JP6334529B2 - イサブコナゾールまたはラブコナゾールの製造方法 - Google Patents
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Description
(式中、R1およびR2は、各々、フッ化物または水素であり、R1がフッ化物である場合はR2は水素であり、R2がフッ化物である場合はR1は水素であり、式中、Rは、C1〜C12アルキル、C5〜C12アリールまたはC6〜C11アラルキルである)に従うジアステレオマー的に富化された化合物の製造方法に関し、当該方法は、
(i)溶媒の存在下における、その溶媒の沸騰温度よりも低い温度での、式(II)
(式中、Xは、臭化物、ヨウ化物または塩化物である)に従う2−ハロ亜鉛プロピオネートエステルの調製の工程と、
(ii)式(III)
に従うケトンの導入の工程と、
(iii)式(I)に従うエステルの所望の(2R,3R)/(2S,3S)−ジアステレオマーの沈殿物を結果としてもたらす、溶媒の存在下における式(II)に従う2−ハロ亜鉛プロピオネートエステルと式(III)に従うケトンとの間のレフォルマトスキー反応、過剰な亜鉛の除去の工程と
を含み、工程(i)および(ii)が行われる順序は入れ替えられ得る。
(式中、R1およびR2は、各々、フッ化物または水素であり、R1がフッ化物である場合はR2は水素であり、R2がフッ化物である場合はR1は水素であり、式中、Rは、C1〜C12アルキル、C5〜C12アリールまたはC6〜C11アラルキルである)に従う3−ヒドロキシ−2−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−3−フェニル−酪酸エステル誘導体のジアステレオマーの混合物の製造方法に関し、当該方法は、
(i)溶媒の存在下における、その溶媒の沸騰温度よりも低い温度での、式(II)
(式中、Xは、臭化物、ヨウ化物または塩化物である)に従う2−ハロ亜鉛プロピオネートエステルの調製の工程と、
(ii)式(III)
に従うケトンの導入の工程と、
(iii)溶媒の存在下において、式(II)に従う2−ハロ亜鉛プロピオネートエステルと式(III)に従うケトンとの間のレフォルマトスキー反応を行い、結果として生じる反応混合物が、その混合物への最後の試薬の添加後0.5時間より長い間、好ましくは2時間より長い間、攪拌しながらまたは攪拌せずに、混合物を放置しておくことによって、沈殿物を形成することを可能にし(ここで、この沈殿物は、式(I)に従うラセミ体(2R,3R)/(2S,3S)エステルが富化されている)、前記沈殿物を分離する工程と
を含み、工程(i)および(ii)が行われる順序は入れ替えられ得、前記沈殿物の形成の前に過剰な亜鉛が除去される。
a)反応の低ジアステレオ選択性および付随する低収率、
b)反応後にd.e.を高めるための費用効率的で大規模に実現可能な方法の欠如、および
c)高費用に結び付く低温での無水条件の使用
を考慮すると、LDAなどの強塩基(LiHMDSなど)を要するカップリング反応は、一般構造(I)のエステルへの工業的に適切な入口を提供しない。
RR/SS−エステルIの1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ=1.04(d,J=7.2Hz,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H),3.30(q,J=7.2Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.60(d,J=14.1Hz,1H),4.89(d,J=14.4Hz),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm.
RS/SR−エステルIの1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ=0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.41(d,J=7.2Hz,3H),3.37(q,J=7.2Hz,1H),3.95(m,2H),4.61(d,J=13.8Hz,1H),4.83(d,J=14.1Hz),6.97(m,3H),7.71(s,1H),8.08(s,1H)ppm.
a)テトラヒドロフラン(THF)中のリチウム−ジイソプロピルアミド(LDA)のストック溶液の調製:
ジイソプロピルアミン(716mg、7.1mmol、1.05当量)を無水THF(21.3mL)に溶解させ、結果として生じた溶液を窒素雰囲気下で−78℃まで冷却した。その後、n−BuLi(n−ヘプタン中2.7M溶液、2.5mL、6.7mmol、1.0当量)を15分かけて滴下様式で添加し、この反応混合物をさらに15分間−78℃で攪拌した。次いで、溶液を0℃まで温め、30分間攪拌した後に、このストック溶液を再び−78℃まで冷却した。
そうして得られたLDA溶液(3.66mL、0.98mmol、1.1当量)を、シュレンク容器に移し、プロピオン酸エチル(100mg、0.98mmol、1.1当量)を窒素雰囲気下において−78℃にて滴下様式で添加した。結果として生じた混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いでTHF(3.66mL)中の1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノン(200mg、0.90mmol、1.0当量)を15分かけて滴下様式で添加した。この反応混合物を、−78℃で2時間攪拌し、次いで酢酸でクエンチし、室温まで温めた。混合物を、飽和NH4Cl水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル(2×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、所望のRR/SSジアステレオマーを選好して29%のジアステレオマー過剰率を有するラセミ体エステルIを含有する黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/EtOAc/MeOH 60/40/5 v/v/v)によるさらなる精製により、合わせた全収量179mg(0.55mmol、61%)で、RR/SSジアステレオマー(淡黄色固体)およびRS/SRジアステレオマー(オフホワイト固体)を得た。
冷却器付き二つ口フラスコに亜鉛(1.1g、17mmol、3.8当量)を投入し、ホットガンを用いて真空中で加熱した(3回の窒素−真空サイクル)。その後、THF(60mL)を添加し、次いでトリメチルシリルクロリド(0.15mL)を添加した。結果として生じた懸濁液を室温にて15分間窒素雰囲気下で撹拌した後に、THF(30mL)中のケトンIII(R1=F、1.0g、4.5mmol、1.0当量)の溶液を添加した。次いで、この反応混合物を66℃に加熱した後に、加熱源を除去した。その後、THF(20mL)中の2−ブロモプロピオン酸エチル(0.87mL、1.2g、6.7mmol、1.5当量)の溶液を、10分かけて滴下した。次いで、反応混合物を66℃で1.5時間撹拌した後に、これを室温まで冷却した。反応物を、飽和アンモニウムクロリド水溶液(100mL)の添加によってクエンチし、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE、100mL)で希釈した。層を分離し、水層をMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、ラセミ体エステルIを含有する黄色油状物(1.4g)を得た。1H−NMRおよびGC分析により、80%のケトンIII(R1=F)の変換率および所望のRR/SS−ジアステレオマーを選好して60%のエステルIのd.e.が示された。生成物をさらには精製しなかった。
a)レフォルマトスキー試薬のストック溶液の調製:
二つ口フラスコに、窒素雰囲気下で亜鉛(5.8g、89mmol、2.0当量)を投入し、無水THF(101mL)、次いでトリメチルシリルクロリド(TMSCl、1.12mL)を添加した。結果として生じた懸濁液を、室温で30分間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。その後、2−ブロモプロピオン酸エチル(5.8mL、8.1g、44.7mmol、1.0当量)を、30分かけて滴下様式で懸濁液に添加した。この反応混合物をさらに15分間撹拌し、次いで、窒素雰囲気下でシュレンク容器中に濾過して残留亜鉛を除去した。
亜鉛(11.7g、179mmol、4.0当量)をTHF(200mL)に懸濁し、250mL3つ口フラスコ中で、窒素雰囲気下において周囲温度で30分間、TMSCl(2.25mL)の存在下で撹拌した。その後、懸濁液を0℃まで冷却し、2−ブロモプロピオン酸エチル(11.6mL、89.6mmol、2.0当量)を45分かけてシリンジポンプによって添加した。この反応混合物を0℃でさらに15分間撹拌した(変換が100%であることがGCにより確認された)後に、懸濁液をカニューレを介してガラスフィルターに通して窒素流下において反応容器(500mL三つ口フラスコ)に濾過した。その後、THF(130mL)中のケトンIII(R1=F、10g、44.8mmol、1.0当量)の溶液を、室温で1時間かけて反応混合物に添加した。混合物をさらに72時間撹拌した時点で固体が形成した。懸濁液を濾過し、オフホワイト固体をEtOAcに懸濁し、水およびHCl水の添加によって、透明な二相系が得られるまで溶解させた(pH1)。層を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、GCにより決定される場合に>99%d.e.を有するラセミ体RR/SSエステルI(R1=F、8.8g、27mmol、60%)を淡黄色固体として得た。濾液を同様の水性後処理に供した。GC分析により、濾液中には残存ケトンおよび(所望されないRS/SRジアステレオマーを選好して)−25%のd.e.を有するラセミ体エステルIが存在することが示された。
亜鉛(98g、1.5mol、4.0当量)をTHF(1.7L)に懸濁し、窒素雰囲気下において周囲温度で30分間、TMSCl(18.7mL)の存在下で機械的に撹拌した。その後、懸濁液を0℃まで冷却し、2−ブロモプロピオン酸エチル(96.6mL、744mmol、2.0当量)を1時間かけてシリンジポンプによって添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌した(変換が100%であることがGCにより確認された)後に、THF(830mL)中のケトンIII(R1=F、83g、372mmol、1.0当量)の溶液を、室温で20分かけて添加した。この混合物を、さらに15分間撹拌し(変換が>90%であることがGCにより確認された)、次いでセライトに通して濾過した。GCにより、反応混合物のd.e.は、60%であることが決定された。反応混合物を撹拌すると、5時間後に懸濁液が形成し始めた。懸濁液を88時間撹拌した時点で、母液のd.e.は、(所望されないRS/SRジアステレオマーを選好して)−10%まで低下した。懸濁液を濾過し、オフホワイトの固体をMTBE(2×125mL)で洗浄した。その後、固体をEtOAc(2.1L)に懸濁し、水(1.25L)およびHCl水(10%w/w;76g)の添加によって、透明な二相系が得られるまで溶解させた(pH1.3)。層を分離し、有機層をHCl水(1.1L、pH1.1)、NaHCO3水(0.60gのNaHCO3を含有する500mL)、水(2×250mL)およびブライン(250mL)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、97%d.e.でラセミ体RR/SS−エステルI(54g、167mmol、45%)を得た。
リン酸カリウム緩衝溶液(500mL、50mM、pH7.8)に、配列番号1のエステラーゼ(10g、国際公開第2010/122175号パンフレットに記述されるように調製された、配列番号2のエステラーゼをコードする配列番号1の組換えエステラーゼ遺伝子を発現させるエスケリキア・コリ(Escherichia coli)全細胞)を含有する懸濁液(100mL)を添加した。pHを7.8に合わせ、その後、トルエン(400mL)中のラセミ体RR/SSエステルI(R1=F、40g、123mmol、97%d.e.)の溶液を添加した。結果として生じた混合物を、NaOH(1M、水溶液)での滴定によってpHを7.8で維持しながら、28℃で撹拌した。HPLCによる分析により、R,R−エステルIのe.e.が、22時間後に98.5%であることが示された。反応物を26時間後に下記のように後処理した。2:1および3:1のS/C比での反応は、共に20時間以内に終了したことに注意されたい;R,R−エステルIのe.e>99%。
後処理:
Dicalite 4208(20g)を反応混合物に添加し、結果として生じた懸濁液を5分間撹拌した。その後、この混合物を、プレコートされた(dicalite 4108)ガラスフィルターに通して濾過した。濾過ケークをトルエン(2×200mL)で洗浄し、合わせた濾液を分離した。この段階で、トルエン層は僅かに乳化していたので、プレコートフィルターに通す別の濾過を行った。結果として生じた二相濾液を分離し、水層を先に得られた水相に添加した。次いで、合わせた水層をトルエン(250mL)で抽出して、完全に乳化した有機相を得た。トルエン層をプレコートフィルターに2回通して濾過すると、透明な二相系が得られた。層を分離し、合わせた有機層をNaHCO3水(100mL、5重量%)で洗浄した。最後に、有機層を真空中で濃縮して、R,R−エステルIをオフホワイト固体として得た。
キラルHPLCによって、エステルIのe.e.の決定を行った。ラセミ体RR/SS−エステルIのエナンチオマーおよび対応するカルボン酸のエナンチオマーを分離する、単一の方法を開発した:
カラムDaicel AD、2×50×4.6mm内径、粒径:10μm、溶離剤:ヘプタン/MeOH/EtOH 95:2.1:2.9 v/v/v+0.05%トリフルオロ酢酸+0.05%ジエチルアミン;運転時間:15分、圧力:10バール、流量:1.8mL/分、温度:20℃、210nmでのUV検出。保持時間:SS−エナンチオマーエステルI:2.15分;SS−エナンチオマーカルボン酸:3.02分;RR−エナンチオマーカルボン酸:4.31分;RR−エナンチオマーエステルI:8.21分。
カラムHypersil BDS−3、250×4.6mm内径、粒径、5μm、溶離剤A:Milli−Q中0.15%ギ酸および0.025%トリエチルアミン;溶離剤B:アセトニトリル中0.15%ギ酸および0.025%トリエチルアミン、勾配A:B=10分かけて95:5(v/v)〜5:95、5:95で5分間維持、3分かけて95:5まで、95:5で5分間維持(t=23分)。流量:1.0mL/分、温度:40℃、210nmでのUV検出。保持時間:カルボン酸:9.55分;エステルI 12.35分。
エステルIの加水分解のための200種を超えるヒドロラーゼ酵素(リパーゼ、エステラーゼ、プロテアーゼ)のスクリーニングにおいて、100mMリン酸カリウム緩衝液pH7.5中の各個々の酵素225μlを、最終体積250μlでtert−ブタノールに溶解させた2mgのエステルIと共に蓋締めしたガラスバイアル中でインキュベートし、IKA KS 130シェーカー(IKA,Staufen、Germany)上において400rpmで28℃にてインキュベートした。一晩のインキュベーション後に、40μlの0.5Mリン酸を各バイアルに添加し、その後、710μlのメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)で希釈し、JS−5.3ローターを備えたAvanti J−20XPI遠心機(Beckman Coulter,Woerden,The Netherlands)において3500rpmで20分間遠心分離した。
変換率=[e.e.エステル/(e.e.エステル+e.e.カルボン酸)]*100%
最初の酵素スクリーニングの結果に基づき、5種の酵素を250mgスケールでの再試験のために選択した。酵素の選択は、エステルIに対する活性および選択性に基づいた。各個々の反応について、250mgのエステルIを、1mlのtert−ブタノールに溶解させた。その後、5mlの100mMリン酸カリウム緩衝液pH7.5およびそれぞれの過剰発現された組換えブタ肝臓エステラーゼを含有する4mlの無細胞抽出物を、エステルI1mg当たり1mgの総タンパク質の酵素/基質比で、Metrohm 718 STAT Titrinos(Metrohm,Schiedam,The Netherlands)中に加えた。1M NaOHを用いてpHを7.5で一定に維持した。定期的な時点で、残存エステルおよび結果として生じたカルボン酸の両方のエナンチオマー過剰率(e.e.)について試料を分析した。このエナンチオマー過剰率は、(上記のように)HPLCにより決定した。変換率を、これらの2つのe.e.値の比較によって算出した。その結果を表2に示す。
E=ln((1−(変換率/100)*(1+(e.e.酸/100))))/ln((1−(変換率/100)*(1−(e.e.酸/100))))
に従って変換率および生成したカルボン酸のe.e.から算出し、表3に示した。
配列番号2のブタ肝臓エステラーゼによるエステルIの加水分解に対する有機溶媒の影響を、国際公開第2010/122175号パンフレットに記述されるように作製された、配列番号1の遺伝子を発現させる組換えE.コリ(E.coli)細胞を用いて調査した。0.5gのエステルIに、7.5mlの50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.8、(1mlの50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.8中の)配列番号1のエステラーゼを含有する0.1gの湿潤組換えE.コリ(E.coli)細胞および2.5mlの有機溶媒を、28℃で添加した。別個の反応において、トルエン、メチル−イソブチルケトン、酢酸tertブチルまたは2−メチル−テトラヒドロフランのいずれかを、有機溶媒として添加した。コントロールとして、2.5mlの50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.8を、有機溶媒の代わりに添加した。
Claims (24)
- 対応する(2R,3R)/(2S,3S)ラセミ体が富化された式(I):
(式中、R1およびR2は、各々、フッ化物または水素であり、R1がフッ化物である場合はR2は水素であり、R2がフッ化物である場合はR1は水素であり、式中、Rは、C1〜C12アルキル、C5〜C12アリールまたはC6〜C11アラルキルである)に従う3−ヒドロキシ−2−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−3−フェニル−酪酸エステル誘導体のジアステレオマーの混合物の製造方法であって、前記方法は、
(i)溶媒の存在下における、前記溶媒の沸騰温度よりも低い温度での、式(II)
(式中、Xは、臭化物、ヨウ化物または塩化物である)に従う2−ハロ亜鉛プロピオネートエステルの調製の工程と、
(ii)式(III)
に従うケトンの導入の工程と、
(iii)溶媒の存在下において、式(II)に従う前記2−ハロ亜鉛プロピオネートエステルと式(III)に従う前記ケトンとの間のレフォルマトスキー反応を行い、
結果として生じる反応混合物が、前記混合物への最後の試薬の添加後0.5時間より長い間、攪拌しながらまたは攪拌せずに、前記混合物を放置しておくことによって、沈殿物を形成することを可能にし(ここで、前記沈殿物は、式(I)に従うラセミ体(2R,3R)/(2S,3S)エステルが富化されている)、
前記沈殿物を分離する工程とを含み、
工程(i)および(ii)が行われる順序は入れ替えられ得、前記沈殿物の形成の前に過剰な亜鉛が除去される、方法。 - 工程(iii)が、結果として生じる前記反応混合物が、前記混合物への最後の試薬の添加後2時間より長い間、攪拌しながらまたは攪拌せずに、前記混合物を放置しておくことによって、沈殿物を形成することを可能にすることを含む、請求項1に記載の方法。
- 式(I)中のR1がフッ化物であり、かつR2が水素である、請求項1又は2に記載の方法。
- 式(II)中のRがエチルであり、かつ/または式(II)中のXが臭化物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(i)における前記溶媒の沸騰温度が、−10℃〜40℃の間である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(i)における前記溶媒の沸騰温度が、−10℃〜10℃の間である、請求項5に記載の方法。
- 工程(iii)における温度が、前記溶媒の沸騰温度より低い、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(i)が、工程(ii)の前に行われる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(i)および/または工程(iii)における前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、tertブチルメチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジ−エチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはトルエンである、請求項9に記載の方法。
- 工程(i)の前記2−ハロ亜鉛プロピオネートエステルが、2−ハロプロピオネートエステルと金属亜鉛との反応によって得られる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- エステラーゼ酵素を用いて式(I)に従う前記エステルの前記ジアステレオマーの酵素的分割が行われる、請求項12に記載の方法。
- 前記エステラーゼ酵素が、配列番号4に示されるアミノ酸配列または少なくとも95%のアミノ酸同一性を有するそのホモログを含む、エステラーゼ活性を有する単離ポリペプチドである、請求項13に記載の方法。
- 前記ホモログが、少なくとも98%のアミノ酸同一性を有する、請求項14に記載の方法。
- 前記エステラーゼ酵素が、配列番号2に示されるアミノ酸配列または少なくとも95%のアミノ酸同一性を有するそのホモログを含む、エステラーゼ活性を有する単離ポリペプチドであり、前記ホモログは、239位またはそれに対応する位置におけるアミノ酸としてバリンを含有する、請求項13に記載の方法。
- 前記ホモログが、少なくとも98%のアミノ酸同一性を有しており、かつ配列番号2に従うアミノ酸配列の239位またはそれに対応する前記ホモログの配列の位置におけるアミノ酸としてバリンを含有する、請求項16に記載の方法。
- 前記ホモログが、少なくとも99%のアミノ酸同一性を有する、請求項17に記載の方法。
- エステラーゼ活性を有する前記単離ポリペプチドが、配列番号2に示される前記アミノ酸配列を含む、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- エステラーゼ活性を有する前記単離ポリペプチドが、配列番号2に示される前記アミノ酸配列である、請求項19に記載の方法。
- tert−ブタノール、酢酸tertブチル、メチルイソブチルケトンおよびトルエンから選択される有機補助溶媒が、前記酵素的分割において使用される、請求項16〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(iv)で得られた式(I)の前記エステルの前記所望の(2R,3R)エナンチオマーが富化された前記生成物を、アンモニアでの処理によって対応するアミドに変換することが後に続く、請求項12〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミドを脱水して対応するシアニドにすることが後に続く、請求項22に記載の方法。
- 前記シアニドを対応するチオアミドに変換し、任意選択で、前記チオアミドを、α−ケト置換4−シアノアセトフェノン試薬との反応によって、前記チオアミドのフェニル部分が2,5−ジフルオロ置換されている場合はイサブコナゾールに、前記チオアミドのフェニル部分が2,4−ジフルオロ置換されている場合はラブコナゾールにさらに変換することが後に続く、請求項23に記載の方法。
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