JP6283579B2

JP6283579B2 - 疲労抑制剤

Info

Publication number: JP6283579B2
Application number: JP2014131767A
Authority: JP
Inventors: 菜穂子齋藤; 秀彦近藤
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2014-06-26
Filing date: 2014-06-26
Publication date: 2018-02-21
Anticipated expiration: 2034-06-26
Also published as: JP2016008210A

Description

本発明は、疲労抑制効果を有する疲労抑制剤に関する。

現代社会においては、過重労働やストレスなどから疲労が蔓延している。例えば、１９９９年、日本で行われた疲労の実態調査（厚生省研究班班長：大阪大学木谷照夫）の結果では、名古屋地区の一般地域住民４，０００名（有効回答数３，０１５）のうち、５９．１％の人が疲労を自覚しており、３５．８％の人では半年以上続く慢性的な疲労が認められていることが明らかになっている（非特許文献１）。

このような状況から、抗疲労素材の開発が望まれ、これまでに、抗疲労効果をもつ食品として、イミダゾールペプチド（非特許文献２）、リンゴポリフェノール（非特許文献３）などが知られている。

また、近年、香りで簡便に疲労を抑制する研究も進められ、例えば、新緑の緑葉が放散する「緑の香り」が、拘束ストレスに起因してＦｏｓ様タンパク質を発現したラットにおいて、Ｆｏｓ様蛋白の発現を抑制すること（非特許文献４）、トランス−２−ヘキセナールとシス−３−ヘキセノールの混合物の香りが疲労回復効果を持つこと（特許文献１）、グレープフルーツの香りが疲労を抑制すること（非特許文献５）等が報告されている。
このように、香りで簡便に疲労を抑制できれば、それを利用できる製品の範囲も広がることから有用性が高いが、その効果は未だ不十分であり、新たな抗疲労素材の開発が望まれている。

一方、メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルは、何れも揮発性成分であり、食品や化粧品の香料として用いられている。
しかしながら、これらの成分に、疲労抑制効果があることは全く知られていない。

特許４４２２１０３号公報

木谷照夫．疲労の実態調査と健康づくりのための疲労回復法に関する研究（厚生省）．平成11年度研究業績報告．2000. 日本補完代替医療学会誌第 6 巻第 3 号 2009 年 10 月：123-129 Ataka S. et al.; Nutrition；23：419-423，2007 第７６回日本生理学会講演要旨、第２５８頁、１９９９年渡邊ら.; アロマテラピー学雑誌 10, 2010 日本疲労学会抗疲労臨床評価ガイドライン

本発明は、疲労を回復又は軽減する効果を有する疲労抑制剤を提供することに関する。

本発明者らは、香りを利用した疲労の抑制について検討したところ、メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルの混合物が疲労抑制作用を有し、疲労抑制剤として使用できることを見出した。

すなわち、以下の１）及び２）に係るものである。
１）メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルを有効成分として含有する疲労抑制剤。
２）メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルからなる香料混合物。

本発明の疲労抑制剤は、疲労軽減、疲労回復促進作用を有する。しかも、香り成分であることから、芳香剤、化粧品、浴用組成物、口腔用組成物、食品、医薬品等に、幅広く適用可能である。

香料混合物の疲労抑制効果。

本発明の疲労抑制剤の有効成分であるメチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチル（以下、「香料混合物」とも称する）は、それぞれ以下の式で示される。

これらは、何れも香料として公知の化合物であり、一般的な化学合成によって製造することができ、また天然精油中から単離・精製することにより製造できる。また、メチル２−ナフチルケトンについては、Ｇｉｖａｕｄａｎ社、Ｓｙｍｒｉｓｅ社等より、ｌ−カルボンについては、塩野香料社、Ｑｕｅｓｔ社、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社等より、メチルイソオイゲノールについては、ＩＦＦ社、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社、Ｓｙｍｒｉｓｅ社等より、酢酸フェニルエチルについては、井上香料製造所、ＩＦＦ社、Ｓｙｍｒｉｓｅ社等より夫々市販されている。

本発明の疲労抑制剤は、有効成分である香料混合物の他に、適宜その製剤化に必要な一般的成分を組み合わせて用いることができる。このような成分としては、溶剤、界面活性剤、高分子化合物、油脂、シリコーン類、防腐剤、殺菌剤、着色剤、増粘剤、噴射用ガス等が挙げられる。

溶剤としてはエタノール、水、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン、イソプロパノール等が挙げられる。界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤のいずれでも使用でき、高分子化合物としては糖系、アクリル系、ビニル系、メタクリル酸系等の天然もしくは合成高分子化合物等を使用することができる。油脂としては、オリーブスクワラン、オリーブ油、ヒマワリ油、亜麻仁油、椿油、スクワラン、流動パラフィン、ミツロウ、マイクロクリスタリンワックス、カルバウナロウ、キャンデリラロウ、シア脂等が挙げられる。

本発明の疲労抑制剤において、メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルの含有量は、夫々０．００００１質量％以上、好ましくは０．０００１質量％以上、より好ましくは０．００１質量％以上であり、且つ１０質量％以下、好ましくは１質量％以下、より好ましくは０．１質量％以下である。また、０．００００１〜１０質量％、好ましくは０．０００１〜１質量％、より好ましくは０．００１〜０．１質量％である。
また、香料混合物における各化合物の混合比率（モル比）は、各化合物のうち最少量、最大量含まれる化合物の比率が１：１００以内、好ましくは１：１０以内、より好ましくは等モル混合物である。

後記実施例に示すように、メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルからなる香料混合物は、公知の疲労抑制剤であるトランス−２−ヘキセナール／シス−３−ヘキセノール混合物と同等以上の疲労抑制効果が認められる。
したがって、当該香料混合物は、疲労抑制剤となり得、疲労抑制のために使用することができる。ここで、使用は、ヒト若しくは非ヒト動物（非ヒト霊長類、マウス、ラット等のげっ歯類や、ウサギ等の動物）における使用であり得、ヒトに対する使用は、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
また、当該香料混合物は疲労抑制剤を製造するために使用することができる。

本発明において、「疲労」とは、身体的あるいは精神的負荷を連続して与えた際にみられる一時的な身体的及び精神的パフォーマンスの低下現象を意味し、ここで、パフォーマンスの低下は、身体的及び精神的作業能力の質的あるいは量的な低下を示す。そして、「疲労抑制」は、上記疲労を減弱させる作用や疲労を回復させる作用を意味する。
また、本発明の「疲労」には、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）や過労死も含まれる。
慢性疲労症候群は、原因不明の慢性的な疲労感のために健全な社会生活が送れなくなるという病態として知られ（日本内科学会雑誌、８１：５７３−５８２（１９９２））、その基本的な症状として、例えば、原因不明の激しい全身倦怠感、微熱、頭痛、リンパ節腫脹、筋肉痛、脱力感、思考力または集中力に関する障害、抑うつ症状、及び睡眠障害などが挙げられる。
過労死とは、重度の過労状態にあり、身体的活力を保つことができないにも関わらず、疲労を十分に感じることができなくなり、その結果、脳血管疾患や心疾患を発症して永久的労働不能や死亡に至った状態を意味する。
したがって、本発明の疲労抑制剤は、斯かる慢性疲労症候群の各症状を緩和し、正常な状態に移行させること、更にはそれにより過労死を予防することを包含する。

斯かる「疲労」は、例えばＡＴＭＴを用いた疲労評価（特許４４２２１０３号公報）、加速度脈波を用いた疲労評価（特許４４２２１０３号公報）、ストループテスト（PLoS One. 2012;7(4):e34774）等の公知の方法で確認することができる。

本発明の疲労抑制剤は、本発明の香料混合物を製剤化してそのまま使用することもできるが、身体に直接又は間接的に適用される各種組成物（芳香剤、洗浄剤、化粧料、浴用組成物、口腔用組成物、食品組成物、医薬組成物等）に配合すること、保健衛生材料類に含浸・担持すること等、それを使用した場合に、有効成分である香料混合物が香りとして鼻腔に作用して、その薬効が発揮されるような態様で、使用するのが好適である。

芳香剤としては、香料成分を室内に揮散させる室内芳香剤や消臭剤、寝具、壁紙等にスプレーして使用される芳香剤や消臭剤等が挙げられる。

洗浄剤としては、食器用洗剤、洗濯用洗剤、洗濯用柔軟剤、洗剤日用洗剤等が挙げられる。

化粧料としては、身体に適用後洗い流さずに使用するリーブ・オン型の組成物でも身体に適用後洗い流して使用するリーブ・オフ型の組成物の何れでも良い。
具体的には、例えば、皮膚化粧料（化粧水、乳液、ジェル、クリーム、ローション、バーム、オイル、パウダー、制汗剤、ホワイトニング、シワ用剤、マッサージ剤、ファンデーション、アイシャドー、アイライナー、アイブロー、口紅、リップクリーム、化粧下地、マニキュア、爪保護剤、着け爪、除光液等）、毛髪用化粧料（フォーム、ジェル、クリーム、ワックス、ミスト、オイル、リキッド、ポマード、育毛剤、脱毛剤等）、香水組成物（香水、オーデコロン、オードトワレ、パヒュームコロン、香油、練り香水、粉末香水等）、石鹸、ボディソープ、ボディリンス、洗顔料、クレンジング剤、マッサージ剤、シャンプー、リンス、コンディショナー、トリートメント、染毛剤、パーマネントウェーブ剤、ブリーチ剤、除毛剤等が挙げられる。

浴用組成物としては、粉末状、タブレット状、クリーム状、ジェル状、オイル状、バブルバス等の何れの形態でもよい。

口腔用組成物としては、例えば歯磨、洗口剤、口中清涼剤、義歯安定剤等が挙げられる。

食品組成物としては、例えばドロップ、キャラメル、ゼリー錠菓等のキャンディー類、チョコレート類、チューインガム類、ビスケット、クッキー、クラッカー、ウエハース等のビスケット類、いも、とうもろこし、小麦粉等から作られたスナック類、スポンジケーキ類、バターケーキ類、ゼリー、ムース、ババロア、プディング等のデザート菓子類、飲料（清涼飲料、果実飲料、コーヒー、紅茶等の嗜好飲料、乳製飲料、内服ドリンク等）、食品用添加剤（フレーバー、スパイス等）等が挙げられる。

医薬組成物としては、好適には、点眼薬、点鼻薬、吸引薬剤用組成物等が挙げられる。
吸引薬剤用組成物としては、例えば、溶液または分散物の活性成分を含むエアロゾルのような噴霧可能組成物、水性、有機性または水性／有機性媒体中の活性成分の分散物を含む霧状可能組成物等が挙げられる。
斯かる吸引薬剤用組成物は、公知の吸入装置、例えば計量投薬吸入器や乾燥パウダー吸入装置等を用いて、吸入投与される。

保健衛生材料とてしては、例えば清潔ティッシュやマスク等が挙げられる。

上記各種組成物における本発明の疲労抑制剤の含有量は、組成物の種類や適用方法、適用部位によって異なるが、香料混合物の総量として、０．００００１質量％以上、好ましくは０．０００１質量％以上、より好ましくは０．００１質量％以上で、１０質量％以下、好ましくは１質量％以下、より好ましくは０．１質量％以下である。また、０．００００１〜１０質量％、好ましくは０．０００１〜１質量％、より好ましくは０．００１〜０．１質量％である。

本発明の疲労抑制剤を医薬組成物に配合してヒトに投与又は摂取する場合の対象は、それが必要とされるヒト、例えば、慢性疲労症候群の症状がみられる患者やその疑いのあるヒトなどが挙げられる。慢性疲労症候群の症状としては、例えば、原因不明の激しい全身倦怠感、微熱、頭痛、リンパ節腫脹、筋肉痛、脱力感、思考力または集中力に関する障害、抑うつ症状、及び睡眠障害が挙げられる。

上述した実施形態に関し、本発明においては更に以下の態様が開示される。
＜１＞メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルを有効成分として含有する疲労抑制剤。
＜２＞疲労抑制剤を製造するための、メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルの使用。
＜３＞疲労抑制に使用するためのメチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチル。
＜４＞メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルを、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する疲労抑制方法。
＜５＞前記＜１＞〜＜４＞において、メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルは、それらの等モル混合物である。
＜６＞前記＜２＞及び＜４＞において、使用及び方法は非治療的である。
＜７＞メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルからなる香料混合物。

以下、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。
製造例
（１）香料混合物の調製
メチル２−ナフチルケトン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、ｌ−カルボン（（−）−１−メチルー４−イソプロペニルー６−シクロヘキセンー２−オン：和光純薬工業社）、メチルイソオイゲノール（１，２−ジメトキシー４−（１−プロペニル）ベンゼン：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、及び酢酸フェニルエチル（２−フェニルエチルエステル：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）の４種の香料化合物を等モルで混合し、香料混合物Ａとした。

（２）トランス−２−ヘキセナール／シス−３−ヘキセノール混合物の調製
以下の方法により、前記特許文献１記載のトランス−２−ヘキセナールとシス−３−ヘキセノールの混合物を調製した。
ｃｉｓ−３−ｈｅｘｅｎｏｌ（３−ヘキセン−１−オール：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）及びｔｒａｎｓ−２−ｈｅｘｅｎａｌ（２−ヘキセナール：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を等モルで混合し、上記混合物とした。

実施例１疲労抑制効果
（１）健常男性２０名に対し、１時間のストループカラーワードテストを行った。問題は、１．５秒間隔で次々と表示し、被験者にはなるべく早く正確に回答するよう指示した。パフォーマンス評価は、ストループカラーワードテストの正答率を解析することにより行った。ストループカラーワードテストを行っている間、香りなし（水）、製造例（２）で調製したトランス−２−ヘキセナール／シス−３−ヘキセノール混合物（最終濃度０．２５％）、製造例（１）で調製した香料混合物Ａ（最終濃度０．０２％）をアロマディフューザー（無印良品）にて室内に充満した。被験者を以下の３群にわけ、各香りの間は１週間のインターバルを開け、試験を実施した。

第１群：香りなし→トランス−２−ヘキセナール／シス−３−ヘキセノール混合物Ａ→香料混合物Ａ
第２群：トランス−２−ヘキセナール／シス−３−ヘキセノール混合物→香料混合物Ａ→香りなし
第３群：香料混合物Ａ→香りなし→トランス−２−ヘキセナール／シス−３−ヘキセノール混合物

（２）結果
ストループカラーワードテスト開始から３０分間の正答率を香りなしの正答率を基準として解析した結果、トランス−２−ヘキセナール／シス−３−ヘキセノール混合物の香りと香料混合物Ａの香りで正答率に有意な差は認められなかった。以上の結果から、香料混合物Ａが疲労抑制効果を示し、その効果はトランス−２−ヘキセナール／シス−３−ヘキセノール混合物と同等であることが示された（図１）。

Claims

メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルを有効成分として含有する疲労抑制剤。
有効成分がメチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルの等モル混合物である請求項１記載の疲労抑制剤。
メチル２−ナフチルケトン、ｌ−カルボン、メチルイソオイゲノール及び酢酸フェニルエチルからなる香料混合物。