JP6321619B2 - ヒトezh2の阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年3月12日付で出願された米国特許出願第13/418,242号の優先権を主張するものであり、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、ヒストンH3のリジン27 (H3-K27)のモノメチル化からトリメチル化までを触媒するPRC2複合体の触媒サブユニットである、ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼEZH2の野生型およびある特定の変異型の阻害、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)を含むがんを処置するための方法ならびに対象におけるEZH2阻害剤に対する反応性を判定するための方法に関する。
真核細胞内では、DNAはヒストンとともにパッケージされてクロマチンを形成する。およそ150塩基対のDNAが、ヒストンのオクタマー(ヒストン2A、2B、3および4がそれぞれ2つずつ)の周囲に2回巻きついて、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成する。クロマチンの規則正しい構造の変化は、関連する遺伝子の転写の改変につながる可能性がある。この過程は高度に制御される。というのは、遺伝子発現パターンの変化が、分化、増殖およびアポトーシスなどの、基本的な細胞過程に多大な影響を与えうるからである。クロマチン構造の変化の(ゆえに転写の)制御はヒストン、最も顕著にはN末端尾部に対する共有結合修飾によって媒介される。これらの修飾は、遺伝子発現の遺伝的変化をもたらしうるが、DNA自体の配列には影響を与えないので、後成的といわれることも多い。アミノ酸の側鎖の共有結合修飾(例えば、メチル化、アセチル化、リン酸化およびユビキチン化)は、酵素によって媒介される。
ポリコーム群(PcG)およびトライソラクス群(trxG)タンパク質は、細胞記憶システムの一部であることが知られている。Francis et al. (2001) Nat Rev Mol Cell Biol 2:409-21(非特許文献1); Simon et al. (2002) Curr Opin Genet Dev 12:210-8(非特許文献2)。両群のタンパク質は、一過性に発現される体節遺伝子によって胚発生初期に確立される、ホメオティックボックス(Hox)遺伝子発現の空間的パターンの維持に関与している。一般に、PcGタンパク質は、「オフ状態」を維持する転写リプレッサであり、trxGタンパク質は、「オン状態」を維持する転写アクチベータである。PcGおよびtrxGタンパク質の成員は、固有のヒストンメチルトランスフェラーゼ(HMTase)活性を含むので、PcGおよびtrxGタンパク質はコアヒストンのメチル化を通じて細胞記憶に関与しうる。Beisel et al. (2002) Nature 419:857-62(非特許文献3); Cao et al. (2002) Science 298: 1039-43(非特許文献4); Czermin et al. (2002) Cell 111 :185-96(非特許文献5); Kuzmichev et al. (2002) Genes Dev 16:2893-905(非特許文献6); Milne et al. (2002) Mol Cell 10: 1107-17(非特許文献7); Muller et al. (2002) Cell 111:197-208(非特許文献8); Nakamura et al. (2002) Mol Cell 10: 1119-28(非特許文献9)。
SEQ ID NO:6に定義される通りの基質ポケットドメインに変異を含む変異体EZH2を発現している対象に、EZH2阻害剤の治療的有効量を投与する段階を含む、対象におけるがんまたは前がん状態の症状を処置または緩和するための方法。
[本発明1002]
変異体EZH2が、変異体EZH2ポリペプチドであるか、または変異体EZH2ポリペプチドをコードする核酸配列である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
がんがリンパ腫、白血病、または黒色腫である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫からなる群より選択される、本発明1003の方法。
[本発明1005]
白血病が慢性骨髄性白血病(CML)である、本発明1003の方法。
[本発明1006]
前がん状態が骨髄異形成症候群(MDS、かつては前白血病として知られた)である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
変異体EZH2が、SEQ ID NO:1のアミノ酸位置677、687、674、685、または641に変異を含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
変異が、SEQ ID NO:1のアミノ酸位置677における野生型残基アラニン(A)からグリシン(G)への置換(A677G); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置687における野生型残基アラニン(A)からバリン(V)への置換(A687V); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置674における野生型残基バリン(V)からメチオニン(M)への置換(V674M); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置685における野生型残基アルギニン(R)からヒスチジン(H)への置換(R685H); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置685における野生型残基アルギニン(R)からシステイン(C)への置換(R685C); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からフェニルアラニン(F)への置換(Y641F); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からヒスチジン(H)への置換(Y641H); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からアスパラギン(N)への置換(Y641N); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からセリン(S)への置換(Y641S); およびSEQ ID NO:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からシステイン(C)への置換(Y641C)からなる群より選択される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
EZH2阻害剤が、表1に記載されている化合物から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
a) 対象由来のサンプルを提供する段階; および
b) SEQ ID NO:6に定義される通りのEZH2基質ポケットドメインにおける変異を検出する段階であって、該変異の存在は、対象がEZH2阻害剤に対して反応性であることを示す、段階
を含む、がんまたは前がん状態を有する対象の、EZH2阻害剤に対する反応性を判定する方法。
[本発明1011]
がんがリンパ腫、白血病、または黒色腫である、本発明1010の方法。
[本発明1012]
リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫からなる群より選択される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
白血病が慢性骨髄性白血病(CML)である、本発明1011の方法。
[本発明1014]
前がん状態が骨髄異形成症候群(MDS、かつては前白血病として知られた)である、本発明1010の方法。
[本発明1015]
変異が、SEQ ID NO:1のアミノ酸位置677、687、674、685、または641における置換変異である、本発明1010の方法。
[本発明1016]
変異が、SEQ ID NO:1のアミノ酸位置677における野生型残基アラニン(A)からグリシン(G)への置換(A677G); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置687における野生型残基アラニン(A)からバリン(V)への置換(A687V); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置674における野生型残基バリン(V)からメチオニン(M)への置換(V674M); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置685における野生型残基アルギニン(R)からヒスチジン(H)への置換(R685H); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置685における野生型残基アルギニン(R)からシステイン(C)への置換(R685C); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からフェニルアラニン(F)への置換(Y641F); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からヒスチジン(H)への置換(Y641H); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からアスパラギン(N)への置換(Y641N); SEQ ID NO:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からセリン(S)への置換(Y641S); およびSEQ ID NO:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からシステイン(C)への置換(Y641C)からなる群より選択される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
EZH2阻害剤が、表1に記載されている化合物から選択される、本発明1010の方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになると考えられる。
クロマチン構造は、遺伝子調節および後成的遺伝において重要である。ヒストンの翻訳後修飾、例えばメチル化は、高次クロマチン構造の確立および維持に関わっている。
EZH2は、ヒストンH3のリジン27 (H3-K27)のモノメチル化からトリメチル化までを触媒するPRC2複合体の触媒サブユニットである、ヒストンメチルトランスフェラーゼである。
。SEQ ID NO: 7において下線を引いて示したチロシン(Y)残基は、Swiss-Protアクセッション番号Q15910 (SEQ ID NO: 1)におけるTyr641 (Y641)である。
を有する。
変異体EZH2ポリペプチドは、任意の適当な方法を用いて検出することができる。例えば、変異体EZH2ポリペプチドは、変異体EZH2ポリペプチドに特異的に結合する、または変異体EZH2ポリペプチドに特有であるペプチド断片に特異的に結合する抗体を用いて検出することができる。変異体EZH2ポリペプチドに特有であるペプチド断片は、例えば、SEQ ID NO:6に定義される通りの基質ポケットドメインにおける、野生型残基以外のアミノ酸残基による1つまたは複数の残基の置換を除き、SEQ ID NO:7に示されるSETドメインを含みうる。別の態様において、変異体EZH2ポリペプチドに特有であるペプチド断片は、例えば、SEQ ID NO:6に定義される通りの基質ポケットドメインにおける、野生型残基以外のアミノ酸残基による1つまたは複数の残基の置換を除き、SEQ ID NO:7に示されるSETドメインの10〜113アミノ酸の断片を含みうるが、ただしこの断片は、EZH2の変異体に対応するアミノ酸残基を含むことを条件とする。抗体は、変異体EZH2ポリペプチドまたはそのペプチド断片に結合するが、しかし対応する野生型EZH2ポリペプチドまたはそのペプチド断片に結合しないなら、その変異体EZH2ポリペプチドに特異的に結合する、または変異体EZH2ポリペプチドに特有であるペプチド断片に特異的に結合するものと考えられる。1つの態様において、そのような抗体は、変異体EZH2ポリペプチドまたはそのペプチド断片に、対応する野生型EZH2ポリペプチドまたはそのペプチド断片に対するよりも少なくとも約100倍を超える親和性で結合するなら、その変異体EZH2ポリペプチドに特異的に結合する、または変異体EZH2ポリペプチドに特有であるペプチド断片に特異的に結合するものと考えられる。1つの態様において、そのような抗体は、変異体EZH2ポリペプチドまたはそのペプチド断片に、対応する野生型EZH2ポリペプチドまたはそのペプチド断片に対するよりも少なくとも約1000倍を超える親和性で結合するなら、その変異体EZH2ポリペプチドに特異的に結合する、または変異体EZH2ポリペプチドに特有であるペプチド断片に特異的に結合するものと考えられる。抗体は、例えば、酵素免疫測定法(ELISA)またはウエスタンブロット法において用いることができる。抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、または抗体断片でありうる。反応産物を検出する段階は、任意の適当な免疫アッセイ法で行われうる。
を有し、例えば、Sigma-Aldrich, St. Louis, MOを含む、いくつかの供給業者から市販されている。SAHはS-アデノシルメチオニン依存的なメチルトランスフェラーゼによるメチル基移転の阻害剤として記述されている。
本発明の1つの局面は、変異体EZH2の阻害剤としての試験化合物を特定するための方法である。1つの態様において、本方法は、非メチル化H3-K27、モノメチル化H3-K27、ジメチル化H3-K27、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるH3-K27の形態を含むヒストン基質、メチル基供与体(S-アデノシルメチオニン(SAM)のような)、ならびに試験化合物と、単離された変異体EZH2とを混ぜ合わせる段階; およびヒストン基質におけるH3-K27のメチル化を検出するためのアッセイを行い、それによって、試験化合物の存在下でのH3-K27のメチル化が試験化合物の非存在下でのH3-K27のメチル化よりも少ない場合に、試験化合物を変異体EZH2の阻害剤と特定する段階を含む。H3-K27のメチル化を検出するためのアッセイは、メチル化の比率、メチル化の程度、またはメチル化の比率および程度の両方を測定するように選択することができる。
を有する。ペプチドライブラリまたはペプチドは、当技術分野において周知の技法によるペプチド合成によって調製されてもよく、H3-K27に対応するリジンの任意の所望とされるメチル化度を取り込むように任意で修飾されてもよい。以下の実施例において記述されるように、そのようなペプチドは下流のアッセイの実施において有用な、ビオチンなどの、標識を取り込むように修飾されてもよい。1つの態様において、標識はペプチドのアミノ(N)末端に付加される。1つの態様において、標識はペプチドのカルボキシ(C)末端に付加される。
1つまたは複数のEZH2アンタゴニストをヒト患者に単独で、または本明細書において記述される疾患もしくは状態を処置もしくは改善するための用量でそれらを適当な担体もしくは賦形剤と混合した薬学的組成物中で投与することができる。これらのEZH2アンタゴニストの混合物を患者に、単純混合物としてまたは適当な配合化された薬学的組成物中で投与することもできる。例えば、本発明の1つの局面は治療的有効用量のEZH2アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、水和物、鏡像異性体もしくは立体異性体; および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物に関する。
本明細書において提供されるのは、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することによって経過に影響が出る可能性のある、がんおよび前がん状態などの状態および疾患の症状を処置、予防、または緩和する方法であり、ここで該メチル化状態は、少なくともある程度は、EZH2の活性によって媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、次に、メチル化によって活性化される標的遺伝子および/またはメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現のレベルに影響を及ぼしうる。
本発明の1つの局面において、EZH2アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を別の治療剤と併用して、がんおよび/または神経障害などの疾患を処置することができる。例えば、さらなる薬剤は、本発明の化合物によって処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当技術分野において認識されている治療剤でありうる。さらなる薬剤はまた、治療用組成物に有益な特性を与える薬剤(例えば、組成物の粘度に影響を与える薬剤)でありうる。
本明細書において用いられる場合、「治療的有効量」または「治療的有効用量」は、状態の進行を完全にもしくは部分的に阻害するか、または状態の1つもしくは複数の症状を少なくとも部分的に軽減する、EZH2アンタゴニストまたは2つもしくはそれ以上のそのような化合物の組み合わせの量である。治療的有効量は、予防的に有効な量であることもできる。治療的に有効な量は、患者のサイズおよび性別、処置される状態、状態の重症度および求められる結果に依存すると考えられる。1つの態様において、治療的有効用量は、患者における症状の軽減をもたらすEZH2アンタゴニストのその量をいう。所与の患者について、治療的有効量は、当業者に公知の方法により判定されうる。
本発明の局面は、本発明の方法によって有用である化合物に関する。これらの化合物は、本明細書において「EZH2阻害剤」および同様の意味で「EZH2アンタゴニスト」といわれる。化合物は、化合物それ自体、化合物の薬学的に許容される塩として、または薬学的組成物として提示されてもよい。
式中、
V1はNもしくはCR7であり、
V2はNもしくはCR2であり、ただしV1がNである場合、V2はNであることを条件とし、
XおよびZは、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、非置換もしくは置換(C3〜C8)シクロアルキル、非置換もしくは置換(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C8)アルキルもしくは-(C2〜C8)アルケニル、非置換もしくは置換(C5〜C8)シクロアルケニル、非置換もしくは置換(C5〜C8)シクロアルケニル-(C1〜C8)アルキルもしくは-(C2〜C8)アルケニル、(C6〜C10)ビシクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル-(C1〜C8)アルキルもしくは-(C2〜C8)アルケニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アリール-(C1〜C8)アルキルもしくは-(C2〜C8)アルケニル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール-(C1〜C8)アルキルもしくは-(C2〜C8)アルケニル、ハロ、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra、および-OC(O)NRaRbからなる群より独立して選択され;
YはHもしくはハロであり;
R1は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、非置換もしくは置換(C3〜C8)シクロアルキル、非置換もしくは置換(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C8)アルキルもしくは-(C2〜C8)アルケニル、非置換もしくは置換(C5〜C8)シクロアルケニル、非置換もしくは置換(C5〜C8)シクロアルケニル-(C1〜C8)アルキルもしくは-(C2〜C8)アルケニル、非置換もしくは置換(C6〜C10)ビシクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルもしくは-(C2〜C8)アルケニル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル-(C1〜C8)アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アリール-(C1〜C8)アルキルもしくは-(C2〜C8)アルケニル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール-(C1〜C8)アルキルもしくは-(C2〜C8)アルケニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRbであり;
R2は水素、(C1〜C8)アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、もしくはハロであり、ここで該(C1〜C8)アルキルは、アミノおよび(C1〜C3)アルキルアミノより選択される1〜2個の基で置換されていてもよく;
R7は水素、(C1〜C3)アルキル、もしくはアルコキシであり;
R3は水素、(C1〜C8)アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、-NRaRb、もしくはハロであり;
R6は、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、非置換もしくは置換(C3〜C8)シクロアルキル、非置換もしくは置換(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C8)アルキル、非置換もしくは置換(C5〜C8)シクロアルケニル、非置換もしくは置換(C5〜C8)シクロアルケニル-(C1〜C8)アルキル、(C6〜C10)ビシクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル-(C1〜C8)アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アリール-(C1〜C8)アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール-(C1〜C8)アルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRbからなる群より選択され;
ここでいずれかの(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基が、-O(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、-S(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、-(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、-(C1〜C8)アルキル-ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、およびヘテロアリール(C1〜C4)アルキルからなる群より独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく;
ここで該アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、もしくはヘテロアリール(C1〜C4)アルキルのいずれかのアリール部分もしくはヘテロアリール部分が、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、および-OC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C6〜C10)ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで該(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4)アルキル、およびSO2N((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)より独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく;
またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員飽和環もしくは不飽和環を表し、ここで該環は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシ、および(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく、ここで該環は、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環と縮合していてもよく;
またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環と縮合していてもよい6〜10員架橋二環式環系を表し;
各Rcは独立して、(C1〜C4)アルキルアミノ、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaRb、もしくは-CO2Raである。
XおよびZは、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-NRaRb、および-ORaからなる群より選択され;
YはHもしくはFであり;
R1は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;
R2は水素、(C1〜C8)アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、もしくはハロであり、ここで該(C1〜C8)アルキルは、アミノおよび(C1〜C3)アルキルアミノより選択される1〜2個の基で置換されていてもよく;
R7は水素、(C1〜C3)アルキル、もしくはアルコキシであり;
R3は、水素、(C1〜C8)アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、-NRaRb、およびハロからなる群より選択され;
R6は、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル; アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ; (C2〜C8)アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル; -SO2Ra; -SO2NRaRbおよび-NRaSO2Rbからなる群より選択され;
ここでいずれかの(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C2〜C8)アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基が、-O(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、-S(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、-(C1〜C6)アルキル(Rc)1〜2、-(C1〜C8)アルキル-ヘテロシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、およびヘテロアリール(C1〜C4)アルキルより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C6〜C10)ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで該(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4)アルキル、および-SO2N((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)より独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく;
またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員飽和環もしくは不飽和環を表し、ここで該環は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシ、および(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく、ここで該環は、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環と縮合していてもよく;
またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環と縮合していてもよい6〜10員架橋二環式環系を表す。この特定のサブグループAにおけるアリールもしくはヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンまたは以下の通りの別のアリールもしくはヘテロアリール基からなる群より独立して選択される:
ここで(1)において、
AはO、NH、もしくはSであり; BはCHもしくはNであり、かつCは水素もしくはC1〜C8アルキルであり; または
ここで(2)において、
Dは、Nであるか、または水素もしくはC1〜C8アルキルにより置換されていてもよいCであり; または
ここで(3)において、
EはNHもしくはCH2であり; FはOもしくはCOであり; かつGはNHもしくはCH2であり; または
ここで(4)において、
JはO、SもしくはCOであり; または
ここで(5)において、
QはCHもしくはNであり;
MはCHもしくはNであり; かつ
L/(5)は水素、ハロ、アミノ、シアノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、もしくは-ORaであり、
ここでいずれかの(C1〜C8)アルキルもしくは(C3〜C8)シクロアルキル基が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、および-OC(O)NRaRbより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく; ここでRaおよびRbが上記のように定義され; または
ここで(6)において、
L/(6)はNHもしくはCH2であり; または
ここで7において、
M/(7)は水素、ハロ、アミノ、シアノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、もしくは-ORaであり、
ここでいずれかの(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、および-OC(O)NRaRbより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく; ここでRaおよびRbが上記のように定義され; または
ここで(8)において、
PはCH2、NH、O、もしくはSであり; Q/(8)はCHもしくはNであり; かつnは0〜2であり; または
ここで(9)において、
S/(9)およびT/(9)はCであるか、またはS/(9)がCでありかつT/(9)がNであるか、またはS/(9)がNでありかつT/(9)がCであり;
Rは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、もしくはハロであり;
Uは水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-ORa、もしくは4-(1H-ピラゾール-4-イル)であり、
ここでいずれかの(C1〜C8)アルキルもしくは(C3〜C8)シクロアルキル基が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、および-OC(O)NRaRbより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく; ここでRaおよびRbが上記のように定義される。
XおよびZは、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-NRaRb、および-ORaからなる群より独立して選択され;
YはHであり;
R1は(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり;
R2は水素、(C1〜C3)アルキル、もしくはハロであり、ここで該(C1〜C3)アルキルは、アミノおよび(C1〜C3)アルキルアミノより選択される1〜2個の基で置換されていてもよく;
R7は水素、(C1〜C3)アルキル、もしくはアルコキシであり;
R3は水素、(C1〜C8)アルキルもしくはハロであり;
R6は水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ; (C2〜C8)アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、-SO2Ra、-SO2NRaRb、もしくは-NRaSO2Rbであり;
ここでいずれかの(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C2〜C8)アルキニル、アリールアルキニル、もしくはヘテロアリールアルキニル基が、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、およびヘテロアリール(C1〜C4)アルキルより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C6〜C10)ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで該(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、-CONH2、-CONH(C1〜C4)アルキル、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、-SO2(C1〜C4)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4)アルキル、および-SO2N((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)より独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく;
またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員飽和環もしくは不飽和環を表し、ここで該環は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、オキソ、(C1〜C4)アルコキシ、および(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく、ここで該環は、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環と縮合していてもよく;
またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環と縮合していてもよい6〜10員架橋二環式環系を表す。この定義におけるアリールおよびヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンまたは以下の通りの別のアリールもしくはヘテロアリール基の化合物からなる群より選択される:
ここで(1)において、
AはO、NH、もしくはSであり; BはCHもしくはNであり、かつCは水素もしくはC1〜C8アルキルであり; または
ここで(2)において、
Dは、Nであるか、または水素もしくはC1〜C8アルキルにより置換されていてもよいCであり; または
ここで(3)において、
EはNHもしくはCH2であり; FはOもしくはCOであり; かつGはNHもしくはCH2であり; または
ここで(4)において、
JはO、SもしくはCOであり; または
ここで(5)において、
QはCHもしくはNであり;
MはCHもしくはNであり; かつ
L/(5)は水素、ハロ、アミノ、シアノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、もしくは-ORaであり、
ここでいずれかの(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル基が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、および-OC(O)NRaRbより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく、
ここでRaおよびRbが上記のように定義され; または
ここで(6)において、
L/(6)はNHもしくはCH2であり; または
ここで(7)において、
M/(7)は水素、ハロ、アミノ、シアノ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、もしくは-ORaであり、
ここでいずれかの(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRbより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく; ここでRaおよびRbが上記のように定義され; または
ここで(8)において、
PはCH2、NH、O、もしくはSであり; Q/(8)はCHもしくはNであり; かつnは0〜2であり; または
ここで(9)において、
S/(9)およびT/(9)はCであるか、またはS/(9)がCでありかつT/(9)がNであるか、またはS/(9)がNでありかつT/(9)がCであり;
Rは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;
Uは水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-ORa、もしくは4-(1H-ピラゾール-4-イル)であり、
ここでいずれかの(C1〜C8)アルキルもしくは(C3〜C8)シクロアルキル基が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C1〜C6)ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、および-OC(O)NRaRbより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されていてもよく; ここでRaおよびRbが上記のように定義される。
Xはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、もしくはベンジルであり;
YはHであり;
Zはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、もしくはベンジルであり;
R1はイソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(1-メチルエチル)シクロプロピル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル、1-Me-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、N,N-ジメチル-1-プロパンアミニル、ベンジル、もしくは4-ピリジルであり;
R2は水素、(C1〜C3)アルキル、もしくはハロであり、ここで該(C1〜C3)アルキルは、アミノおよび(C1〜C3)アルキルアミノより選択される1〜2個の基で置換されていてもよく;
R7は水素、(C1〜C3)アルキル、もしくはアルコキシであり;
R3はH、メチル、もしくはBrであり; かつ
R6はメチル、ビス(1,1-ジメチルエチル)、ビス(1-メチルエチル)、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、(2-ヒドロキシエチル)アミノ、2-プロペン-1-イルアミノ、1-ピペラジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、4-ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ、フェニルアミノ、(フェニルメチル)アミノ、(4-ピリジニルメチル)アミノ、[2-(2-ピリジニルアミノ)エチル]アミノ、2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ、4-ピリジニルアミノ、4-(アミノカルボニル)フェニル]アミノ、3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル、4-ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、2-フラニル、3-チエニル; 1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピラゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、3-メチル-1H-インダゾール-5-イル、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イル、2-アミノ-6-キナゾリニル、2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニル、2-アミノ-5-ピリミジニル、7-オキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル、フェニル、2-メチルフェニル、2-ニトロフェニル、2-フェニルエチル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-(メチルオキシ)フェニル、3-(アセチルアミノ)フェニル、4-(アセチルアミノ)フェニル、4-(アミノカルボニル)フェニル、4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル、4-(アミノスルホニル)フェニル、4-(メチルスルホニル)フェニル、4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル、4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル、4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル、4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル、2-アミノ-4-ピリジニル、5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル、5-(メチルスルホニル)-3-ピリジニル、5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル、5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル、6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル、6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル、6-(アセチルアミノ)-3-ピリジニル、6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル、6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル、6-[(メチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル、6-[(メチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル、6-メチル-3-ピリジニル、もしくは4-ピリジニルオキシである。(例えばWO 2011/140325; WO 2011/140324; およびWO 2012/005805を参照されたく、これらはそれぞれ、その全体が参照により組み入れられる。)
式中、
X1はNもしくはCR11であり;
X2はNもしくはCR13であり;
Z1はNR7R8、OR7、SR7、もしくはCR7R8R14であり;
R1、R5、R9、およびR10はそれぞれ、独立して、Hであるか、またはハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1〜C6 アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2、R3、およびR4はそれぞれ、独立して、-Q1-T1であり、ここでQ1は結合であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいC1〜C3アルキルリンカーであり、かつT1はH、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、もしくはRS1であり、ここでRS1はC1〜C3アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシル、C(O)O-C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、かつRs1は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、COOH、C(O)O-C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R6はC6〜C10アリールまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは1つもしくは複数の-Q2-T2で置換されていてもよく、ここでQ2は結合であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいC1〜C3アルキルリンカーであり、かつT2はH、ハロ、シアノ、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRbもしくはRS2であり、ここでRa、Rb、およびRcはそれぞれ、独立して、HもしくはRS3であり、A-は薬学的に許容される陰イオンであり、RS2およびRS3はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、またはRaおよびRbは、それらが結合しているN原子と一緒に、0もしくは1個のさらなるヘテロ原子を有する4〜12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつRS2、RS3、ならびにRaおよびRbにより形成される4〜12員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、1つもしくは複数の-Q3-T3で置換されていてもよく、ここでQ3は結合であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシでそれぞれ置換されていてもよいC1〜C3アルキルリンカーであり、かつT3は、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、5員もしくは6員ヘテロアリール、ORd、COORd、-S(O)2Rd、-NRdRe、および-C(O)NRdReからなる群より選択され、RdおよびReはそれぞれ、独立して、HもしくはC1〜C6アルキルであり、または-Q3-T3はオキソであり; またはいずれか2つの隣接した-Q2-T2は、それらが結合している原子と一緒に、N、OおよびSより選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、かつハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい、5員もしくは6員環を形成し; ただし-Q2-T2がHではないことを条件とし;
R7は-Q4-T4であり、ここでQ4は結合、C1〜C4アルキルリンカー、もしくはC2〜C4アルケニルリンカーであり、各リンカーはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、かつT4はH、ハロ、シアノ、NRfRg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2Rf、もしくはRS4であり、ここでRfおよびRgはそれぞれ、独立して、HもしくはRS5であり、RS4およびRS5はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、かつRS4およびRS5はそれぞれ、1つもしくは複数の-Q5-T5で置換されていてもよく、ここでQ5は結合、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2、もしくはC1〜C3アルキルリンカーであり、RkはHもしくはC1〜C6アルキルであり、かつT5はH、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはS(O)qRqであり、ここでqは0、1、もしくは2であり、かつRqはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、かつT5がH、ハロ、ヒドロキシル、もしくはシアノである場合を除き、T5は、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C 10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく; または-Q5-T5はオキソであり; ただしR7がHではないことを条件とし;
R8、R11、R12、およびR13はそれぞれ、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、RS6、ORS6、もしくはCOORS6であり、ここでRS6はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、もしくはジ-C1〜C6アルキルアミノであり、かつRS6は、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、およびジ-C1〜C6アルキルアミノからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく; またはR7およびR8は、それらが結合しているN原子と一緒に、0〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4〜11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR7およびR8は、それらが結合しているC原子と一緒に、C3〜C8シクロアルキルを形成するか、または1〜3個のヘテロ原子を有する4〜11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつR7およびR8により形成される4〜11員ヘテロシクロアルキル環もしくはC3〜C8シクロアルキルはそれぞれ、1つもしくは複数の-Q6-T6で置換されていてもよく、ここでQ6は結合、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2、もしくはC1〜C3アルキルリンカーであり、RmはHもしくはC1〜C6アルキルであり、かつT6はH、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはS(O)pRpであり、ここでpは0、1、もしくは2であり、かつRpはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、かつT6がH、ハロ、ヒドロキシル、もしくはシアノである場合を除き、T6は、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C 10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく; または-Q6-T6はオキソであり; かつ
R14は存在しないか、Hであるか、またはハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
式(III)中、
X1'はNもしくはCR11'であり;
X2'はNもしくはCR13'であり;
X3はNもしくはCであり、かつX3がNである場合、R6'は存在せず;
Z2はNR7'R8'、OR7'、S(O)a'R7'、またはCR7'R8'R14'であり、ここでa'は0、1、もしくは2であり;
R1'、R5'、R9'、およびR10'はそれぞれ、独立して、Hであるか、またはハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2'、R3'、およびR4'はそれぞれ、独立して、-Q1'-T1'であり、ここでQ1'は結合であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいC1〜C3アルキルリンカーであり、かつT1'はH、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、アジド、もしくはRS1'であり、ここでRS1'はC1〜C3アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシル、C(O)O-C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、かつRS1'は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、COOH、C(O)O-C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R6'はH、ハロ、シアノ、アジド、ORa'、-NRa'Rb'、-C(O)Ra'、-C(O)ORa'、-C(O)NRa'Rb'、-NRb'C(O)Ra'、-S(O)b'Ra'、-S(O)b'NRa'Rb'、もしくはRS2'であり、ここでRS2'はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、もしくは4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、b'は0、1、もしくは2であり、Ra'およびRb'はそれぞれ、独立して、HもしくはRS3'であり、かつRS3'はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり; あるいはRa'およびRb'は、それらが結合しているN原子と一緒に、0もしくは1個のさらなるヘテロ原子を有する4〜12員ヘテロシクロアルキル環を形成し; かつRS2'、RS3'ならびにRa'およびRb'により形成される4〜12員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、1つもしくは複数の-Q2'-T2'で置換されていてもよく、ここでQ2'は結合であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシでそれぞれ置換されていてもよいC1〜C3アルキルリンカーであり、かつT2'はH、ハロ、シアノ、-ORc'、-NRc'Rd'、-C(O)Rc'、-C(O)ORc'、-C(O)NRc'Rd'、-NRd'C(O)Rc'、-NRd'C(O)ORc'、-S(O)2Rc'、-S(O)2NRc'Rd'、もしくはRS4'であり、ここでRc'およびRd'はそれぞれ、独立してHもしくはRS5'であり、RS4'およびRS5'はそれぞれ、独立してC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、あるいはRc'およびRd'は、それらが結合しているN原子と一緒に、0もしくは1個のさらなるヘテロ原子を有する4〜12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつRS4'、RS5'、ならびにRc'およびRd'により形成される4〜12員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、1つもしくは複数の-Q3'-T3'で置換されていてもよく、ここでQ3'は結合であるか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシでそれぞれ置換されていてもよいC1〜C3アルキルリンカーであり、かつT3'は、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、5員もしくは6員ヘテロアリール、ORe'、COORe'、-S(O)2Re'、-NRe'Rf'、および-C(O)NRe'Rf'からなる群より選択され、Re'およびRf'はそれぞれ、独立してHもしくはC1〜C6アルキルであり、または-Q3'-T3'はオキソであり; または-Q2'-T2'はオキソであり; ただし-Q2'-T2'がHではないことを条件とし;
R7'は-Q4'-T4'であり、ここでQ4'は結合、C1〜C4アルキルリンカー、またはC2〜C4アルケニルリンカーであり、各リンカーはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、かつT4'はH、ハロ、シアノ、NRg'Rh'、-ORg'、-C(O)Rg'、-C(O)ORg'、-C(O)NRg'Rh'、-C(O)NRg'ORh'、-NRg'C(O)Rh'、-S(O)2Rg'、もしくはRS6'であり、ここでRg'およびRh'はそれぞれ、独立してHもしくはRS7'であり、RS6'およびRS7'はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、かつRS6'およびRS7'はそれぞれ、1つもしくは複数の-Q5'-T5'で置換されていてもよく、ここでQ5'は結合、C(O)、C(O)NRk'、NRk'C(O)、S(O)2、もしくはC1〜C3アルキルリンカーであり、Rk'はHもしくはC1〜C6アルキルであり、かつT5'は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはS(O)q'Rq'であり、ここでq'は0、1、もしくは2であり、かつRq'はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、かつT5がH、ハロ、ヒドロキシル、もしくはシアノである場合を除き、T5'は、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C 10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく; または-Q5'-T5'はオキソであり; ただしR7'がHではないことを条件とし;
R8'、R11'、R12'、およびR13'はそれぞれ、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、RS8'、ORS8'、またはCOORS8'であり、ここでRS8'は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、もしくはジ-C1〜C6アルキルアミノであり、かつRS8'は、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、およびジ-C1〜C6アルキルアミノからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく; またはR7'およびR8'は、それらが結合しているN原子と一緒に、0〜2個のさらなるヘテロ原子を有する4〜12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR7'およびR8'は、それらが結合しているC原子と一緒に、C3〜C8シクロアルキルを形成するか、または1〜3個のヘテロ原子を有する4〜12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつR7'およびR8'により形成される4〜12員ヘテロシクロアルキル環もしくはC3〜C8シクロアルキルはそれぞれ、1つもしくは複数の-Q6'-T6'で置換されていてもよく、ここでQ6'は結合、C(O)、C(O)NRm' 、NRm'C(O)、S(O)2、もしくはC1〜C3アルキルリンカーであり、Rm'はHもしくはC1〜C6アルキルであり、かつT6'はH、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはS(O)p'Rp'であり、ここでp'は0、1、もしくは2であり、かつRp'はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、かつT6'がH、ハロ、ヒドロキシル、もしくはシアノである場合を除き、T6'は、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C 10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく; または-Q6'-T6'はオキソであり; かつ
R14'は存在しないか、Hであるか、またはハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
N-(5-(((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバモイル)-2-メチルフェニル)フラン-2-カルボキサミド、
N,N'-(5-(((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)カルバモイル)-1,3-フェニレン)ジアセトアミド、
N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-3-ピバルアミドベンズアミド、
3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-スルホンアミド)-N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド、
N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-3,5-ジメトキシベンズアミド、
N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミド、
3-アリル-N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-4,5-ジメトキシベンズアミド、
4-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-3-クロロ-N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-5-メトキシベンズアミド、
3-クロロ-N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアミド、または
3-ブロモ-N-((4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)-5-メトキシ-4-プロポキシベンズアミド
ではない。
EZH2アンタゴニストは、必要なら、EZH2アンタゴニストを含有する1つまたは複数の単位投与量形態を含んでよいキット(例えば、包装または分注装置)中で与えられてもよい。包装は、例えば、ブリスタ包装のような、金属箔またはプラスチック箔を含んでもよい。包装または分注装置には投与のための使用説明書が付随していてもよい。適合する薬学的担体中に配合された本発明のEZH2アンタゴニストを含む組成物を、調製し、適切な容器中に配し、適応される状態の処置についてラベル付けしてもよい。使用説明書が提供されてもよい。
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲内で利用される特定の用語をここに集める。本明細書において定義され使用される、全ての定義は、辞書的定義、参照により組み入れられる文章中の定義、および/または定義される用語の通常の意味に優先する。
バキュロウイルス発現システムを用いスポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda) (Sf9)細胞において、野生型EZH2 (GenBankアクセッション番号NM_004456)またはTyr641変異体を野生型AEBP2 (GenBankアクセッション番号NM_153207)、EED (GenBankアクセッション番号NM_003797)、SUZ12 (GenBankアクセッション番号NM_015355)およびRbAp48 (GenBankアクセッション番号NM_005610)と共発現させた。EED上のN末端FLAGタグを用いて、細胞溶解物から活性なPRC2複合体を精製した(BPS Bioscience、カタログ番号51004)。最終のPRC2調製物の純度をSDS-PAGEにより、クマシーブルー染色で評価した。
21st Century Biochemicals (Marlboro, MA)により、各15アミノ酸の44種のペプチドからなるライブラリを合成した。このペプチドパネルには、連続的なペプチド配列の間で5残基が重複するようにして、ヒトヒストンH3およびH4のアミノ酸の全てが包含された。各ペプチドのN末端にビオチンを付加し、C末端はアミドとして表した。液体クロマトグラフィー/質量スペクトル分析によって、純度(>95%)および同一性を確認した。
細胞株OCI-LY19 (ACC 528)、KARPAS-422 (ACC 32)およびWSU-DLCL2 (ACC 575)はDSMZから入手した。細胞株DB (CRL-2289)およびSU-DHL6 (CRL-2959)はATCCから入手した。OCI-LY19、WSU-DLCL2およびDB細胞株は、10% FBSを含むRPMI-1640中で増殖させ、KARPAS-422およびSU-DHL6細胞株は、20% FBSを加えたRPMI-1640中で増殖させた。細胞を細胞1.5〜2×106個/mLの密度まで増殖させ、細胞1×107個を264×gでの遠心分離によって収集し、氷冷PBS中で洗浄し、50 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、0.25% DOC、1% NP-40および1 mM EDTA (Millipore #20-188)に加えて0.1% SDSおよびプロテアーゼ阻害剤錠剤(Roche # 1836153)を含有する10×ペレット容量のRIPA溶解緩衝液に再懸濁することによって溶解させた。溶解物を、設定3でMisonix XL-2000を用い2ラウンドの101秒のバーストによって超音波処理し、効率的なヒストン抽出を確実とし、卓上遠心分離機を10分間14,000 rpmで用い4℃での遠心分離によって清澄化した。タンパク質濃度をBCAアッセイ(Pierce)によって決定した。各溶解物4マイクログラムを4〜20%のTris-Glycineゲル(Invitrogen)上で分画し、PVDFに転写し、Odysseyブロッキング緩衝液中の以下の抗体: マウス抗EZH2 (CST 3147; 2000分の1に希釈)、ウサギ抗H3-K27me3 (CST 9733; 10000分の1に希釈)、ウサギ抗H3-K27me2 (CST 9755; 5000分の1に希釈)、ウサギ抗H3-K27me1 (Active Motif 39377; 5000分の1に希釈)、およびマウス抗Total H3 (CST 3638; 20000の1に希釈)でプローブした。一次Abインキュベーションの後、膜をIRDye 800CWロバ抗マウスIgG (LiCOR #926-32212)またはAlexa Fluor 680ヤギ抗ウサギIgG (Invitrogen #A-21076)二次Abでプローブし、LiCOR Odysseyシステムを用いて画像化した。
上記のように、Tyr641での、疾患に関連した変化は、EZH2が触媒するH3-K27のメチル化に関する機能の喪失をもたらすものとこれまでに結論付けられた。しかし、酵素のヘテロ接合性によるH3-K27メチル化の比率の推定的低減は、殊のほか、H3-K27トリメチル化の増大に関わる、EZH2の過剰発現、対応するH3-K27デメチラーゼUTXにおける機能喪失型変異、またはPHF19/PCL3のような、PRC2成分の過剰発現が、どれも、特定のヒトがんにおいて悪性の表現型をもたらすことを示す過去のデータを考慮すると、悪性の表現型の根拠として理論的に説明することが困難であった。Morin et al. (2010) Nat Genet 42: 181-5; Martinez-Garcia et al. (2010) Nat Genet 42:100-1; Bracken et al. (2003) EMBO J 22:5323-35; Kleer et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA 100: 11606-11; Varambally et al. (2002) Nature 419:624-9; Simon et al. (2008) Mutat Res 647:21-9; van Haaften et al. (2009) Nat Genet 41:521-3; Wang et al. (2004) Gene 343:69-78; Cao et al. (2008) Mol Cell Biol 28: 1862-72; およびSarma et al. (2008) Mol Cell Biol 28:2718-31)。それゆえ、これらの変異の酵素学をさらに詳細に探った。
これらの変異体の酵素活性をさらに理解するために、およびペプチド基質に対する活性とヌクレオソーム基質に対する活性との明らかな矛盾に折り合いをつけるために、H3:21-44ペプチドに関連してさまざまなH3-K27メチル化状態のメチル化をさらに触媒する酵素形態の能力について調べた。上記のように、変異酵素の全てがWT酵素と比べて、非修飾H3-K27ペプチドメチル化の不十分な触媒であることが分かった。しかしながら、顕著には、変異酵素の全てが、モノメチル化H3-K27ペプチド、およびとりわけジメチル化H3-K27ペプチドのさらなるメチル化の触媒においてはWT酵素よりも優れていることが分かった(図2)。したがって、このデータから、WT酵素が、非メチル化からモノメチル化の反応の触媒では最も効率的であることが示唆される。変異酵素はこの初期段階の触媒において欠陥があるものの、モノメチルH3-K27からジメチルH3-K27およびトリメチルH3-K27に至る後続の段階の触媒においてはWT酵素よりも効率的である。
表2に記載されている定常状態反応速度パラメータにより、WT酵素についてホモ接合性の細胞と比べて、さまざまな変異体EZH2の形態についてヘテロ接合性の細胞に対して種々のH3-K27メチル化状態の予想レベルを算出することが可能になった。これらの模擬実験を実施するため、(1) 定常状態酵素反応速度が細胞の状況においてPRC2により触媒されるH3-K27メチル化と関連しているという、および全ての測定が細胞増殖における同じ時点で行われるという; (2) 変異酵素およびWT酵素がヘテロ接合性細胞において等しいレベルで発現されるという、ならびに総EZH2レベルが全ての細胞において等しいという; (3) SAMの細胞濃度は、そのKmと比べて、飽和しており、細胞の間で変化しないという; (4) ヌクレオソームの細胞濃度は、そのKmと類似しており、同様に、細胞の間で変化しないという; (5) EZH1により触媒されるH3-K27のメチル化は重要ではなく、細胞の間で一定であったという; ならびに(6) いずれのH3-K27デメチラーゼ活性も細胞の間で一定であったという、いくつかの簡素化した仮定を立てた。
ペプチド基質を用いたフラッシュプレートアッセイ
EZH2のWTおよびY641変異体の初期比較のため、800 nMの濃度で非メチル化K27 (New England Peptide)、モノメチル化K27 (Millipore)またはジメチル化K27 (Millipore)を含有するビオチン化ヒストンH3:21-44ペプチドを1,700 nMのS-アデノシルメチオニン-Cl (SAM)および300 nMのトリチウム化SAM (Perkin Elmer)の混合物と混ぜ合わせた。この基質の組み合わせを次いで、アッセイ緩衝液(20 mM BICINE、1 mM DTT、0.002% Tween 20、0.005%ウシ皮膚ゼラチン(BSG), pH 7.6)中のPRC2に加えた。反応を表示の時間間隔の間、進行させ、その後、過剰の非放射性SAM (600 μMの終濃度)の添加により反応停止した。反応停止された反応混合物をストレプトアビジンでコーティングされたフラッシュプレート(Perkin Elmer、カタログ番号SMP410)に移し、1時間結合させ、その後、TopCount NXT HTSシンチレーションおよび発光カウンタ(Perkin Elmer)にて検出した。各時点は6回の個別反応の平均を表した。ペプチドまたはSAMの濃度は変化させ、一方で他の基質は飽和条件としたことを除き、同一の反応条件の下で定常状態反応速度パラメータを決定した。速度をさまざまな基質濃度の関数としてプロットし、データを未変形ミカエリス・メンテン式または未変形S状反応速度式にあてはめて、Kおよびkcatの値を算出した。あてはめたパラメータの標準誤差が表2に記載されており、これを用いて、図2パネルBおよびCに示したエラーバーを作図した。kcat/Kに関連した誤差(表2)を標準的な誤差伝播法にしたがって算出した; kcat/Kの相対誤差(fractional error)は
として決定したが、ここでμkcatはkcatの標準誤差であり、μKはKの標準誤差である。
ニワトリ赤血球オリゴヌクレオソームを既述のように精製した。Fang et al. (2004) Methods Enzymol 377:213-26。ヌクレオソームをSAMおよびトリチウム化SAMの混合物と混ぜ合わせ、アッセイ緩衝液(20 mM BICINE、100 mM KCl、1 mM DTT、0.002% Tween 20、0.005% BSG, pH 7.6)中のPRC2に加えた。上記のように反応を行い、反応停止した。反応停止された反応混合物をガラス繊維フィルタプレート(Millipore、カタログ番号MSFBN6B)に移し、10%トリクロル酢酸で3回洗浄し、乾燥させた。Microscint Zero (30 μL)を加え、トリチウムの取り込みをTopCountシンチレーションおよび発光カウンタにて検出した。ヌクレオソームまたはSAMの濃度は変化させ、一方で他の基質は飽和条件としたことを除き、同一の反応条件の下で定常状態パラメータを決定した。速度をさまざまな基質濃度の関数としてプロットし、これを未変形ミカエリス・メンテン式にあてはめて、上記のようにKmおよびkcatの値を導き出した。
A. 化合物63の調製
9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン(Townsend, A. P. et al. (2009) Org. Let. 11 :2976-2979) (3.05 g, 9.96 mmol)のDCE (250 mL)溶液に、カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(2-オキソエチル) (2.8 g, 9.96 mmol)およびNaB(OAc)3H (2.96 g, 13.95 mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。K2CO3溶液を8〜9のpHまで加えた。DCMを加え、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、SGC (DCM : MeOH = 30 : 1)により精製して、63 (2.9 g, 収率: 50.9%)を得た。
63 (2.9 g, 5.08 mmol)のDCE (250 mL)溶液に、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(S)-ベンジル(1.56 g, 5.08 mmol)およびNaB(OAc)3H (1.51 g, 7.11 mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。K2CO3溶液を8〜9のpHまで加えた。DCMを加え、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、SGC (DCM : MeOH = 100 : 1)で精製して、65 (2.8 g, 収率: 63.9%)を得た。
段階1.
65B (2.2 g, 2.55 mmol)のDCM (10 mL)溶液に、Et2NH (1.1 g, 15.3 mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮して粗製物72 (2.2 g)を得た。
72 (167 mg, 0.26 mmol)のMeOH (4 mL)撹拌溶液に、2-(4-クロロフェニル)アセトアルデヒド(40 mg, 0.26 mmol)を加え、20分間室温で撹拌した。その後、Na(OAc)3BH (83 mg, 0.39 mmol)およびHOAc (0.4 mL)を加え、終夜撹拌した。その後、NaHCO3 (aq)を加え、DCM (25 mL×3)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取TLC (DCM / MeOH = 10: 1)により精製して、73 (30 mg, 収率: 14%)を白色の粉末として得た。LC/MS (m/z): 779.7 [M+1]+。
73 (30 mg, 0.038 mmol)および10% Pd/C (15 mg)のMeOH (2 mL)混合物を終夜H2下、室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC (DCM / MeOH = 8: 1)により精製して、74 (20 mg, 収率: 69%)を白色の粉末として得た。LC/MS (m/z): 689.7 [M+1]+。
74 (20 mg, 0.028 mmol)の90% TFA (1 mL)溶液を1時間室温で撹拌し、固形物として濃縮し、TFAを除去して、化合物75 (TFA塩)を精製なしに無色の油状物として得た。LC/MS (m/z): 549.7 [M+1]+。
S-アデノシル-L-ホモシステイン(SAH)を10点についてDMSOで3倍連続希釈し、1 μLを384ウェルマイクロタイタープレートに配した。陽性対照(100%阻害の標準物質)は終濃度100 μMのSAHとし、陰性対照(0%阻害の標準物質)にはDMSO 1 μLを含めた。SAHを次いで、pH 7.6のアッセイ緩衝液(20 mM BICINE、100 mM KCl、1 mM DTT、0.002% Tween 20、0.005% BSG)中8 nMのEZH2野生型および変異体40 μL/ウェルとともに30分間インキュベートした。pH 7.6のアッセイ緩衝液中150 nMのS-アデノシルメチオニン-Cl (SAM)および100 nMのトリチウム化SAMおよび150 nMのビオチン化オリゴヌクレオソームを含めた基質混合物を、10 μL/ウェルで加えた。反応停止された酵素反応液をストレプトアビジンでコーティングされたフラッシュプレート(Perkin Elmer、カタログ番号SMP410)に移し、1時間結合させ、TopCount NXT HTS (Perkin Elmer)にて検出した。
化合物75を10点についてDMSOで3倍連続希釈し、1 μLを384ウェルマイクロタイタープレートに配した。陽性対照(100%阻害の標準物質)は終濃度100 μMのSAHとし、陰性対照(0%阻害の標準物質)にはDMSO 1 μLを含めた。化合物75を次いで、pH 7.6のアッセイ緩衝液(20 mM BICINE、100 mM KCl、1 mM DTT、0.002% Tween 20、0.005% BSG)中8 nMのEZH2野生型および変異体40 μL/ウェルとともに30分間インキュベートした。pH 7.6のアッセイ緩衝液中150 nMのS-アデノシルメチオニン-Cl (SAM)および100 nMのトリチウム化SAMおよび150 nMのビオチン化オリゴヌクレオソームを含めた基質混合物を、10 μL/ウェルで加えた。反応停止された酵素反応液をストレプトアビジンでコーティングされたフラッシュプレート(Perkin Elmer、カタログ番号SMP410)に移し、1時間結合させ、TopCount NXT HTS (Perkin Elmer)にて検出した。
EZH2 (Y641)変異についてヘテロ接合性の腫瘍細胞株は、H3-K27me3のレベルの増加を示し、H3-K27のメチル化状態が腫瘍形成には重要であるものと考えられた。EZH2についてWTであった、またはEZH2 (Y641)変異についてヘテロ接合性であった細胞株のパネルにおけるH3-K27のモノメチル化(H3-K27me1)、ジメチル化(H3-K27me2)またはトリメチル化(H3-K27me3)形態のレベルを評価した。用いた細胞株は表5に記載されている。細胞株の大半はB細胞性リンパ腫系列であるが、しかし2種の黒色腫系列も含めた。IGR1は、EZH2におけるY641N変異を含むことが最近になって分かった黒色腫系列であり、A375細胞はWT EZH2の黒色腫対照系列として含めた。図9AおよびBは、H3-K27me1、H3-K27me2またはH3-K27me3を認識する抗体で、この細胞株パネルから単離されたヒストンをプローブしたウエスタンブロット分析の結果を示す。概して、WT EZH2を排他的に発現している細胞株でよりもY641変異体を含んだ細胞株で全体的なH3-K27me3レベルは高い。例外はFarage細胞であり、この場合にH3-K27me3レベルはWT系列におけるものと類似していた。より顕著なのは、野生型細胞株と比べてEZH2 Y641変異体細胞株におけるH3-K27me2の劇的に低いレベルである。Y641変異体細胞株から抽出されたヒストンのウエスタンブロットにおいてH3-K27me2シグナルは、ほとんどまたは全く認められなかったが、WT細胞株において同じ抗体で認められたシグナルは、H3-K27me3に特異的な抗体で認められたシグナルよりも強かった。全体としては、WT細胞株において、HK27me2抗体でのウエスタンブロットシグナルはH3-K27me3抗体で認められたシグナルよりも高かったが、Y641変異体細胞株では逆のことが当てはまった。このように、Y641系列におけるH3-K27me3/me2シグナルの比率は、WT系列で認められたものよりも高い。
バキュロウイルス発現系を用い、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda) (Sf9)細胞において、野生型(WT)EZH2 (GenBankアクセッション番号NM_004456)またはA677GおよびA687V変異体を野生型EED (GenBankアクセッション番号NM_003797)、SUZ12 (GenBankアクセッション番号NM_015355)およびRbAp48 (GenBankアクセッション番号NM_005610)と共発現させた。EED上のN末端FLAGタグを用いて、細胞溶解物から活性なPRC2複合体を精製した。最終のPRC2調製物の純度をSDS-PAGEにより、クマシーブルー染色で評価し、タンパク質濃度をBradfordアッセイ法においてウシ血清アルブミン標準曲線を用い決定した。
ペプチド基質を用いたフラッシュプレートアッセイ法の標準手順
修飾に供されるH3-K27リジンに下線を引いた、以下の配列
からなる、非修飾、モノメチル化、ジメチル化またはトリメチル化側鎖アミンとして表されるリジン27を有するヒトH3の21〜44番目の残基(H3:21-44)のアミノ酸配列に相当する一連の4種のペプチドを用いて、野生型または変異体EZH2を含んだPRC2複合体の活性について調べた。リジン側鎖アミンに付着されたアミノヘキシルリンカー(AHX)を通じてC末端リジン(K)残基にビオチン(Biot)を追加した(21st Century Biochemicals)。WTおよび変異体EZH2活性の変異体比較のため、ビオチン化ヒストンH3:21-44ペプチドを、S-アデノシルメチオニン(SAM; Sigma-Aldrich)およびトリチウム化SAM (3H-SAM; American Radiolabeled Chemicals)ならびに組換え4成分PRC2のアッセイ緩衝液(20 mM BICINE、1 mM DTT、0.002% Tween 20、0.005%ウシ皮膚ゼラチン(BSG), pH 7.6)の混合物と混ぜ合わせた。反応を表示の時間間隔の間、進行させ、その後、過剰の非放射性SAM (100 μMの終濃度)の添加により反応停止した。反応停止された反応混合物を、ストレプトアビジンでコーティングされたフラッシュプレート(Perkin Elmer、カタログ番号SMP410)に移し、1時間結合させ、その後、プレートをBiotek EL-405xプレートウォッシャー中で洗浄し、TopCount NXT HTSシンチレーションおよび発光カウンタ(Perkin Elmer)にて読み取った。
組換え4成分PRC2複合体を、野生型およびA677GまたはA687Vのどちらかの変異体型のEZH2で調製した(上記の実施例12; Cao et al. (2004) Mol Cell 15:57-67を参照のこと)。各複合体を、標識S-アデノシルメチオニン(SAM)から4種のH3:21-44ペプチドの各々への3H-メチルの転移を触媒する能力について最初に試験した。酵素を連続希釈し、ペプチド(200 nM)ならびにSAM (200 nM 3H-SAMおよび800 nM非標識SAM)の混合物を加えた。過剰の非標識SAMの添加により15分の間隔で反応を停止させ、未加工のカウント毎分(CPM) 対 時間の線形回帰に基づき反応速度を計算した。図15に示されるように、変異体酵素は野生型酵素とは異なるパターンの活性を呈した。A677GおよびA687V変異体は、非メチル化、モノメチル化およびジメチル化H3:21-44ペプチドの全てに対して強い活性を有していたが、野生型酵素は非メチル化およびモノメチル化ペプチドに対して強い活性を示しただけであった。完全にトリメチル化されたH3-K27を含む対照ペプチドは、このアッセイ法においてメチル化されず、H3-K27が標的リジンであることが示唆された。
これらの変異体の酵素活性をさらに理解するため、定常状態酵素反応速度論を通じて野生型および変異体EZH2の差次的な基質特異性の起源を探索した。酵素(4 nM)ならびにSAM (200 nM 3H-SAMおよび800 nM非標識SAM)を固定して滴定量のH3-K27ペプチドを含む反応を行った。いかなる場合でも、ペプチド基質はS字形の結合挙動を呈した; ゆえに半最大速度をもたらすペプチドの濃度を最も一般的なミカエリス・メンテン定数Kmの代わりにK1/2としてここで報告する(Copeland (2005) Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide to Medicinal Chemists and Pharmacologists, Wiley)。表6にまとめられているように、変異は、非メチル化ペプチド基質に対するいっそう低いK1/2およびジメチル化ペプチド基質に対するいっそう高いK1/2値によって実証される通り、基底状態の基質認識に影響を及ぼす。さらに、酵素の最大速度は変異の影響を受ける。A677G変異は各非メチル、モノメチル、およびジメチルH3-K27ペプチド基質に対してkcatの2.9倍、3.7倍および22倍の増加をもたらす一方で、A687V変異は非メチルH3-K27ペプチドに対してkcatの3倍の低減をもたらすが、しかしモノメチルおよびジメチルH3-K27ペプチドに対してkcatの各3.5倍および2.5倍の増加を生ずる。SAM Kmは酵素型の間で、H3-K27残基の位置に好ましいメチル化状態を含んだ基質に対して最小のバラツキ、403±64 nM〜899±89 nMを呈した。
*野生型のデータは4成分EZH2を用いWigle et al., Febs Lett (2011) Oct 3;585(19):3011-4において既に公表された。
試験化合物を10点曲線においてDMSOで3倍連続希釈し、384チャンネルヘッドを備えたPlatemate Plus (Thermo Scientific)を用いて1 μLを384ウェルマイクロプレートの中に二つ組でスポットした。アッセイにおける試験化合物の最終の最高濃度は、10 μMであった。陽性対照(100%阻害の標準物質)は終濃度1 mMのSAHとし、陰性対照(0%阻害の標準物質)にはDMSO 1 μLを含めた。試験化合物を次いで、1×アッセイ緩衝液(20 mM BICINE pH = 7.6、1 mM DTT、0.002% Tween 20、0.005% BSG)中、野生型EZH2 (終濃度は4 nMであった)、Y641F EZH2 (終濃度は0.1 nMであった)およびA677GかつA687V EZH2 (それぞれに対し、終濃度は2 nMであった)ならびにペプチド40 μL/ウェルとともに30分間インキュベートした。野生型EZH2およびA677G EZH2アッセイの場合、非メチル化K27を有するビオチン化ペプチドH3:21-44が200 nMの終濃度で存在したが、A687V EZH2アッセイでは、モノメチル化K27を有するビオチン化ペプチドH3:21-44が200 nMの終濃度で存在し、Y641F EZH2アッセイでは、ジメチル化K27を有するビオチン化ペプチドH3:21-44が200 nMの終濃度で存在した。野生型EZH2酵素を含む反応を開始させるため、1×アッセイ緩衝液中に非標識SAM (終濃度は1800 nMであった)および3H-SAM (終濃度は200 nMであった)を含んだ基質混合物10 μL/ウェルを加えた。Y641F EZH2酵素を含む反応を開始させるため、1×アッセイ緩衝液中に非標識SAM (終濃度は700 nMであった)および3H-SAM (終濃度は300 nMであった)を含んだ基質混合物10 μL/ウェルを加えた。A677GまたはA687V EZH2を含む反応を開始させるため、非標識SAM (終濃度は400 nMであった)および3H-SAM (終濃度は100 nMであった)を含んだ基質混合物10 μL/ウェルを加えた。反応は90分間進み、その後、過剰の非標識SAM (167 μM)で反応停止させ、その後、ストレプトアビジンでコーティングされたフラッシュプレート(Perkin Elmer、カタログ番号SMP410)に移し、1時間結合させ、TopCount NXT HTS (Perkin Elmer)にて検出した。IC50値は、酵素活性の阻害率(%)の4パラメータの当てはめから得られ、表7に示されている。IC50値を導き出すために用いた式を以下に示す。
阻害率(%)の計算
ここでdpm = 毎分崩壊量、cmpd = アッセイウェル中のシグナル、そしてminおよびmaxはそれぞれの最小および最大シグナル対照である。
4パラメータIC50の当てはめ
Pfeiffer細胞はATCC (CRL-2632)から入手した。WSU-DLCL2 (ACC 575)細胞およびOCI-Ly19 (ACC 528)細胞はDSMZから入手した。細胞は全て、RPMI + 10% FBS中で維持した。細胞増殖分析のため、指数関数的に増殖しているPfeiffer細胞、WSU-DLC2細胞、またはOCI-Ly19細胞を終容量150 uLにて細胞1×105個/mL、細胞5×104個/mL、または細胞2.5×105個/mL (それぞれ)の密度で96ウェルプレート中に、三つ組で、プレーティングした。11日の時間的経過にわたるIC50の判定のために0.011〜25 uMに及ぶ終濃度の化合物番号7とともに、細胞をインキュベートした。11日の時間的経過にわたるIC50の判定のために0.00004〜10 uMに及ぶ終濃度の化合物番号13とともに、細胞をインキュベートした。3〜4日ごとに、生存細胞数を、Guava Viacountアッセイ法(Millipore #4000-0040)を用いて判定し、Guava EasyCyte Plus機器にて分析した。細胞計数の後、増殖培地およびEPZ2阻害剤(化合物番号7または化合物番号13)を交換し、細胞を分割して当初のプレーティング密度に戻した。時間的経過11日目からの、最終の分割調整後の生存細胞数/mLを使い、Graphpad Prismソフトウェアを用いて、増殖IC50値を計算した。
本発明のいくつかの態様を本明細書において記述し、例示してきたが、当業者は、機能を果たすための、ならびに/あるいは本明細書において記述される結果および/または利点の1つもしくは複数を得るための種々の他の手段および/または構造を容易に想定するものと考えられ、そのような変形および/または修正のそれぞれが本発明の範囲内にあると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書において記述される全てのパラメータ、寸法、材料および構成が例示的であると意図されること、ならびに実際のパラメータ、寸法、材料および/または構成は、本発明の教示が用いられる具体的な用途に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、通常の実験を用いるだけで、本明細書において記述される本発明の具体的な態様の多くの均等物を認識するか、または均等物を確認することができるであろう。それゆえ、前述の態様は例として提示されているにすぎないこと、ならびに添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内で、本発明は、具体的に記述され、特許請求されるようなもの以外の別のやり方で実践されてもよいことが理解されるべきである。本発明は、本明細書において記述される各個々の特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法に関する。さらに、2つまたはそれ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の任意の組み合わせは、そのような特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法が相互に矛盾していないなら、本発明の範囲内に含まれる。
Claims (7)
- 変異体EZH2が、変異体EZH2ポリペプチドであるか、または変異体EZH2ポリペプチドをコードする核酸配列である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- がんがリンパ腫、白血病、または黒色腫である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫からなる群より選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 白血病が慢性骨髄性白血病(CML)である、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前がん状態が骨髄異形成症候群(MDS、かつては前白血病として知られた)である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 変異が、SEQ ID NO:1のアミノ酸位置677における野生型残基アラニン(A)からグリシン(G)への置換(A677G)である、請求項1に記載の薬学的組成物。
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US11642346B2 (en) | 2017-03-31 | 2023-05-09 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
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WO2019204998A1 (zh) * | 2018-04-25 | 2019-10-31 | 北京肿瘤医院 | Ezh2抑制剂在治疗粘膜型黑色素瘤中的应用 |
US20210308141A1 (en) | 2018-07-27 | 2021-10-07 | Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. | Polysubstituted benzene compound and preparation method and use thereof |
EP3958854A4 (en) | 2019-04-22 | 2023-02-01 | University of Pittsburgh - of The Commonwealth System of Higher Education | USE OF TG02 FOR THE TREATMENT OF GLIOMA IN PEDIATRIC SUBJECTS |
CN110960525A (zh) * | 2019-11-26 | 2020-04-07 | 济南大学 | 新型eed-ezh2相互作用抑制剂的确定和评价 |
CN113024516B (zh) * | 2021-03-29 | 2022-05-17 | 中国药科大学 | 双靶点parp/ezh2抑制剂、制备方法及用途 |
WO2023025856A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of ezh2 inhibitors for the treatment of aortic valve stenosis |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5763263A (en) | 1995-11-27 | 1998-06-09 | Dehlinger; Peter J. | Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries |
US7700293B2 (en) * | 2001-08-02 | 2010-04-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Expression profile of prostate cancer |
EP1765994B1 (en) | 2004-06-01 | 2009-11-18 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Reconstituted histone methyltransferase complex and methods of identifying modulators thereof |
ES2324435B1 (es) * | 2005-10-27 | 2010-05-31 | Fundacion Para El Estudio De La Hematologia Y Hemoterapia De Aragon (Fehha) | Procedimiento y dispositivo de analisis in vitro de mrna de genes implicados en neoplasias hematologicas. |
WO2008101118A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | A gene expression signature identifying pro-angiogenic genes in ovarian tumor endothelial cell isolates |
WO2009006577A2 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for inhibiting ezh2 |
WO2009124137A2 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-08 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Method of suppressing gene transcription through histone lysine methylation |
US8637509B2 (en) | 2010-05-07 | 2014-01-28 | Glaxosmithkline Llc | Azaindazoles |
EP2566328B1 (en) | 2010-05-07 | 2015-03-04 | GlaxoSmithKline LLC | Indazoles |
HUE034787T2 (en) | 2010-05-07 | 2018-02-28 | Glaxosmithkline Llc | Indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
HUE028977T2 (en) * | 2010-09-10 | 2017-02-28 | Epizyme Inc | A method for determining the suitability of human EZH2 inhibitors during treatment |
JO3438B1 (ar) * | 2011-04-13 | 2019-10-20 | Epizyme Inc | مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس |
WO2013049770A2 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Glaxosmithkline Llc | Methods of treating cancer |
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