JP6267246B2 - 耳にモキシフロキサシンを適用するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年1月7日に出願された米国特許仮出願第61/293,019号に対して優先権の恩典を請求するものである。先願の開示内容は、本出願の開示内容の一部とみなされる(かつ参照により本出願の開示内容に組み入れられる)。
本発明は、耳にモキシフロキサシンを適用するための方法および材料に関する。より具体的には、本発明は、中耳の障害を治療するために鼓膜の外側上皮表面にモキシフロキサシンを適用するための方法および材料を特徴とする。
中耳炎(OM)は、特に子供に非常に多く発症する。OMは、上気道、エウスタキオ管、および中耳の微環境を変化させ、その結果、鼻咽頭に常在する細菌が中耳に侵入し生息するようになる、上気道のウイルス性感染症で始まることが多い。この侵入は、エウスタキオ管に炎症を起こし塞いで、中耳の換気、圧力平衡、および排液の邪魔をし得る。通常は空気で満たされている中耳腔において、液体が蓄積し、圧力が上昇して、激しい痛みを引き起こす。OMの重症例では、感音構造が損傷されることがある。持続性OMまたは再発性OMは、ねばねばした生物膜によって抗生物質から保護されていた中耳中で休眠から目覚めた細菌によって引き起こされることがある。
本発明は、モキシフロキサシンを含む組成物を、鼓膜の外側上皮表面に液体様の形態でそれが送達されることができ、次いで、送達されると、固体様のゲル状態に転換でき、その結果、その組成物が鼓膜に接触した状態で局在したままとなるように製剤化できるという発見に一部基づいている。鼓膜へのこのような組成物の送達により、中耳および内耳の障害(例えばOM)を治療するためのより有効な方法が提供され得る。
哺乳動物の鼓膜の上皮表面に製剤を適用する段階を含む、該哺乳動物の中耳にモキシフロキサシンを投与するための方法であって、
該製剤が水性であり、かつ粘度生成剤およびモキシフロキサシンを含み、該製剤が流動性であり、かつ100,000cps未満の粘度を有し、かつ、該製剤が、該鼓膜への適用後に、該製剤を該鼓膜に接触した状態で維持するのに十分な降伏応力を有するゲルを形成し、該モキシフロキサシンが、該鼓膜を通過して中耳腔内に移動する、方法。
[本発明1002]
前記粘度生成剤がジェランである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記粘度生成剤が、アクリル酸ナトリウムとn-N-アルキルアクリルアミドとを伴うN-イソプロピルアクリルアミドである、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記粘度生成剤が、ポリエチレングリコールを伴うポリアクリル酸である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記粘度生成剤が、ポリエチレングリコールを伴うポリメタクリル酸である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記粘度生成剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを伴うポリアクリル酸である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記粘度生成剤が酢酸フタル酸水素セルロースラテックス(cellulose acetate hydrogen phthalate latex)である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記粘度生成剤がアルギン酸ナトリウムである、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記粘度生成剤が逆熱硬化性(reverse thermosetting)ゲルである、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記粘度生成剤がポロキサマーである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記粘度生成剤がポロキサミンである、本発明1009の方法。
[本発明1012]
前記製剤が、抗炎症剤、麻酔薬、接着促進物質、透過促進剤もしくは浸透促進剤、生体接着剤、吸湿剤、耳垢軟化剤、または保存剤をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記哺乳動物がげっ歯動物である、本発明1001の方法。
[本発明1015]
約0.6μg/mlより高いレベルを少なくとも約24時間維持するのに十分な量の前記モキシフロキサシンが中耳液に送達される、本発明1001の方法。
[本発明1016]
製剤と該製剤を鼓膜に適用することを指示する取り扱い説明書とを含むキットであって、
該製剤が水性であり、かつ粘度生成剤およびモキシフロキサシンまたはその塩を含み、該製剤が流動性であり、かつ100,000cps未満の粘度を有し、かつ、該製剤が、該鼓膜への適用後に、該製剤を該鼓膜に接触した状態で維持するのに十分な降伏応力を有するゲルを形成し、該製剤が、該モキシフロキサシンが該鼓膜を通過して中耳腔内に移動することを可能にする、キット。
[本発明1017]
前記粘度生成剤がジェランである、本発明1016のキット。
[本発明1018]
前記粘度生成剤が、アクリル酸ナトリウムとn-N-アルキルアクリルアミドとを伴うN-イソプロピルアクリルアミドである、本発明1016のキット。
[本発明1019]
前記粘度生成剤が、ポリエチレングリコールを伴うポリアクリル酸である、本発明1016のキット。
[本発明1020]
前記粘度生成剤が、ポリエチレングリコールを伴うポリメタクリル酸である、本発明1016のキット。
[本発明1021]
前記粘度生成剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを伴うCARBOPOL(登録商標)(ポリアクリル酸)である、本発明1016のキット。
[本発明1022]
前記粘度生成剤が酢酸フタル酸水素セルロースラテックスである、本発明1016のキット。
[本発明1023]
前記粘度生成剤がアルギン酸ナトリウムである、本発明1016のキット。
[本発明1024]
前記粘度生成剤が逆熱硬化性ゲルである、本発明1016のキット。
[本発明1025]
前記粘度生成剤がポロキサマーである、本発明1024のキット。
[本発明1026]
前記粘度生成剤がポロキサミンである、本発明1024のキット。
[本発明1027]
抗炎症剤、麻酔薬、接着促進剤、透過促進剤もしくは浸透促進剤、生体接着剤、吸湿剤、耳垢軟化剤、または保存剤をさらに含む、本発明1016のキット。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになると考えられる。
全体として、本発明は、モキシフロキサシンおよび1種または複数種の粘度生成剤を含む組成物を用いて、耳にモキシフロキサシンを適用するための方法を提供する。具体的には、組成物は、それらが液体様状態、すなわち流動性の形態で鼓膜の外側上皮表面に送達され得るように製剤化される。しかしながら、投与後、組成物は、鼓膜と接触したままとなるように固体様状態に転換する。結果として、組成物は鼓膜に接触した状態で局在したままとなり、モキシフロキサシンは鼓膜を通過して、例えば中耳腔内に移動して、中耳および内耳の障害(例えばOM)を治療するためのより有効な方法を提供し得る。また、適切な組成物は、例えば、鼓膜への製剤の付着を促進するため、かつ/または鼓膜の透過性を上昇させ、それによってモキシフロキサシンの浸透を増加させるために、他の構成成分を含んでもよい。
本明細書において使用される場合、粘度生成剤とは、流体の粘度を上昇させるポリマーまたは他の化学的単位を意味する。適切な粘度生成剤は、本発明の組成物に含められた場合、組成物が25℃での液体様状態(例えば、流動性)から、鼓膜と接触した後に固体様状態(例えばゲル)に転換するのを可能にし、これらは非生分解性、すなわち、哺乳動物中に天然に存在する化学物質もしくは酵素によって分解されなくてもよく、または生分解性であってもよい。組成物は、25℃で100,000cps未満(例えば、90,000cps、60,000cps、30,000cps、20,000cps、または10,000cps未満)の組成物粘度、および一般的に、鼓膜適用後に39Paの最小降伏応力をもたらすのに有効な量の粘度生成剤を含む。典型的には、組成物は、0.05〜50%の粘度生成剤(例えば、0.15〜25%、5〜45%、10〜40%、12〜37%、15〜35%、17〜33%、または20〜30%の粘度生成剤)を含む。
また、本明細書において説明する組成物は、モキシフロキサシンまたはその塩も含む。モキシフロキサシンは、化学式C21H24FN3O4で表される第三世代合成フルオロキノロンである。モキシフロキサシンは、細菌酵素DNAギラーゼ(トポイソメラーゼII)およびトポイソメラーゼIVに結合して阻害し、その結果、DNAの複製および修復を阻害し、最終的に、感受性細菌種の細胞死をもたらす。本明細書において説明する組成物中のモキシフロキサシンまたはその塩の量は、約0.1%〜約50%(例えば、約0.25%〜約45%;約0.5%〜約25%;約0.75%〜約10%;約1%〜約5%;または約1%〜約3%)の範囲でよい。モキシフロキサシンの塩には、例えば、非限定的に、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムが含まれる。
いくつかの態様において、本明細書において説明する組成物は、粘度生成物質およびモキシフロキサシンに加えて1種または複数種の化合物を含む。例えば、組成物は、例えば、アドレノコルチコイド(例えば、コルチコステロイド、ステロイド)、鎮痛薬、鎮痛補助薬、鎮痛-麻酔薬、麻酔薬、モキシフロキサシン以外の抗生物質、抗菌薬、抗感染薬、抗生物質治療補助薬、解毒薬、制吐薬、抗真菌薬、抗炎症薬、抗めまい薬、抗ウイルス薬、生物学的応答調節物質、細胞障害性物質、診断助剤、免疫化剤、免疫調節薬、タンパク質、ペプチド、および耳障害の治療に有用であり得る他の作用物質を含む、1種または複数種の薬理学的作用物質を含んでよい。モキシフロキサシンに加えて、本明細書において説明する組成物は、1種または複数種の薬理学的作用物質を含んでよい。例えば、細菌感染と戦うため、組織炎症を軽減するため、および刺激を緩和するために、組成物は、モキシフロキサシン、抗炎症薬、および麻酔薬または鎮痛薬を含んでよい。当業者は、薬理学的作用物質を特定し、所望の効果を実現するために必要とされるようにそれらを組み合わせることができる。以下は、可能性のある薬理学的作用物質の代表的なリストを提供するにすぎない。
本発明の組成物は、例えば、中耳障害または内耳障害(例えばOM)を治療するために、外耳道を介して鼓膜の上皮表面に適用することができる。また、本発明の組成物は、予防的に(例えば、中耳障害または内耳障害の発症を予防するために)適用することもできる。組成物は、鼓膜の下方部分である緊張部または鼓膜の上方部分である弛緩部を含む、鼓膜の任意の部分を標的とすることができる。ヒト成人において、鼓膜は直径約9〜10mmであり、厚さは30〜230μmの範囲(平均約100μm)である。ヒトならびに動物、例えば、ネコ、モルモット、およびチンチラでは、弛緩部が占めるのは鼓膜面積の3%未満である。他の哺乳動物(例えば、スナネズミ、ウサギ、ラット、およびマウス)では、弛緩部は、鼓膜面積の10%〜25%を占める。薄い上皮層(厚さ約15〜30μm)がヒト鼓膜を覆い、厚い上皮層(厚さ約75〜150μm)がヒト身体の他の領域を覆っている。5〜10層の細胞層が弛緩部を覆っているのに対し、3〜5層の細胞層が緊張部を覆っている。したがって、緊張部は鼓膜の他の部分より薄いことが多く、モキシフロキサシンまたは別の薬理学的作用物質に対して、より高い透過性を有し得る。緊張部の中央部分が、音に応答する活発な振動領域を提供することは当業者によって理解されるであろう。
本明細書において説明する組成物は、包装資材と組み合わせ、製造品またはキットとして販売することができる。製造品を製造するための構成要素および方法は周知である。製造品は、本明細書において説明する1種または複数種の組成物を組み合わせてよい。さらに、製造品は、1種または複数種の薬理学的作用物質、滅菌水もしくは生理食塩水、薬学的担体、緩衝剤、または液体分配器具をさらに含んでもよい。内耳障害または中耳障害の治療のために組成物をどのように耳に送達できるかを説明したラベルまたは取扱い説明書を、このようなキットに含めてよい。1回または複数回の投与に十分な量の組成物が、事前に包装された形態で提供され得る。
塩酸モキシフロキサシン粉末は、Alcon Labs, Inc.(Fort Worth, TX)によって提供された。Pluronic F-127、塩酸シプロフロキサシン、ウシアルブミン、ギ酸、ミリスチン酸イソプロピル、および一塩基性リン酸アンモニウムは、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から購入した。次の化学物質を購入し、受領したままの状態で使用した:Burdick and Jackson Laboratories(Muskegon, MI)またはFisher Scientific(Fair Lawn, NJ)からアセトニトリルおよびメタノール;Mallinckrodt, Inc.(Paris, Kentucky)から塩化ナトリウム;United States Biochemical(Cleveland, OH)から二塩基性リン酸ナトリウム、七水和物;Fisher Scientific(Fair Lawn, NJ)から一塩基性リン酸ナトリウム;University of Minnesota(Minneapolis, MN)からプロピレングリコール;Ruger Chemical Co, Inc.(Linden, NJ)からPEG4000およびPEG6000。溶媒はHPLCグレードであり、他の化学物質はすべて分析用グレードであった。
CMA/20微小透析プローブ(CMA/Microdialysis, North Chelmsford, MA)を用いて、中耳液の透析液試料を得た。プローブのポリカーボネート膜の分子量カットオフ値は20,000ダルトンである。プローブの透析膜の長さは10mmであった。プローブ膜の外径は0.5mmであった。
エウスタキオ管閉塞を患っている非感染チンチラにおいて蓄積する漿液状中耳液(MEF)の体積は、大きく異なる。微小透析法のために十分なMEFを蓄積する成功比率は、50%をかなり下回る。MEFを再現する人工中耳液(AMEF)を調製することが必要となった。外耳にゲル製剤を投薬するために、プローブ埋め込み直前に、リン酸緩衝化生理食塩水溶液(PBS、0.015Mホスファート、pH=7.4)を3%ウシアルブミンと共にチンチラ中耳鼓胞(bulla)中に滴下注入した。
シプロフロキサシンは、モキシフロキサシンの化学的類似体であり、どちらもキノロン系抗生物質である。シプロフラキシン(ciproflaxin)の物理的特性および化学的特性は、モキシフロキサシンのものにいくらか類似している。したがって、有望な逆透析較正物質としてこれを選択した。インビトロのAMEF中への同時消失研究を灌流速度0.4μl/分、0.5μl/分、0.6μl/分、および0.7μl/分で実施し、10分間隔で透析液を回収した。灌流液は、1μg/mlのモキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンを含んだ。透析液中濃度と灌流液中濃度の比を1(unity)から引くことによって、各化合物の消失を測定した。4種の流速すべてにおいて、モキシフロキサシンのインビトロでの消失がシプロフロキサシンの消失と有意に異ならないことが判明して、微小透析較正物質としてのシプロフロキサシンの有用性が確認された。
以前の施設内研究により、人工中耳液(AMEF)は、チンチラ中耳中に滴下注入後18〜24時間目に天然MEFに似始め、細菌増殖を助けることが示された。遊離率を測定するために、前日のAMEF滴下注入後に体液を中耳から採取し、この体液を、保温された中耳液(IMEF)と呼んだ。
基剤調合物
Pluronic(登録商標)F-127(PF-127)を、熱硬化性ゲル基剤を形成させるためのポリマーとして選択した。PF-127は、低温では水に溶解して溶液を形成し、温度がゾル-ゲル転移温度より高くなるとゲル化する。PF-127溶液は室温では極めてよく流動し、適用された表面の輪郭をたどる。研究した最初の調合物は、20%(w/v)PF-127水溶液からなる。
最終調合物の少量の分取物(100〜200μl)を微量遠心分離チューブに移した。次いで、室温の水浴中でチューブをインキュベートした。水浴の温度を徐々に上昇させた。微量遠心分離チューブ中のゲル溶液のメニスカスが、90度またはそれ以上の角度に傾けられてもゆがまない場合、ゲル化が起こっていると考えた。転移温度は、ゲル化が起こる前後の2つの温度値とみなした。基剤調合物(20% PF-127)の転移温度は22〜23℃であった。最終調合物のための目標転移温度は28℃〜32℃の間であった。
いくつかの添加剤を試験して、ゲルの転移温度および他の特性に対するそれらの影響を評価した−これらには、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール4000(PEG4000)、PEG6000、およびミリスチン酸イソプロピル(IPM)が含まれる。PEG 6000およびエタノールのみが、ゲル基剤の転移温度を有意に上昇させることが判明した。表1および表2は、20%PF-127溶液の転移温度に対するPEG6000およびエタノールの影響を示す。
PEG 6000 2%(v/w)
プロピレングリコール 20%(v/w)
PF-127 20%(w/w)
1. シンチレーションバイアルに、PEG 6000水溶液(40mg/ml)5.0mlを添加する。
2. プロピレングリコール2.0mlを添加する。
3. 塩酸モキシフロキサシン100mgをゆっくりと添加する。
4. この混合物を3〜5分間超音波処理する。
5. 水1.3mlを添加する。
6. PF-127 2グラムを添加する。
7. シンチレーションバイアルを穏やかに回転させてPF-127粉末を湿らせる。
8. この混合物を冷蔵庫中で一晩保管して完全に水和させる。かつ、
9. 使用する前に溶液を入念にボルテックスする。
モキシフロキサシンのインビトロでの放出を研究する目的は、ゲル製剤からの放出の速度および程度を測定することであった。各放出研究のために、フランツ型拡散セルをHanson Microette装置(Hanson Research, Chatsworth, CA)にセットアップした。レシーバー区画を8.0mlの放出媒体、すなわち水に溶かし250rpmで磁気撹拌した15%PF-127で満たした。水循環ジャケットで各フランツ型セルの下側部分を取り囲んで、温度を37℃で維持した。セルロース透析膜シート(Scienceware(登録商標)、MWカットオフ値=6kD、Bel-Art Products, Pequannock, NJ, USA)を小さな円形(直径3cm)に切り、各レシーバー区画の上部に載せた。ドーナツ形のTeflonディスクを膜の上に置いて、ドナー区画を作った。次いで、各モキシフロキサシンゲル調合物の分取物350μlを投薬区画に添加した。フランツ型セルを密閉する前に待ち時間5分を与えて、完全なゲル形成を徹底させた。試料アームをフィルムで覆って、蒸発を防止した。ゲル投与後0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、84時間、および96時間目にレシーバー区画から各試料40μlを取り出した。これらの試料は、分析するまで-20℃で保存した。
動物
390〜670gの雄のチンチラ・ラニガー(Chinchilla laniger)(Ryerson, Plymouth, OHまたはDan Moulton, Rochester, MN)を本研究で使用した。プロトコールは、ミネソタ大学(University of Minnesota)の研究機関の動物管理使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)(IACUC)によって承認された。
ETO処置の目的は、微小透析の実施中、適切な体液が鼓胞中に確実に残存するように、人工中耳液が鼻咽頭中に排出するのを防止することである。ガッタパーチャポイント(サイズ15、DiaDent(登録商標), DiaDent Group International Inc., Korea)の中央部分を長さ4mmに切断し、エウスタキオ管を閉塞させるために使用した。
各鼓胞中への人工中耳液(AMEF)の滴下注入を、微小透析プローブ埋め込みに先立って投薬日に実施した。チンチラの中耳腔へは、頭蓋の背中側にある頭方向の鼓胞を介して接近した。15 GA 11/2 B皮下注射針(Sherwood Medical Company, St. Louis, MO)を用いて、骨が薄い右鼓胞と左鼓胞の頂端に手作業で小さな穴をあけた。最上部まで完全に満たされるまで、PE-50管の長さによって各鼓胞中に十分なAMEFを滴下注入した。耳鏡を用いて、鼓膜の完全性を検査した。外耳道中へのAMEF漏出の証拠がある耳には投薬しなかった。
AMEF滴下注入後すぐに、微小透析プローブを埋め込んだ。チンチラの中耳腔へは、頭方向の鼓胞における同じ穴を介して接近した。次いで、その穴から、CMA/20微小透析プローブを慎重に各中耳腔中に挿入した。Huangらによって開発された方法に従い(Huang et al., 2001, J. Pharm. Sci., 90:2088-98)、歯科用セメントおよびアンカー針(anchor needle)によって固定されたプラスチック製かぶせもの(plastic crown)を用いて、これらのプローブをチンチラの頭蓋に固定した。
微小透析液中のモキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンのオンラインHPLC-MS-MS分析
オンラインの微小透析HPLC-MS-MSシステムを確立した。微小透析の灌流流速は、1ml容マイクロシリンジ、2.5ml容マイクロシリンジ(CMA/Microdialysis, North Chelmsford, MA)、または5ml容マイクロシリンジ(Hamilton Company, Reno, NV)を取り付けたHarvard製マイクロインジェクションポンプ(モデル22;Harvard Apparatus Inc.;South Natick, MA)を用いて制御した。シーケンスプログラマー(Valco Instruments Co. Inc., Houston, TX)によって制御される10ポート弁本体の2つの10μl試料ループまたは25μl試料ループ中に、両耳からの微小透析液を交互に採取した。0.5μl/分の微小透析灌流流速を本研究において使用した。HPLCカラムは、YMC J'sphere(登録商標)M80 4μm逆相カラム(2×100mm、4μm、Waters Corporation, Milford, MA)であった。移動相は、0.1%ギ酸水溶液(pH=2.8〜2.9、80%v/v)およびアセトニトリル(20%v/v)からなり、流速は0.1ml/分であった。カラムの性能は時間とともに変化するため、異なる割合(%)のアセトニトリル(19〜25%の範囲)を用いて、カラム温度を40℃で維持しつつピーク形状および保持時間を最適化した。Valco製オンライン試料採取システムと接続して機能させるためにShimadzu 10-A HPLCシステム(Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)を使用した。これは、LC-10ADvp ポンプ、SIL-10Aシステムコントローラー、CTO-10Aカラムヒーター、FCV-10ALvpプロポーショナー、およびDGU-14A脱ガス装置からなる。HPLC溶出液は、PE-Sciex API-365三重四重極MS-MS質量分析計(Perkin-Elmer Sciex Instruments, Concord, ON, Canada)のTurbo IonSpray供給源(400℃、7L/分の窒素)に入る。検出は、親プロダクトイオン対に関する多重反応モニタリング(MRM)モードにおいて、モキシフロキサシンに対しては402.5〜358.2で、逆透析較正物質であるシプロフロキサシンに対しては332〜288で実施した。各実験に使用した濃度範囲は、中耳液透析液において観察された濃度によって様々であった。使用した最低標準濃度は0.1μg/mlであったのに対し、最高は118μg/mlであった。標準濃度範囲が広くなるにつれて、わずかに非線形性になると思われ、濃度上昇の際のシグナル増大は比例未満であった。この問題を解決するために、均一な重み付けを用いて線形回帰を実施する前に、シグナル(ピーク領域)と標準濃度の両方に対数変換を適用した。
生産性を改善するために、複数の動物実験を同時に行うのを可能にし、かつ機器の不備が発生した場合にバックアップとしての機能を果たすように、追加のオンラインアッセイ法を開発した。このアッセイ法は、励起波長295nmおよび発光波長490nmでの蛍光検出の使用を伴った。YMC ODS-A 5μm、120A(4.6×100 mm、Waters Corporation, Milford, MA)カラムを、リン酸アンモニウム(20mM、pH=2.8、76%または78%)およびアセトニトリル(24%または22%)の移動相組成ならびに流速0.5ml/分で使用した。モキシフロキサシンの場合は7.4分およびシプロフロキサシンの場合は3.6分の保持時間を実現するために、45℃のカラム温度を使用した。蛍光検出器は、Shimadzu RF 535(Shimadzu, Kyoto, Japan)またはJasco 821FP(Jasco Inc., Easton, MD)のいずれかであった。オンラインシステムの他の構成要素および装備は、本明細書において概説したものと同一である。このアッセイ法のために使用した標準濃度範囲は、0.1 〜205μg/mlであった。このアッセイ法の応答シグナルには非線形性は全くないと思われたが、傾きおよびy切片を求めるために線形回帰をする前に、一貫性を持たせるためにシグナル(ピーク領域)および標準濃度の対数変換を実施した。
中耳液の微小透析液中のモキシフロキサシンに関する両方のアッセイ法の精度および正確度を、検量線を読み返すことによって評価した。典型的には、0.5〜100(0.1〜118)μg/mlの濃度範囲の6個の標準物質をオンラインHPLC-MS-MSアッセイ法で使用した。0.5〜50μg/mlの範囲における正確度は96〜105%の範囲と算出された。100μg/mlの場合の正確度は91%であったことから、この範囲では微小透析液レベルの測定に少しの下向き傾向があることが示された。精度は、HPLC-MS-MS検量線の全範囲において1.1〜6.2%の範囲であった(%CV)。典型的には、0.1〜200μg/mlの濃度範囲の5個または6個の標準物質をオンラインHPLC蛍光アッセイ法で使用した。検量線の全範囲における正確度は98〜102%の範囲と算出された。精度は、0.5〜200μg/mlの範囲において0.3〜3.6%の範囲であり(%CV)、0.1μg/mlの場合は13.3%であった。
タンパク質結合研究試料中およびインビトロ放出試料中のモキシフロキサシン濃度を、蛍光検出を用いるHPLC(Shimadzu, Kyoto, Japan)によって測定した。構成要素およびクロマトグラフィー条件は、本明細書において概説したものと同様であった。インビトロ放出試料の処理は、本明細書において概説したとおりであった。タンパク質結合研究試料に対して、3つの個別の検量線を使用した。1つは限外ろ過液試料およびPBS試料のためのものであり、他の2つは、AMEF試料およびIMEF試料中の薬物総濃度をそれぞれのブランクマトリックスを用いて測定するためのものであった。分析用に50μl分取物を採取する前に、添加されたPBS、AMEF、およびIMEF中の濃度が最も高い試料は対応するブランクマトリックスで3倍に希釈し、最高濃度群に由来する限外ろ過液はPBSで2倍に希釈した。標準試料を含む全試料に、内部標準(10μg/mlシプロフロキサシン125μl)を添加した。各試料にアセトニトリル200μlを添加して、タンパク質を沈殿させた。次いで、これらの試料をボルテックスし、2000×gで10分間遠心分離した後、ろ過した20mM一塩基性リン酸アンモニウム300μlに上清100μlを添加して、最終試料が移動相に似るようにした。注入体積25μlを使用した。
これらの研究は、デコンボリューション解析で使用するための単位インパルス応答関数を決定するために実施した。このために、中耳中のモキシフロキサシン初期濃度および半減期を、鼓胞内ボーラス投薬研究から推定した。鼓胞内投薬に先立って、動物はすべて、本明細書において概説したエウスタキオ管閉塞処置を受けた。用量を投与し、微小透析プローブを埋め込む間は、ケタミン(40〜50mg/kg、IM)およびペントバルビタール(20〜30mg/kg、IP)でチンチラを麻酔したが、実験の残り期間は麻酔から回復させた。2種の用量レベルを目標に定めた。本明細書において説明する手順を用いて、モキシフロキサシン50μgおよび150μgのボーラス用量をAMEF1mlに溶かして中耳中に直接送達した(n=9個の耳)。4〜5半減期の間、HPLC-MS-MSまたはHPLC蛍光と一緒に微小透析を用いて、各耳(中耳)の未結合モキシフロキサシン濃度を、投薬後最長845分まで20分毎にモニターした。
投薬の1日前に(投薬当日にETOを実施した場合、1匹の動物を除く)、動物は両側の耳にエウスタキオ管閉塞(ETO)手術を受けた。ティンパノメトリーにおいて負の圧力測定値を示している動物は、エウスタキオ管の閉塞が成功していることを示した。投薬当日にETOを受けたチンチラ(638番)の場合、ティンパノメトリーは行わなかった(bypassed)。AMEF滴下注入、プローブ埋め込み後、かつ投薬前に、耳鏡を用いて鼓膜の完全性を視覚的に検査した。鼓膜に欠陥が生じている耳には投薬しなかった。
プローブによる回収および遅延時間に関する中耳液微小透析液濃度の補正
微小透析プローブを試料ループに連結する管の長さおよび微小透析灌流流速に基づいて、遅延時間を推定した。この値は、プローブ先端から試料採取ループまでの透析液移行時間に相当する。典型的な遅延時間は約45分であった。実際の試料採取時間は、10分の採取間隔の中間点であり、遅延時間に関して補正し、最も近い5分に端数を丸めた。
単一指数的減少(monoexponential decline)に従って、データセット9個のそれぞれにおける中耳液のモキシフロキサシンレベルを分析し、その際、初期体積および消失速度定数は推定されたパラメーターであった。非線形回帰分析(SAAM II, v 1.2.1, University of Washington, Seattle, WA)を用いて、1-コンパートメントモデルのパラメーターを明らかにした。重み関数は変動係数5%を想定し、選択された分散モデルは、フィットされた関数ではなくデータと関連していた。
データの調査は、中耳液の濃度が予想よりはるかに高かったデータセットの慎重な解析を伴った。確証的な証拠により、これらが鼓膜の欠陥の結果であることが示唆された場合、そのデータセットは以降の解析から除外した。1%モキシゲル適用については23個、3%モキシゲル適用については13個の使用可能なデータセットがあった。その後の非コンパートメント解析およびデコンボリューション手順用にデータをビニング(bin)するために、中耳液のモキシフロキサシン濃度−時間データの時間を、最も近い10分に調整した。この「ビニング」段階は、実際の時間から名目上の時間への10分未満の調整を要した。
分析したゲル中モキシフロキサシン濃度に関連して表した、ゲル製剤から放出されたモキシフロキサシンの累積率(パーセント)のプロットを図1に示す。初期にあまり大きくない放出速度を示した後、どちらの製剤も、約2〜6時間の間に生じるインビトロでの最大放出速度を示した。その後、放出速度はゆっくりと低下した。
タンパク質結合研究の結果を表3に要約する。PBSの場合に観察された遊離率はいずれも100%に近かったことから、限外ろ過装置の膜への薬物吸着はほとんどまたはまったく無いことが示された。AMEFの場合、濃度範囲全域で非常に高い未結合率(%)が算出された(84〜92%)ことから、ウシアルブミンへのモキシフロキサシン結合は最小限であることが示された。IMEFにおいて、モキシフロキサシンの遊離率は、類似濃度のAMEFにおいて観察されたものよりも低かったことから、このマトリックス中に別の結合タンパク質が存在することが示唆された。
約50μgおよび150μgを中耳中に直接投薬した後、微小透析によって測定した中耳液の未結合モキシフロキサシン濃度(Cmef)のプロットを図2および図3に示す。中耳液のモキシフロキサシン濃度は単一指数的に低下し、被験体間のばらつきは比較的少なめであった。これらの濃度-時間プロファイルを用いて、経鼓膜送達後のCmefデータのデコンボリューション解析において単位インパルス応答関数(UIRF)を明確にした。中耳液中のモキシフロキサシンの分布体積は、鼓胞内低用量および鼓胞内高用量に対して、それぞれ1.75±0.79mlおよび1.90±0.43ml(平均値±SD)であると推定された。消失速度定数は、それぞれ0.0102±0.0040min-1および0.0075±0.0010min-1であると推定された。体積も消失速度定数も、用量依存性ではなかった。したがって、これら2つのパラメーターの平均値を用いて、デコンボリューション手順においてUIRFを明確にした。
1%モキシゲルを用いた外耳投薬
1%モキシゲルを用いた外耳投薬後の中耳液のモキシフロキサシン濃度(Cmef)のプロットを図4Aおよび図4Bにグループ別に示す。測定可能なレベルは、投薬後最長4日間(5375分)得られた。IPMによる前処理時間の長さ(0.5分、2分、5分、または20分)は、これらの研究で測定したCmax値にもAUCinf値にも影響を及ぼさなかった。
3%モキシゲルを用いた外耳投薬後の中耳液のモキシフロキサシン濃度(Cmef)のプロットを図6にグループ別に示す。測定可能なレベルは、投薬後最長4日間(6180分)得られた。1%モキシゲル投薬データの場合と同様に、IPMによる前処理時間の長さは、これらの研究で測定したCmax値にもAUCinf値にも影響を及ぼさなかった。
1%モキシゲルおよび3%モキシゲルを用いた外耳投薬後の中耳液の濃度(Cmef)-時間プロファイルの比較を図8に提供する。図8では、中耳液のモキシフロキサシン濃度の平均値およびSDを時間に対してプロットしている。外耳中に導入される各製剤の体積は同じではなかったため(1%モキシゲルおよび3%モキシゲルについて、それぞれ平均約500μlおよび350μl)、外耳に入れた用量は、3%モキシゲルコホートの方が1%モキシゲルグループよりも平均で約2倍多かった(4800μgに対して9900μg)。さらに、3% モキシゲルコホートの方が、そのより遅いモキシフロキサシン相対放出速度のおそらくは結果として、浸透の経時変化は顕著に長期化された(図1を参照されたい)。用量および放出速度のこれらの差は図8で明らかであり、図8において、3%モキシゲルの平均Cmax値の方が高いことおよび平均Cmefの最大値に到達する時間が明らかに遅いことが実証されている。
鼓胞内投薬研究の結果、およびモキシゲルを用いた外耳投薬後のCmefの経時変化を用いて、デコンボリューションを用いてモキシフロキサシンの経鼓膜浸透の速度および程度を算出した。
1%モキシゲルを用いた外耳投薬後に中耳液に到達するモキシフロキサシン累積量の経時変化を図10に示す。中耳液に送達される累積量は、約250〜2300μgの範囲であった。この範囲は、1%モキシゲル投薬の際に観察されるAUCinf値の範囲を反映している。
3%モキシゲルを用いた外耳投薬後に中耳液に到達するモキシフロキサシン累積量の経時変化を図12に示す。中耳液に送達される累積量は、約200〜6000μgの範囲であった。この範囲は、3%モキシゲル投薬の際に観察されるAUCinf値の範囲をほぼ反映している。
1%モキシゲルデータセットおよび3%モキシゲルデータセット(N=36)のそれぞれについてデコンボリューションによって推定した浸透速度(流入速度)を、前述した通りにスプライン関数によってデータにフィッティングし、用量別にグループ分けした。データおよび対応する流入速度スプラインを図14にグラフで示す。これらのプロットから、1%モキシゲルの場合の典型的な最大浸透(流入)速度が約0.7μg//mlであり、約700〜800分(約12〜13時間)の時点で生じることが示される。3%モキシゲルの場合の対応する最大浸透速度は約2μg/分であり、1600〜2000分(約27〜33時間)の範囲で生じる。3%モキシゲルの場合に認められる最大浸透速度の方が大きいことは、この製剤に付随する用量がより多いことと一致している。1%モキシゲルを用いた場合の典型的な外耳用量は約4800μgであり、3%モキシゲルを用いた場合の対応する用量(典型的には、より小さな体積で投与された)は約9900μgであったことに留意すべきである。したがって、3%モキシゲルに付随する用量は、1%モキシゲルの場合の用量の約2倍であった。3%モキシゲルの場合に浸透速度ピークが遅くに観察されることは、3%ゲル製剤中でモキシフロキサシンは部分的に懸濁状態であるため、インビトロで、およびおそらくインビボで、よりゆっくりとこの製剤からモキシフロキサシンが放出されることを反映している。
この調査の具体的目的は、10μg/mlを上回る中耳液中モキシフロキサシン濃度を最低24〜48時間維持するための経鼓膜送達系を開発することであった。図15は、1%モキシゲル外耳投薬を用いた研究において認められた、10μg/mlおよび20μg/mlの両方に到達するまでに必要とされる時間の中央値および四分位数間範囲を示す。中耳液レベル10μg/mlおよび20μg/mlを達成するのに必要とされる時間中央値はそれぞれ180分および300分であった。図面は、これらのレベルが維持された時間の中央値も示している。これらはそれぞれ、1660分および1160分、または約28時間および19時間であった。したがって、この目的は、1%モキシゲル製剤を用いて実現されたようである。
Schentagら(2003, Ann. Pharmacother., 37:1287-98)によって殺菌速度に関係付けられている通り、3つの重要なブレークポイントがフルオロキノロンに対して提唱されている。これらのブレークポイントは、このクラスの抗生物質の見かけ濃度に依存する殺菌を考慮して、インビトロおよび動物モデルにおいて確立されている。AUICは、24時間を通しての曲線下面積(血漿濃度または血清濃度)を、特定の生物に対する当該フルオロキノロンの最小阻止濃度によって割った値と定義される。Schentagら(前記)は、フルオロキノロンの以下のブレークポイントを報告した。
a. AUIC値<30〜50またはピーク:MIC比が5:1の範囲の場合、フルオロキノロンは静菌性である。
b. AUIC値>100であるがAUIC値<250の場合、生物はゆっくりした速度で、通常は処置から7日目までに、死滅する。
c. AUIC>250またはピーク:MICが25:1の場合、フルオロキノロンは急速な濃度依存性殺菌を示し、細菌根絶は24時間以内に起こる。
上記の実施例19で考察したブレークポイントはまた、Cmax/MIC(「ピーク:MIC」)比に関係する基準を含んだ。上記のクラスaおよびクラスcにおけるこれらの比に注目して、Schentagら(2003, Ann. Pharmacother., 37:1287-98)は以下を述べた。
a. 5:1の範囲のピーク:MIC比において、フルオロキノロンは静菌性である。
c. ピーク:MICが25:1の場合、フルオロキノロンは急速な濃度依存性殺菌を示し、細菌根絶は24時間以内に起こる。
投薬の1日前に、動物は両側の耳にエウスタキオ管閉塞(ETO)手術を受けた。ティンパノメトリーにおいて負の圧力測定値を示している耳は、エウスタキオ管の閉塞が成功していることを示した。鼓胞中への人工中耳液AMEF滴下注入、プローブ埋め込み後、かつ投薬前に、耳鏡を用いて鼓膜の完全性を視覚的に検査した。鼓膜に欠陥が生じている耳には投薬しなかった。
鼓膜を10%IPMで前処理して3%モキシゲルを外耳投薬した後、中耳液中未結合モキシフロキサシン濃度(Cmef)は、典型的には、定量下限よりも低かった。前処理で10%IPMを使用した場合に観察される測定可能なレベルは極めて少数であったため、モキシフロキサシンの送達に関係するパラメーターを算出することができなかった。
本発明をその詳細な説明と共に説明してきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定められる本発明の範囲を例示することを意図し、限定することを意図しないことを理解すべきである。他の局面、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲に含まれる。
Claims (18)
- 哺乳動物の中耳にモキシフロキサシンまたはその塩を投与するための製剤であって、
該製剤が水性であり、かつ逆熱硬化性ゲルおよび1%〜3%(w/w)のモキシフロキサシンまたはその塩を含み、該製剤が流動性であり、かつ25℃で100,000cps未満の粘度を有し、かつ、該製剤が、該鼓膜の上皮表面への適用後に、少なくとも39パスカル(Pa)の降伏応力を有するゲルを形成し、該モキシフロキサシンが、中耳腔内において10μg/mlより高いレベルを少なくとも24時間維持するのに十分な量で、該鼓膜を通過して中耳腔内に移動する、製剤。 - 哺乳動物の中耳にモキシフロキサシンまたはその塩を投与するための製剤であって、
該製剤が水性であり、かつポロキサマーおよび1%〜3%(w/w)のモキシフロキサシンまたはその塩を含み、該製剤が流動性であり、かつ25℃で100,000cps未満の粘度を有し、かつ、該製剤が、該鼓膜の上皮表面への適用後に、少なくとも39パスカル(Pa)の降伏応力を有するゲルを形成し、該モキシフロキサシンが、中耳腔内において10μg/mlより高いレベルを少なくとも24時間維持するのに十分な量で、該鼓膜を通過して中耳腔内に移動する、製剤。 - 哺乳動物の中耳にモキシフロキサシンまたはその塩を投与するための製剤であって、
該製剤が水性であり、かつ粘度生成剤および1%〜3%(w/w)のモキシフロキサシンまたはその塩を含み、該製剤が流動性であり、かつ25℃で100,000cps未満の粘度を有し、かつ、該製剤が、該鼓膜の上皮表面への適用後に、少なくとも39パスカル(Pa)の降伏応力を有するゲルを形成し、該モキシフロキサシンが、中耳腔内において10μg/mlより高いレベルを少なくとも24時間維持するのに十分な量で、該鼓膜を通過して中耳腔内に移動する、製剤。 - 哺乳動物の中耳にモキシフロキサシンまたはその塩を投与するための製剤であって、
該製剤が水性であり、かつ逆熱硬化性ポロキサマーゲルおよび1%〜3%(w/w)のモキシフロキサシンまたはその塩を含み、該製剤が流動性であり、かつ25℃で100,000cps未満の粘度を有し、かつ、該製剤が、該鼓膜の上皮表面への適用後に、少なくとも39パスカル(Pa)の降伏応力を有するゲルを形成し、該モキシフロキサシンが、中耳腔内において10μg/mlより高いレベルを少なくとも24時間維持するのに十分な量で、該鼓膜を通過して中耳腔内に移動する、製剤。 - 前記粘度生成剤がジェランである、請求項3記載の製剤。
- 前記粘度生成剤が、アクリル酸ナトリウムとn−N−アルキルアクリルアミドとを伴うN−イソプロピルアクリルアミドである、請求項3記載の製剤。
- 前記粘度生成剤が、ポリエチレングリコールを伴うポリアクリル酸である、請求項3記載の製剤。
- 前記粘度生成剤が、ポリエチレングリコールを伴うポリメタクリル酸である、請求項3記載の製剤。
- 前記粘度生成剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを伴うポリアクリル酸である、請求項3記載の製剤。
- 前記粘度生成剤が酢酸フタル酸水素セルロースラテックス(cellulose acetate hydrogen phthalate latex)である、請求項3記載の製剤。
- 前記粘度生成剤がアルギン酸ナトリウムである、請求項3記載の製剤。
- 前記粘度生成剤が逆熱硬化性(reverse thermosetting)ゲルである、請求項3記載の製剤。
- 前記粘度生成剤がポロキサマーである、請求項12記載の製剤。
- 前記粘度生成剤がポロキサミンである、請求項12記載の製剤。
- 抗炎症剤、麻酔薬、接着促進物質、透過促進剤もしくは浸透促進剤、生体接着剤、吸湿剤、耳垢軟化剤、または保存剤をさらに含む、請求項1、2、3、または4記載の製剤。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1、2、3、または4記載の製剤。
- 前記哺乳動物がげっ歯動物である、請求項1、2、3、または4記載の製剤。
- 請求項1〜17のいずれか一項記載の製剤と該製剤を鼓膜に適用することを指示する取り扱い説明書とを含むキット。
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