JP6348776B2

JP6348776B2 - 肌質改善経口組成物、食品および経口医薬品

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Publication number: JP6348776B2
Application number: JP2014115077A
Authority: JP
Inventors: 渡邉　誠; 誠渡邉; 圭子松井
Original assignee: Kikkoman Corp; Kikkoman Biochemifa Co
Current assignee: Kikkoman Corp; Kikkoman Biochemifa Co
Priority date: 2013-06-04
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2018-06-27
Anticipated expiration: 2034-06-03
Also published as: JP2015013852A

Description

本発明は、肌質改善経口組成物、食品および経口医薬品に係り、特に、新規な用途を有する肌質改善経口組成物、食品および経口医薬品に関する。

ヒアルロン酸は、グリコサミノグリカン（ムコ多糖）の一種であり、生体内で合成される物質であるとともに、保水力に非常に優れた物質として知られている。しかし、生体内におけるヒアルロン酸は、加齢とともに徐々に減少し、その結果、肌の保水力の低下を招いてしまう。

このため、生体内でのヒアルロン酸の減少を補うべく、ヒアルロン酸を含有した健康食品やサプリメントが数多く市場に出回っている。
そして、市場価値を有するヒアルロン酸については、多方面にわたって研究が進められており、様々な研究成果が報告されている。

例えば、特許文献１には、平均分子量が２０万以上であって、平均粒子径が５０〜５００μｍであるヒアルロン酸および／またはその塩を含有する経口用肌改善剤が開示されている。
また、特許文献２には、γ−アミノ酪酸と、ヒアルロン酸および／またはその塩とを有効成分として含有する経口用肌改善剤が開示されている。
さらに、特許文献３には、平均分子量が２０万以上であって、平均粒子径が５０μｍ未満であるヒアルロン酸および／またはその塩からなる粉末を含有するハードカプセルや錠剤が開示されている。

特開２０１１−６３５２６号公報特開２０１０−５３１２０号公報特開２０１１−７９７４８号公報

しかしながら、特許文献１ないし特許文献３に開示されている発明は、「ヒアルロン酸および／またはその塩」との記載からも明らかなように、酸（ａｃｉｄ）の状態のヒアルロン酸（以下、適宜、単に「ヒアルロン酸」という）と、塩（ｓａｌｔ）の状態のヒアルロン酸塩（以下、適宜、単に「ヒアルロン酸塩」という）とを、一纏めにして考えてしまっている。
つまり、特許文献１ないし特許文献３に開示されている発明は、「ヒアルロン酸および／またはその塩」が一定の効果を発揮するというものであるが、この一定の効果を発揮しているのは、酸の状態のヒアルロン酸であるのか、塩の状態のヒアルロン酸塩であるのか、について不明確な状況であった。

このような状況において、本発明者らは、酸（ａｃｉｄ）の状態のヒアルロン酸と塩（ｓａｌｔ）の状態のヒアルロン酸塩とを、一纏めに考えることなく、個別に詳細な検討を行うことにより、これまでに知られていなかった新規な用途（効果）を見出すことができるのではないかとの着想のもと、鋭意研究を行った。

そこで、本発明は、酸（ａｃｉｄ）の状態のヒアルロン酸の新規な用途を見出し、当該新規な用途の肌質改善経口組成物、食品および経口医薬品を提供することを課題とする。

前記課題は、以下の手段により解決することができる。
（１）ヒアルロン酸を含有し、肌の老化防止用であるとともに肌のニキビ発生抑制用であることを特徴とする肌質改善経口組成物。
（２）さらに、ヒアルロン酸ナトリウムを含有することを特徴とする前記１に記載の肌質改善経口組成物。
（３）ヒアルロン酸を含有し、肌の老化防止用であるとともに肌のニキビ発生抑制用であることを特徴とする食品。
（４）ヒアルロン酸を含有し、肌の老化防止用であるとともに肌のニキビ発生抑制用であることを特徴とする経口医薬品。

本発明に係る肌質改善経口組成物は、ヒアルロン酸を含有することにより、肌のシワを改善することができ、新規な用途である老化防止用の肌質改善経口組成物として好適に用いることができる。
また、本発明に係る肌質改善経口組成物は、ヒアルロン酸を含有することにより、肌のニキビの発生を抑制させることができ、新規な用途である炎症発生抑制用の肌質改善経口組成物として好適に用いることができる。
加えて、本発明に係る肌質改善経口組成物は、ヒアルロン酸を含有することにより、肌の弾力を向上させることができ、新規な用途である弾力向上用の肌質改善経口組成物として好適に用いることができる。

そして、本発明者らは、「ヒアルロン酸および／またはその塩」の中でも、ヒアルロン酸が前記効果（老化防止、炎症発生抑制、弾力向上）を奏することを明らかにしている。よって、本発明に係る肌質改善経口組成物によると、従来の「ヒアルロン酸および／またはその塩」を含有する組成物と比較し、ヒアルロン酸の含有量が多い肌質改善経口組成物、つまり、前記効果（老化防止、炎症発生抑制、弾力向上）を確実に発揮し得る肌質改善経口組成物を提供することができる。

さらに、本発明に係る肌質改善経口組成物は、ヒアルロン酸の平均分子量が０．１万〜１０万であることにより、前記効果（老化防止、炎症発生抑制、弾力向上）をさらに確実なものとすることができる。

加えて、本発明に係る肌質改善経口組成物は、肌の乾燥抑制や弾力向上といった効果を発揮するヒアルロン酸ナトリウムをさらに含有することにより、ユーザーの要望に合わせるように、肌質改善経口組成物を設計することができる。例えば、肌の老化防止または炎症発生抑制という効果を求めるユーザーには、「ヒアルロン酸ナトリウム」の含有量に対して「ヒアルロン酸」の含有量の多い組成物を提供し、肌の乾燥抑制または弾力向上という効果を求めるユーザーには、「ヒアルロン酸」の含有量に対して「ヒアルロン酸ナトリウム」の含有量の多い組成物を提供するといったことができる。

本発明に係る食品や経口医薬品は、前記の肌質改善経口組成物を含有することから、肌の老化防止効果、炎症発生抑制効果、弾力向上効果を発揮することができる。

左頬における皮膚***力学的特性（Ｒ２）の変化量を示す測定データである。右目尻における最大シワ平均深さ（１８０度：変化量）を示す測定データである。左目尻における平均シワ面積率（平均：変化量）を示す測定データである。左目尻における最大シワ面積率（平均：変化量）を示す測定データである。左目尻における最大シワ最大深さ（１８０度：変化量）を示す測定データである。ポルフィリンの変化量を示す測定データである。

以下、本発明に係る肌質改善組成物、食品および医薬品を実施するための形態（実施形態）について説明する。

≪肌質改善組成物≫
本実施形態に係る肌質改善組成物（以下、適宜「組成物」という）は、ヒアルロン酸を含有するとともに、肌の老化防止用であることを特徴とし、さらに肌の炎症発生抑制用、弾力向上用であることが好ましい。
また、本実施形態に係る組成物は、含有するヒアルロン酸の平均分子量が所定範囲であることが好ましい。
以下、本実施形態に係る組成物について、まず、用途について説明し、その後、組成物の構成を説明する。

［用途］
本実施形態に係る組成物の新規な用途としては、次に示す用途が存在する。
（肌の老化防止用）
肌の老化防止用という用途は、詳細には、肌のシワの増加を抑制またはシワの減少を促進させることにより外見上の肌の老化を防止するという用途（言い換えると、肌のシワ改善用という用途）である。
本実施形態に係る組成物が肌のシワを改善させる詳細なメカニズムについては、明確に解明されていないが、後記のとおりレプリカ画像解析による実験結果に基づいて、ヒアルロン酸が肌のシワを改善させていることがわかる。

（肌の炎症発生抑制用）
肌の炎症発生抑制用という用途は、詳細には、肌の炎症疾患の１つであるニキビの発生原因となるポルフィリンの増加を抑制するという用途（言い換えると、肌のニキビ発生抑制用）である。
本実施形態に係る組成物が肌のニキビの発生を抑制させる詳細なメカニズムについては、明確に解明されていないが、後記のとおりＶＩＳＩＡの解析結果に基づいて、ヒアルロン酸がニキビの発生を抑制させていることがわかる。

（肌の弾力向上用）
肌の弾力向上用という用途は、詳細には、加齢とともに衰える皮膚の弾力を向上させる
という用途である。
本実施形態に係る組成物が肌の弾力を向上させる詳細なメカニズムについては、明確に解明されていないが、後記のとおりＣｕｔｏｍｅｔｅｒＭＰＡ５８０による実験結果に基づいて、ヒアルロン酸が肌の弾力を向上させていることがわかる。

［組成物の構成］
本実施形態に係る組成物は、ヒアルロン酸を含んで構成される。
（ヒアルロン酸）
ヒアルロン酸とは、酸（ａｃｉｄ）の状態のヒアルロン酸であり、肌の老化防止、炎症発生抑制、弾力向上用に寄与する物質である。
そして、ヒアルロン酸は、以下の構造式により表わされる。

また、本実施形態に係る組成物に含まれるヒアルロン酸は、平均分子量が０．１万〜１０万であることが好ましい。ヒアルロン酸の平均分子量が０．１万〜１０万であることにより、前記の効果（老化防止、炎症発生抑制、弾力向上用）が確実に発揮されることとなる。
なお、ヒアルロン酸の平均分子量については、後記の酸処理工程の時間、温度により制御することができる。また、ヒアルロン酸の平均分子量は、例えば、第１５改正追補日本薬局方の「精製ヒアルロン酸ナトリウム」に記載されている「粘度」の項に従い極限粘度を求め、Ｌａｕｒｅｎｔの式（式１）を用いて算出することができる。
（Ｌａｕｒｅｎｔｅｔａｌ., ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ.１９６
０Ａｕｇ２６;４２:４７６−４８５．）
（式１）：極限粘度（ｄＬ／ｇ）＝０．０００３６×Ｍ^０．７８

（その他の含有物）
本実施形態に係る組成物は、前記したヒアルロン酸以外にも、ヒアルロン酸ナトリウム（以下、適宜「ヒアルロン酸Ｎａ」という）を含有してもよい。
ヒアルロン酸Ｎａとは、ヒアルロン酸塩の一種であり、肌の乾燥抑制や弾力向上に寄与する物質である。なお、ヒアルロン酸Ｎａは、平均分子量が１１万〜７５万であることが好ましい。
そして、ヒアルロン酸Ｎａは、ヒアルロン酸のカルボキシ基（−ＣＯＯＨ）のＨがＮａにより置換された以下の構造式により表される。なお、ヒアルロン酸Ｎａは、以下の構造式がｎ個連結したものであり、Ｎａによる置換は、８５％以上であることが好ましく、１００％がさらに好ましい。

また、本実施形態に係る組成物は、食品や医薬品等の素材（材料）として好適に用いる形態とするため、例えば、粉末状、顆粒状、粒状、固形状、カプセル型、または、液体状とすることができる。
なお、本実施形態に係る組成物を粉末状等の固体状にする場合は、アミノ酸、核酸、コラーゲン、アセチルグルコサミン等の他、デキストリン、セルロース、ラクトース等の賦形剤、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、アスコルビン酸またはその塩等のビタミン類、鉄、カルシウム等のミネラル、その他、潤沢剤、香料等を含有させてもよく、液体状にする場合は、さらに、アルギン酸またはその塩、キサンタンガム等の増粘剤、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等の乳化剤、炭酸水素ナトリウムやクエン酸等のｐＨ調整剤を含有させてもよい。

次に、前記した本実施形態に係る肌質改善組成物を含有する食品について説明する。
≪食品≫
本実施形態に係る食品とは、前記した組成物を含有する食品であり、肌の老化防止用、肌の炎症発生抑制用または肌の弾力向上用の健康食品として利用することができる。
そして、本実施形態に係る食品とは、例えば、菓子、パン、牛乳、各種飲料、うどん、そば、パスタ、米飯、調味料、香辛料、惣菜、油脂含有食品、酒類、清涼飲料等が挙げられる。なお、本実施形態に係る食品は、前記した食品の種類に応じて、当業者に公知の各種成分を配合して構成すればよい。

次に、前記した本実施形態に係る肌質改善組成物を有効成分として含有する医薬品について説明する。
≪医薬品≫
本実施形態に係る医薬品とは、前記した組成物を有効成分として含有する医薬品であり、肌の老化防止用、肌の炎症発生抑制用または肌の弾力向上用の医薬品（医薬部外品も含む）として利用することができる。
そして、本実施形態に係る医薬品とは、薬剤としての操作性、あるいは生体に投与された際の吸収性等を向上させるため、前記した組成物を、常法に従って適当な賦形剤等の医薬品用担体と組合せて製剤化することが好ましい。
また、本実施形態に係る医薬品は、種々の剤型での投与が可能であり、例えば、経口投与剤としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等が挙げられる。

次に、前記した本実施形態に係る肌質改善組成物、食品および医薬品の製造方法について説明する。本発明の肌質改善組成物に含有されるヒアルロン酸は、市販品を使用することができるが、例えば、以下の製造例に従って製造することもできる。
≪製造例≫
本実施形態に係る肌質改善組成物の製造方法は、微生物培養工程と、分離工程と、精製工程と、酸処理工程を含むものである。

［微生物培養工程］
微生物培養工程とは、所定の微生物を培養することにより、微生物にヒアルロン酸を生産させる工程である。
この微生物培養工程で用いる微生物については、ヒアルロン酸生産能を有するものであれば特に限定されないが、ストレプトコッカス属などを好適に用いることができる。
なお、微生物培養工程で用いる培養液の組成、培養液の滅菌条件、培養条件（温度、時間等）は、公知の条件で行えばよい。

［分離工程］
分離工程とは、培養液から微生物等を分離する工程である。
微生物等を分離する方法は、特に限定されず、ろ過、遠心分離等の方法で行えばよい。

［精製工程］
精製工程とは、分離して得られたヒアルロン酸溶液をアルコールまたは含水アルコールで沈殿、分離する工程である。
精製する方法は、特に限定されず、分離工程後の培養液に食塩等を添加してアルコールまたは含水アルコールを添加することによりヒアルロン酸Ｎａ（ヒアルロン酸塩）を沈殿させることにより行えばよい。

［酸処理工程］
酸処理工程とは、精製工程で得られたヒアルロン酸Ｎａへ塩酸等を含むアルコールを添加してヒアルロン酸を得る工程である。
酸処理する方法は、特に限定されず、ヒアルロン酸Ｎａに塩酸等を含むアルコールまたは含水アルコールを添加することにより行えばよく、その後、洗浄、乾燥することでヒアルロン酸を得ることができる。

なお、本実施形態に係る食品および医薬品の製造方法については、前記の方法によって製造した肌質改善組成物を、食品や医薬品の材料に混合させ、その後は、当業者に公知の食品や医薬品の製造方法によって製造すればよい。

以上のとおり、本発明者らは、「ヒアルロン酸および／またはその塩」の中でも「ヒアルロン酸」が、肌の老化防止、炎症発生抑制、弾力向上という効果を発揮することを見出した。

次に、本発明の要件を満たす実施例とそうでない比較例とを例示して、本発明に係る肌質改善組成物、食品および医薬品について説明する。

［試験食品の製造方法］
実施例において使用した「ヒアルロン酸ナトリウム」および「ヒアルロン酸」は以下のとおりである。
粉末状のヒアルロン酸ナトリウム（ＦＣＨ−２００、キッコーマンバイオケミファ株式会社製、分子量２００万）を、０．３Ｍ水酸化ナトリウムを含む９０％エタノール溶液に添加し、４０℃で３時間攪拌した後、１．７Ｍ塩酸を含む５０％エタノール溶液を加えて中和した。その後、８０％エタノールで２回洗浄後、９５％エタノールで洗浄した後、７５℃で乾燥させてヒアルロン酸ナトリウムの粉末（分子量３６万）を得た。
一方、ヒアルロン酸については、粉末状のヒアルロン酸(ＦＣＨ−Ａ、キッコーマンバ
イオケミファ株式会社製、分子量３.８万)を用いた。

そして、前記の方法により得られた粉末を用いて、下記表１のとおりに混合、打錠して、重量２５０ｍｇ、φ９ｍｍのヒアルロン酸ナトリウムまたはヒアルロン酸を含む錠剤（試験食品）を得た。

［試験内容］
試験としては、いわゆる「二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験」を行った。詳細には、以下のとおりである。
３５歳から４９歳の女性の被験者４２名（試験食品毎の割付被験者数は各１４名）に対し、ヒアルロン酸含有試験食品（以下、適宜「Ｈ群」という）、ヒアルロン酸ナトリウム含有試験食品（以下、適宜「Ｎａ群」という）、ヒアルロン酸・ヒアルロン酸ナトリウムを含有しない試験食品（以下、適宜「Ｐ群」という）のいずれかについて、１２週の間、１日３回、１回２粒を食前にコップ１杯（１８０ｍＬ程度）の水またはぬるま湯と共に経口摂取させた。
この試験中、被験者には、後記する各確認検査の結果に影響を与える行為（例えば、過度な運動、節食や過食、日焼け行為、健康食品の摂取）を禁止した。

そして、後記する各確認検査を、前記試験開始前、試験開始後４週目（２９日目）、８週目（５７日目）、および１２週目（８５日目）の計４回実施した。なお、被験者には検査の４時間前から空腹状態とさせた。
また、後記する各確認検査は、略同時刻に実施するとともに、被験者が環境室（室温：１７．７〜２１．１℃、湿度：４５．０〜５７．１％）に入って１０分間の馴化後に実施した。

［効果の確認検査方法および結果］
（弾力向上効果）
肌の弾力向上効果は、皮膚***力学的特性（粘弾性）により確認した。
皮膚***力学的特性（粘弾性）は、ＣｕｔｏｍｅｔｅｒＭＰＡ５８０（Ｃｏｕｒａｇｅ＋ＫｈａｚａｋａＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＧｍｂｈ社製）を用いて、ｏｆｆ−ｔｉｍｅ２．０ｓ、ｏｎ−ｔｉｍｅ２．０ｓ、Ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ１、Ｐｒｅｓｓｕｒｅ
４５０ｍｂｅｒ、プローブ径２ｍｍの条件下で、左頬を４回吸引した結果の平均値を採用した。詳細には、プローブを皮膚表面（左頬）に密着させ、一定の陰圧をかけることによりプローブ内に吸引された皮膚の変化を測定した。そして、評価項目は、Ｒ２（総体弾性、Ｕａ／Ｕｆ）の１項目とした。
弾力向上効果の結果を表２に示す。

（シワ改善効果）
シワ改善効果（老化防止効果）は、レプリカ画像解析により確認した。
レプリカ画像解析は、日本香粧品学会の化粧品機能評価法ガイドラインである新規効能取得のための抗シワ製品評価ガイドライン内の附則２．シワ測定法ガイドラインに準じて行った。まず検査日当日に、レプリカ剤（ＳＩＬＦＬＯ）を被験者の両目尻に塗布し、充分に乾燥させた後、剥がし、キムワイプに挟んでさらに充分に乾燥させた。乾燥後、解析可能な状況になってから反射用レプリカ解析システムＡＳＡ−０３ＲＸＤ（ａｓａｈｉｂｉｏｍｅｄ社製）を用いて、「最大シワ平均深さ（μｍ）」、「平均シワ面積率（％）」、「最大シワ面積率（％）」、「最大シワ最大深さ（μｍ）」の測定を、右目尻または左目尻のレプリカ（０度、１８０度）に対して実施した。ここで、０度は、シワの主たる方向に直交する方向から光を照射して測定することを意味し、１８０度は、０度から１８０度回転させた方向から光を照射して測定することを意味する。
シワ改善効果の結果として、「最大シワ平均深さ」を表３に示し、「平均シワ面積率」を表４に示し、「最大シワ面積率」を表５に示し、「最大シワ最大深さ」を表６に示す。

（ニキビ発生抑制効果）
ニキビ発生抑制効果（炎症発生抑制効果）は、ＶＩＳＩＡの解析結果により確認した。
ＶＩＳＩＡによる解析は、ＶＩＳＩＡ−Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（ＣＡＮＦＩＥＬＤ社製）を用いて、紫外線照射写真（顔の頬部分）から、ポルフィリンの解析を実施し、解析範囲を１００％とした際の絶対スコア（％）を評価に用いた。
ニキビ発生抑制効果を表７に示す。

［結果の検討］
（弾力向上効果）
表２および図１に示すように、Ｎａ群およびＨ群がＰ群と比較し、皮膚***力学的特性の変化量が大きな値を示す結果となった。特に、Ｎａ群が、Ｈ群と比較して変化量の増加傾向が見られた。
つまり、「ヒアルロン酸ナトリウム」（Ｎａ群）と「ヒアルロン酸」（Ｈ群）の双方について、肌弾力の改善効果を奏することが確認できた。

（シワ改善効果）
表３および図２に示すように、Ｈ群が、Ｎａ群およびＰ群と比較し、最大シワ平均深さ（右目尻、１８０度：変化量）の値が小さな値に抑制されていることがわかった。
さらに、表４および図３に示すように、Ｈ群およびＮａ群がＰ群と比較して、平均シワ面積率（左目尻、０度と１８０度の平均：変化量）の値が小さな値を示すという結果となった。
また、表５および図４に示すように、Ｈ群が、Ｎａ群およびＰ群と比較し、最大シワ面積率（左目尻、０度と１８０度の平均：変化量）の値も小さな値を示すという結果となった。
加えて、表６および図５に示すように、Ｈ群が、Ｎａ群およびＰ群と比較し、最大シワ最大深さ（左目尻、１８０度：変化量）の値も小さな値を示すという結果となった。
ただ、Ｎａ群についても、Ｐ群と比較すると、図３、４、５に示すように、シワに関する数値（深さ・面積率等）が小さな値を示すという結果となった。
つまり、「ヒアルロン酸ナトリウム」（Ｎａ群）と「ヒアルロン酸」（Ｈ群）の双方について、シワ改善効果（老化防止効果）を奏することを確認でき、特に、「ヒアルロン酸」（Ｈ群）が、シワ改善効果（老化防止効果）を強く奏することを確認できた。

（ニキビ発生抑制効果）
表７および図６に示すように、Ｈ群は、Ｎａ群およびＰ群と比較し、ニキビの発生原因となるポルフィリンの増加を強力に抑制するという結果となった。
つまり、「ヒアルロン酸および／またはその塩」の中でも、「ヒアルロン酸」（Ｈ群）が、ニキビ発生抑制効果（炎症発生抑制効果）を奏することを確認できた。

以上の実験結果より、「ヒアルロン酸および／またはその塩」の中でも、「ヒアルロン酸ナトリウム」が、「弾力向上効果」、「シワ改善効果（老化防止効果）」を発揮することを確認できた。また、「ヒアルロン酸」が、「シワ改善効果（老化防止効果）」、「ニキビ発生抑制効果（炎症発生抑制効果）」、「弾力向上効果」を発揮することを確認できた。そして、「ヒアルロン酸」が「ヒアルロン酸ナトリウム」と比較して強力な「シワ改善効果（老化防止効果）」を発揮することを確認できた。

本発明に係る肌質改善組成物、食品および医薬品について、実施の形態及び実施例を示して詳細に説明したが、本発明の趣旨は前記した内容に限定されることなく、特許請求の範囲の記載に基づいて改変・変更等することができることはいうまでもない。

Claims

ヒアルロン酸を含有し、肌の老化防止用であるとともに肌のニキビ発生抑制用であることを特徴とする肌質改善経口組成物。
さらに、ヒアルロン酸ナトリウムを含有することを特徴とする請求項１に記載の肌質改善経口組成物。
ヒアルロン酸を含有し、肌の老化防止用であるとともに肌のニキビ発生抑制用であることを特徴とする食品。
ヒアルロン酸を含有し、肌の老化防止用であるとともに肌のニキビ発生抑制用であることを特徴とする経口医薬品。