JP6336074B2 - O−アセチルホモセリンを生産する微生物及びそれを用いてo−アセチルホモセリンを生産する方法 - Google Patents
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Description
また、本発明は、前記微生物を用いてO−アセチルホモセリンを生産する方法を提供することを目的とする。
具体的には、前記クエン酸シンターゼはエシェリキア属微生物に由来するものであってもよく、より具体的な例として、大腸菌由来GltAであってもよい。前記クエン酸シンターゼは、配列番号4のアミノ酸配列又はそれと70%以上、具体的には80%以上、より具体的には90%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質であってもよい。また、相同性を有する配列であって、実質的に配列番号4のアミノ酸配列と同一又は相当するクエン酸シンターゼ活性を有するアミノ酸配列であれば、一部の配列が欠失、改変、置換又は付加されたアミノ酸配列を有するものも本発明に含まれることは言うまでもない。また、遺伝暗号の縮重(genetic code degeneracy)により同一アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列及びその変異体も本発明に含まれる。
前記「タンパク質の活性が内在的活性に比べて低下又は不活性化されたもの」とは、本来微生物が天然の状態で有しているタンパク質の活性と比較して、その活性が天然の状態に比べて減少したり、なくなったものを意味する。前記低下とは、前記タンパク質をコードする遺伝子の変異などによりタンパク質自体の活性が本来微生物が有しているタンパク質の活性に比べて低場合と、それをコードする遺伝子の発現阻害又は翻訳(translation)阻害などにより細胞内での全体的なタンパク質発現の程度が天然菌株に比べて低下する場合と、それらの組み合わせとを含む概念であるが、これらに限定されるものではない。前記不活性化には、タンパク質をコードする遺伝子が天然菌株に比べて全く発現されない場合、及び発現されたとしてもその活性がない場合が含まれる。
具体的には、前記大腸菌由来のシスタチオニンγ−シンターゼは、特にこれらに限定されるものではないが、配列番号9のアミノ酸配列又はそれと70%以上、具体的には80%以上、より具体的には90%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質であってもよい。また、相同性を有する配列であって、実質的に配列番号9のアミノ酸配列と同一又は相当するシスタチオニンγ−シンターゼ活性を有するアミノ酸配列であれば、一部の配列が欠失、改変、置換又は付加されたアミノ酸配列を有するものも本発明に含まれることは言うまでもない。また、遺伝暗号の縮重により同一アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列及びその変異体も本発明に含まれる。
本発明における用語「ホモセリンキナーゼ」とは、ホモセリンのリン酸化をもたらす酵素であって、下記化学反応を行う酵素を意味する。本発明において、大腸菌由来のホモセリンキナーゼをThrBと命名した。
具体的には、前記大腸菌由来のホモセリンキナーゼは、特にこれらに限定されるものではないが、配列番号11のアミノ酸配列又はそれと70%以上、具体的には80%以上、より具体的には90%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質であってもよい。また、相同性を有する配列であって、実質的に配列番号11のアミノ酸配列と同一又は相当するホモセリンキナーゼ活性を有するアミノ酸配列であれば、一部の配列が欠失、改変、置換又は付加されたアミノ酸配列を有するものも本発明に含まれることは言うまでもない。また、遺伝暗号の縮重により同一アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列及びその変異体も本発明に含まれる。
本発明の具体的な態様として、前記微生物は、さらにホモセリンO−アセチルトランスフェラーゼ活性が導入又は強化されるか、内在性ホモセリンO−スクシニルトランスフェラーゼがO−アセチルトランスフェラーゼの活性を有するように変異したものであってもよい。
また、内在性ホモセリンO−スクシニルトランスフェラーゼ(EC 2.3.1.46)がホモセリンO−アセチルトランスフェラーゼの活性を有するように変異したタンパク質とは、ホモセリンO−スクシニルトランスフェラーゼ活性を有するポリペプチドにおいてスクシニルCoAからアセチルCoAに基質特異性が変換された変異ポリペプチドを意味する。また、前記変異したタンパク質は、特にこれらに限定されるものではないが、ホモセリンO−スクシニルトランスフェラーゼ活性を有するポリペプチドのアミノ酸配列の一部を置換することにより、野生型とは異なり、ホモセリンO−アセチルトランスフェラーゼ活性を有するポリペプチドであってもよい。
本発明の具体的な態様において、本発明によるO−アセチルホモセリン生産菌株は、O−アセチルホモセリン生合成の基質であるホモセリンの量をさらに増加させるために、ホスホエノールピルビン酸からホモセリンまでの生合成経路に関与する酵素の活性がさらに導入及び亢進されたものであってもよい。
培養に用いられる培地は、特定の菌株の要件を満たさなければならない。具体的には、様々な微生物の培地の例が非特許文献2に開示されている。前記培地は、好適な炭素源、窒素源、リン源、無機化合物、アミノ酸及び/又はビタミンなどを含有する通常の培地であってもよく、好気性条件下で温度、pHなどを調節して培養することができる。
前記O−アセチルホモセリンを回収するステップは、本発明の微生物の培養方法、例えば回分、連続又は流加培養方法などにより、当該技術分野で公知の好適な方法を用いて、培養液から目的とするO−アセチルホモセリンを回収することができる。
このように回収したO−アセチルホモセリンは、二段階工法(特許文献6)によりメチオニンを生産することができる。
CH3SH+O−アセチル−L−ホモセリン⇔酢酸+メチオニン
このようなさらなるメチオニン生産工程については特許文献6に開示されており、上記特許の明細書全体は本発明に参考資料として取り込まれる。
<1−1>野生型大腸菌由来metB遺伝子の欠損(特許文献1)
O−アセチルホモセリン生産菌株を作製するために、エシェリキア属微生物の代表的な微生物である大腸菌を用いた。このために、野生型大腸菌であるE.coli K12 W3110(ATCC27325)を米国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection, ATCC)から入手して用いた。まず、O−スクシニル−L−ホモセリンのシスタチオニンへの生産経路を遮断するために、シスタチオニンシンターゼ(cystathionine synthase)をコードするmetB遺伝子(配列番号10)を欠損させた。具体的には、シスタチオニンシンターゼをコードする遺伝子であるmetB遺伝子を欠損させるために、FRT−one−step PCR欠損方法を用いた(非特許文献3)。
ホモセリンキナーゼをコードする遺伝子であるthrB遺伝子を欠損させることにより、ホモセリンからO−スクシニルホモセリンの合成量を増加させようとした。実施例1で作製したW3−B菌株からthrB遺伝子を欠損させるために、metB遺伝子を欠損させたときと同じFRT one step PCR deletion方法を用いた。
参考例<1−2>で得られた菌株のホモセリンアセチルトランスフェラーゼ(homoserine acetyltransferase)活性を強化するために、強化された活性を有するホモセリンアセチルトランスフェラーゼをコードする変異型metA遺伝子(配列番号24及び26)を菌株に導入しようとした。
参考例<1−3>で作製したW3−BTA菌株のO−アセチルホモセリン生産能を向上させるために、既出願の特許文献3を引用して生合成経路を強化した。上記特許の内容と同様に、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼをコードするppc遺伝子は配列番号46、47、48及び49のプライマー、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼをコードするaspC遺伝子は配列番号50及び51のプライマー、アスパラギン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼをコードするasd遺伝子は配列番号52、53、54及び55のプライマーをそれぞれ用いて、各遺伝子を2コピーに増幅した菌株を作製した。ここで、O−アセチルホモセリンを生成すると共に生合成経路が強化された前記菌株をW3−BTA2PCD(「WCJM」ともいう)と命名した。
参考例<1−3>及び<1−4>で作製した菌株のO−アセチルホモセリン生産量を実験するために、三角フラスコ培養を行った。
<1−1>O−アセチルホモセリン生産菌株におけるクエン酸シンターゼ(citrate synthase)遺伝子欠損菌株の作製
クエン酸シンターゼ(citrate synthase, GltA)は、TCAサイクルの最初の段階の酵素であり、オキサロ酢酸(oxaloacetate)とアセチルCoA(Acetyl-CoA)の反応で開始される。TCAサイクルの減少による生長阻害はよく知られているが(非特許文献4)、O−アセチルホモセリンの基質として用いられるアセチルCoAの量を増加させるために、前記W3−BTA菌株及びWCJM菌株のクエン酸シンターゼ活性を優先的に欠損させた菌株の作製を試みた。
前記W3−BTA−AD菌株とWCJM−AD菌株は、クエン酸シンターゼ遺伝子が欠損しており、LB培地では生長が可能であるが、O−アセチルホモセリン培地条件では生長しなかった。O−アセチルホモセリン生産量を実験するために、基本培地の組成にグルタメート(glutamate)3g/Lを添加する条件(下記表3−基本培地にグルタメートを添加した培地の組成)で三角フラスコ培養を行った。
<2−1>クエン酸シンターゼ遺伝子の変異の種類
実施例<1−1>で作製したWCJM−AD菌株は培養速度が遅いため、多くの文献で周知のクエン酸シンターゼの様々な変異により、活性を低下させてアセチルCoA(Acetyl-CoA)に対する結合力を減少させた変異3種を選択した(非特許文献5)。選択した3種の変異に関する情報は下記表5の通りであり、145番目のアミノ酸がチロシン(Y)からアラニン(A)に、167番目のアミノ酸がリシン(K)からアラニン(A)に、204番目のアミノ酸がトレオニン(T)からアラニン(A)に置換された変異遺伝子を示している。
本発明者らは、実施例<2−1>で説明した、クエン酸シンターゼタンパク質活性が低下する変異をO−アセチルホモセリン生産菌株に導入して生産能を向上させようとした。
前記クエン酸シンターゼ遺伝子の活性が低下したWCJM−A145、WCJM−A167、WCJM−A204の3種の菌株のO−アセチルホモセリン生産量を実験するために、三角フラスコ培養を行った。LB培地にWCJM、WCJM−A145、WCJM−A167、WCJM−A204の4種の菌株を接種して33℃で一晩培養し、その後単一コロニーを3mlのLB培地に接種して33℃で5時間培養し、再び25mlのO−アセチルホモセリン生産培地を添加した250ml三角フラスコで200倍に希釈して33℃、200rpmで30時間培養し、HPLC分析によりO−アセチルホモセリン生産量を確認した。その結果を下記表6に示す。
<3−1>クエン酸シンターゼ遺伝子アンチセンスRNA(asRNA)発現ベクターの作製
本発明者らは、クエン酸シンターゼタンパク質の発現を低下させるために、アンチセンスRNA(asRNA)発現法の適用を試みた。アンチセンスRNA発現法は、標的遺伝子であるクエン酸シンターゼmRNAと相補的結合部分を過剰発現させることにより、クエン酸シンターゼmRNAとリボソーム(Ribosome)の結合を相殺してタンパク質発現を減少させる方法である。クエン酸シンターゼ遺伝子のmRNAとの結合力を調節することにより抑制の程度を調節できるという利点があり、遺伝子発現を調節するアンチセンスRNAにより従来の遺伝子欠失の過程を経ずに効果的に作製して遺伝子発現を減少させることができ、組換え微生物の製造に有用である。
実施例<3−1>で作製したクエン酸シンターゼアンチセンスRNA発現ベクターであるpBAD24−gltA−asRNAをO−アセチルホモセリン生産菌株であるWCJM菌株に形質転換(transfomration)した。ここで、このように導入された菌株をWCJM/A−asRNAと命名した。
また、クエン酸シンターゼタンパク質の発現量の減少に伴ってO−アセチルホモセリン生産量が増加するか否かを確認するために、三角フラスコ培養を行った。
<4−1>O−アセチルホモセリン高収率菌株におけるクエン酸シンターゼ活性が不活性化された菌株の作製及び評価
特許文献5には、野生型W3110由来である、NTG突然変異によりトレオニンを生産する菌株からO−アセチルホモセリンを生産する菌株を作製する方法が詳細に記述されている。ここで、作製した高収率でO−アセチルホモセリンを生産する菌株は、韓国微生物保存センターに受託番号KCCM11146Pとして寄託した。
前記O−アセチルホモセリン高収率菌株であるKCCM11146Pにおいてクエン酸シンターゼ活性を低下させるとさらに多くのO−アセチルホモセリンを生産するか否かを確認するために、実施例<2−1>で説明した、タンパク質活性を低下させる変異3種のうち最も高いO−アセチルホモセリン生産能を示す145番目のアミノ酸変異(チロシン(Y)からアラニン(A))と167番目のアミノ酸変異(リシン(K)からアラニン(A))をKCCM11146Pに適用した。作製方法は実施例<2−2>と同一であり、この方法によりKCCM11146P菌株のクエン酸シンターゼ活性が低下した菌株2種をそれぞれ作製し、各菌株をKCCM11146P−A145、KCCM11146P−A167と命名した。
Claims (6)
- クエン酸シンターゼ(citrate synthase)タンパク質の内在的活性が低下又は不活性化された、O−アセチルホモセリンを生産するエシェリキア(Escherichia)属微生物であって、前記微生物が、さらにホモセリンO−アセチルトランスフェラーゼ活性が導入又は強化されるか、内在性ホモセリンO−スクシニルトランスフェラーゼがホモセリンO−アセチルトランスフェラーゼの活性を有するように変異されており、母菌株よりも向上したO−アセチルホモセリン生産能を有するエシェリキア属微生物。
- 前記クエン酸シンターゼ(citrate synthase)タンパク質の内在的活性が低下した微生物が、配列番号1又は2で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のO−アセチルホモセリンを生産するエシェリキア属微生物。
- 前記微生物が、さらにシスタチオニンγ−シンターゼ(cystathionine gamma synthase)、ホモセリンキナーゼ(homoserine kinase)、又は双方の活性が内在的活性に比べて低下又は不活性化された、請求項1に記載のO−アセチルホモセリンを生産するエシェリキア属微生物。
- 前記微生物が、さらにホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及びアスパラギン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼからなる群から選択される1つ以上のタンパク質の活性が導入又は強化された、請求項1に記載のO−アセチルホモセリンを生産するエシェリキア属微生物。
- 前記微生物が大腸菌(E.coli)である、請求項1に記載のO−アセチルホモセリンを生産するエシェリキア属微生物。
- (a)請求項1〜5のいずれか一項に記載の微生物を培養するステップと、
(b)前記微生物の培養過程で生成されたO−アセチルホモセリンを得るステップとを含む、O−アセチルホモセリンの生産方法。
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