JP6349170B2 - 貼付剤および貼付製剤 - Google Patents

Description

本発明は、貼付剤および貼付製剤に関する。より詳細には、本発明は、ウレタン系樹脂を含む支持フィルムとエチレン−ビニルアルコール共重合体を含むバリア層とを備える支持体と、粘着剤を含む粘着剤層とを備える貼付剤および貼付製剤に関する。

医薬品の剤型の一つとして、薬物を外皮や粘膜から体内に投与する経皮吸収製剤が知られている。経皮吸収製剤の中でも粘着剤中に経皮吸収用薬物を含有させた、所謂、貼付型の経皮吸収製剤は、生体内に簡便に薬物を経皮投与できると共に、投薬量を厳格に制御できるので、近年は活発に製剤開発が行われている。一般的な貼付型の経皮吸収製剤は、プラスチックフィルムや不織布などの支持体の片面に、経皮吸収用薬物を含有させた粘着剤層を形成したものであり、外皮もしくは粘膜に貼付して経皮吸収用薬物を体内に投与し、各種疾患予防や治療を行うことを目的にしたものである。経皮吸収製剤は、皮膚等に貼付けて使用されるため、その動きに追従する柔軟性が求められる。また、貼付けた状態を維持するため、汗等の水分による剥がれにも強いという特性が要求される。

貼付型の経皮吸収製剤では、薬物の経皮吸収を促進するための経皮吸収促進剤、粘着剤層中への薬物の溶解性を向上させるための薬物溶解助剤等の添加剤を配合することが検討されている。また、皮膚面への貼付中や剥離時の皮膚刺激性を低減させるために、比較的多量の油状成分を添加した油性ゲル状の粘着組成物の開発も行われている。経皮吸収促進剤や薬物溶解助剤、皮膚刺激低減用の油状成分は、常温で液状、もしくは固形状でも粘着剤層中に溶解する油性添加剤である。油性添加剤は経皮吸収製剤の保存中に支持体に吸着したり、支持体背面から滲出する場合があり、保存後の経皮吸収製剤では油性添加剤を用いる効果が十分に発揮されない場合がある。また、油性添加剤を用いる場合には、油性添加剤を配合した状態で目的とする粘着特性を発揮するように粘着剤を設計しているため、粘着剤の粘着特性が変化する場合もある。

一般に、柔軟性に優れた貼付剤用の支持体としては、ポリウレタンを主成分とするものが数多く使用されている。しかしながら、ポリウレタンを主成分とする支持体は油性添加剤の種類によっては油性添加剤を吸着する傾向があるため、粘着剤層に含まれる油性添加剤が支持体背面へ滲み出す場合がある。また、バリア性に優れたポリエチレンテレフタレートに代表されるポリエステル系の支持体は、油性添加剤の吸着を抑制することが期待される。しかしながら、ポリエステル系の支持体は、一般的に剛直性が高いので、厚みを厚くすると柔軟性に欠けるようになる。その結果、経皮吸収製剤を皮膚面に貼付した際の皮膚追従性に乏しく、貼付中の違和感が大きくなる場合がある。また、油性添加剤の吸着を防止する手段として、特許文献１にはポリウレタンの一方の面にポリビニルアルコールとモンモリナイトを含有するバリア層を積層することが開示されている。特許文献１の貼付剤では、支持体の柔軟性を維持したまま、油性成分の吸着を防止できる事が開示されている。しかしながら、ポリビニルアルコールは水溶性が高い高分子であり、製剤の貼付中に水がかかった場合、支持フィルムが粘着剤層から剥がれてしまい、実使用上の問題がある。

国際公開第２０１２／０１４５８６号パンフレット

本発明は上記従来の課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、優れた柔軟性および耐水性を有し、油性添加剤を用いた場合であってもその滲出を防止し得る貼付剤および貼付製剤を提供することにある。

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、支持体の一方の面にエチレン−ビニルアルコール共重合体を含むバリア層を配置することによって、優れた柔軟性および耐水性を有し、油性添加剤を用いた場合であっても、貼付剤を保存中に粘着剤層が含有する油性添加剤を支持体がほとんど吸着せず、貼付剤作製時に粘着剤層に添加した油性添加剤の含有量を保存中でも維持できることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明の貼付剤は、ウレタン系樹脂を含む支持フィルムとエチレン−ビニルアルコール共重合体を含むバリア層とを備える支持体と、粘着剤を含む粘着剤層とを備える貼付剤であって、該粘着剤層が該支持体のバリア層側に配置されている。
１つの実施形態においては、上記エチレン−ビニルアルコール共重合体のケン化度は９９％〜１００％である。
１つの実施形態においては、上記エチレン−ビニルアルコール共重合体のエチレン単位のモル比率は２０モル％〜６０モル％である。
１つの実施形態においては、上記粘着剤はアクリル系粘着剤である。
１つの実施形態においては、上記粘着剤層は油性添加剤をさらに含む。
本発明の別の局面によれば、貼付製剤が提供される。本発明の貼付製剤は、上記貼付剤において、粘着剤層がさらに薬物を含む。
１つの実施形態においては、上記薬物のオクタノール／水分配係数は−１〜５である。

本発明の貼付剤は、支持体がエチレン−ビニルアルコール共重合体を含むバリア層を有する。そのため、粘着剤層中に油性添加剤（例えば、脂肪酸アルキルエステルや脂肪酸グリセリルエステル）を添加した場合であっても、貼付剤の保存中に油性添加剤が支持体に吸着、移行することがなく、粘着剤層中の油性添加剤の含有量を維持することができる。したがって、本発明の貼付剤を保存した場合であっても、粘着剤層の粘着特性を維持することができ、粘着剤層がさらに薬物を含む貼付製剤である場合、所望の経皮吸収性を発揮することができる。さらに、本発明の貼付剤は柔軟性および耐水性に優れるため、優れた使用感を有する貼付剤を提供し得る。

本発明の好ましい実施形態による貼付剤の概略断面図である。

図１は、本発明の１つの実施形態による貼付剤の概略断面図である。貼付剤１００は、支持体１０と、粘着剤層２０とを備える。支持体１０はウレタン系樹脂を含む支持フィルム１１とエチレン−ビニルアルコール共重合体を含むバリア層１２とを有する。粘着剤層２０は、支持体１０のバリア層１２側に配置されている。粘着剤層２０は粘着剤を含む。１つの実施形態においては、貼付剤１００は粘着剤層２０がさらに薬物を含む、貼付製剤として用いられる。貼付剤１００は、これらの層以外の任意の適切な他の層を含んでいてもよい。他の層としては、例えば、不織布層、フィルム層、多孔質ポリマー層、支持フィルム１１とバリア層１２と間のアンカーコート層等が挙げられる。

＜Ａ．支持体＞
支持体１０は支持フィルム１１とバリア層１２とを含む。支持体１０はその片面に形成された粘着剤層２０を保持する部材である。

Ａ−１．支持フィルム
支持フィルム１１はウレタン系樹脂を含む。ウレタン系樹脂としては、任意の適切なウレタン系樹脂を用いることができる。例えば、ポリエーテル系ウレタン樹脂、ポリエステル系ウレタン樹脂、ポリカーボネート系ウレタン樹脂等が挙げられる。支持フィルム１１は、本発明の効果を損ねない範囲で、ウレタン系樹脂以外の材料を含んでいてもよい。ウレタン系樹脂を含む支持フィルムは、市販のウレタン系樹脂フィルムを用いてもよい。

支持フィルム１１の厚みは、好ましくは１０μｍ〜２００μｍであり、より好ましくは１５μｍ〜１００μｍである。厚みが上記の範囲内であれば、支持フィルムの自己支持性を良好に維持することができ、皮膚貼付け時の良好な貼付感を提供することができる。また、厚みが上記の範囲内であれば、貼付剤を効率よく製造することができる。

Ａ−２．バリア層
バリア層１２は、エチレン−ビニルアルコール共重合体を含む。エチレン−ビニルアルコール共重合体は、ケン化度が９９％〜１００％であることが好ましく、ケン化度が９９．９％〜１００％であることがさらに好ましく、完全にケン化したもの（ケン化度が実質的に１００％）であることがより好ましい。ケン化度が上記範囲内であることにより、粘着剤層が油性添加剤を含む場合であっても、油性添加剤の吸着や移行を抑制することができる。

エチレン−ビニルアルコール共重合体におけるエチレン単位のモル比率は、好ましくは２０モル％〜６０モル％であり、より好ましくは２５モル％〜５０モル％である。エチレン単位のモル比率が２０モル％未満では、バリア層の水溶性が高くなり、水分の付着によりバリア層が溶解して支持体と粘着剤層とが分離するおそれがある。エチレン単位のモル比率が６０モル％を超える場合、バリア層の疎水性が高くなり、油性添加剤を用いる場合、支持体に油性添加剤が吸着、または、吸収されやすくなるおそれがある。なお、本発明で用いるエチレン−ビニルアルコール共重合体は、本発明の効果が得られる範囲であれば、エチレンおよびビニルアルコール以外の構成単位を含んでいてもよい。

バリア層の厚みは、好ましくは１０ｎｍ〜２０００ｎｍであり、より好ましくは１００ｎｍ〜１０００ｎｍである。厚みが１０ｎｍ未満の場合、バリア性能が低下し、油性添加剤を用いた場合に支持体の背面（粘着剤層が形成されていない側の表面）から油性添加剤が滲出するおそれがある。また、厚みが２０００ｎｍを超えると支持体の剛直性が増し、貼付中に違和感が生じるおそれがある。

バリア層は、例えば、エチレン−ビニルアルコール共重合体を水と低級アルコールとの混合溶媒に溶解したバリアコート剤を、任意の適切な方法、例えば、グラビアコート法、スロットダイコート法等で塗布・乾燥することにより形成することができる。

バリア層を形成する際、必要に応じて、支持フィルムにアンカーコート層を形成した後、バリア層を形成してもよい。また、支持フィルムにドライ表面処理を施した後、バリア層を形成してもよい。ドライ表面処理としては、例えば、コロナ放電処理、プラズマ処理、紫外線照射処理、スパッタエッチング処理等が挙げられる。

＜Ｂ．粘着剤層＞
本発明の貼付剤において、粘着剤層２０は支持体１０のバリア層１２と接するよう配置されている。このような構成であることにより、粘着剤層が油性添加剤を含む場合であっても、油性添加剤の支持体への吸着・吸収を防止し得る。そのため、本発明の貼付剤を保存した場合であっても、粘着剤層中の油性添加剤の含有量を保持することができ、所望の粘着特性を維持することができる。

粘着剤層を形成する粘着剤としては、粘着性を有するものであればよく、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分単量体として共重合して得られるアクリル系粘着剤、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体や、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレン、ネオプレン等からなるゴム系粘着剤、シリコーンゴムや、ジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサンをベースにしたシリコーン系粘着剤、ポリビニルメチルエーテルや、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等からなるビニルエーテル系粘着剤、酢酸ビニルや、エチレン−酢酸ビニル等からなるビニルエステル系粘着剤、ジメチルフタレートや、ジメチルイソフタレート、ジエチルフタレート等のカルボン酸成分と、エチレングリコールなどの多価アルコール成分から得られるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。これらの粘着剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

１つの実施形態においては、粘着剤層（実質的には、粘着剤）は、粘着性ポリマーとしてアクリル系ポリマーを含む。好ましくは、アクリル系ポリマーは、常温（例えば、２５℃）で粘着性を有する。このようなアクリル系ポリマーは、好ましくは（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性単量体とを共重合して得られたアクリル系ポリマーであり、さらに好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とし、これに官能性単量体を共重合して得られたアクリル系ポリマーである。ここで、主成分とは、共重合体の全単量体の総重量に基づき、５０重量％以上含まれる単量体を意味する。

上記アクリル系ポリマーにおける（メタ）アクリル酸アルキルエステル（以下、主成分単量体ともいう）としては、任意の適切な（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いることができる。代表例としては、アルキル基が４個〜１３個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられる。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

本明細書において「官能性単量体」とは、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有するとともに、官能基を側鎖に有する単量体を意味する。官能性単量体の具体例としては、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸などのスルホキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステルなどのアミノ基含有単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドなどのアミド基含有単量体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフリルエステルなどのアルコキシル基含有単量体が挙げられる。官能性単量体は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、粘着剤層の感圧粘着性、凝集性などの観点から、カルボキシル基含有単量体が好ましく、（メタ）アクリル酸がさらに好ましい。

アクリル系ポリマーとして、主成分単量体と官能性単量体と他の単量体とを共重合して得られたアクリル系ポリマーを用いてもよい。当該他の単量体としては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾールが挙げられる。他の単量体は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

本発明における特に好ましいアクリル系ポリマーとしては、例えば、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル／酢酸ビニルの共重合体が挙げられる。好ましくは、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体である。

アクリル系ポリマーにおける共重合比率（単量体の使用比率）は、使用される単量体の全重量に対して、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（主成分単量体）が５０重量％〜９９．９重量％であり、官能性単量体が０．１重量％〜１０重量％であり、他の単量体が０重量％〜４９．９重量％である。このような共重合比率を採用することにより、ヒト皮膚への接着性がよく、接着および剥離の繰り返しが容易であるアクリル系ポリマーが得られる。

アクリル系ポリマーは、任意の適切な重合方法により得ることができる。例えば、上記の単量体に重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルなど）を添加して、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で、５０℃〜７０℃で５時間〜４８時間反応させて得ることができる。

粘着剤層における粘着剤（例えば、上記アクリル系ポリマー）の量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは３０重量％〜９０重量％であり、より好ましくは４０重量％〜９０重量％である。粘着剤の量が３０重量％を下回ると、粘着剤層の内部凝集力が低下する可能性がある。粘着剤の量が９０重量％を超えると、粘着剤層のタックが低下する、または後述の有機液状成分の添加量が不足する可能性がある。

粘着剤層の凝集力を高め、後述する油性添加剤の保持量を増加させるために、粘着剤層を架橋処理してもよい。具体的には、紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋や、架橋剤による化学的架橋等が挙げられる。また、重合反応によって粘着剤層を形成するポリマーを調製する場合、多官能性単量体を共重合することによって内部架橋されたポリマーを用いてもよい。

架橋剤は、薬物によって架橋の形成が阻害されない架橋剤であれば特に制限されない。架橋剤の具体例としては、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）など）、金属酸化物（例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、多官能性イソシアネート化合物、有機金属化合物（例えば、ジルコニウムおよび亜鉛アラニネート、酢酸亜鉛、グリシンアンモニウム亜鉛、チタン化合物など）、金属アルコラート化合物（例えば、テトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネート、アルミニウムイソプロピレート、アルミニウムsec−ブチレートなど）、および金属キレート化合物（例えば、ジプロポキシビス（アセチルアセトナート）チタン、テトラオクチレングリコールチタン、アルミニウムイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、アルミニウムトリス（アセチルアセトネート）など）が挙げられる。架橋剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

架橋剤を用いる場合の使用量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは０．０１重量％〜１０重量％であり、より好ましくは０．０５重量％〜５重量％である。架橋剤の量が０．０１重量％未満では、架橋点が少なすぎて粘着剤層に充分な凝集力が付与できず、剥離時に凝集破壊に起因する糊残りや強い皮膚刺激が発現するおそれがある。架橋剤の量が１０重量％を超える場合、凝集力は大きいが充分な皮膚接着力が得られなくなる場合がある。また、未反応の架橋剤の残留によって皮膚刺激が起こるおそれがある。

化学的架橋処理は、例えば、架橋剤の粘着剤層への添加後、架橋反応温度以上に加熱して保管する工程、すなわち、熟成工程を経ることにより実施することができる。加熱温度および加熱時間は、架橋剤の種類に応じて適宜選択される。加熱温度は、好ましくは６０℃〜９０℃であり、より好ましくは６０℃〜８０℃である。加熱時間は、好ましくは１２時間〜９６時間であり、より好ましくは２４時間〜７２時間である。有機液状成分を含み、架橋された粘着剤層はゲル状を呈することで、適度な皮膚接着性を有し、剥離時に糊残りし難い凝集性を有するので好ましい。

粘着剤層２０は、好ましくは油性添加剤をさらに含む。油性添加剤は、例えば、粘着剤層を可塑化させて皮膚刺激性を低減する目的、粘着剤層に柔軟性を付与する目的、紫外線吸収能や抗酸化能を付与する目的等で用いられ得る。また、粘着剤層が薬物を含む貼付製剤においては、含有する薬物の経皮吸収性や、安定性を向上させる目的や、粘着剤層中への薬物の溶解性を向上させる目的で用いられ得る。油性添加剤は粘着剤層への均一分散性や相溶性の点から、常温（通常、２５℃）で液状である化合物を用いることが好ましい。なお、本発明において油性添加剤は、上記機能を有する添加剤だけではなく、油性添加剤自体に薬理作用を有するものも含む。

油性添加剤としては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングルコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジプロピレングリコール等のグリコール類、オリーブ油、ヒマシ油、スクアラン、ラノリン等の油脂、流動パラフィン等の炭化水素、各種界面活性剤、エトキシ化ステアリルアルコール等の長鎖脂肪族アルコール、ラウリル酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸アルキルエステル、オレイン酸モノグリセリドやカプリル酸モノグリセリド、ラウリル酸モノグリセリド、グリセリンジエステル、グリセリントリエステル等の脂肪酸グリセリルエステル、オレイン酸やレブリン酸、カプリル酸等の脂肪酸、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル等の中鎖脂肪酸トリグリセリド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ブタンジオール等が挙げられる。油性添加剤は単独で用いてもよく、２種以上の油性添加剤を組み合わせて用いてもよい。

なお、油性添加剤のうち、炭素数が多すぎる脂肪酸（例えば、炭素数が１８以上の脂肪酸）や炭素数が少なすぎる脂肪酸（例えば、炭素数が３以下である脂肪酸）からなるものは、粘着剤層との相溶性が悪くなったり、貼付剤を製造する際の加熱工程で揮散しやすくなる場合がある。また、油性添加剤中に二重結合を有するものでは酸化分解などによって保存安定性に悪影響を及ぼす可能性がある。

油性添加剤の含有量は、好ましくは粘着剤層中に０．１重量％〜６０重量％であり、より好ましくは１重量％〜５０重量％である。油性添加剤の含有量が０．１重量％未満である場合、油性添加剤を含有することによる効果を充分に発揮できない場合がある。油性添加剤の含有量が６０重量％を超える場合、粘着剤層中に油性添加剤を安定的に保持できず、貼付剤の保存中や皮膚面へ貼付中に粘着剤層から油性添加剤が滲出して安定的な効果を発揮できない場合があり、また、粘着剤層を架橋処理したとしても油性添加剤を粘着剤層中に保持できない場合がある。

粘着剤層は、本発明の効果を損なわない範囲で、任意の他の成分をさらに含有してもよい。このような任意成分としては、例えば、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール等のアミン−ケトン系老化防止剤、Ｎ，Ｎ’−ジ−２−ナフチル−ｐ−フェニレンジアミン等の芳香族第２級アミン系老化防止剤、２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン重合体等のモノフェノール系老化防止剤、２，２’−メチレンビス（４−エチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）等のビスフェノール系老化防止剤、２，５−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン等のポリフェノール系老化防止剤、カオリン、含水二酸化ケイ素、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１０００などの充填剤、プロピレングリコール、ポリブテン、マクロゴール１５００等の軟化剤、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の防腐剤、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、カーボンブラック、カルミン、β−カロテン、銅クロロフィル、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号、カンゾウエキス等の着色剤、ウイキョウ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ハッカ油、ｄ−ボルネオール、ｌ−メントール等の清涼化剤、スペアミント油、チョウジ油、バニリン、ベルガモット油、ラベンダー油等の香料などが挙げられる。含有されるべき他の成分の種類および量は、目的に応じて適切に設定され得る。

粘着剤層の厚みは、皮膚接着性の観点から、好ましくは１０μｍ〜２００μｍ、より好ましくは１５μｍ〜１５０μｍである。

実用的には、粘着剤層の粘着面を使用前に保護するため、剥離ライナーで覆うことができる。剥離ライナーは、特に限定されない。剥離ライナーの具体例としては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくはこれらから選ばれたものの積層物、さらにこれらにシリコーン加工したものや、エンボス加工を施したものなどが挙げられる。バリア性、価格、材料の選択容易性の点からポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂製剥離ライナーが好ましい。剥離ライナーを粘着剤層からさらに容易に剥離可能とするために、剥離ライナーの粘着剤層側表面に表面剥離処理を施してもよい。

剥離ライナーは、加工の施しやすさや加工精度を考慮すれば、均一な厚みを有するものが好ましい。剥離ライナーの厚みは、貼付剤の製造の容易性、剥離ライナーのコスト、貼付剤の携帯性、操作性などの観点から、好ましくは２５μｍ〜２００μｍであり、さらに好ましくは５０μｍ〜１５０μｍである。

本発明の貼付剤は、任意の適切な方法により製造することができる。例えば、以下の方法が挙げられる。まず、支持体を作製する。具体的には、ポリウレタンフィルムにエチレン−ビニルアルコール共重合体を水と低級アルコールとの混合溶媒に溶解したバリアコート剤を塗布してバリア層を形成し、支持体を得る。次いで、剥離ライナーを用意し、剥離ライナーの片面に粘着剤層を積層し、該粘着剤層上に支持体を積層して積層シートを得る。あるいは、支持体のバリア層に粘着剤層を積層し、該粘着剤層上に剥離ライナーを積層して積層シートを得る。支持体と粘着剤層の積層の手法は、特に限定されない。具体例としては、塗布、接着、融着、溶着などが挙げられる。好ましくは、粘着性ポリマーおよび有機溶媒などを含む粘着剤を調製し、これを剥離ライナーまたは支持体上に塗布した後、有機溶媒を乾燥、除去させる方法が採用される。得られた積層シートを所定の形状に切断し、貼付剤を得る。また、貼付剤は包装材料にて密封包装し、使用するまでの保存安定性を確保してもよい。貼付剤の包装容器としては、樹脂フィルム、金属箔およびそれらの積層フィルムで作製された袋などが通常用いられる。

＜Ｃ．貼付製剤＞
本発明の貼付製剤は、上記貼付剤において、粘着剤層が薬物をさらに含む。上記の通り、本発明の貼付製剤は油性添加剤を用いた場合であっても、保存中の油性添加剤の支持体への吸着・吸収を抑制することができる。そのため、貼付製剤を保存した場合であっても、粘着剤層の粘着特性を維持することができ、また、粘着剤層中の油性添加剤の含有量を保持することができ、所望の経皮吸収性を発揮することができる。

薬物としては経皮吸収用として使用できるものであれば特に限定されるものではなく、例えば、コルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、製品安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、性ホルモン、抗鬱剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗腫瘍剤、抗てんかん剤、抗アルツハイマー剤、抗パーキンソン剤、抗血栓剤、生体医薬などの薬物を一種もしくは二種以上併用することができる。

本発明の貼付製剤における薬物は、薬物のオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ）が−１〜５であるものが好ましく、０〜４であるものがより好ましい。薬物のオクタノール／水分配係数が上記の範囲であれば、バリア層により効果的にブロックすることができる。オクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ）とは、親水性又は疎水性を表す指標であり、「ＯＥＣＤ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＥＳＴＩＮＧ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ １０７， Ａｄｏｐｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ ２７ｔｈ Ｊｕｌｙ １９９５， Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ（ｎ−ｏｃｔａｎｏｌ／ｗａｔｅｒ）， Ｓｈａｋｅ ＦＩａｓｋ Ｍｅｔｈｏｄ」に記載の方法により、個々の薬物について測定した値をいい、ｌｏｇＰｏｗの対数の底は１０である。なお、本明細書では、ｌｏｇＰの計算ソフトＣａｃｈｅ(登録商標 、富士通製)を用いてｌｏｇＰｏｗを算出した。ｌｏｇＰｏｗの測定（算出）に際しては、前記計算ソフトに化合物の構造式をインプットしｌｏｇＰｏｗを算出する。

薬物は、疾患、状態または障害の治療において所望の結果、例えば所望の治療結果をもたらすのに十分な量（すなわち、有効量）で粘着剤層中に存在することができる。有効量の薬物とは、例えば非毒性ではあるが、特定の時間にわたって選択された効果をもたらすのに十分な量の薬物を意味する。このような量は、当業者によって容易に決定することができる。

粘着剤層における薬物の量は、その経皮吸収用薬物の効果を満たし、粘着剤層の粘着特性を損なわない範囲であれば特に限定されない。具体的には、薬物の量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは０．１重量％〜６０重量％であり、より好ましくは０．５重量％〜４０重量％である。薬物の量が０．１重量％より少ないと、治療効果が十分でない場合がある。薬物の量が６０重量％より多いと、粘着剤層を構成する粘着剤、およびその他添加剤の含有量が低くなり、十分な皮膚接着性が得られない可能性があり、また経済的にも不利な場合がある。

本発明の貼付製剤は、任意の適切な方法により製造することができる。例えば、上記貼付剤の製造方法において、粘着剤層を形成する組成物を調製する際に、薬物を添加し、粘着剤層を形成すればよい。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例には限定されない。なお、特に明記しない限り、実施例における「部」および「％」は重量基準である。

＜粘着剤層形成組成物１の調製＞
粘着剤（アクリル酸２−エチルヘキシルエステル（ＥＨＡ）／Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）／アクリル酸（ＡＡ）の共重合体＝７２／２５／３（重量比））５０重量部に、油性添加剤（ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、医薬品添加物規格品）５０重量部を添加し、粘着剤層形成組成物１を調製した。

＜粘着剤層形成組成物２の調製＞
粘着剤（アクリル酸２−エチルヘキシルエステル（ＥＨＡ）／Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）／アクリル酸（ＡＡ）の共重合体＝７２／２５／３（重量比））４９重量部に、油性添加剤（ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、医薬品添加物規格品）５０重量部、および、インドメタシン（オクタノール／水分配係数：３．８）１重量部を添加し、粘着剤層形成組成物２を調製した。

［実施例１］
支持フィルム（ポリエーテル系ウレタンフィルム（厚み：３０μｍ）の片面に、エチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）（ケン化度９９．９％、エチレン比率４４モル％）を塗布し、厚み３００ｎｍのバリア層を形成した。次いで、バリア層の上に粘着剤層形成組成物１を塗布して、厚み７５μｍの粘着剤層を形成し、貼付剤を得た。

［実施例２］
バリア層の厚みを６００ｎｍにした以外は実施例１と同様にして、貼付剤を得た。

［実施例３］
粘着剤形成組成物２を用いた以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を得た。

［実施例４］
粘着剤形成組成物２を用いた以外は実施例２と同様にして、貼付製剤を得た。

（比較例１）
バリア層の形成材料としてポリビニルアルコール系樹脂（ＰＶＡ）（ケン化度８０％）を用いた以外は実施例１と同様にして、貼付剤を得た。

（比較例２）
バリア層の形成材料としてＰＶＡ（ケン化度８０％）を用いた以外は実施例２と同様にして、貼付剤を得た。

（比較例３）
ＰＶＡ（ケン化度８０％）９０重量部に、モンモリロナイト（パウダー）１０重量部を添加し、バリア層形成用組成物を調製した。得られたバリア層形成用組成物を用いた以外は、実施例１と同様にして、貼付剤を得た。

（比較例４）
比較例３で調製したバリア層形成用組成物を用いた以外は実施例２と同様にして、貼付剤を得た。

（比較例５）
支持フィルム（ポリエーテル系ウレタンフィルム（厚み：３０μｍ）の片面に、粘着剤層形成組成物１を塗布して、厚み７５μｍの粘着剤層を形成し、貼付剤を得た。

（比較例６）
支持フィルムとして、ポリエチレンテレフタレートフィルム（厚み：１２μｍ）を用いた以外は比較例５と同様にして、貼付剤を得た。

実施例１〜４および比較例１〜６で得られた貼付剤または貼付製剤を用いて、以下の評価を行った。評価結果を表１に示す。

＜ＩＰＭ滲出量＞
得られた貼付剤または貼付製剤の支持体背面（支持フィルム側）に薬包紙を密着させ、２５℃で圧力（０．５ｋＰａ）をかけた状態で３日間保持した。その後、貼付剤または貼付製剤と薬包紙とを離し、薬包紙を２ｃｍ^２に打ち抜き、ヘキサンにて薬包紙からＩＰＭを抽出した。得られた抽出液からガスクロマトグラフィーを用いて、支持体背面から滲出したＩＰＭ量をＦＩＤ検出器にて定量した。

＜２０％伸長時張力＞
粘着剤の塗工方向が長手方向となるよう、得られた貼付剤または貼付製剤から３０ｍｍ×５ｍｍの大きさのサンプル得た。得られたサンプルを引張試験機（島津製作所製）を用いて、長手方向に３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で一軸伸長し、伸長率２０％に達した時の張力を測定した。

＜入浴時の剥がれ＞
得られた貼付剤または貼付製剤を１０ｃｍ^２の大きさのサンプルに成型し、各サンプルを３枚ずつ胸部に貼付した。４０℃のお湯に約１０分入浴後、剥がれた枚数を評価した。

実施例１〜４は、支持体背面からのＩＰＭの滲出がなく、入浴時の剥がれも生じなかった。さらに、２０％伸長時の張力もポリウレタンフィルム単独の場合と同程度であった。バリア層がＰＶＡである比較例１〜４では、ＩＰＭ滲出量および２０％伸長時張力は実施例と同程度であったが、入浴時に剥がれてしまい、耐水性に問題があった。また、バリア層を有さないポリウレタンフィルムを用いた比較例５では、２０％伸長時の張力および入浴時の剥がれの結果は優れるものの、ＩＰＭが大量に滲出した。また、バリア層を有さないＰＥＴフィルムを用いた比較例６ではＩＰＭが滲出しなかったものの、２０％伸長時の張力が大きく、使用し難いものであった。

以上のように、本発明の実施例による貼付剤および貼付製剤は、油性添加剤の滲出を防止することができる。さらに、本発明の実施例による貼付剤および貼付製剤は柔軟性および耐水性にも優れる。そのため、優れた貼付感を実現する貼付剤および貼付製剤を提供し得る。

本発明の貼付剤および貼付製剤は、薬物の経皮投与等に好適に利用され得る。

１０ 支持体
１１ 支持フィルム
１２ バリア層
２０ 粘着剤層
１００ 貼付剤

Claims (6)

1. ウレタン系樹脂を含む支持フィルムとエチレン−ビニルアルコール共重合体を含むバリア層とを備える支持体と、油性添加剤および粘着剤を含む粘着剤層とを備える貼付剤であって、
   該バリア層の厚みが１０ｎｍ〜１０００ｎｍであり、
   該粘着剤層が該支持体のバリア層側に配置されている、貼付剤。
2. 前記エチレン−ビニルアルコール共重合体のケン化度が９９％〜１００％である、請求項１に記載の貼付剤。
3. 前記エチレン−ビニルアルコール共重合体のエチレン単位のモル比率が２０モル％〜６０モル％である、請求項１または２に記載の貼付剤。
4. 前記粘着剤がアクリル系粘着剤である、請求項１から３のいずれかに記載の貼付剤。
5. 請求項１から４のいずれかに記載の貼付剤において、粘着剤層がさらに薬物を含む、貼付製剤。
6. 前記薬物のオクタノール／水分配係数が−１〜５である、請求項５に記載の貼付製剤。
   

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