で14時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−NMRおよびXRPDで
分析した(図1を参照されたい)。収率は85%であった。プロトン−NMRの分析で、
塩の形成、約1:1の塩基/酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン
のモノフマル酸塩の調製
a)調製
7.3gの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)
−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩(純度>98%;例えば
実施例13.2に記載の通り調製)を、エタノール(42.9g)/イソプロパノール(
8.5g)/水(7.2g)中に約50℃で溶解し、濾過で浄化し、この温度で約8時間
の期間ににわたり、約50℃の温度の濾過した第三級ブチルメチルエーテル(118.4
g)に徐々に添加した。約25%の濾液を添加した後、(R)−3−(6−(4−メチル
フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン
のモノフマル酸塩の種結晶(6mg、例えば実施例13.2に記載の通り調製)のイソプ
ロパノール(0.1ml)中超音波処理懸濁液を添加することによって、結晶化を誘発し
た。生成物の懸濁液をもう1時間50℃で維持し、8時間以内に0℃に冷却した。もう1
時間経過後、この温度で固体を濾過により単離し、イソプロパノール/第三級ブチルメチ
ルエーテル(40ml、1:1混合物)で洗浄し、減圧下、約50℃で乾燥させることに
よって、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1
−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を得た(5.85g;理論の
81%;純度>99.5%)。
結果:
実施例1.1に従い、記載されているように調製した結晶形態の(R)−3−(6−(
4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2
]オクタンのモノフマル酸塩を試験した。以下の値を得た:x10=5.6±0.5μm
;x50=26.8±1.3μmおよびx90=77.3±3.3μm(N=8)。
約0.5gの試験物質に、数滴の分散助剤(揮発油(Sangajol、Schwei
zerhall Chemie)中1%のOctastat 5000(Octel C
orp.))を添加する。ボルテックス撹拌機で激しく混合することによって、物質を十
分に湿らせ、スムースおよび均一なペーストを形成する。揮発油でペーストを希釈し、最
終体積3〜6mlにし、この分散液を再び混合する。レーザー回折装置を使用して累積的
な体積分布を求める。例えば、10%、50%および90%の小さいサイズ値(x10、
x50、x90)での粒径を求める。
測定デバイス:Sympatec HELOS(Sympatec GmbH;焦点距離
:500mm、光学濃度≧5%、測定継続時間:40秒)。
分散デバイス:懸濁セル(QUIXEL、Sympatec GmbH)。
ルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマレイン酸塩の調製
遊離塩基形態の、500mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン
−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを5mlのアセトニト
リル中に懸濁させた。化学量論的量のマレイン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で
14時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−NMRおよびXRPDで分析した
(図2を参照されたい)。収率は63%であった。プロトン−NMRの分析で、塩の形成
、約1:1の塩基/酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
ルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノ塩酸塩の調製:
機械撹拌装置、デジタル温度計、窒素出入口、還流冷却器および加熱マントルを備えた
1L反応器に、14.4gの(R)−3−キヌクリジノール、176g(160mL)の
ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフラン中の69.5g(78mL)の20重量
%カリウムtert−ブトキシドを充填した。混合物を23℃で15分間撹拌し、次いで
、1時間の期間にわたり95〜110℃に加熱することによって、約40mLのテトラヒ
ドロフランを蒸留して取り除いた。蒸留を110℃で30分間継続した。混合物を、20
分間の期間にわたり90℃に冷却した。21gの5−クロロ−2−p−トリルピリジンを
少しずつ添加した。11g(20mL)のジメチルスルホキシドを添加した。反応混合物
を、20分間の期間にわたり100℃に加熱し、前記温度で3時間保持した。混合物を、
1時間の期間にわたり15℃に冷却した。
温度を維持しながら、250gの水を30分間の期間にわたり添加した。混合物を30分
間撹拌した。層を分離し、102gの20%(v/v)塩化ナトリウム水溶液を有機層に
添加した。混合物を15分間撹拌し、層を分離した。有機層を濾過した。
トルを備えた1L反応器に、上記有機層を充填した。109g(120mL)のペルオキ
シドを含まない2−プロパノールを添加した。16.5g(17.8mL)の5.3N
HClの2−プロパノール溶液を40分間の期間にわたり添加した。混合物を53℃に加
熱し、30分間撹拌した。混合物を30分間の期間にわたり23℃に冷却し、1時間撹拌
した。固体を濾過で収集し、1%(v/v)のペルオキシドを含まない2−プロパノール
/tert−ブチルメチルエーテル溶液(2×37g(50mL))で洗浄した。固体を
減圧下55℃で乾燥させることによって、20.9gの(R)−3−(6−(4−メチル
フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン
のモノ塩酸塩を得た。物質をXRPDで分析した(図3を参照されたい)。
−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノリン酸塩(形態A)
の調製:
遊離塩基形態の、500mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン
−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを、20mlのエタノ
ール中に懸濁させた。化学量論的量のリン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で14
時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−NMRおよびXRPDで分析した(図
4A、形態Aを参照されたい)。収率は77%であった。プロトン−NMRの分析で、塩
の形成および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。元素分析を実施して、約1:
1の塩基/酸比を確認した(C57.9%(58.1%)、H6.7%(6.4%)、N
7.1%(7.1%)およびP7.7%(7.9%)、括弧内は理論値)。
シ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの結晶形態(形態B)のリン酸塩の調
製:
遊離塩基形態の、約2.3mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジ
ン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを0.15mlのエ
タノール中に溶解した。化学量論的量のリン酸を添加した。混合物を、真空中、40℃で
>5時間乾燥させた。乾燥後、0.1mlのエタノールおよび0.05mlの水を添加し
た。混合物を40℃に加熱し、約2時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ、残存する
固体をXPRDで分析した(図4B、形態Bを参照されたい)。
−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのリン酸塩(形態C)の調
製:
遊離塩基形態の、200mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン
−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを、2mlのエタノー
ル中に懸濁させた。化学量論的量の3分の1のリン酸を添加した。得たスラリーを周囲温
度で撹拌し、14時間保持した。固体を濾過で分離し、XPRDで分析した(図4C、形
態Cを参照されたい)。
−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノコハク酸塩(形態A
)の調製
遊離塩基形態の、500mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン
−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを、5mlのエタノー
ル中に懸濁させた。化学量論的量のコハク酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で14
時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−NMRおよびXRPDで分析した(図
5、形態Aを参照されたい)。収率は64%であった。プロトン−NMRの分析で、塩の
形成、約1:1の塩基/酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの無水モノコハク酸塩の調
製
モノコハク酸塩(実施例5.1を参照されたい)の形態Aを、25℃〜115℃の加熱
(窒素下)の対象とし、モノコハク酸塩の無水形態が観察され、これをXRPDで分析し
た(図5、形態Bを参照されたい)。
ルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマロン酸塩の調製
500mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ
)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを5mlのアセトニトリル中に懸濁させ
た。化学量論的量のマロン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で14時間撹拌した。
沈殿物を濾過で収集し、プロトン−NMRおよびXRPDで分析した(図6を参照された
い)。収率は77%であった。プロトン−NMRの分析では、塩の形成、約1:1の塩基
/酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
活性成分として0.5、5または25mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル
)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフ
マル酸塩をそれぞれ含む硬質ゼラチンカプセル剤を以下の通り調製することができる:
シ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩、ラクトース一水和
物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒプロメロースの一部を
高撹拌ミキサーボール内でドライミックスし、造粒用流体(精製水)を添加する。造粒が
完了したら、湿った粒剤を流動層乾燥機内で乾燥させ、乾燥粒剤を微粉砕する。残存する
クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を適切な篩に通し、乾燥し
た顆粒状の物質に添加し、適切なブレンディングシェル内でブレンドする。これは、クロ
スカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を同時篩い分けすることにより
達成し、微粉砕した粒剤の一部分は、適切な篩を介してブレンディングシェルに入れる。
同様に、必要量の篩い分けしたステアリン酸マグネシウムを塊状態の粒剤に添加し、次い
で同じブレンディングシェル内で混合する。この最終ブレンドを、自動化された装置を使
用してカプセル化してカプセル剤にする。空のカプセル剤シェルに充填したカプセル剤の
重量比は2:1である。
例えば0.5mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イル
オキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を含有するフィ
ルムコート錠剤は、以下の通り調製することができる:
プレミックスの調製:
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ
−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩(例えばおよそ0.7%)およびト
ウモロコシデンプン(例えばおよそ13%)を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合し
(およそ100〜300回転)、およそ0.25〜1.0mmメッシュサイズの篩に通す
。タンブラーブレンダー内で混合する(およそ100〜300回転)。
上記プレミックスに、微結晶性セルロース(例えばおよそ25%)、スプレーラクトー
ス(例えばおよそ68%)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えばおよそ
2%)およびAerosil(例えばおよそ0.5%)を添加し、タンブラーブレンダー
内で混合する(およそ100〜300回転)。この混合物を、およそ0.5〜1.0mm
メッシュサイズの篩に通し、再び混合する(およそ100〜300回転)。
ナトリウム(例えばおよそ1.5%)を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する(お
よそ30〜150回転)。
ロータリプレス上で、用量特異的なツール(例えばおよそ6mmの、円形、湾曲した)
を使用して、上記最終ブレンドをおよそ100mgのコア部へ加圧する。
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび/またはホワイト
と共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコー
ティングし、乾燥させる。
例えば2.5mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イル
オキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を含有する二層
フィルムコート錠剤を、以下の通り調製することができる:
最終活性ブレンド:
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ
−ビシクロ[2.2.2]オクタンの粗いモノフマル酸塩(例えばおよそ15.5%)、
微結晶性セルロース(例えばおよそ25%)、スプレーラクトース(例えばおよそ53%
)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えばおよそ3%)およびAeros
il(例えばおよそ0.5%)を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する(およそ1
00〜300回転)。およそ0.5〜1.0mmメッシュサイズの篩にこの混合物を通し
、再び混合する(およそ100〜300回転)。
そ3%)を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する(およそ30〜150回転)。
微結晶性セルロース(例えばおよそ26%)、スプレーラクトース(例えばおよそ69
%)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えばおよそ1.9%)およびAe
rosil(例えばおよそ0.5%)を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する(お
よそ100〜300回転)。この混合物をおよそ0.5〜1.0mmメッシュ−サイズの
篩に通し、再び混合する(およそ100〜300回転)。
えばおよそ3%)を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する(およそ30〜150回
転)。
ロータリプレス上で、用量特異的なツール(例えばおよそ6mm、円形、湾曲した)を
使用して、上記最終ブレンドを、1つのプラシーボ層(およそ77.5mg)および1つ
の活性層(およそ22.5mg)を有する、およそ100mgの二層の錠剤−コア部へ加
圧する。
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび/またはホワイト
と共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコー
ティングし、乾燥させる。
例えば、50mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イル
オキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を含有するフィ
ルムコート錠剤を以下の通り調製することができる:
最終ブレンド:
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ
−ビシクロ[2.2.2]オクタンの粗いモノフマル酸塩(例えばおよそ15.5%)、
微結晶性セルロース(例えばおよそ25%)、スプレーラクトース(例えばおよそ53%
)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えばおよそ3%)およびAeros
il(例えばおよそ0.5%)を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する(およそ1
00〜300回転)。この混合物をおよそ0.5〜1.0mmメッシュ−サイズの篩に通
し、再び混合する(およそ100〜300回転)。
ばおよそ3%)を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する(およそ30〜150回転
)。
ロータリプレス上で、用量特異的なツール(例えばおよそ15*5.9mm、円形、湾
曲した)を使用して、上記最終ブレンドをコア部へ加圧する。
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび/またはホワイト
と共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコー
ティングし、乾燥させる。
その様々な形態、例えば遊離塩基形態(化合物A)またはモノフマル酸塩形態(化合物
B)の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−
アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの、上述の障害の治療における有用性は、以下に
示されたものを含めた標準試験の範囲内で確認することができる。
メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オ
クタンの選択性
以下に示す活性/選択性データに基づき、前記化合物は、α7−nAChRの選択的ア
ゴニストであると結論づける。
Rを発現したGH3細胞を使用する機能的アッセイを使用した。ウェル1つ当たり400
00個の細胞を、実験の48時間前に、ブラック96−ウェルプレート(Costar)
上に播種し、加湿した雰囲気(5%CO2/95%空気)内で、37℃でインキュベート
した。実験当日、プレートを払い落とすことで培地を除去し、2.5mMのプロベネシド
(Sigma)の存在下、0.002mMのFluo−4、(Molecular Pr
obes)を含有する0.1mlの成長培地と置き換えた。加湿した雰囲気(5%CO2
/95%空気)内で、37℃で1時間細胞をインキュベートした。プレートを払い落とす
ことによって、過剰のFluo−4を除去し、Hepes緩衝塩溶液(HBSS、130
mMのNaCl、5.4mMのKCl、2mMのCaCl2、0.8mMのMgSO4、
0.9mMのNaH2PO4、25mMのグルコース、20mMのHepes、pH7.
4;HBS)で2回洗浄し、適当な時点で、アンタゴニストを含有する0.1mlのHB
Sを再充填した。アンタゴニストの存在下でのインキュベーションを3〜5分間持続した
。プレートを、FLIPRデバイス(蛍光分析による画像化プレートリーダー、Mole
cular Devices、Sunnyvale、CA、USA)の細胞板ステージ中
に置いた。ベースラインを記録後(レーザー:1W、488nmで励起、CCDカメラ開
口部:0.4秒)、FLIPR96−ティップピペッターを使用して細胞板にアゴニスト
(0.05ml)を添加し、同時に蛍光を記録した。カルシウム速度データは、α7−n
AChRのフルアゴニストであるエピバチジンにより誘発された、最大に適合させた応答
に対して規準化した。4つのパラメーターのHill式を濃度−応答に適合させた。Em
axの値(エピバチジン応答と比較した最大効果(%))およびEC50(最大効果の半
分を生み出す濃度(μM))をこの適合から導いた。
ている。
、ヒトα4β2サブタイプを安定して発現するヒト上皮細胞株を使用して同様の機能アッ
セイを行う(Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 36
6, 235)。
10.2.1.マウスにおける(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン
−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの経口バイオアベイラ
ビリティーおよび脳透過性
以下に示す薬物動態学的データに基づき、遊離塩基形態のこの化合物の30μmol/
kgの急性経口投与に続いて、少なくとも4時間、マウスにおける前記化合物の脳濃度は
、α7−nAChRにおいてこの化合物のEC50を超える(または少なくとも等しい)
ことが結論づけられる。
ウス(30〜35g、OF1/ICstrain)を示された時間点で屠殺した。胴部血
液をEDTA含有管に収集し、脳を除去し、ドライアイス上で直ちに凍結させた。100
μlの血漿に、10μlの内部標準(溶解度およびイオン化特性が試験化合物と同様の、
1.0pmolの化合物)を添加し、500μlのジクロロメタンで3回抽出した。次い
で合わせた抽出物を窒素流下で乾燥させ、100μlのアセトニトリル/水(70%アセ
トニトリル)中に再溶解させた。脳を秤量し、水(1:5w/v)中でホモジナイズした
。2つの100μlアリコートのそれぞれホモジネート+10μlの内部標準(血漿試料
に対して使用したものと同じ標準)を500μlのジクロロメタンで3回抽出し、血漿試
料としてさらに処理した。オートサンプラー(Gilson 233XL)を有するBe
ckmann高速液体クロマトグラフィー装置システム上で試料を分離した。0.5%(
v/v)ギ酸を含有するアセトニトリルの10分間の線型勾配(10〜70%)を使用す
ることによって、Nucleosil CC−125/2 C18逆相(Machery
& Nagel)カラムから化合物を溶出した。
濃度として定義される。
3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンからの機能的読み出し(
社会性認知試験)
以下に示す機能的インビボデータに基づき、関連する濃度での前記化合物の経口の投薬
は、α7−nAChRに伴う特異的な効果をもたらす(すなわち、マウスでの社会性認知
試験における認知強化)ことが結論づけられる。
:動物が互いによく知っているほど、それぞれが会った際に相互の綿密な調査に費やす時
間が少ない。ラットにおいて発表されたデータと一致して(Mondadori et al., 1993)、
以下が観察された(i)2匹のマウスが、短い時間間隔(例えば1時間)で再び一緒にさ
れた場合、同種の若いマウスに対する成体マウスの綿密な調査はより短時間であることを
示し、(ii)この短縮は、記憶プロセスに起因している:第2の機会によく知っている
若いパートナーが未知の(よく知らない)若いマウスに置き換えられた場合、これは生じ
ず、(iii)すでに綿密に調査した幼若のパートナーについて成体マウスが持つ思い出
は、経過時間と共に薄れる、すなわち、24時間後には、綿密な調査が最初の遭遇とちょ
うど同じような長さで起きる。記憶増強剤(すなわちオキシラセタム)は、すでに会って
いる(よく知っている)パートナーが24時間後に依然として記憶されている程度まで学
習を促進するのに対して、ビヒクル処理された対照動物では、記憶は普通1時間もたたな
いうちに(Thor and Holloway, 1982)または2〜3時間後には薄れる。
ループおよび対照グループにランダムに振り分けた。各ペアにおいて、成体マウスだけに
トライアルの1時間前、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかを経口的に処理した。成体
マウスが若いマウスに積極的に接触する継続時間を3分間の期間にわたり手作業で記録し
たが、これには、以下の行動の、接近に関連する項目が含まれた:においを嗅ぐ、鼻で嗅
ぎまわる、毛づくろいする、なめる、脚でひっかくおよび遊ぶ、肛門性器の調査をする、
および若いマウスへと向かう方向性;したがって、方向性は、成体マウスの鼻の先端から
若いマウスの体までの距離が約1cm未満であると定義された。
た(よく知っている)パートナーと再び対面させたが、ここで、成体動物の半分はすでに
遭遇した(よく知っている)パートナーと一緒にし、あとの半分は別の(よく知らない)
若いマウスと一緒にした。再び積極的な接近行動の継続時間を3分間の期間中に記録した
。再試験前には経口による注入は行わなかった。
間の時点でのよく知っているパートナーを観察する時間が減少したことが示されている(
値ゼロは減少がないことを意味する)。
−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの経口バイオアベイラビリ
ティー
以下に示す薬物動態学的データに基づき、フマル酸塩形態でのこの化合物の1.4μm
ol/kgの急性経口投与後、イヌにおいて化合物はかなりの血中濃度に到達すると結論
づけられる。
化合物の血中濃度をLC−RIDで求めた。この手順は、5μgの化合物を内部標準(
25μg/mLの化合物を含有する200μLの溶液)として1mLの血液へ添加するこ
とを含んだ。1mLの水、0.1mLのpH9緩衝液および4mLのtert−ブチルメ
チルエーテルのさらなる添加後、試料を30分間振盪させ、遠心分離した(4000gを
22℃で10分間)。有機相を管に移し、Speedvac内で蒸発させた。残渣を25
0μLの移動相−水(80:20v/v)、続いて75μLのn−ヘキサンの中で再構成
し、オートサンプラーバイアルに移した。遠心分離後(13,000gを22℃で2分間
)、ヘキサン層をピペットで取り出し、廃棄し、残りの200μLをRP18カラム(W
aters XTerra、5μm、3.9×150mm、40℃)に注入して、潜在的
代謝物および内因性化合物からこの化合物を分離した。酢酸アンモニウムの移動相(10
mM:0.1%v/vTFA−アセトニトリル、58:42v/v)を流速1.0mL/
分で使用した。流出液を261nmに設定したUV−検出器でモニターした。変化しなか
った化合物に対応するピークをフラクションコレクター(SuperFrac、Phar
macia LKB)でポリエチレンバイアル内に収集し、放射能について分析した。各
試料内の化合物の濃度を、溶出液画分中の放射能の量と、内部標準として使用した、非放
射標識された化合物の紫外線光吸収の領域との比から計算した。
に従う)の調製
窒素下、2,5−ジクロロ−ピリジン(40g、270mmol)、4−メチルフェニ
ルボロン酸(39g、289mmol)およびビストリフェニルホスフィン−パラジウム
(II)ジクロリド(1.14g;1.6mmol)を水(258g)/THF(117
g)中に35〜55℃でおよそ30分間懸濁させた。リン酸三カリウム(143.4g、
676mmol)の水(143g)溶液を35〜55℃でおよそ60〜120分間添加し
、55℃をおよそもう30〜45分間維持した。水(22.9g)中のさらなるリン酸三
カリウム(22.9g、108mmol)をおよそ30分間の期間にわたり添加し、温度
を55〜60℃に上げることによって、およそもう2時間以内には反応が完了した。
混合物に60〜55℃で添加した。55℃でおよそ1時間後、セルフロック濾過助剤(2
〜5g)のパッド上での濾過により二相性の反応混合物を浄化し、THF/水混合物(1
10g/75g)を使用してすすいだ。合わせた濾液の層を25℃で分離し、塩を含有す
る水層をTHF(1×57g)で抽出した。合わせたTHF層をエタノール94%(19
5g)で希釈し、減圧下(300〜200mbar)、45℃のジャケット温度で蒸留濃
縮することによって、THFの大半(175〜250g)を除去した。残存する生成物溶
液に、さらなるエタノール(97g)を添加し、45〜55℃で水(565g)をおよそ
60分間の期間にわたり徐々に添加して、結晶化を誘発および維持した。30分後、温度
はおよそ90〜120分間でおよそ20℃に低下し、その温度でもう1時間後、固体を濾
過で収集し、エタノール/水1:2で洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、5−ク
ロロ−2−(4−メチルフェニル)ピリジンを得た(52.5g;理論の95%;純度>
95%;Pd<25ppm)。
)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの調製(
セクションBの方法に従う)
窒素下でDMSO(792g)中3R−キヌクリジノール(43.8g、0.34mo
l)に、カリウムtert−ブトキシド(210g、0.375mol)のおよそ20%
THF溶液を添加し、減圧下、およそ40〜45℃でTHF溶媒を蒸留して取り除いた。
反応混合物の温度を90℃に上げ、固体の5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピリ
ジン(61.2g、0.30mol)を少なくとも4回に分けて徐々に添加した。温度を
さらにおよそ100〜105℃に上げ、この温度で少なくとももう3時間後、(R)−3
−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[
2.2.2]オクタンへの反応が完了した。
そ20℃に徐々に低下させ、追加的な水(210g)を添加した。この温度で少なくとも
さらにもう2時間後、微細な固体を濾過で収集し、DMSO/水(およそ322g;2:
1混合物)、水(500g)および水/エタノール(およそ500g;9:1混合物)で
逐次的に洗浄し、減圧下、60℃で乾燥させることによって、(R)−3−(6−(4−
メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オ
クタン(56.3g、理論の63%)を得た。
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ
−ビシクロ[2.2.2]オクタン(39.6g;0.135mol)およびフマル酸(
16.4g、0.141mol)のエタノール(330g)/水(21g)中透明溶液に
、65℃で、tert.−ブチルメチルエーテル(142.5g)を添加し、反応混合物
をおよそ60分以内で23℃に冷却した。さらなるtert.−ブチルメチルエーテル(
170.6g)を添加した。少なくとももう2時間後、固体を濾過で収集し、エタノール
/tert.ブチルメチルエーテル(153g;1.1混合物)で洗浄し、減圧下、55
〜60℃で乾燥させることによって、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリ
ジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン水素フマル酸塩を
得た(43.8g、理論の79%)。
)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの調製(
セクションB1の方法に従う)
窒素下で、DMSO(320g)中3R−キヌクリジノール(41.4g、0.325
mol)に、5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピリジン(51g、0.250m
ol)のトルエン(201g)溶液を添加した。もしある場合には残留する水を、減圧下
、約45分間水トラップで還流により除去しながら、温度を徐々におよそ100〜105
℃に上げた。THF溶媒を徐々に蒸留して取り除きながら、およそ90分間の期間にわた
り、カリウムtert−ブトキシド(158.8g、0.283mol)のおよそ20%
THF溶液を持続的に添加した。およそ100〜105℃でもう2〜5時間後、(R)−
3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ
[2.2.2]オクタンへの反応が完了した。
で洗浄した(2×42g)。トルエン溶液を、減圧下、約45〜60分間水トラップで、
約60℃で還流により乾燥させた。
実施例13.1のトルエン溶液へ、約50〜55℃で、フマル酸(26.1g、0.9当量)のEtOH94%(22g)およびトルエン(97g)中スラリーを徐々に添加した。さらなるトルエン(97g)を添加してすすぎ、55℃でもう約30〜60分後、温度をおよそ120〜180分以内におよそ20℃まで徐々に低下させた。少なくとももう1時間後、固体を濾過で収集し、水飽和したトルエン(2×104g)で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させることによって、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン水素フマル酸塩を得た(84.8g;理論の82%、実施例13.1で使用された5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピリジンの量に基づく)。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] (R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの塩であって、前記塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのフマル酸塩、マレイン酸塩、塩化物、リン酸塩、コハク酸塩またはマロン酸塩である塩。
[2] 前記塩は、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩である、[1]に記載の塩。
[3] 前記塩が、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンにより特徴づけられる、[2]に記載の塩。
[4] 前記塩が、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩であり、前記結晶の平均粒径が少なくとも15μmである、[1]に記載の塩。
[5] 前記塩が、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩であり、前記塩が実質的に純粋な形態である、[2]〜[4]のいずれかに記載の塩。
[6] 前記塩が、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩であり、前記塩が90重量%より高い純度を有する、[2]〜[4]のいずれかに記載の塩。
[7] 活性成分としての[1]〜[6]のいずれかに記載の塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[8] 活性成分としての1つ以上のさらなる治療薬と組み合わせた[1]〜[6]のいずれかに記載の塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[9] 活性成分としての[2]〜[6]のいずれかに記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、前記組成物は錠剤形態である医薬組成物。
[10] (a)活性成分としての[2]〜[6]のいずれかに記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、
(b)充填剤と、
(c)崩壊剤と、
(d)滑沢剤と、
(e)潤滑剤と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエステルおよびタルクから選択される滑沢剤である、医薬組成物。
[11] (a)活性成分としての、10重量%以下の、[2]〜[6]のいずれかに記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、
(b)1〜20重量%のトウモロコシデンプン、15〜35重量%の微結晶性セルロースおよび40〜75重量%のスプレーラクトースと、
(c)0.5〜5重量%のカルボキシメチルセルロースナトリウムXLと、
(d)0.5〜3重量%のフマル酸ステアリルナトリウムと、
(e)0.1〜1重量%のAerosilと
を含む、錠剤形態の医薬組成物。
[12] 活性成分としての、1〜10重量%の、[2]〜[6]のいずれかに記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む錠剤形態の医薬組成物であって、
前記組成物は、前記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、前記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
前記活性成分層と前記補助層との重量比が10:90〜90:10である、
医薬組成物。
[13] 活性成分としての、1〜10重量%の、[2]〜[6]のいずれかに記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
前記組成物は、前記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、前記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
前記活性成分層と前記補助層との重量比が10:90〜90:10であり、
前記活性成分層が、
(1a)前記活性成分層の11〜25重量%の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、
(1b)前記活性成分層の15〜35重量%の微結晶性セルロースおよび前記活性成分層の40〜70重量%のスプレーラクトースと、
(1c)前記活性成分層の1〜5重量%のカルボキシメチルセルロースナトリウムXLと、
(1d)前記活性成分層の1〜5重量%のフマル酸ステアリルナトリウムと、
(1e)前記活性成分層の0.1〜1重量%のAerosilと
を含み、
前記補助層が、
(2a)前記補助層の10〜35重量%の微結晶性セルロースおよび前記補助層の50〜75重量%のスプレーラクトースと、
(2b)前記補助層の1〜3重量%のカルボキシメチルセルロースナトリウムXLと、
(2c)前記補助層の1〜5重量%のフマル酸ステアリルナトリウムと、
(2d)前記補助層の0.1〜1重量%のAerosilと
を含む医薬組成物。
[14] 治療を必要とする対象における、nAChRα7活性化がある役割を果たすかもしくは関与している疾患もしくは状態の予防、治療および/または進行の遅延のための方法であって、このような対象に、[1]〜[6]のいずれかに記載の塩の治療有効量を投与することを含む方法。
[15] 治療を必要とする対象における、精神障害もしくは神経変性障害の予防、治療および/または進行の遅延のための方法であって、このような対象に[1]〜[6]のいずれかに記載の塩の治療有効量を投与することを含む方法。
[16] 組成物の重量に基づき、少なくとも90重量%の、[1]〜[4]のいずれかに記載の塩を含む組成物。
[17] 結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を調製する方法であって、
(a)(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の、第一級アルコール、第二級アルコールおよび水の溶媒混合物溶液を調製するステップであって、前記第一級アルコール:前記第二級アルコールの体積比が9:1〜1:1であり、前記第一級アルコール:前記水の体積比が17:1〜7:1であるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を高温に加熱するステップと、
(c)第一級アルコール:エーテル貧溶媒の体積比が5:1〜1:1に到達するまで、周囲温度〜55℃の範囲の温度で、ステップ(b)の溶液をエーテル貧溶媒に徐々に添加するステップであって、総量の10%〜40%の量のステップ(b)の溶液を添加した後、得られた溶液に、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の種結晶を播種し、前記種結晶が、第二級アルコール中に懸濁されているステップと、
(d)ステップ(c)の播種された溶液を、周囲温度より低い温度に徐々に冷却するステップと、
(e)固体を濾過により単離することによって、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法。
[18] 式IIの化合物
a)式IIIの化合物を、
パラジウム触媒;カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基およびアルコレート塩基から選択される塩基;水および不活性溶媒の存在下で反応させることによって、
式IIの化合物を形成することと、
b)任意に、前記式IIの化合物をその塩に変換することと
を含む方法。
[19] 前記反応がpH10.5〜13で行われる、[18]に記載の方法。
[20] 前記不活性溶媒が部分的に水溶性の溶媒であり、
前記式IIの化合物の形成後、システインが二相性反応混合物に添加され、前記相が分離され、前記式IIの化合物が非水相から単離される、[18]または[19]に記載の方法。
[21] 式Iの化合物
c)式IIの化合物
式Vの化合物
高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式Iの化合物を形成することと
[ここで、前記塩基は、(M 2 )OC(R) 3 (式中、M 2 はナトリウムまたはカリウムであり、各Rは独立してC 1〜6 アルキルであるか、または2つのRが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C 4〜6 シクロアルキルを形成する)であるか、または前記塩基は、ヒドロキシド塩基である]、
d)任意に、前記式Iの化合物をその塩に変換することと
を含む方法。
[22] 前記塩基が反応混合物に徐々に添加される、[21]に記載の方法。
[23] 前記塩基がナトリウムtert−ブタノレートまたはカリウムtert−ブタノレートである、[21]または[22]に記載の方法。
[24] 前記不活性な双極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、[21]〜[23]のいずれかに記載の方法。
[25] 反応混合物が、トルエンをさらに含む、[24]に記載の方法。
Claims (30)
- 式Iの化合物のフマル酸塩
の製造方法であって、
式IIの化合物
またはその塩を、
式Vの化合物
またはその塩と、
80〜130℃の温度で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式Iの化合物を形成することと
[ここで、前記塩基は、(M2)OC(R)3(式中、M2はナトリウムまたはカリウムであり、各Rは独立してC1〜6アルキルであるか、または2つのRが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C4〜6シクロアルキルを形成する)であるか、または前記塩基は、ヒドロキシド塩基である]、
前記式Iの化合物をフマル酸塩に変換することと
を含む方法。 - 前記式IIの化合物またはその塩および前記式Vの化合物またはその塩が添加された後で、前記塩基が反応混合物に添加される、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基は、式IIの化合物またはその塩に対して1.1当量が反応混合物に添加されるまで、式IIの化合物またはその塩に対して毎分最大3.8mol%の流速で反応混合物に添加される、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基は、反応混合物に複数回に分けて添加され、最初の添加量は、式IIの化合物またはその塩に対して最大0.5当量である、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基は、式IIの化合物またはその塩に対して1.1当量が反応混合物に添加されるまで、式IIの化合物またはその塩に対して毎分最大1.3mol%の流速で反応混合物に添加される、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基がナトリウムtert−ブタノレートまたはカリウムtert−ブタノレートである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不活性な双極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、ジメチルホルムアミド(DMF)、およびN−メチルピロリドン(NMP)からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 反応混合物が、トルエンまたはキシレンをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記式IIの化合物またはその塩と式Vの化合物またはその塩との反応の前に、式IIの化合物またはその塩が以下の方法で製造される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法:
式IIIの化合物を、
式IVの化合物
および/または式IVAの化合物と、
(式中、M1はアルカリ金属であり、nは1であるか、またはM1はアルカリ土類金属であり、nは2である)
パラジウム触媒;塩基;水および不活性溶媒の存在下で反応させることによって、
式IIの化合物またはその塩を形成すること。 - 前記式IIIの化合物を式IVの化合物および/または式IVAの化合物と反応させるステップにおいて存在する塩基はカーボネート塩基である、請求項9に記載の方法。
- 前記カーボネート塩基は、Na2CO3、K2CO3、およびCs2CO3から選択される請求項10に記載の方法。
- 前記式IIIの化合物を式IVの化合物および/または式IVAの化合物と反応させるステップにおいて存在する塩基はホスフェート塩基である、請求項9に記載の方法。
- 前記ホスフェート塩基はK3PO4である、請求項12に記載の方法。
- 前記式IIIの化合物を式IVの化合物および/または式IVAの化合物と反応させるステップにおいて存在する塩基はヒドロキシド塩基である、請求項9に記載の方法。
- 前記ヒドロキシド塩基は、NaOHまたはKOHである請求項14に記載の方法。
- 前記式IIIの化合物を式IVの化合物および/または式IVAの化合物と反応させるステップにおいて存在する塩基はアルコレート塩基である、請求項9に記載の方法。
- 前記アルコレート塩基は、ナトリウムtert−ブタノレート、カリウムtert−ブタノレート、ナトリウムメタノレートおよびナトリウムエタノレートから選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記M1はナトリウムまたはカリウムであり、nは1である請求項9に記載の方法。
- 前記M1はマグネシウムまたはカルシウムであり、nは2である請求項9に記載の方法。
- 前記式IIIの化合物と式IVおよび/または式IVAの化合物との反応が、pH10.5〜13で行われる、請求項9に記載の方法。
- 前記不活性溶媒は、部分的に水溶性の溶媒であり、
式IIの化合物の形成後、システインを二相性の反応混合物に添加し、相を分離し、式IIの化合物を非水相から単離する、
請求項9に記載の方法。 - 前記部分的に水溶性の溶媒は、テトラヒドロフランまたはイソプロパノールである請求項21に記載の方法。
- 結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を調製する方法であって、
(a)(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の、第一級アルコール、第二級アルコールおよび水の溶媒混合物溶液を調製するステップであって、第一級アルコール:第二級アルコールの体積比が9:1〜1:1であり、第一級アルコール:水の体積比が17:1〜7:1であるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を50℃に加熱するステップと、
(c)第一級アルコール:エーテル貧溶媒の体積比が5:1〜1:1に到達するまで、周囲温度〜55℃の範囲の温度で、ステップ(b)の溶液をエーテル貧溶媒に徐々に添加するステップであって、総量の10%〜40%の量のステップ(b)の溶液を添加した後、得られた溶液に、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の種結晶を播種し、前記種結晶が、第二級アルコール中に懸濁しているステップと、
(d)ステップ(c)の播種された溶液を、周囲温度より低い温度に徐々に冷却するステップと、
(e)固体を濾過により単離することによって、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法。 - 活性成分としての、1〜10重量%の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を含む医薬組成物を含む錠剤であって、
前記組成物は、前記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、前記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
前記活性成分層と前記補助層との重量比が、10:90〜90:10であり、
前記活性成分層が、
(1a)活性成分層の11〜25重量%の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、
(1b)活性成分層の15〜35重量%の微結晶性セルロースおよび活性成分層の40〜70重量%のスプレーラクトースと、
(1c)活性成分層の1〜5重量%のカルボキシメチルセルロースナトリウムと、
(1d)活性成分層の1〜5重量%のフマル酸ステアリルナトリウムと、
(1e)活性成分層の0.1〜1重量%のヒュームド・シリカと
を含み、
前記補助層が、
(2a)補助層の10〜35重量%の微結晶性セルロースおよび補助層の50〜75重量%のスプレーラクトースと、
(2b)補助層の1〜3重量%のカルボキシメチルセルロースナトリウムと、
(2c)補助層の1〜5重量%のフマル酸ステアリルナトリウムと、
(2d)補助層の0.1〜1重量%のヒュームド・シリカと
を含む、錠剤。 - (a)活性成分としての、10重量%以下の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、
(b)1〜20重量%のトウモロコシデンプン;15〜35重量%の微結晶性セルロース;および40〜75重量%のスプレーラクトースと、
(c)0.5〜5重量%のカルボキシメチルセルロースナトリウムと、
(d)0.5〜3重量%のフマル酸ステアリルナトリウムと、
(e)0.1〜1重量%のヒュームド・シリカと
を含む錠剤。 - (R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの塩であって、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのマレイン酸塩である塩。
- 前記塩は、結晶形態のモノマレイン酸塩である請求項26に記載の塩。
- 活性成分としての請求項26または27に記載の塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項26または27に記載の塩と、活性成分としての1つ以上のさらなる治療剤と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 活性成分としての、請求項26または27に記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む錠剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161508147P | 2011-07-15 | 2011-07-15 | |
US61/508,147 | 2011-07-15 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014519458A Division JP6263469B2 (ja) | 2011-07-15 | 2012-01-13 | アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016185963A JP2016185963A (ja) | 2016-10-27 |
JP6355676B2 true JP6355676B2 (ja) | 2018-07-11 |
Family
ID=45478332
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014519458A Active JP6263469B2 (ja) | 2011-07-15 | 2012-01-13 | アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法 |
JP2016093295A Active JP6355676B2 (ja) | 2011-07-15 | 2016-05-06 | アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014519458A Active JP6263469B2 (ja) | 2011-07-15 | 2012-01-13 | アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9365565B2 (ja) |
EP (2) | EP3075732B1 (ja) |
JP (2) | JP6263469B2 (ja) |
KR (3) | KR20180037310A (ja) |
CN (2) | CN107602552A (ja) |
AR (1) | AR087164A1 (ja) |
AU (1) | AU2012285943B2 (ja) |
BR (1) | BR112014000907A2 (ja) |
CA (1) | CA2841546C (ja) |
CL (1) | CL2014000119A1 (ja) |
CO (1) | CO6852078A2 (ja) |
EA (1) | EA025477B1 (ja) |
ES (1) | ES2611950T3 (ja) |
GT (1) | GT201400007A (ja) |
HK (2) | HK1194069A1 (ja) |
HU (1) | HUE031256T2 (ja) |
IL (2) | IL230447A (ja) |
JO (1) | JO3249B1 (ja) |
MA (1) | MA35263B1 (ja) |
MX (2) | MX348306B (ja) |
MY (1) | MY173454A (ja) |
PE (1) | PE20141939A1 (ja) |
SI (1) | SI2731946T1 (ja) |
TN (1) | TN2013000530A1 (ja) |
TW (1) | TWI589576B (ja) |
UA (1) | UA113409C2 (ja) |
WO (2) | WO2013010679A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI589576B (zh) * | 2011-07-15 | 2017-07-01 | 諾華公司 | 氮雜-雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法 |
EP2742940B1 (en) | 2012-12-13 | 2017-07-26 | IP Gesellschaft für Management mbH | Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily |
CN103601748B (zh) * | 2013-10-17 | 2016-11-02 | 上海交通大学 | 羟烷基化杂环硼酸酯及其制备方法、用途 |
WO2017201364A1 (en) * | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method for improving or enhancing cognition |
WO2018165145A1 (en) * | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising 5-chloro-n4-[2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl} pyrimidine-2,4-diamine |
CN116942672A (zh) | 2017-10-26 | 2023-10-27 | 徐诺药业公司 | B-raf激酶抑制剂的结晶盐 |
CA3142444A1 (en) | 2019-06-06 | 2020-12-10 | Genfleet Therapeutics (Shanghai) Inc. | Polymorph of cdk9 inhibitor and preparation method for polymorph and use thereof |
EP4251158A1 (en) | 2020-11-25 | 2023-10-04 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of public speaking anxiety with an alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonist |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4605652A (en) | 1985-02-04 | 1986-08-12 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes |
US4863919A (en) | 1988-02-01 | 1989-09-05 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes |
SE0000540D0 (sv) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
UY26942A1 (es) * | 2000-09-20 | 2002-04-26 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
WO2004047724A2 (en) | 2002-05-16 | 2004-06-10 | Genelabs Technologies, Inc | Aryl and heteroaryl compounds as antibacterial and antifungal agents |
SE0201544D0 (sv) * | 2002-05-17 | 2002-05-17 | Biovitrum Ab | Novel compounds and thier use |
GB0220581D0 (en) * | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN1922176A (zh) | 2004-12-10 | 2007-02-28 | 艾博特公司 | 稠合的双环杂环取代的奎宁环衍生物 |
FR2884516B1 (fr) | 2005-04-15 | 2007-06-22 | Cerep Sa | Antagonistes npy, preparation et utilisations |
EP2155666A1 (en) * | 2007-05-10 | 2010-02-24 | Pfizer Limited | Azetidine derivatives and their use as prostaglandin e2 antagonists |
WO2009002423A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-31 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivatives and use thereof |
US20090285774A1 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
WO2010130794A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Novartis Ag | 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-indol-2-on derivatives and their use as modulators of aldosterone synthase and/or cyp11b1 |
ES2602826T3 (es) | 2009-05-28 | 2017-02-22 | Novartis Ag | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
JP2012533601A (ja) * | 2009-07-23 | 2012-12-27 | ノバルティス アーゲー | 運動失調症の処置または予防のための、アザビシクロアルキル誘導体またはピロリジン−2−オン誘導体の使用 |
US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
KR20120107461A (ko) | 2009-10-21 | 2012-10-02 | 미츠비시 다나베 파마 코포레이션 | 페닐알라닌 유도체의 제조방법 |
TWI589576B (zh) * | 2011-07-15 | 2017-07-01 | 諾華公司 | 氮雜-雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法 |
EP2931315B1 (en) * | 2012-12-11 | 2017-11-29 | Novartis AG | Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment |
US20150313884A1 (en) * | 2013-01-15 | 2015-11-05 | Novartis Ag | Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists |
-
2012
- 2012-01-13 TW TW101101542A patent/TWI589576B/zh active
- 2012-01-13 JP JP2014519458A patent/JP6263469B2/ja active Active
- 2012-01-13 WO PCT/EP2012/050517 patent/WO2013010679A1/en active Application Filing
- 2012-07-10 JO JOP/2012/0189A patent/JO3249B1/ar active
- 2012-07-12 EP EP16162555.3A patent/EP3075732B1/en active Active
- 2012-07-12 AU AU2012285943A patent/AU2012285943B2/en active Active
- 2012-07-12 ES ES12735521.2T patent/ES2611950T3/es active Active
- 2012-07-12 HU HUE12735521A patent/HUE031256T2/en unknown
- 2012-07-12 PE PE2014000087A patent/PE20141939A1/es active IP Right Grant
- 2012-07-12 US US14/232,717 patent/US9365565B2/en active Active
- 2012-07-12 BR BR112014000907A patent/BR112014000907A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-07-12 AR ARP120102526A patent/AR087164A1/es active IP Right Grant
- 2012-07-12 MX MX2014000619A patent/MX348306B/es active IP Right Grant
- 2012-07-12 SI SI201230814A patent/SI2731946T1/sl unknown
- 2012-07-12 WO PCT/EP2012/063712 patent/WO2013010916A1/en active Application Filing
- 2012-07-12 MX MX2017007311A patent/MX359856B/es unknown
- 2012-07-12 CN CN201710983652.5A patent/CN107602552A/zh active Pending
- 2012-07-12 CN CN201280035085.6A patent/CN103717596B/zh active Active
- 2012-07-12 MY MYPI2013004580A patent/MY173454A/en unknown
- 2012-07-12 KR KR1020187009082A patent/KR20180037310A/ko active Search and Examination
- 2012-07-12 KR KR1020147003645A patent/KR20140034309A/ko active Application Filing
- 2012-07-12 KR KR1020167036480A patent/KR101846770B1/ko active IP Right Grant
- 2012-07-12 EP EP12735521.2A patent/EP2731946B1/en active Active
- 2012-07-12 EA EA201490283A patent/EA025477B1/ru unknown
- 2012-07-12 CA CA2841546A patent/CA2841546C/en active Active
- 2012-12-07 UA UAA201314891A patent/UA113409C2/uk unknown
-
2013
- 2013-12-24 TN TNP2013000530A patent/TN2013000530A1/fr unknown
-
2014
- 2014-01-08 MA MA36660A patent/MA35263B1/fr unknown
- 2014-01-13 IL IL230447A patent/IL230447A/en active IP Right Grant
- 2014-01-15 CL CL2014000119A patent/CL2014000119A1/es unknown
- 2014-01-15 GT GT201400007A patent/GT201400007A/es unknown
- 2014-01-16 CO CO14007836A patent/CO6852078A2/es unknown
- 2014-07-22 HK HK14107481.5A patent/HK1194069A1/zh unknown
-
2016
- 2016-01-15 US US14/997,207 patent/US9802931B2/en active Active
- 2016-05-06 JP JP2016093295A patent/JP6355676B2/ja active Active
-
2017
- 2017-01-30 IL IL250353A patent/IL250353A0/en unknown
- 2017-09-22 US US15/712,279 patent/US10421755B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-11 HK HK18108994.9A patent/HK1249505A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6355676B2 (ja) | アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法 | |
CA2688694C (en) | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione | |
EP2742940B1 (en) | Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily | |
JP2021529783A (ja) | Rad1901−2hclの多形形態 | |
WO2014059702A1 (zh) | 苯磷硫胺多晶型体、制备方法及其应用 | |
CA2536149C (en) | Stable polymorph of bifeprunox mesilate(7-(4-(1,1'-biphenyl)-3-ylmethyl)-1-piperazinyl)-2(3h)-benzoxazolone monomethanesulfonate) | |
TWI816690B (zh) | 化合物的鹽及其晶型 | |
NZ619574B2 (en) | Salts of aza-bicyclic di-aryl ethers and methods to make them or their precursors | |
JP2021508342A (ja) | トリアゾロキナゾリノンの合成 | |
EP2847195A1 (en) | Form 2 polymorph of 7-(tert-butyl-d9)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-((1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine | |
JP2018515477A (ja) | 免疫調節薬の新規な結晶形 | |
CA3217549A1 (en) | Novel salts and crystals |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170307 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170606 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170907 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171024 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180123 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180323 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180423 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180424 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180515 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180612 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6355676 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |