JP6284977B2 - 2’−o−修飾rna - Google Patents
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Description
1987, 15, 6131-6148)には,核酸を2’−O−メチル修飾(O*−CH3)することにより,Tm値を向上できることが示唆されている。一方,非特許文献2(Saneyoshi, H.; Seio, K.; Sekine, M., J. Org. Chem. 2005, 70,
10453-10460)には,核酸の1ヵ所のみに2’−O−Me修飾を施した場合には,Tm値が減少することが示されている。
P., Helv. Chim. Acta., 1995, 78, 486-504.)には,2’−O−メトキシエチル修飾体(O*−C2H4OCH3)が開示されている。
Portmann, S.; Tay, E.; Martin, P; Natt, F.; Altmann, K.; Egli, M. Biochemistry, 1998, 37,
10626 -10634.)には, 2’−O−エトキシメチル修飾体(O*−CH2OC2H5)が開示されている。しかしながら,2’−O−エトキシメチル修飾を行うと,二重鎖融解温度Tmが減少する。すなわち,2’−O−エトキシメチル修飾体は,二重鎖形成能が低い。このため2’−O−エトキシメチル修飾体はRNAの修飾体として有用ではないと考えられていた。
本発明は,付加する核酸塩基によらずに採用できる修飾RNAの効果的な製造方法を提供することを目的とする。
R3及びR4は,同一でも異なってもよく,水素原子,ハロゲン原子,C1−3アルキル基,C2−3アルケニル基,C2−3アルキニル基,ヒドロキシC2−3アルキル基,又はC1−3ハロアルキル基を示す。
R5及びR6は,同一でも異なってもよく,水素原子,ハロゲン原子, C1−3アルキル基,C2−3アルケニル基,C2−3アルキニル基,ヒドロキシC2−3アルキル基,C1−3ハロアルキル基,1つ又は2つのC6−12アリール基で置換されたC1−3アルキル基,又は置換基を有してもよいC6−12アリール基を示す。 R7は,ハロゲン原子又はC1−3ハロアルキル基を示す。
2’−O−(2−クロロ)エトキシメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)核酸塩基B,
2’−O−(2,2−ジクロロ)エトキシメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)核酸塩基B,
2’−O−(2,2−ジフルオロ)エトキシメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)核酸塩基B,
2’−O−(2−クロロ)エトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)核酸塩基B,
2’−O−(2,2−ジクロロ)エトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)核酸塩基B,
2’−O−2,2−ジフルオロエトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)核酸塩基B,
2’−O−(2−クロロ)エトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)核酸塩基B 3’−(2−シアノエチル ジイソプロピルホスホロアミダイト),
2’−O−(2,2−ジクロロ)エトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)核酸塩基B 3’−(2−シアノエチル ジイソプロピルホスホロアミダイト),又は
2’−O−(2,2−ジフルオロ)エトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)核酸塩基B 3’−(2−シアノエチル ジイソプロピルホスホロアミダイト),である。
2’−O−(2−クロロ)エトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリイル)核酸塩基B 3’−(2−シアノエチル ジイソプロピルホスホロアミダイト),又は2’−O−(2,2−ジクロロ)エトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリイル)核酸塩基B 3’−(2−シアノエチル ジイソプロピルホスホロアミダイト)である。
R1〜R7は,先に説明したと同義である。)
R31〜R34は,同一でも異なってもよく,水素原子,C1−3アルキル基,又はC1−3ハロアルキル基を示し,
R35及びR36は,同一でも異なってもよく,C1−5アルキル基又はC1−5ハロアルキル基を示し,
R37は,ハロゲン原子を示す。)
R35及びR36の好ましい例は,C2−4アルキル基であり,具体的なR21〜R24は,エチル基,プロピル基,イソプロピル基,n−ブチル基,sec−ブチル基,イソブチル基,又はter−ブチル基である。
R37の好ましい例は,フッ素原子,塩素原子又は臭素原子である。
NMR[1H
NMR (300 MHz), 31P NMR
(121 MHz)]測定には,ヴァリアンマーキュリー300(Varian MERCURY) 300
(300MHz) を用いた。1H NMRはCDCl3中テトラメチルシラン(tetramethylsilane) (TMS) (δ0.0) を外部標準として用いた。31P NMRは85% H3PO4 (δ0.0) を外部標準として用いた。UV/visスペクトル測定には,JASCO V−550 UV/vis スペクトロフォトメータ(spectrophotometer)を用いた。モルディタイムオブフライト質量分析(MALDI−TOF−MS)測定には,アプライドバイオシステム社製ボイジャーDESTRスペクトロメータ(Applied Biosystems Voyager−DE STR spectrometer)を用いた。薄相クロマトグラフィー (TLC) には,TLCプレートシリカゲル(TLC plates Silica gel) 60
F254 (メルク, No. 5715) を用いた。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーには,カントーシリカゲル(Kanto silica gel )60N (spherical, neutral, 63−210マイクロm)を用いた。 逆相(Reversed−phase) HPLC (RP−HPLC) には,マイクロボンドアスフェア(μBondasphere) 5 μm C18 column (100 オングストローム, 3.9 mm × 150 mm) (Waters),またはソース 5RPC ST 4.6/150 (4.6 mm × 150
mm) (GE ヘルスケア)を用いた。反応に用いた溶媒は,市販のものを適切に蒸留し,ナトリウムまたはモレキュラーシーブ (MS) で乾燥したものを用いた。反応は全てアルゴン(Ar)雰囲気下に行った。
(2´−O−haloalchoxymethyl−5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl)
uridine 3´−(2−cyanoethyl diisopropylphosphoramidite))
以下のスキーム1〜3を,Ohgi,
T.; Kitagawa, H.; Yano, J.; Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry,
2008, 2.15.1−2.15.19.に記載の方法を参照して行った。
(2´−O−
haloalchoxymethyl −3´,5´−O−(1,1,3,3−tetraisopropyldisiloxane−1,3 −diyl)uridine (2a−e))
(2´−O−(2−chloro)ethoxymethyl−3´,5´−O−(1,1,3,3−tetraisopropyldisiloxane−1,3−diyl)uridine (2a))
式1で示される化合物2’−O−メチルチオメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)ウリジン(1)(2´−O−methylthiomethyl−3´,5´−O−(1,1,3,3−tetraisopropyldisiloxane−1,3−diyl)uridine) (1.09 g, 2 mmol)をピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,THF(7 ml)に溶解させた。これに2−クロロエタノール (268 ml, 4 mmol)を加え,−40°Cに冷却した。その後,N−ヨードスクシンイミド(540 mg, 2.4 mmol THF 5.4 ml中)を加え,トリフルオロメタンスルホン酸(351 ml, 2 mmol THF 7 ml中)を滴下した。反応混合物を−40°Cで1時間撹拌した後,トリエチルアミンを7 ml加えて反応を停止した。これにジクロロメタン(60 ml)を加え,10% Na2S2O3水溶液(40 ml×2),飽和重曹水(40 ml×2)で洗浄し,集めた洗液をジクロロメタン(60 ml)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[3×10 cm, 30g のシリカゲル, ジクロロメタン−メタノール(dichloromethane−methanol) (99.5:0.5,v/v → 99:1,v/v)]によって精製することにより,式2aで示される化合物(1.06 g, 92%)を得た。
= 8.1 Hz, 6−H) , d 5.75 (1H, s, 1´−H), d 5.69 (1H, d, J
= 8.4 Hz, 5−H) , d 5.05 (1H, d, J =
6.9 Hz, H−C of acetal) , d 4.99 (1H, d, J =
6.9 Hz, H−C of acetal), d 4.29−3.67 (9H, m, 2´−H, 3´−H, 4´−H, 5´−H, CH2Cl−CH2−O), d 1.11−0.93 (28H, m, iPr×4).
(2´−O−(2,2−dichloro)ethoxymethyl−3´,5´−O−(1,1,3,3−tetraisopropyldisiloxane−1,3−diyl)uridine (2b))
gel, dichloromethane−methanol
(99.5:0.5,v/v →
97:3,v/v)]によって精製することにより,式2bで示される化合物(761 mg, 83%)を得た。
NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.09 (1H, br, NH), d 7.89 (1H, d, J =
8.4 Hz, 6−H) , d 5.86 (1H, t, CHCl2−CH2−O), d 5.72 (1H, s, 1´−H), d 5.69−5.66 (1H, m, 5−H) , d 5.09 (1H, d, J =
6.6 Hz, H−C of acetal) , d 5.02 (1H, d, J =
6.9 Hz, H−C of acetal), d 4.29−3.96 (7H, m, 2´−H, 3´−H, 4´−H, 5´−H, CHCl2−CH2−O), d 1.11−0.93 (28H, m, iPr×4).
(2´−O−(2,2,2−trichloro)ethoxymethyl−3´,5´−O−(1,1,3,3−tetraisopropyldisiloxane−1,3−diyl)uridine )
上記式1で示される2’−O−メチルチオメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)ウリジン (1.09 g, 2 mmol) をピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,THF(14 ml)に溶解させた。これに2,2,2−トリクロロエタノール (970 ml, 10 mmol),モレキュラーシーブス4A (1.5 g),及びN−ヨードスクシンイミド(545 mg, 2.4 mmol)を加え,−40°Cに冷却した後,トリフルオロメタンスルホン酸(351 ml, 4 mmol)を滴下した。反応混合物を−40°Cで1時間撹拌した後,トリエチルアミンを1.5 ml加えて反応を停止した。これにジクロロメタン(60 ml)を加え,10% Na2S2O3水溶液(40 ml×2),飽和重曹水(40 ml×2)で洗浄し,集めた洗液をジクロロメタン(40 ml×2)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[3×17 cm, 25g of silica gel, dichloromethane−methanol (99.5:0.5,v/v → 99:1,v/v)]によって精製することにより式2cで示される化合物(826 mg, 64%)を得た。
NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.35 (1H, br, NH), d 7.89 (1H, d, J =
7.5 Hz, 6−H), d 5.75 (1H, s, 1´−H), d 5.68 (1H, d, J
= 7.8 Hz, 5−H) , d 5.23 (1H, d, J =
6.6 Hz, H−C of acetal) , d 5.16 (1H, d, J =
6.9 Hz, H−C of acetal), d 4.35−3.96 (7H, m, 2´−H, 3´−H, 4´−H, 5´−H, CCl3−CH2−O), d 1.11−0.96 (28H, m, iPr×4).
(2´−O−(2,2−difluoro)ethoxymethyl−3´,5´−O−(1,1,3,3−tetraisopropyldisiloxane−1,3−diyl)uridine )
上記式1で示される2’−O−メチルチオメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)ウリジン(3.25 g, 6 mmol) をピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,THF(38 ml)に溶解させた。これに2,2−ジフルオロエタノール (760 ml, 12 mmol),及びモレキュラーシーブス4Aを加え,−40°Cに冷却した後,N−ヨードスクシンイミド(1.62 g, 7.2 mmol)を加え,トリフルオロメタンスルホン酸(760 ml, 12 mmol)を滴下した。反応混合物を−40°Cで1時間撹拌した後,トリエチルアミンを10 ml加えて反応を停止した。これにジクロロメタン(150 ml)を加え,10% Na2S2O3水溶液(150 ml×2),飽和重曹水(150 ml×2)で洗浄し,集めた洗液をジクロロメタン(50 ml×2)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[4×16 cm, 80g of silica gel, dichloromethane−methanol (99.5:0.5,v/v → 99:1,v/v)]によって精製することで式2dで示される化合物(2.85 g, 83%)を得た。
= 8.1 Hz, 6−H) , d 6.17−5.77 (1H, m, CHF2−CH2−O), d 5.73 (1H, s, 1´−H), d 5.69 (1H, d, J = 7.5 Hz, 5−H) , d 5.06 (1H, d, J
= 6.9 Hz, H−C of acetal) , d 4.97 (1H, d, J =
6.9 Hz, H−C of acetal), d 4.29−3.77 (7H, m, 2´−H, 3´−H, 4´−H, 5´−H, CHF2−CH2−O), d 1.14−0.91 (28H, m, iPr×4).
(2´−O−(2,2,2−trifluoro)ethoxymethyl−3´,5´−O−(1,1,3,3−tetraisopropyldisiloxane−1,3−diyl)uridine )
上記式1で示される2’−O−メチルチオメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)ウリジン(1.09 g, 2 mmol) をピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,THF(12 ml)に溶解させた。これに2,2,2−トリフルオロエタノール (288 ml, 4 mmol),モレキュラーシーブス4A (1 g)を加え,−40°Cに冷却した後,N−ブロモスクシンイミド(540 mg, 2.4 mmol)を加え,p−トルエンスルホン酸(288 ml, 4 mmol)を滴下した。反応混合物を−40°Cで1時間撹拌した後,トリエチルアミンを3 ml加えて反応を停止した。これにジクロロメタン(60 ml)を加え,10% Na2S2O3水溶液(40 ml×2),飽和重曹水(40 ml×2)で洗浄し,集めた洗液をジクロロメタン(40 ml×2)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[4×8 cm, 40g of silica gel, dichloromethane−methanol (99.5:0.5,v/v → 99:1,v/v)]によって精製を行なった。式2eで示される化合物を得ることはできたものの,アノマー異性体と考えられる副生成物の除去が困難であったため,これ以上の精製は行なわずこのまま次の反応に用いた。
(2´−O− haloalchoxymethyl −5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl)uridine)
スキーム2
(2´−O−(2−chloro)ethoxymethyl −5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl)uridine )
式2aで示される2’−O−2−クロロエトシキメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)ウリジン(869 mg, 1.5 mmol)をピリジン,及びによって共沸乾燥を行ない,メタノール(7.5 ml)に溶解させた。これにフッ化アンモニウム (222 mg, 6 mmol)を加え,50°Cで7時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し,アセトニトリル(30 ml)を加え,不溶物をろ過により除去した。これをヘキサン(30 ml×2)で洗浄し,集めた洗液をアセトニトリル(30 ml)で抽出した。集めた有機層を減圧下濃縮し,これ以上の精製は行なわず次の反応に用いた。粗精製物をピリジンによって共沸乾燥を行ない,ピリジン(15 ml)に溶解させた。これに4,4’−ジメトキシトリチリルクロライド(4,4´−dimethoxytritylchloride:DMTrCl)(730 mg, 2.25 mmol)を加え,室温で3日間撹拌した。メタノール(1.5 ml)で反応を停止した後,溶媒を減圧下留去し,ジクロロメタン(40 ml)を加えた。これを飽和重曹水(40 ml×3)で洗浄し,集めた洗液をジクロロメタン(40 ml×2)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[3×14 cm, 40g of silica gel, dichloromethane−methanol− pyridine (99.5:0:0.5,v/v/v → 96.5:3:0.5,v/v/v)]によって精製することにより式4aで示される化合物(754 mg, 79%)を得た。
NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.35 (1H, br, NH) , d 7.94 (1H, d, J =
8.1 Hz, 6−H) , d 7.40−6.82 (13H, m,
DMTr) , d 6.03 (1H, d, J = 2.7 Hz, 1´−H) , d 5.33−5.30 (1H, m, 5−H) , d 5.03 (1H, d, J =
6.9 Hz, H−C of acetal) , d 4.93 (1H, d, J =
6.9 Hz, H−C of acetal), d 4.50 (1H, m, 3´−H) , d 4.36−4.33 (1H, m, 2´−H) , d 4.09−4.07 (1H, m, 4´−H) , d 3.89−3.63 (8H, m, MeO×2, CH2Cl−CH2−O) , d 3.54−3.52 (2H, m, 5´−H), d 2.74 (1H, d, 3´−OH).
(2´−O−(2,2−dichloro)ethoxymethyl −5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl)uridine )
式2bで示される化合物2’−O−(2,2−ジクロロ)エトキシメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)ウリジン(531mg, 865mmol)をピリジン,及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,メタノール(5 ml)に溶解させた。これにフッ化アンモニウム (132 mg, 3.56 mmol)を加え,50℃Cで4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し,アセトニトリル(30 ml)を加え,不溶物をろ過により除去した。これをヘキサン(30 ml×2)で洗浄し,集めた洗液をアセトニトリル(20 ml)で抽出した。集めた有機層を減圧下濃縮し,これ以上の精製は行なわず次の反応に用いた。粗精製物をピリジンによって共沸乾燥を行ない,ピリジン(10 ml)に溶解させた。これにDMTrCl(290 mg, 850 mmol)を加え,室温で10時間撹拌した。メタノール(2 ml)で反応を停止した後,溶媒を減圧下留去し,ジクロロメタン(15 ml)を加えた。これを飽和重曹水(10 ml×3)で洗浄し,集めた洗液をジクロロメタン(10 ml×2)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[3×14 cm, 40g of silica gel, dichloromethane−methanol− pyridine (99.5:0:0.5,v/v/v → 98.5:1:0.5,v/v/v)]によって精製することで式4bで示される化合物(470 mg, 86%)を得た。
NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.24 (1H, br, NH) , d 7.96 (1H, d, J = 8.1
Hz, 6−H) , d 7.39−6.83 (13H, m,
DMTr) , d 6.01 (1H, d, J = 2.7 Hz, 1´−H) , d 5.80
(1H, t, CHCl2−CH2−O) , d 5.78−5.31 (1H, m, 5−H) , d 5.11 (1H, d, J = 6.9 Hz, H−C of
acetal) , d 4.98 (1H, d, J = 6.6 Hz, H−C of
acetal), d 4.53−4.46 (1H, m, 3´−H) , d 4.35−4.32 (1H, m, 2´−H) , d 4.06−4.04 (1H, m, 4´−H) , d 4.02−4.00 (2H, m, CHCl2−CH2−O) , d 3.80 (6H, s, MeO×2) , d 3.61−3.51 (2H, m, 5´−H), d 2.41 (1H, d, 3´−OH).
(2´−O−(2,2,2−trichloro)ethoxymethyl −5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl)uridine )
式2cで示される化合物2’−O−(2,2,2−トリクロロ)エトキシメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)ウリジン(650 mg, 1 mmol)をピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,メタノール(5 ml)に溶解させた。これにフッ化アンモニウム (148 mg, 4 mmol)を加え,50°Cで7時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し,アセトニトリル(20 ml)を加え,不溶物をろ過により除去した。これをヘキサン(20 ml×2)で洗浄し,集めた洗液をアセトニトリル(20 ml)で抽出した。集めた有機層を減圧下濃縮し,これ以上の精製は行なわず次の反応に用いた。粗精製物をピリジンによって共沸乾燥を行ない,ピリジン(10 ml)に溶解させた。これにDMTrCl(510 mg, 1.51mmol)を加え,室温で18時間撹拌した。メタノール(1 ml)で反応を停止した後,溶媒を減圧下留去し,ジクロロメタン(30 ml)を加えた。これを飽和食塩水(30 ml×3)で洗浄し,集めた洗液をジクロロメタン(30 ml)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[2×10 cm, 25g of silica gel, dichloromethane−methanol− pyridine (99.5:0:0.5,v/v/v → 98.5:1:0.5,v/v/v)]によって精製することにより式4cで示される化合物(621 mg, 88%)を得た。
= 7.8 Hz, 6−H) , d 7.40−6.83 (13H, m, DMTr) , d 6.04 (1H, d, J = 3.0 Hz, 1´−H) , d 5.33−5.29 (1H, m, 5−H) , d 5.22 (1H, d, J =
6.9 Hz, H−C of acetal) , d 5.11 (1H, d, J =
6.9 Hz, H−C of acetal), d 4.52−4.48 (1H, m, 3´−H) , d 4.41−4.39 (1H, m, 2´−H) , d 4.29−4.20 (2H, m, CCl3−CH2−O), d 4.10−4.08 (1H, m, 4´−H), d 3.80 (6H, s,
MeO×2) , d 3.57−3.53 (2H, m, 5´−H), d 2.42
(1H, d, 3´−OH).
(2´−O−(2,2−difluoro)ethoxymethyl −5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl)uridine )
式2dで示される化合物2’−O−(2,2−ジフルオロ)エトキシメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)ウリジン (1.16 g, 2 mmol)をピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,メタノール(10 ml)に溶解させた。これにフッ化アンモニウム (296 mg, 8 mmol)を加え,50°Cで7時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し,アセトニトリル(40 ml)を加え,不溶物をろ過により除去した。これをヘキサン(50 ml×2)で洗浄し,集めた洗液をアセトニトリル(30 ml)で抽出した。集めた有機層を減圧下濃縮し,これ以上の精製は行なわず次の反応に用いた。粗精製物をピリジンによって共沸乾燥を行ない,ピリジン(20 ml)に溶解させた。これにDMTrCl(1.42 g, 4.2 mmol)を加え,室温で3日間撹拌した。メタノール(2 ml)で反応を停止した後,溶媒を減圧下留去し,ジクロロメタン(30 ml)を加えた。これを飽和重曹水(30 ml×3)で洗浄し,集めた洗液をクロロホルム (30 ml)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[3×8 cm, 20g of silica gel, dichloromethane−methanol− pyridine (99.5:0:0.5,v/v/v → 96.5:3:0.5,v/v/v)]によって精製することにより,式4dで示される化合物(376 mg, 90%)を得た。
(300 MHz, CDCl3) d 8.25 (1H, br, NH) ,
d 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz, 6−H) , d 7.39−6.83 (13H, m, DMTr) , d 6.10−5.73 (1H, m, CHF2−CH2−O) , d 6.00 (1H, d, J = 2.7 Hz, 1´−H) , d 5.32−5.28 (1H, m, 5−H) , d 5.07 (1H, d, J =
6.9 Hz, H−C of acetal) , d 4.93 (1H, d, J =
6.6 Hz, H−C of acetal), d 4.53−4.47 (1H, m, 3´−H) , d 4.34−4.31 (1H, m, 2´−H) , d 4.08−4.06 (1H, m, 4´−H) , d 3.88−3.78 (8H, m, CHCl2−CH2−O, MeO×2) , d 3.60−3.51 (2H, m, 5´−H), d 2.39
(1H, d, 3´−OH).
(2´−O−(2,2,2−trifluoro)ethoxymethyl −5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl)uridine )
式2eで示される化合物2’−O−(2,2,2−トリフルオロ)エトキシメチル−3’,5’−O−(1,1,3,3,−テトライソプロピルジシロキサン−1,3ジイル)ウリジン(414 mg, 692 mmol, crude)をピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,メタノール(4 ml)に溶解させた。これにフッ化アンモニウム (103 mg, 2.78 mmol)を加え,50°Cで8時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し,アセトニトリル(15 ml)を加え,不溶物をろ過により除去した。これをヘキサン(15 ml×2)で洗浄し,集めた洗液をアセトニトリル(10 ml)で抽出した。集めた有機層を減圧下濃縮し,これ以上の精製は行なわず次の反応に用いた。粗精製物をピリジンによって共沸乾燥を行ない,ピリジン(7 ml)に溶解させた。これにDMTrCl(510mg, 1.51 mmol)を加え,室温で17時間撹拌した。メタノール(1 ml)で反応を停止した後,溶媒を減圧下留去し,クロロホルム(20 ml)を加えた。これを飽和食塩水(20 ml×3)で洗浄し,集めた洗液をクロロホルム(20 ml)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[1×15 cm, 10g of silica gel, dichloro methane−methanol− pyridine (99.5:0:0.5,v/v/v → 98.5:1:0.5,v/v/v)]によって精製することにより,式4eで示される化合物(205 m,式1で示される化合物からの収率19%)を得た。
= 8.4 Hz, 6−H) , d 7.39−6.84 (13H, m, DMTr) , d 6.00 (1H, d, J = 2.7 Hz, 1´−H) , d 5.1 (1H, d, J
= 8.4 Hz, 5−H) , d 5.10 (1H, d, J =
6.9 Hz, H−C of acetal) , d 4.96 (1H, d, J =
7.2 Hz, H−C of acetal), d 4.48 (1H, m, 3´−H) , d 4.35−4.33 (1H, m, 2´−H) , d 4.08−3.95 (2H, m, CF3−CH2−O, 4´−H) , d 3.80 (6H, s,
MeO×2) , d 3.57−3.53 (2H, m, 5´−H), d 2.33
(1H, d, 3´−OH).
(2´−O−haloalchoxymethyl−5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl) uridine 3´−(2−cyanoethyl diisopropylphosphoramidite))
スキーム3
(2´−O−(2−chloro)ethoxymethyl −5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl) uridine 3´−(2−cyanoethyl diisopropylphosphoramidite) )
式4aで示される2’−O−2−クロロエトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)ウリジン(511 mg, 800 mmol)をピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,ジクロロメタン(4 ml)に溶解させた。これにジイソプロピルアミン (410 mll, 2.4 mmol)を加え,2−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジド (268 ml, 1.2 mmol in CH2Cl2 4 ml) を滴下した。室温で1時間撹拌し,エタノール(1.5 ml)で反応を停止した。これにジクロロメタン(40 ml)を加え,飽和重曹水(40 ml×3)で洗浄し,集めた洗液をジクロロメタン(40 ml)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[2×10 cm, 15g of amino silica gel, hexane−ethylacetate (7:3,v/v → ethylacetate only)]によって精製することで,ジアステレオマー混合物の目的物である式5aで示される化合物(469 mg, 70%)を得た。
NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.15 (1H, br, NH) , d 7.99−7.92 (1H, m, 6−H) , d 7.41−6.84 (13H, m, DMTr) , d 6.06 (1H, m, 1´−H) , d 5.30−5.23 (1H, m, 5−H) , d 5.06−4.93 (2H, m, H−C of acetal) , d 4.58−4.56 (1H, m, 3´−H) , d 4.47−4.42 (1H, m, 2´−H) , d 4.27−4.18 (1H, m, 4´−H) , d 3.99−3.44 (16H, m, MeO×2, 5´−H, 2×(CH3)2CH−N, CH2Cl−CH2−O, NC−CH2CH2−), d 2.69−2.41 (2H, m, NC−CH2CH2−) , d 1.17−1.02 (12H, m, 2×(CH3)2CH−N).
31P NMR (121 MHz, CDCl3) d 151.35, d 150.48
(2´−O−(2,2−dichloro)ethoxymethyl −5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl) uridine 3´−(2−cyano ethyl diisopropylphosphoramidite) )
式4bで示される2’−O−2,2−ジクロロエトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)ウリジンをピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,ジクロロメタン(3 ml)に溶解させた。これにジイソプロピルアミン (255 ml, 1.5 mmol)を加え,2−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジド (167 ml, 1.2 mmol in CH2Cl2 2 ml) を滴下した。室温で1.5時間撹拌し,エタノール(1 ml)で反応を停止した。これにジクロロメタン(30 ml)を加え,飽和重曹水(30 ml×3)で洗浄し,集めた洗液をジクロロメタン(30 ml)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[2×6 cm, 10g of amino silica gel, hexane−ethylacetate (7:3,v/v → ethylacetate only)]によって精製することで,ジアステレオマー混合物の目的物である式5bで示される化合物(324 mg, 77%)を得た。
31P NMR (121 MHz, CDCl3) d 151.49, d 150.43
(2´−O−(2,2,2−trichloro)ethoxymethyl −5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl) uridine 3´−(2−cyano ethyl diisopropylphosphoramidite) )
式4cで示される2’−O−2,2,2−トリクロロエトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)ウリジン(283 mg, 400 mmol)をピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,ジクロロメタン(2 ml)に溶解させた。これにジイソプロピルアミン (204 ml, 1.5 mmol)を加え,2−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジド (134 ml, 600 mmol in CH2Cl2 2 ml) を滴下した。室温で1時間撹拌し,エタノール(1 ml)で反応を停止した。これにジクロロメタン(25 ml)を加え,飽和重曹水(25 ml×3)で洗浄し,集めた洗液をジクロロメタン(25 ml)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[2×6 cm, 10g of amino silica gel, hexane−ethylacetate (8:2,v/v → ethylacetate only)]によって精製することで,ジアステレオマー混合物の目的物である式5cで示される化合物(285 mg, 83%)を得た。
of acetal) , d 4.59−4.47 (2H, m, 3´−H, 2´−H) , d 4.29−3.41 (15H, m, 4´−H, MeO×2, 5´−H, 2×(CH3)2CH−N, CCl3−CH2−O, NC−CH2CH2−), d 2.68−2.42 (2H, m, NC−CH2CH2−) , d 1.26−1.03 (12H, m, 2×(CH3)2CH−N).
31P NMR (121 MHz, CDCl3) d 151.49, d 150.43
(2´−O−(2,2−difluoro)ethoxymethyl −5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl) uridine 3´−(2−cyano ethyl diisopropylphosphoramidite) )
式4dで示される2’−O−2,2−ジフルオロエトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)ウリジン(320 mg, 500 mmol)をピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,ジクロロメタン(5 ml)に溶解させた。これにジイソプロピルアミン (255 ml, 1.5 mmol)を加え,氷浴下で2−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジド (225 ml, 1 mmol) を滴下した。室温で1時間撹拌し,反応混合物にクロロホルム(30 ml)を加えた。これをリン酸バッファー (pH 7.0, 20 ml×4)で洗浄し,集めた洗液をクロロホルム(40 ml)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[1×8 cm, 5g of amino silica gel, hexane−ethylacetate (7:3,v/v → ethylacetate only)]によって精製することで,ジアステレオマー混合物の目的物である式5dで示される化合物(227 mg, 54%)を得た。
31P NMR (121 MHz, CDCl3) d 151.56, d 150.38
(2´−O−(2,2,2−trifluoro)ethoxymethyl −5´−O−(4,4´−dimethoxytrityl) uridine 3´−(2−cyano ethyl diisopropylphosphoramidite) )
式4eで示される2’−O−2,2,2−トリフルオロエトキシメチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)ウリジン (184 mg, 280 mmol)をピリジン及びトルエンによって共沸乾燥を行ない,ジクロロメタン(2 ml)に溶解させた。これにジイソプロピルアミン (143 ml, 840 mmol)を加え,2−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジド (93.7 ml, 420 mmol in CH2Cl2 1 ml) を滴下した。室温で1.5時間撹拌し,エタノール(500 ml)で反応を停止した。これにジクロロメタン(15 ml)を加え,飽和重曹水(15 ml×3)で洗浄し,集めた洗液をジクロロメタン(15 ml)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後,ろ過し,減圧下濃縮乾燥したものをシリカゲルクロマトグラフィー[2×7 cm, 11g of amino silica gel, hexane−ethylacetate (8:2,v/v → ethylacetate only)]によって精製することで,ジアステレオマー混合物の目的物である式5eで示される化合物(188 mg, 80%)を得た。
31P NMR (121 MHz, CDCl3) d 151.74, d 150.40
(2´-O-(2-fluoro)ethoxymethyl-5´-O-(4,4´-dimethoxytrityl) uridine 3´-(2-cyanoethyl diisopropylphosphoramidite) (5f))
(2´-O-(2-fluoro)ethoxymethyl-3´,5´-O-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane-1,3-diyl)uridine(2f))
2fの粗精製物は1(1.64 g, 3 mmol)と2-フルオロエタノール (1.65 ml, 30 mmol) から、2aと同様の手法により得た。シリカゲルクロマトグラフィー[3×17 cm, 50g of silica gel, hexane-ethylacetate (7:3,v/v)]によって精製を行い、2fを得た(1.13 g, 66%)。
MHz, CDCl3), 9.57 (1H, br, NH), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz, 6-H),
5.76 (1H, s, 1´-H), 5.69 (1H, d, J
= 8.1 Hz, 5-H), 5.04 (1H, d, J = 6.9 Hz, H-C of acetal), 5.00 (1H, d, J
= 6.9 Hz, H-C of acetal), 4.68-4.53 (2H, m, CH2F-CH2-O)
4.29-3.86 (7H, m, 2´-H, 3´-H, 4´-H, 5´-H, CH2F-CH2-O),
1.10-0.91 (28H, m, iPr×4).
(2´-O-(2-fluoro)ethoxymethyl-5´-O-(4,4´-dimethoxytrityl)uridine (4f))
4fの粗精製物は,2´-O-(2-fluoro)ethoxymethyl-3´,5´-O-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane
-1,3-diyl)uridine 2f (1.13 g, 2.0 mmol)を原料とし、4aと同様の手法により得た。シリカゲルクロマトグラフィー[2.5×15 cm, 22g of silica gel, dichloromethane-methanol- pyridine
(99.5:0:0.5,v/v/v → 96.5:1:0.5,v/v/v)]によって精製を行い4fを得た(908 mg, 73%)。
MHz, CDCl3) 8.03 (1H, br, NH), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz, 6-H),
7.39-6.82 (13H, m, DMTr), 6.02 (1H, d, J = 3.3 Hz, 1´-H), 5.30-5.28 (1H, m, 5-H), 5.04 (1H, d, J
= 6.6 Hz, H-C of acetal), 4.93 (1H, d, J = 6.6 Hz, H-C of acetal),
4.67-4.46 (3H, m, 3´-H, CH2F-CH2-O),
4.36-4.34 (1H, m, 2´-H), 4.10-4.08 (1H, m, 4´-H),3.94-3.80 (8H, m, MeO×2, CH2F-CH2-O),
3.53-3.52 (2H, m, 5´-H), 2.61 (1H, d, 3´-OH).
(2´-O-(2-fluoro)ethoxymethyl-5´-O-(4,4´-dimethoxytrityl) uridine 3´-(2-cyanoethyl diisopropylphosphoramidite) (5f))
2´-O-(2-fluoro)ethoxymethyl-5´-O-(4,4´-dimethoxytrityl)uridine
4f (908 mg, 1.46 mmol)を原料とし、5aと同様に合成、精製を行い、ジアステレオマー混合物の5fを得た(918 mg, 77%)。
, d 6.06 (1H, m, 1´-H) , d 5.30-5.23 (1H, m, 5-H) ,
d 5.01-4.86 (2H, m, H-C of acetal) , d 4.67-4.43 (4H, m, 2’-H, 3´-H, CH2F-CH2-O) , d 3.97-3.40 (14H, m, MeO×2, 5´-H, 2×(CH3)2CH-N, CH2F-CH2-O,
NC-CH2CH2-), d 2.68-2.41 (2H, m, NC-CH2CH2-) , d 1.28-1.03 (12H, m, 2×(CH3)2CH-N).
31P NMR (121 MHz, CDCl3) d 151.1, d 150.8
鎖長伸長サイクルは,2´−O−TBDMS RNA 0.2 マイクロモルスケールのプロトコルにより行なった。合成試薬は全て,グレンリサーチ(Glen Research)社より購入したABI用のものを用いた。固相担体には,グレンリサーチより購入したU-RNA-CPG (0.2 マイクロmol for Expedite)を用いた。アミダイトユニットは,ジクロロメタンに溶解させ用いた。
(2´−O−TBDMS RNA 0.2 mmol scale)
合成したU12オリゴマーと,rA12またはdA12オリゴマー各々0.3 nmolを10 mM phosphate−100 mM NaCl−0.1 mM EDTA buffer (pH 7.0) 150 mlに溶かした。オリゴマー溶液を8連セルに100 ml加え,室温から5 °C / minの速度で90 °Cまで上昇させた後,90 °Cの状態を10分間保持し,−2 °Cの速度で0 °Cになるまで温度を下降させ,アニーリングを行なった。オリゴマー溶液を4 °Cで1時間静置した後,融解温度Tm値の測定を行なった。オリゴマー溶液をセルに入れ,減圧下15分間脱気した後,窒素気流下,0.5 °C / minの速度で90 °Cまで温度を上昇させながら,0.5 °C間隔で260 nmにおける吸光度を測定した。
アルコキシメチル骨格修飾に対する置換基の影響を検討した。その結果を図1に示す。図1は,アルコキシメチル骨格修飾に対する置換基の影響を示す図面に替わるグラフである。図中,縦軸は相対的な吸収量を示す。Uは,核酸塩基がウラシルである核酸を示す。DFEMは, 核酸の2,2−ジフルオロエトキシメチル修飾体を示す。DCEMは,核酸の2,2−ジクロロエトキシメチル修飾体を示す。EOMは, 核酸の2’−O−エトキシメチル修飾体を示す。また,これらの特性を下表に示す。
(2−1)フッ素を含む修飾体 (vs RNA U12−rA12)
フッ素を含む修飾体の置換基の個数の影響を検討した。その結果を図2に示す。図2は,フッ素を含む修飾体の置換基の個数の影響を示す図面に替わるグラフである。図中,縦軸は相対的な吸収量を示す。Uは,核酸塩基がウラシルである核酸を示す。DFEMは, 核酸の2,2−ジフルオロエトキシメチル修飾体を示す。TFEMは,核酸の2,2,2−トリクロロエトキシメチル修飾体を示す。EOMは, 核酸の2’−O−エトキシメチル修飾体を示す。また,これらの特性を下表に示す。
塩素を含む修飾体の融解温度を測定した。その結果を図3に示す。図3は,塩素原子を含む修飾体の置換基の個数の影響を示す図面に替わるグラフである。
(4−1)フッ素を含む修飾体 (vs DNA U12−dA12)
次に,フッ素を含む修飾体のDNAに対する親和性を検討した。その結果を図5に示す。図5は,フッ素を含む修飾体のDNAに対する親和性を示す図面に替わるグラフである。
次に,塩素を含む修飾体のDNAに対する親和性を検討した。その結果を図6に示す。図6は,塩素原子を含む修飾体のDNAに対する親和性を示す図面に替わるグラフである。
フッ素を含む修飾体の置換基の影響を検討した。その結果を図7に示す。図7は,フッ素を含む修飾体の置換基の影響を示す図面に替わるグラフである。図中,縦軸は相対的な吸収量を示す。Uは,核酸塩基がウラシルである核酸を示す。EOMは, 核酸の2’−O−エトキシメチル修飾体を示す。MFEMは,核酸の2’−O−フルオロエトキシメチル修飾体を示す。また,これらの特性を下表に示す。
Claims (4)
- 2’−位に保護基を有するリボヌクレオシド,又はリボヌクレオチドであって,前記保護基が下記一般式(I)で示される,リボヌクレオシド,又はリボヌクレオチド。
R1〜R4は,いずれも水素原子を示し,
R5は,ハロゲン原子,C1−3アルキル基,C2−3アルケニル基,C2−3アルキニル基,ヒドロキシC2−3アルキル基,又はC1−3ハロアルキル基を示し,
R6は,水素原子,フッ素原子又は塩素原子を示し,
R7は,フッ素原子又は塩素原子を示す(ただし,R 6 が水素原子であり,R 5 がフッ素原子である組み合わせ,及びR 6 が水素原子であり,R 5 が塩素原子である組み合わせを除く。)。 - 下記一般式(I)で示される2’−位に保護基を有するリボヌクレオシド,又はリボヌクレオチドの製造方法であって,
下記一般式(II)で示される化合物に下記一般式(III)で示される化合物を作用させる工程を含む,方法。
R1〜R4は,いずれも水素原子を示し,
R5は,ハロゲン原子,C1−3アルキル基,C2−3アルケニル基,C2−3アルキニル基,ヒドロキシC2−3アルキル基,又はC1−3ハロアルキル基を示し,
R6は,水素原子,フッ素原子又は塩素原子を示し,
R7は,フッ素原子又は塩素原子を示す(ただし,R 6 が水素原子であり,R 5 がフッ素原子である組み合わせ,及びR 6 が水素原子であり,R 5 が塩素原子である組み合わせを除く。)。)
- 請求項2に記載の2’−位に保護基を有するリボヌクレオシド,又はリボヌクレオチドの製造方法であって,
前記一般式(II)で示される化合物に前記一般式(III)で示される化合物を作用させ,下記一般式(IV)で示される化合物を得た後,
前記一般式(IV)で示される化合物と,C1−3アルコールと反応させ,
下記一般式(V)で示される化合物を得る工程と,
前記一般式(V)で示される化合物とハロゲン化ジメトキシトリフェニルメチルと反応させ,一般式(VI)で示される化合物を得る工程を含む,方法。
る。) - 請求項3に記載の2’−位に保護基を有するリボヌクレオシド,又はリボヌクレオチドの製造方法であって,
前記一般式(VI)で示される化合物を得る工程の後に,
前記一般式(VI)で示される化合物と下記一般式(VII)で示される化合物を反応させ,下記一般式(VIII)で示される化合物を得る工程を含む,
方法。
R31〜R34は,同一でも異なってもよく,水素原子,C1−3アルキル基,又はC1−3ハロアルキル基を示し,
R35〜R36は,同一でも異なってもよく,C1−5アルキル基又はC1−5ハロアルキル基を示し,
R37は,ハロゲン原子を示す。)
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