JP6266597B2 - 分離方法及び分離マトリックス - Google Patents
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Description
a)構造CH2=CH−L−X(式中、Lは共有結合又は炭素原子数2〜6のアルキルエーテル又はヒドロキシ置換アルキルエーテル鎖であり、Xはスルホン酸又はホスホン酸基である。)で示される第1モノマー及び
b)第2非荷電モノマーから誘導されている単位を含む。
コポリマー鎖は、各鎖に対して1つ又は2つ以上の結合で固体支持体にグラフトできる。鎖は、例えば本質的に第1及び第2モノマー単位からなるが、他のモノマー単位を含むこともできる。コポリマー鎖は、ランダム構造をもつが、交互又はセグメントとすることもできる。本発明のマトリックスの実施形態は、上記の分離方法での使用に適している。
a)共重合可能なC=C二重結合を有する部分又はフリーラジカルを形成しやすい部分を含む固体支持体を用意し、
b)固体支持体を第1及び第2モノマーを含有する混合物と接触させ、
c)ラジカル重合を開始する工程を含む。
支持体は、本質的に二重結合(例えば、メタクリレート又はスチレン−ジビニルベンゼン支持体の残留二重結合)又はフリーラジカルを形成しやすい部分(例えば、ポリヒドロキシポリマー支持体のヒドロキシル基に対するα−水素)又は後述するように導入された部分のいずれかを含有する。ラジカル重合の開始は、照射又は既知の多くの開始系、例えば過酸化物開始剤、アゾ開始剤、過硫酸塩、水素過酸化水素、セリウム(IV)塩、光開始剤、酸化還元系、ATRPなどの1つを用いる熱/化学的開始によって行うことができる。
方法1
ビーズの乾燥重量
50体積%スラリーのプロトタイプ懸濁液をフィルター上に1.00mlチャンバーを有するガラスフィルターに添加した。その後、ゲルは真空吸引により水分を抜かれ、乾燥表面を認めたら、さらにゲルを30秒間吸引乾燥した。その後、1mlの水切りゲルを予め計量したガラスフィルターに添加して20mlのアセトンで5回洗浄した。次に、ガラスフィルターを105℃のオーブンに24時間入れた後、乾燥重量(4桁)を測定した。複製サンプルを測定した。
イオン容量
約4ml水切りゲルを小さいガラスフィルターに載せ、次に、総量40mlの0.5MのHClで数回、その後、総量100mlの1mMのHClで数回洗浄した。その後、粒子を1mlのキューブに移し、続いて、ゲルを真空吸引により水切りし、乾燥表面を認めたら、ゲルをさらに30秒間吸引乾燥した。その後、1mlの水切りゲルを40mlのビーカーに20mlの蒸留水とともに加えた。続いて、1mlのゲルの水素イオン容量を滴定により求めた。
アリル含量
50%スラリーのプロトタイプ懸濁液を1mlのキューブに加えた。その後、ゲルを真空吸引により水切りし、乾燥表面を認めたら、さらにゲルを30秒間吸引乾燥した。その後、1mlの水切りゲルを真空フィッテングを備えた250ml三角フラスコに追加の5mlの水とともに加えた。続いて、飽和臭素水を懸濁液に添加しながら、懸濁液を磁気攪拌器で真空吸引下攪拌した。次に、混合物を真空吸引下で30分間攪拌して過剰臭素を除去した後、混合物を30mlの滴定カップに加えた。その後、混合物を硝酸銀を用いて臭化物イオンについて滴定した。
実施例1
1−ビニル−2−ピロリドン(VP)とビニルスルホン酸(VSA)のグラフト
1a)アガロースビーズ支持体のアリル化
50gの高剛性水切りアガロースビーズ(米国特許第6,602,990号に記載の方法で形成)を500mlの丸底フラスコに加え、101.4gの50%NaOH水溶液及び77.04gの蒸留水を攪拌によって混合した。温度を30分間で50℃に上げた。その後、アリルグリシジルエーテル(AGE)を表2のAGE/反応体積比を与える量で添加し、反応を17時間50℃で終夜継続した。その後、ビーズを濾過で除去し、300mlのエタノールで5回、続いて300mlの蒸留水で5回洗浄した。
Kd=(Ve−V0)/(Vc・V0・Vゲルマトリックス)=(Ve−V0)/(Vt−V0)
式中、Ve=溶出したデキストランの保持用量(ml)、V0=ボイド体積(未処理デキストランボイドマーカーの保持)(ml)、Vc=計算したカラム体積(ベット高さ(cm)xカラム表面積(cm2))(ml)、Vt=全液体体積(保持用量NaCl)(ml)。
いくつかのグラフトプロトタイプも同様な方法を用いてMw110kDのデキストランでのKd値に対して評価した。これらの場合、Kd値は通常、グラフトポリマー鎖のポア埋め効果により非グラフト支持体ビーズより低かった。
1b)グラフト
α,α′−アゾジイソブチルアミジン二塩酸塩(ADBA)開始剤を40mlのガラスバイアルに加え、その後、17gの水切りアリル化ビーズを添加した。次いで、蒸留水、VP及びVSA水溶液をバイアルに添加した。バイアルをプラスチックの栓で閉じ、続いて、バイアルを加熱振盪器に入れ、バイアルを室温で5分間振盪し、温度を55℃に上昇させた。重合反応を終夜で17時間行い、その後、粒子をガラスフィルター上で8ゲル体積(GV)の蒸留水、8GVの99.5%エタノール、続いて8GVの水で洗浄した。
実施例2
VP及びVSAでグラフトしたプロトタイプの評価
[カラム充填及びテスト]
プロトタイプメディアをTricorn5/50カラムに沈降させ、圧縮させた。充填後、カラムを3体積%のアセトンを含有する2MのNaClを10μl注入することによって0.065ml/分で0.4MのNaClでテストした。A280、A260及び熱伝導率ピークを登録し、積分した。
充填の成功の合格基準は非対称性値0.8〜1.5とした。
[Mabサンプル調製]
プロテインA精製Mabは、HiPrep Desalting26/10カラムで50mM酢酸ナトリウム+10mMのNaCl pH5.25にバッファー交換した。その後、タンパク質濃度を分光光度法により測定した。
[A280による濃度決定]
タンパク質濃度をランベルト・ベールの法則(式1)を用いて280nmで分光光度法により求めた。
式中、Cは濃度(mg/ml)であり、lは経路長(cm)であり、εはモル吸光係数から推定された1mg/mlの吸光率である。
[クロマトグラフィー]
サンプルを予め平衡化したカラムにスーパーループにより50mg/mlのメディア量で添加した。その後、カラムを洗浄し、NaClグラジエントで溶出し、ストリップ(再生)し、1MのNaOHでクリーニングし、最終的に再平衡化した(表3)。すべての試験は、制御ソフトとしてUnicorn5.11を備えたAKTA explorer 100システムで行った。プロトタイプ及びリファレンスメディアを同様の開始及び溶出バッファーを用いてテストして同様のグラジエント長及びスロープを実現した。したがって、開始バッファー(酢酸塩及びリン酸塩の両方)を10mMのNaClと一緒に供給して起こりうる従来とは異なる挙動を減少させた。
モノマー純度を2つ連続して接続したSuperdex(登録商標)200 5/150GLカラムを用いてサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)で評価した。移動相はリン酸バッファー生理食塩水(PBS)であり、流量は0.35ml/分で15分間(プロトタイプでは8分間)であった。各サンプルの10マイクロリットルをカラムに適用した。分析は、制御ソフトとしてUnicorn5.11を備えたAKTA explorer 10システムで行った。
C全開始をA280による濃度決定により求め、モノマー純度をSEC純度決定により求める。その後、サンプルのモノマー濃度を式3を用いて計算できる。
モノマー面積をSEC分析でのモノマーピークを積分することにより得る。
[HCP分析]
HCPレベルを市販の抗CHO HCP抗体(Cygnus Technologies社製)を用いて測定した。本質的に、ELISA法をGyrolab Bioaffy200 HC microlaboratoryディスクを用いてGyrolab Workstation LIF(GyrosAB)に適応した。
[データの提示]
採取した分画をモノマー濃度及び凝集体濃度について分析(SEC)した。これらのデータから、分画1〜xの累積モノマー収率及び同じ分画での累積凝集体含量を計算できる。累積モノマー収率を累積凝集体含量に対してプロットすると、図2のような曲線が得られ、図2は、凝集体のほとんどが高モノマー収率で除去される理想曲線を描く。実験曲線(図2に点線で例示した)は通常、より低い累積収率を示し、プロトタイプがより高い選択性をもつほど、各累積凝集体値に対してより高い累積収率値となる。選択性曲線の提示において、Fractogel(登録商標)EMD SE Hicap(Merck社製)から得たデータをリファレンス曲線として用いた。このカチオン交換マトリックスのスルホエチル基はグラフトポリマー鎖に位置し、このマトリックスは抗体プロセスでの凝集体の除去に推奨されている。
[pH選択]
pHの最適化はこれらの試験で適当なpHを見出すのに行った。代表的なプロトタイプをpH4.75、5.0及び5.25でテストし、最良の結果はpH5.25でのものであった。2つのリファレンスメディア、Capto(登録商標)SP ImpRes(GE Healthcare社製)及びFractogel(登録商標)EMD SE Hicap(Merck社製)を2つの異なるpH値:5.0及び5.25で試験した。モノマーからの凝集体の分離は高い方のpHでより良好であった。さらに、沈降抗体からなると考えられる第3のピークはH5.25ではほぼ存在しなかった。したがって、すべてのメディアを50mMの酢酸ナトリウム+10mMのNaCl pH5.25〜50mMの酢酸ナトリウム+500mMのNaCl pH5.25のグラジエントで試験した。起こりうる従来とは異なる挙動を減少又はなくすのにNaClを含有させた。
[動的結合容量(DBC)]
カラム充填及びテスト
プロトタイプメディアをTricorn5/50カラムに移動相として0.2MのNaCl+20%のエタノールを用いて4ml/分で沈降させ、圧縮させた。
充填後、カラムを3体積%のアセトンを含有する1MのNaClを20μl注入することによって0.25ml/分で0.4MのNaClでテストした。A280、A260及び熱伝導率ピークを登録し、積分したが、報告したのは熱伝導率の値であった。充填の成功の合格基準は非対称性値0.8〜1.5とした。
サンプル調製
MAb溶出液(約24mg/mL)は、HiPrep Desalting26/10カラムを用いて50mMの酢酸バッファーpH5.25でバッファー交換し、約15mg/mlの濃度を与えた。その後、サンプルを濃度3.7〜3.8mg/mlに希釈した。
サンプル溶液の濃度は、280nmでのUV測定により求め、ランベルト・ベールの法則及び吸光係数1.5を用いて計算した。
DBC法
平衡化後、サンプルを最大吸光度の85%に達するまでスーパーループで適用(4分間の滞留時間)した。続いて、メディアを洗浄し、溶出し、再生し、0.5MのNaOHで定置クリーニング(CIP=Cleaning−in−place)し、最終的に再平衡化した。その後、DBC(Qb10%)を280nmでのクロマトグラムから計算した。
リファレンスFractogel EMD SE Hicapと比較したVP−VSAプロトタイプの凝集体除去選択性を図4〜10に示す。最良の選択性は、低アリル含量で形成したプロトタイプで得られるが、DBCに関しては妥協しなければならない。マトリックスの孔径の増加が好ましい効果をもち、特に良好な結果がMw110kDaのデキストランでKd0.67〜0.80を示す支持体で得られた。
[ポリスチレンベースマトリックスを用いたプロトタイプ]
また、ポリジビニルベンゼン(DVB)ベースマトリックスを主成分としたプロトタイプP63−G1−A2を用いると高い選択性が認められ、このプロトタイプのDBCは86mg/mlであった。このプロトタイプは、Mw110kDaのデキストランでのKd値0.63に対応する孔径を有する40マイクロメートルのポリジビニルベンゼンビーズで製造された。ビーズは、米国特許第6,420,028号に記載の方法にしたがってヒドロキシル化し、AGE比2で上記の方法にしたがってアリル化し、最終的に66マイクロモル/mlのイオン容量を与える処方G4にしたがってビニルピロリドン(VP)及びビニルスルホン酸(VSA)でグラフトした。これらのビーズでの凝集体除去結果を図11及び12に示す。
実施例3
VP及び3−アリルオキシ−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホン酸(APS)のグラフト
アガロースビーズをガラスフィルター上で40%APS溶液(2xゲル体積)を用いて数回洗浄した。懸濁液を吸引乾燥した後、その75gを250mlの三口丸底フラスコに加えた。1.5gのADBAを30gのAPS溶液及び25.5mlのVPとともにフラスコに添加した。重合を65℃で開始し、約17時間攪拌した。ゲルを蒸留水で十分に洗浄した。
96ウェルフィルタープレートでの静的結合容量の測定
1%のゲルスラリーを調製し、予めプログラムしたGilsonロボットを用いて96ウェルフィルタープレートを満たした(ウェルあたり2マイクロリットルの沈降ゲルに相当する)。
プレートを満たしたゲルの平衡化をTecanロボットで準備したプレートからの200マイクロリットルの平衡化バッファーの添加によって行い、次に、1分間1100rpmで攪拌し、その後、バッファーを真空吸引で除去した。平衡化工程を3回行い、最後の平衡化後、バッファーを遠心分離により除去した。
各バッファーで調製した200μlのサンプルを各ウェルに添加し、その後180分間攪拌した。非結合サンプルを遠心分離でUVプレートに集め、Spectra Maxプレートリーダーでプレートを読み取ることにより4つの波長(254、280、290及び310nm)での吸光度を記録した。検量線を開始溶液の1つを希釈することにより作成した。ゲル1mLあたりの結合サンプルの量をAssist softwareを用いて計算した。
VSAグラフト
アリル化アガロースビーズをガラスフィルター上で30%VSA溶液(2xゲル体積)を用いて数回洗浄した。懸濁液を吸引乾燥した後、その75gを250mlの丸底フラスコに加えた。次に、0.95gのADBAを75gのVSA溶液とともにフラスコに添加した。65℃で約17時間震盪することにより重合を開始した。その後、ゲルを蒸留水で十分に洗浄した。合成条件、グラフトポリマーの量及びイオン容量を表7に示し、プロトタイプのポリクローナルIgG静的結合容量を表8に示す。
ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)とビニルホスホン酸(VPA)のグラフト
ADBA開始剤を30mlガラスバイアルに加え、その後、15gの吸引乾燥ゲル(40%APSで予め洗浄)を加えた。その後、蒸留水、中性モノマー及びイオンモノマー溶液をバイアルに添加した。バイアルをプラスチックの栓で閉じ、続いて、バイアルを加熱振盪器に入れ、バイアルを室温で5分間振盪し、温度を55℃に上昇させた。重合反応を終夜で17時間行い、その後、粒子をガラスフィルター上で8xゲル体積(GV)の蒸留水、8xゲル体積の99.5%エタノール、続いて8xゲル体積の水を用いて洗浄した。合成条件、グラフトポリマーの量及びイオン容量を表9に示し、プロトタイプのポリクローナルIgG静的結合容量を表10に示す。
Claims (10)
- 生体分子を液体中の1種以上の他の成分から分離する方法であって、液体を固体支持体及び固体支持体に共有結合したポリマー鎖を含む分離マトリックスと接触させる工程を含み、ポリマー鎖が構造CH2=CH−L−X(式中、Lは共有結合又は炭素原子数2〜6のアルキルエーテル又はヒドロキシ置換アルキルエーテル鎖であり、Xはスルホン酸又はホスホン酸基である。)の第1モノマーから誘導された単位を含む、方法。
- 前記液体が、a)前クロマトグラフィー工程からの溶出液、又はb)分離マトリックスからのフロースルーである、請求項1記載の方法。
- 前記生体分子が、免疫グロブリン、免疫グロブリン小片又は免疫グロブリン含有タンパク質であり、生体分子の1%以上が凝集体の形態である、請求項1又は請求項2記載の方法。
- 前記ポリマー鎖がコポリマー鎖であり、さらに第2非荷電モノマーから誘導された単位を含む、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- Lが共有結合又は−CH2−O−L’−であり、L’がC2−C4又はC3−C4アルキレン鎖或いは少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されたC 2 −C 4 又はC 3 −C 4 アルキレン鎖であり、及び/又は第1モノマーがビニルスルホン酸、ビニルホスホン酸及びアリルオキシヒドロキシプロピルスルホン酸からなる群から選択される、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。
- 固体支持体と該固体支持体に共有結合したコポリマー鎖とを含む分離マトリックスであって、前記コポリマー鎖が、
a)構造CH2=CH−L−X(式中、Lは共有結合又は炭素原子数2〜6のアルキルエーテル又はヒドロキシ置換アルキルエーテル鎖であり、Xはスルホン酸又はホスホン酸基である。)の第1モノマーと
b)第2非荷電モノマーと
から誘導された単位を含む、分離マトリックス。 - Lが共有結合又は・CH2−O−L’−であり、L’がC2−C4又はC3−C4アルキレン鎖或いは少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されたC 2 −C 4 又はC 3 −C 4 アルキレン鎖であり、及び/又は少なくとも1つの荷電モノマーがビニルスルホン酸、ビニルホスホン酸及びアリルオキシヒドロキシプロピルスルホン酸からなる群から選択される、請求項6記載の分離マトリックス。
- 第2非荷電モノマーがN−ビニルアミドである、請求項6又は請求項7記載の分離マトリックス。
- 請求項6乃至請求項8のいずれか1項記載の分離マトリックスの製造方法であって、
a)共重合可能なC=C二重結合を有する部分又はフリーラジカルを形成しやすい部分を含む固体支持体を用意する工程と、
b)固体支持体を第1及び第2モノマーを含有する混合物と接触させる工程と、
c)ラジカル重合を開始する工程と
を含む方法。 - 共重合可能なC=C二重結合を有する部分がアリル基である、請求項9記載の方法。
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