JP6262529B2 - 冠状動脈疾患高リスク患者を認定するリピドームバイオマーカー - Google Patents
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Description
WO2008/148857は、患者の血液サンプルからHDL分画及び部分分画を単離することによって、患者(アテローム性動脈硬化症を含む)の心脈管系疾患のリスクを判定する方法を開示する。HDL分画又は部分分画の測定されるべき成分はスフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)、スフィンゴミエリン(SM)及びアポリポタンパク質A-I(アポA-1)であった。
WO2008/11943はさらに、冠状動脈疾患を有するか又は発症するリスクがある患者を指し示すことができる冠状動脈疾患検出マーカーを開示する。これらには以下の “第一に選択される”15の分子が含まれる:C18:3コレステロールエステル、C32:1ホスファチジルコリン、アラニン、脂質(主としてVLDL)、リジン、ヘキサデカン酸、C36:2ホスファチジルコリン、ホルメート、C32:2ホスファチジルコリン、C18:2(リノレイン酸)、コレステロール、C18:2リゾ-ホスファチジルコリン、C36:3ホスファチジルコリン、C34:4ホスファチジルコリン及びC34:3ホスファチジルコリン。
本発明では、その追跡期間(3年)中に致死的な結果を示さなかったがCADが立証されている患者、及び追跡期間中に心脈管系事象のために死亡した高リスクCAD患者で脂質バイオマーカー濃度が測定及び定量されている。本発明はしたがって、高リスクCVD/CAD患者の認定のために脂質系バイオマーカーの正確な使用を可能にする。脂質濃度情報に影響を及ぼす可能性がある因子を管理することが重要であるので、また別の正確さは患者の慎重な選別により得られる。上記に記載した以前の努力と違って、我々は、特定の脂質種を分析するために極めて特別な技術設定で具体的な標的に照準を合わせたプラットフォームを用いた。
本発明の方法は、典型的にはa)CAD患者から生物学的サンプルを提供する工程;b)脂質濃度、脂質-脂質比若しくは脂質-臨床濃度比又は前記サンプルの対応するプロフィールを決定する(すなわち本発明のリピドームマーカーに関する情報を決定する)工程;及びc)前記決定された脂質濃度、脂質-脂質比若しくは脂質-臨床濃度比又は前記対応するプロフィールを、コントロールの対応する脂質濃度、脂質-脂質比若しくは脂質-臨床濃度比又は対応するプロフィールと比較する工程を含む。
コントロールは、主要なCVD事象の病歴をもたないCAD患者由来サンプルでもよい。前記はまた、主要なCVD事象の病歴をもたないCAD患者集団由来のサンプルの組合せであるサンプルでもよい。また別には、コントロールは、本発明のリピドームマーカーに関するデータセット、例えば主要なCVD事象の病歴をもたないCAD患者から入手したサンプル、又は主要なCVD事象の病歴をもたないCAD患者集団から入手したサンプルの組合せにおける本発明の脂質濃度、脂質-脂質比又は脂質-臨床濃度比に関する情報であってもよい。前記情報の対応するデータセットは以前に決定、算出若しくは外挿されたものでもよく、又はこれから決定、算出若しくは外挿されるものでもよく、又は文献から入手してもよい。
本明細書及び特許請求の範囲に記載の全ての特徴及び実施態様に関連して、脂質濃度、脂質-脂質比又は脂質-臨床濃度比の決定は典型的にはアッセイを用いて実施される。リピドームマーカーに関する情報(すなわち脂質濃度、脂質-脂質比若しくは脂質-臨床濃度比又は前記の組合せ、すなわち対応するプロフィール)を患者サンプル及び適切な場合には対応するコントロールサンプルから収集する工程は、多様な化学的及び高分解性解析技術を用いて実施できる。適切な分析技術には、質量分析及び核共鳴分光学が含まれるが、ただしこれらに限定されない。個々の脂質又は脂質クラスを解析して前記の構造情報を提供することができる任意の高分解性技術を用いて、問題のリピドームマーカーに関する情報、例えば生物学的サンプルの脂質プロフィールを収集することができる。質量分析(MS)によるリピドームマーカーに関する情報の収集は、本発明の好ましい実施態様である。MSの装置をサンプル直接注入方法(例えば自動ナノフローイオン供給装置)、又は高速分離方法(例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又は超高速液体クロマトグラフィー(UPLC))と一組みにすることができる。
本発明のリピドームマーカーは、致死的なCVD合併症の予測及び予防を可能にする。このことは、より早期の介入、症状の進行及び罹患の緩和、並びにCVDに関連する罹患率/死亡率の低下を容易にする。したがって、本明細書及び特許請求の範囲に記載のリピドームマーカーは、主要なCVD合併症の発症リスクのある患者のために各個体に専用の薬剤の介入を可能にする。
換言すれば、本発明は、CVD合併症(例えばAMI又はCVD死)の予測で使用される、診断用及び/又は予測のための脂質マーカー及び脂質-脂質比又は脂質-臨床濃度比を開示する。本発明は、脂質濃度、脂質-脂質比及び/又は脂質-臨床濃度比の測定を用いて、前記対象者のCVD合併症(例えばAMI及び/又はCVD死)の発症リスクを決定する。対象者は、心脈管系疾患事象(例えば狭心症、心筋梗塞又は卒中)を以前に罹患していてもよい。CVDはアテローム性動脈硬化症の結果であってもなくてもよい。
したがって、本発明のある特徴では、対象者が、1つ以上のCVD合併症(例えばAMI又はCVD死)を発症するリスクを有するか否かを決定する方法が提供される。前記方法は、前記対象者由来のサンプルで1つ以上の脂質の濃度を決定する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較したとき前記サンプルにおける濃度の増加又は低下は、前記対象者が1つ以上のCVD合併症(例えばAMI又はCVD死)を発症するリスクの増加を有することの指標であり、ここでその濃度の増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:1/24:1)、GlcCer(d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/22:0)、LacCer(d18:1/24:0)、PC O-32:0 (KDdiA-PC)、PS O-16:0/18:2-アルケニル、PS O-16:1/18:2-アルキル、PS O-18:0/18:2-アルケニル、(PS O-18:1/18:2-アルキル)、PS O-18:2/16:0-アルケニル及び総LacCer(表4a及び7a)から選択され、
さらにその濃度の低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、CE 14:0、CE 16:0、CE 17:1、CE 20:3、Cer(d18:0/22:0)、Cer(d18:0/24:0)、LPC 18:1、PC 16:0/18:2、PC 16:0/20:3、PC 16:0/20:4、PC 16:0/22:6、PC 18:0/18:1、PC 18:0/20:3、PC 18:0/20:4、PC 18:1/18:2、SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)、SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)、総CE、総LPC及び総PC(表4a及び7a)から選択される。
さらにその濃度の低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、CE 14:0、CE 17:1、CE 20:3、Cer(d18:0/24:0)、LPC 18:1、PC 16:0/20:3、PC 16:0/20:4、PC 18:0/20:4、PC O-40:3、SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、総LPC及び総PC(表4b及び7b)から選択される。
別の好ましい実施態様では、その濃度の低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、総PC、PC 16:0/20:4、Cer(d18:0/24:0)、総LPC、CE 14:0、CE 20:3、CE 17:1、PC 16:0/20:3、LPC 18:1、PC 18:0/20:3、PC 18:0/18:1及びCer(d18:0/22:0)(表10)から選択される。
特に好ましい実施態様では、その濃度の増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、Cer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:1/24:1)、LacCer(d18:1/24:1)、LacCer(d18:1/22:0)及びCer(d18:1/18:0)(表13)から選択される。
別の特に好ましい実施態様では、その濃度の低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質はPC 16:0/20:4及びCer(d18:0/24:0)(表13)から選択される。
CE 16:0/CE 18:3、CE 18:2/CE 18:3、CE 19:1/Cer(d18:0/22:0)、Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/16:0)/総PC、Cer(d18:1/18:0)/LPC 16:0、Cer(d18:1/18:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/総LPC、Cer(d18:1/18:0)/総PC、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/20:0)/総PC、Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/22:0)/総PC、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:1、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/18:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:3, Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)、Cer(d18:1/24:1)/総CE、Cer(d18:1/24:1)/総LPC、Cer(d18:1/24:1)/総PC、Cer(d18:1/26:0)/PC O-40:0、GlcCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、GlcCer(d18:1/20:0)/総PC、GlcCer(d18:1/26:0)/総CE、LacCer(d18:1/16:0)/総LPC、LacCer(d18:1/18:0)/PC 16:0/18:1、LacCer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:0/18:1、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:0/20:3、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:1/18:1、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:1/18:2、LacCer(d18:1/18:0)/総LPC、LacCer(d18:1/18:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:3 LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:2、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:2/18:2、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/17:1-OH)、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/20:0)/総LPC、LacCer(d18:1/20:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/総SM、LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:3、LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、LacCer(d18:1/22:0)/総LPC、LacCer(d18:1/22:0)/総PC、LacCer(d18:1/24:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/24:0)/総LPC、LacCer(d18:1/24:1)/総LPC、LacCer(d18:1/24:1)/総PC、LacCer(d18:1/24:1)/総PC O、PC 16:0/16:0/PC 16:0/20:4、PC 16:0/16:0/総PC、PC 16:0/18:2/総PC、PC O-18:0/18:2アルキル/PC O-36:5、PC O-32:0 (KDdiA-PC)/PC O-38:5、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PS O、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PS O、PS O-18:0/18:2-アルケニル(PS O-18:1/18:2-アルキル)/総PS O、PS O-18:2/16:0-アルケニル/総PS O、総Cer/総PC、総LacCer/総PC及び総LacCer/総PC O(表5a及び8a)から選択され、さらにその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、
CE 14:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/CE 19:1、CE 16:1/Cer(d18:1/18:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/20:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0)、CE 16:1/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/18:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/20:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/24:0)、CE 16:1/PC 16:0/16:0、CE 16:1/総LacCer、CE 17:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 17:1/GlcCer(d18:1/24:1)、CE 17:1/LacCer(d18:1/18:0)、CE 18:1/総LacCer、CE 18:3/Cer(d18:1/16:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/18:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/20:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/22:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:3/GlcCer(d18:1/18:0)、CE 18:3/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/18:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/22:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/24:0)、CE 18:3/PC 16:0/16:0、CE 18:3/PC O-34:1、CE 18:3/PS O-16:0/18:1-アルケニル(PS O-16:1/18:1-アルキル)、CE 18:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、CE 18:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、CE 18:3/総CE、CE 18:3/総Cer、CE 18:3/総LacCer、CE 20:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 20:3/LacCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/22:0)/LacCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/22:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/GlcCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/24:0)/SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)、Cer(d18:0/24:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、Cer(d18:0/24:1)/総CE、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/22:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/24:1)、LPC 16:0/総LacCer、LPC 18:1/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 18:2/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 18:2/PS O-16:0/18:2-アルケニル、LPC 18:2/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 16:0/20:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 16:0/20:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 18:1/18:2/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 18:1/18:2/PS O-16:1/18:2-アルキル、SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/総Cer及び総LPC/総LacCer(表5a及び8a)から選択される。
CE 16:0/CE 18:3、CE 18:0/CE 18:3、CE 18:2/CE 18:3、Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/16:0)/総PC、Cer(d18:1/18:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:0/18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/18:0)/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、Cer(d18:1/18:0)/SM (d18:1/17:2-OH)、Cer(d18:1/18:0)/SM (d18:1/18:1)、Cer(d18:1/18:0)/総CE、Cer(d18:1/18:0)/総LPC、Cer(d18:1/18:0)/総PC、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:0/18:1、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、Cer(d18:1/20:0)/総LPC、Cer(d18:1/20:0)/総PC、Cer(d18:1/20:0)/総PC O、Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/22:0)/総PC、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:1、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:3、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:1/18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC O-40:3、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/17:1-OH)、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)、Cer(d18:1/24:1)/総CE、Cer(d18:1/24:1)/総LPC、Cer(d18:1/24:1)/総PC、GlcCer(d18:1/26:0)/総CE、GlcCer(d18:1/26:1)/総CE、LacCer(d18:1/18:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:3、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:2、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/17:1-OH)、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/20:0)/総CE、LacCer(d18:1/20:0)/総LPC、LacCer(d18:1/20:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/総SM、LacCer(d18:1/24:0)/総LPC、PC 16:0/16:0/PC 16:0/20:4、PC 16:0/16:0/総PC、PC O-32:0 (KDdiA-PC)/総PC O、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PC、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PC O, PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PS O、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PC、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PC O、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PS O, PS O-18:2/16:0-アルケニル/総PC O、PS O-18:2/16:0-アルケニル/総PS O, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/総PC O、総Cer/総PC、総DAG/総LPC、総DAG/総PC、総DAG/総PC O及び総LacCer/総PC(表5b及び8b)から選択され、さらにその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、
CE 14:0/Cer(d18:1/18:0)、CE 14:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 14:0/総DAG、CE 15:0/Cer(d18:1/20:0)、CE 16:0/Cer(d18:1/18:0)、CE 16:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/CE 19:1、CE 16:1/Cer(d18:1/18:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/20:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/GlcCer(d18:1/24:1)、CE 16:1/LacCer(d18:1/18:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/24:0)、CE 16:1/総LacCer、CE 17:1/Cer(d18:1/18:0)、CE 17:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:2/Cer(d18:1/20:0)、CE 18:2/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:3/Cer(d18:1/16:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/18:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/20:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/22:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:3/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/22:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/24:0)、CE 18:3/PC 16:0/16:0、CE 18:3/PC O-34:1、CE 18:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、CE 18:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、CE 18:3/総CE、CE 18:3/総Cer、CE 18:3/総DAG、CE 18:3/総LacCer、CE 20:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 20:3/LacCer(d18:1/20:0)、CE 20:4/Cer(d18:1/18:0)、CE 20:4/Cer(d18:1/24:1)、CE 20:4/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1)、CE 20:4/LacCer(d18:1/20:0)、CE 20:5/LacCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルキル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/22:0)/総CE、Cer(d18:0/22:0)/総DAG、Cer(d18:0/22:0)/総GlcCer、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/24:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、DAG 16:0/18:1/総DAG、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/24:0)、LPC 18:1/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 18:2/LacCer(d18:1/20:0)、PC 16:0/20:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 16:0/20:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 16:0/20:4/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 16:0/20:4/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 16:0/20:4/総DAG、PC 18:0/20:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 18:0/20:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 18:0/20:3/PS O-18:2/16:0-アルケニル、PC 18:0/20:4/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 18:0/20:4/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 18:1/18:2/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 18:1/18:2/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 18:1/18:2/総Cer、PC O-40:3/PS O-18:2/16:0-アルキル、SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/総DAG、SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/総Cer、総CE/総DAG及び総LPC/総LacCer(表5b及び8b)から選択される。
別の好ましい実施態様では、その低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/24:1)、DAG 16:0/18:1/総DAG、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、総LPC/総LacCer及びGlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)(表11)から選択される。
特に好ましい実施態様では、その増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PS O及びCer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4(表13)から選択され、さらにその増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、DAG 16:0/18:1/総DAG、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、総LPC/総LacCer、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル及びCer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)(表13)から選択される。
Cer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/18:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、GlcCer(d18:1/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/18:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポA1/apoB、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDL-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/22:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL), PC O-32:0 (KDdiA-PC)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、PC O-32:0 (KDdiA-PC)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PC O-34:1/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:0/18:1-アルケニル(PS O-16:1/18:1-アルキル)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:0/18:2-アルケニル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:1/18:2-アルキル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-18:2/16:0-アルケニル/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、PS O-18:2/16:0-アルケニル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総Cer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総Cer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、総Cer/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総GlcCer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総GlcCer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総LacCer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)及び総LacCer/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)(表6a及び9a)から選択され、
さらにここで、その低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、
CE 14:0/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 14:0/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 14:0/LDL-c/HDL-c、CE 14:0/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 14:0/総-c/HDL-c、CE 16:1/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 16:1/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 16:1/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 16:1/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 17:1/LDL-c/HDL-c、CE 18:3/アポA1/アポB、CE 18:3/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、CE 18:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 18:3/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDL-c/HDL-c、CE 18:3/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/総-c/HDL-c、CE 20:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 20:3/LDL-c/HDL-c、CE 20:3/総-c/HDL-c、CE 20:5/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 20:5/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 20:5/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:0/22:0)/LDL-c/HDL-c、Cer(d18:0/22:0)/総-c/HDL-c、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/LDL-c/HDL-c、Cer(d18:0/24:0)/total cholesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/total-c/HDL-c, LPC 18:2/アポA1/アポB、LPC 18:2/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LPC 18:2/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LPC 18:2/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LPC 18:2/LDL-c/HDL-c、LPC 18:2/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PC 16:0/20:3/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:3/LDL-c/HDL-c、PC 16:0/20:3/総-c/HDL-c、PC 16:0/20:4/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、PC 16:0/20:4/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PC 16:0/20:4/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:4/LDL-c/HDL-c、PC 16:0/20:4総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:4/総-c/HDL-c、PC 18:0/18:1/LDL-c/HDL-c、PC 18:0/20:3/LDL-c/HDL-c、PC 18:0/20:3/総-c/HDL-c、PC 18:0/20:4/アポA1/アポB、総LPC/LDL-c/HDL-c、総LPC/総-c/HDL-c、総PC/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総PC/LDL-c/HDL-c、総PC/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)及び総PC/総-c/HDL-c(表6a及び9a)から選択される。
Cer(d18:1/16:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/16:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/18:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/LDL-c/HDL-c、Cer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、GlcCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、GlcCer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、GlcCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、GlcCer(d18:1/26:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/20:0) /アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDL-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PC O-34:1/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PS O-16:0/18:2-アルケニル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:1/18:2-アルキル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総Cer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総Cer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総Cer/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、総Cer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、総DAG/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総DAG/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総GlcCer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質B (mg/dL)及び総LacCer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)(表6b及び9b)から選択され、
さらにここでその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、
CE 14:0/アポA1/アポB、CE 14:0/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 14:0/LDL-c/HDL-c、CE 14:0/総-c/HDL-c、CE 16:1アポA1/アポB、CE 18:3/アポA1/アポB、CE 18:3/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、CE 18:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 18:3/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDL-c/HDL-c、CE 18:3/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/総-c/HDL-c、CE 20:5/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/総-c/HDL-c、PC 18:0/20:4/アポA1/アポB、PC O-38:6/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LPC/アポA1/アポB及び総PC/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)(表6b及び9b)から選択される。
別の好ましい実施態様では、その低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PC 16:0/20:4/アポリポタンパク質B (mg/dL)及びCer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)(表12)から選択される。
特に好ましい実施態様では、その増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)及びCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)(表13)から選択される。
本発明の目的のために、及び特に脂質-臨床濃度比のためには、アポリポタンパク質A-I測定はまた別にはアポリポタンパク質A-II測定でもよい。
別の特徴では、本発明は、CVD及び/又は1つ以上の前記の合併症(例えばAMI又はCVD死)の治療の有効性を対象者で評価する方法に関する。前記方法は、前記対象者由来のサンプルで1つ以上の脂質の濃度を決定する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較したとき、前記サンプルにおける濃度の増加又は低下は前記治療の有効性の指標であり、ここでその濃度の増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:1/24:1)、GlcCer(d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/22:0)、LacCer(d18:1/24:0)、PC O-32:0 (KDdiA-PC)、PS O-16:0/18:2-アルケニル、PS O-16:1/18:2-アルキル、PS O-18:0/18:2-アルケニル(PS O-18:1/18:2-アルキル)、PS O-18:2/16:0-アルケニル及び総LacCer(表4a及び7a)から選択され、さらにここでその濃度の低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、CE 14:0、CE 16:0、CE 17:1、CE 20:3、Cer(d18:0/22:0)、Cer(d18:0/24:0)、LPC 18:1、PC 16:0/18:2、PC 16:0/20:3、PC 16:0/20:4、PC 16:0/22:6、PC 18:0/18:1、PC 18:0/20:3、PC 18:0/20:4、PC 18:1/18:2、SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)、SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)、総CE、総LPC及び総PC(表4a及び7a)から選択される。
好ましい実施態様では(スタチン治療を受けているか又は受けていない対象者について)、その濃度の増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、Cer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:1/24:1)、LacCer(d18:1/24:1)、PS O-18:2/16:0-アルケニル、PS O-16:1/18:2-アルキル、総Cer、総LacCer、GlcCer(d18:1/24:1)、LacCer(d18:1/22:0)及びCer(d18:1/18:0)(表10)から選択される。
別の好ましい実施態様では、その濃度の低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、総PC、PC 16:0/20:4、Cer(d18:0/24:0)、総LPC、CE 14:0、CE 20:3、CE 17:1、PC 16:0/20:3、LPC 18:1、PC 18:0/20:3、PC 18:0/18:1及びCer(d18:0/22:0)(表10)から選択される。
特に好ましい実施態様では、その濃度の増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、Cer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:1/24:1)、LacCer(d18:1/24:1)、LacCer(d18:1/22:0)及びCer(d18:1/18:0)(表13)から選択され、さらにその濃度の低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、PC 16:0/20:4及びCer(d18:0/24:0)(表13)から選択される。
CE 16:0/CE 18:3、CE 18:2/CE 18:3、CE 19:1/Cer(d18:0/22:0)、Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/16:0)/総PC、Cer(d18:1/18:0)/LPC 16:0、Cer(d18:1/18:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/総LPC、Cer(d18:1/18:0)/総PC、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/20:0)/総PC、Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/22:0)/総PC、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:1、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:3、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)、Cer(d18:1/24:1)/総CE、Cer(d18:1/24:1)/総LPC、Cer(d18:1/24:1)/総PC、Cer(d18:1/26:0)/PC O-40:0、GlcCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、GlcCer(d18:1/20:0)/総PC、GlcCer(d18:1/26:0)/総CE、LacCer(d18:1/16:0)/総LPC、LacCer(d18:1/18:0)/PC 16:0/18:1、LacCer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:0/18:1、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:0/20:3、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:1/18:1、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:1/18:2、LacCer(d18:1/18:0)/総LPC、LacCer(d18:1/18:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:3 LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:2、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:2/18:2、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/17:1-OH)、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/20:0)/総LPC、LacCer(d18:1/20:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/総SM、LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:3、LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、LacCer(d18:1/22:0)/総LPC、LacCer(d18:1/22:0)/総PC、LacCer(d18:1/24:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/24:0)/総LPC、LacCer(d18:1/24:1)/総LPC、LacCer(d18:1/24:1)/総PC、LacCer(d18:1/24:1)/総PC O、PC 16:0/16:0/PC 16:0/20:4、PC 16:0/16:0/Total PC, PC 16:0/18:2/Total PC, PC O-18:0/18:2-alkyl/PC O-36:5, PC O-32:0 (KDdiA-PC)/PC O-38:5、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PS O、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PS O、PS O-18:0/18:2-アルケニル(PS O-18:1/18:2-アルキル)/総PS O、PS O-18:2/16:0-アルケニル/総PS O、総Cer/総PC、総LacCer/総PC及び総LacCer/総PC O(表5a及び8a)から選択され、
さらにここでその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、
CE 14:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/CE 19:1、CE 16:1/Cer(d18:1/18:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/20:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0)、CE 16:1/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/18:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/20:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/24:0)、CE 16:1/PC 16:0/16:0、CE 16:1/総LacCer、CE 17:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 17:1/GlcCer(d18:1/24:1)、CE 17:1/LacCer(d18:1/18:0)、CE 18:1/総LacCer、CE 18:3/Cer(d18:1/16:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/18:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/20:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/22:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:3/GlcCer(d18:1/18:0)、CE 18:3/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/18:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/22:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/24:0)、CE 18:3/PC 16:0/16:0、CE 18:3/PC O-34:1、CE 18:3/PS O-16:0/18:1-アルケニル(PS O-16:1/18:1-アルキル)、CE 18:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、CE 18:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、CE 18:3/総CE、CE 18:3/総Cer、CE 18:3/総LacCer、CE 20:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 20:3/LacCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/22:0)/LacCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/22:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/GlcCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルキル、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/24:0)/SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)、Cer(d18:0/24:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、Cer(d18:0/24:1)/総CE、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/22:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/24:1)、LPC 16:0/総LacCer、LPC 18:1/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 18:2/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 18:2/PS O-16:0/18:2-アルキル、LPC 18:2/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 16:0/20:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 16:0/20:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 18:1/18:2/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 18:1/18:2/PS O-16:1/18:2-アルキル、SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/総Cer及び総LPC/総LacCer(表5a及び8a)から選択される。
CE 16:0/CE 18:3、CE 18:0/CE 18:3、CE 18:2/CE 18:3、Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/16:0)/総PC、Cer(d18:1/18:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:0/18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/18:0)/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、Cer(d18:1/18:0)/SM (d18:1/17:2-OH)、Cer(d18:1/18:0)/SM (d18:1/18:1)、Cer(d18:1/18:0)/総CE、Cer(d18:1/18:0)/総LPC、Cer(d18:1/18:0)/総PC、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:0/18:1、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、Cer(d18:1/20:0)/総LPC、Cer(d18:1/20:0)/総PC、Cer(d18:1/20:0)/総PC O、Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/22:0)/総PC、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:1、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:3、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:1/18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC O-40:3, Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/17:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)、Cer(d18:1/24:1)/総CE、Cer(d18:1/24:1)/総LPC、Cer(d18:1/24:1)/総PC、GlcCer(d18:1/26:0)/総CE、GlcCer(d18:1/26:1)/総CE、LacCer(d18:1/18:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:3、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:2、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/17:1-OH)、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/20:0)/総CE、LacCer(d18:1/20:0)/総LPC、LacCer(d18:1/20:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/総SM、LacCer(d18:1/24:0)/総LPC、PC 16:0/16:0/PC 16:0/20:4、PC 16:0/16:0/総PC、PC O-32:0 (KDdiA-PC)/総PC O、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PC、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PC O、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PS O、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PC、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PC O、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PS O、PS O-18:2/16:0-アルケニル/総PC O、PS O-18:2/16:0-アルケニル/総PS O、SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/総PC O、総Cer/総PC、総DAG/総LPC、DAG/総PC、総DAG/総PC O及び総LacCer/総PC(表5b及び8b)から選択され、
さらにここでその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、
CE 14:0/Cer(d18:1/18:0)、CE 14:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 14:0/総DAG、CE 15:0/Cer(d18:1/20:0)、CE 16:0/Cer(d18:1/18:0)、CE 16:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/CE 19:1、CE 16:1/Cer(d18:1/18:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/20:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/GlcCer(d18:1/24:1)、CE 16:1/LacCer(d18:1/18:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/24:0)、CE 16:1/総LacCer、CE 17:1/Cer(d18:1/18:0)、CE 17:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:2/Cer(d18:1/20:0)、CE 18:2/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:3/Cer(d18:1/16:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/18:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/20:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/22:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:3/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/22:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/24:0)、CE 18:3/PC 16:0/16:0、CE 18:3/PC O-34:1、CE 18:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、CE 18:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、CE 18:3/総CE、CE 18:3/総Cer、CE 18:3/総DAG、CE 18:3/総LacCer、CE 20:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 20:3/LacCer(d18:1/20:0)、CE 20:4/Cer(d18:1/18:0)、CE 20:4/Cer(d18:1/24:1)、CE 20:4/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1)、CE 20:4/LacCer(d18:1/20:0)、CE 20:5/LacCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルキル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/22:0)/総CE、Cer(d18:0/22:0)/総DAG、Cer(d18:0/22:0)/総GlcCer、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/24:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、DAG 16:0/18:1/総DAG、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/24:0)、LPC 18:1/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 18:2/LacCer(d18:1/20:0)、PC 16:0/20:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 16:0/20:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 16:0/20:4/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 16:0/20:4/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 16:0/20:4/総DAG、PC 18:0/20:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 18:0/20:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 18:0/20:3/PS O-18:2/16:0-アルケニル、PC 18:0/20:4/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 18:0/20:4/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 18:1/18:2/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 18:1/18:2/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 18:1/18:2/総Cer, PC O-40:3/PS O-18:2/16:0-アルケニル、SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/総DAG、SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/総Cer、総CE/総DAG及び総LPC/総LacCer(表5b及び8b)から選択される。
別の好ましい実施態様では、その低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/24:1)、DAG 16:0/18:1/総DAG、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、総LPC/総LacCer及びGlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)(表11)から選択される。
特に好ましい実施態様では、その増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、PS O-16:0/18: 2-アルケニル/総PS O及びCer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4(表13)から選択され、さらにその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、DAG 16:0/18:1/総DAG, Cer(d18:0/24:0)/総Cer、総LPC/総LacCer、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル及びCer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)(表13)から選択される。
Cer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/total-c/HDL-c、Cer(d18:1/18:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、GlcCer(d18:1/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/18:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDL-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/22:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PC O-32:0 (KDdiA-PC)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、PC O-32:0 (KDdiA-PC)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PC O-34:1/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:0/18:1-アルケニル(PS O-16:1/18:1-アルキル)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:0/18:2-アルケニル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:1/18:2-アルキル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-18:2/16:0-アルケニル/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、PS O-18:2/16:0-アルケニル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総Cer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総Cer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、総Cer/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総GlcCer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総GlcCer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総LacCer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)及び総LacCer/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)(表6a及び9a)から選択され、
さらにここでその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、
CE 14:0/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 14:0/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 14:0/LDL-c/HDL-c、CE 14:0/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 14:0/総-c/HDL-c、CE 16:1/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 16:1/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 16:1/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 16:1/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 17:1/LDL-c/HDL-c、CE 18:3/アポA1/アポB、CE 18:3/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、CE 18:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 18:3/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDL-c/HDL-c、CE 18:3/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/総-c/HDL-c、CE 20:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 20:3/LDL-c/HDL-c、CE 20:3/総-c/HDL-c、CE 20:5/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 20:5/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 20:5/LDLコレステロール (EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:0/22:0)/LDL-c/HDL-c、Cer(d18:0/22:0)/総-c/HDL-c、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/LDL-c/HDL-c、Cer(d18:0/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/総-c/HDL-c、LPC 18:2/アポA1/アポB、LPC 18:2/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LPC 18:2/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LPC 18:2/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LPC 18:2/LDL-c/HDL-c、LPC 18:2/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PC 16:0/20:3/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:3/LDL-c/HDL-c、PC 16:0/20:3/総-c/HDL-c、PC 16:0/20:4/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、PC 16:0/20:4/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PC 16:0/20:4/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:4/LDL-c/HDL-c、PC 16:0/20:4/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:4/総-c/HDL-c、PC 18:0/18:1/LDL-c/HDL-c、PC 18:0/20:3/LDL-c/HDL-c、PC 18:0/20:3/総-c/HDL-c、PC 18:0/20:4/アポA1/アポB、総LPC/LDL-c/HDL-c、総LPC/総-c/HDL-c、総PC/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総PC/LDL-c/HDL-c、総PC/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)及び総PC/総-c/HDL-c(表6a及び9a)から選択される。
Cer(d18:1/16:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/16:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/18:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/LDL-c/HDL-c、Cer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、GlcCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、GlcCer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、GlcCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、GlcCer(d18:1/26:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDL-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PC O-34:1/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PS O-16:0/18:2-アルケニル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:1/18:2-アルキル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総Cer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL、総Cer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総Cer/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、総Cer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、総DAG/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総DAG/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総GlcCer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質B (mg/dL) 及び総LacCer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)(表6b及び9b)から選択され、さらにここでその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、
CE 14:0/アポA1/アポB、CE 14:0/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 14:0/LDL-c/HDL-c、CE 14:0/total-c/HDL-c、CE 16:1/アポA1/アポB、CE 18:3/アポA1/アポB、CE 18:3/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、CE 18:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 18:3/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDL-c/HDL-c、CE 18:3/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/総-c/HDL-c、CE 20:5/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/総-c/HDL-c、PC 18:0/20:4/アポA1/アポB、PC O-38:6/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LPC/アポA1/アポB及び総PC/アポリポタンパク質A-I(mg/dL)(表6b及び9b)から選択される。
別の好ましい実施態様では、その低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PC 16:0/20:4/アポリポタンパク質B (mg/dL)及びCer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質A-I(mg/dL)(表12)から選択される。
特に好ましい実施態様では、その増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)及びCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I(mg/dL)(表13)から選択される。
本発明の目的のために、及び特に脂質-臨床濃度比のためには、アポリポタンパク質A-I測定はまた別にはアポリポタンパク質A-II測定でもよい。
さらに別の特徴では、本発明は、CVD及び/又は1つ以上の前記の合併症(例えばAMI又はCVD死)の適切な治療を選択する方法に関する。前記方法は、前記対象者由来のサンプルで1つ以上の脂質の濃度を決定する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較したとき前記サンプルにおける濃度の増加又は低下は、対象者には治療の必要があること、又は既に実施した治療の変更若しくは補充の必要があることの指標であり、ここでその濃度の増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:1/24:1)、GlcCer(d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/22:0)、LacCer(d18:1/24:0)、PC O-32:0 (KDdiA-PC)、PS O-16:0/18:2-アルケニル、PS O-16:1/18:2-アルキル、PS O-18:0/18:2-アルケニル(PS O-18:1/18:2-アルキル)、PS O-18:2/16:0-アルケニル及び総LacCer(表4a及び7a)から選択され、さらにここでその濃度の低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、CE 14:0、CE 16:0、CE 17:1、CE 20:3、Cer(d18:0/22:0)、Cer(d18:0/24:0)、LPC 18:1、PC 16:0/18:2、PC 16:0/20:3、PC 16:0/20:4、PC 16:0/22:6、PC 18:0/18:1、PC 18:0/20:3、PC 18:0/20:4、PC 18:1/18:2、SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)、SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)、総CE、総LPC及び総PC(表4a及び7a)から選択される。
別の好ましい実施態様では、その濃度の低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、総PC、PC 16:0/20:4、Cer(d18:0/24:0)、総LPC、CE 14:0、CE 20:3、CE 17:1、PC 16:0/20:3、LPC 18:1、PC 18:0/20:3、PC 18:0/18:1及びCer(d18:0/22:0)(表10)から選択される。
特に好ましい実施態様では、その濃度の増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、Cer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:1/24:1)、LacCer(d18:1/24:1)、LacCer(d18:1/22:0)及びCer(d18:1/18:0)(表13)から選択され、さらにその濃度の低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質は、PC 16:0/20:4及びCer(d18:0/24:0)(表13)から選択される。
CE 16:0/CE 18:3、CE 18:2/CE 18:3、CE 19:1/Cer(d18:0/22:0)、Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/16:0)/総PC、Cer(d18:1/18:0)/LPC 16:0、Cer(d18:1/18:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/総LPC、Cer(d18:1/18:0)/総PC、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/20:0)/総PC、Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/22:0)/総PC、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:1、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:3、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)、Cer(d18:1/24:1)/総CE、Cer(d18:1/24:1)/総LPC、Cer(d18:1/24:1)/総PC、Cer(d18:1/26:0)/PC O-40:0、GlcCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、GlcCer(d18:1/20:0)/総PC、GlcCer(d18:1/26:0)/総CE、LacCer(d18:1/16:0)/総LPC、LacCer(d18:1/18:0)/PC 16:0/18:1、LacCer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:0/18:1、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:0/20:3、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:1/18:1、LacCer(d18:1/18:0)/PC 18:1/18:2、LacCer(d18:1/18:0)/総LPC、LacCer(d18:1/18:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:3 LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:2、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:2/18:2、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/17:1-OH)、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/20:0)/総LPC、LacCer(d18:1/20:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/総SM、LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:3、LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、LacCer(d18:1/22:0)/総LPC、LacCer(d18:1/22:0)/PC、LacCer(d18:1/24:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/24:0)/総LPC、LacCer(d18:1/24:1)/総LPC、LacCer(d18:1/24:1)/総PC、LacCer(d18:1/24:1)/総PC O、PC 16:0/16:0/PC 16:0/20:4、PC 16:0/16:0/総PC、PC 16:0/18:2/総PC、PC O-18:0/18:2-alkyl/PC O-36:5、PC O-32:0 (KDdiA-PC)/PC O-38:5、PS O-16:0/18:2-アルキル/総PS O、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PS O、PS O-18:0/18:2-アルケニル(PS O-18:1/18:2-アルキル)/総PS O、PS O-18:2/16:0-アルケニル/総PS O、総Cer/総PC、総LacCer/総PC及び総LacCer/総PC O(表5a及び8a)から選択され、
さらにここでその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、
CE 14:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/CE 19:1、CE 16:1/Cer(d18:1/18:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/20:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0)、CE 16:1/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/18:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/20:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/24:0)、CE 16:1/PC 16:0/16:0、CE 16:1/総LacCer、CE 17:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 17:1/GlcCer(d18:1/24:1)、CE 17:1/LacCer(d18:1/18:0)、CE 18:1/総LacCer、CE 18:3/Cer(d18:1/16:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/18:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/20:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/22:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:3/GlcCer(d18:1/18:0)、CE 18:3/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/18:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/22:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/24:0)、CE 18:3/PC 16:0/16:0、CE 18:3/PC O-34:1、CE 18:3/PS O-16:0/18:1-アルケニル (PS O-16:1/18:1-アルキル)、CE 18:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、CE 18:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、CE 18:3/T総CE、CE 18:3/総Cer、CE 18:3/総LacCer、CE 20:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 20:3/LacCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/22:0)/LacCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/22:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/GlcCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/24:0)/SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)、Cer(d18:0/24:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、Cer(d18:0/24:1)/総CE、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/22:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/24:1)、LPC 16:0/総LacCer、LPC 18:1/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 18:2/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 18:2/PS O-16:0/18:2-アルケニル、LPC 18:2/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 16:0/20:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 16:0/20:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 18:1/18:2/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 18:1/18:2/PS O-16:1/18:2-アルキル、SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/総Cer及び総LPC/総LacCer(表5a及び8a)から選択される。
CE 16:0/CE 18:3、CE 18:0/CE 18:3、CE 18:2/CE 18:3、Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/16:0)/総PC、Cer(d18:1/18:0)/LPC 18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:0/18:1、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/18:0)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/18:0)/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、Cer(d18:1/18:0)/SM (d18:1/17:2-OH)、Cer(d18:1/18:0)/SM (d18:1/18:1)、Cer(d18:1/18:0)/総CE、Cer(d18:1/18:0)/総LPC、Cer(d18:1/18:0)/総PC、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:0/18:1、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)、Cer(d18:1/20:0)/総LPC、Cer(d18:1/20:0)/総PC、Cer(d18:1/20:0)/総PC O、Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/22:0)/総PC、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:1、Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:3、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:3、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:1/18:1、Cer(d18:1/24:1)/PC 18:1/18:2、Cer(d18:1/24:1)/PC O-40:3, Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/17:1-OH)、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)、Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)、Cer(d18:1/24:1)/総CE、Cer(d18:1/24:1)/総LPC、Cer(d18:1/24:1)/総PC、GlcCer(d18:1/26:0)/総CE、GlcCer(d18:1/26:1)/総CE、LacCer(d18:1/18:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/18:1、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:3、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:2、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/17:1-OH)、LacCer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/18:0)、LacCer(d18:1/20:0)/総CE、LacCer(d18:1/20:0)/総LPC、LacCer(d18:1/20:0)/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/総SM、LacCer(d18:1/24:0)/総LPC、PC 16:0/16:0/PC 16:0/20:4、PC 16:0/16:0/総PC、PC O-32:0 (KDdiA-PC)/総PC O、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PC、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PC O、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PS O、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PC、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PC O、PS O-16:1/18:2-アルキル/総PS O、PS O-18:2/16:0-アルケニル/総PC O、PS O-18:2/16:0-アルケニル/総PS O、SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/総PC O、総Cer/総PC、総DAG/総LPC、総DAG/総PC、総DAG/総PC O及び総LacCer/総PC(表5b及び8b)から選択され、
さらにここでその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、
CE 14:0/Cer(d18:1/18:0)、CE 14:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 14:0/総DAG、CE 15:0/Cer(d18:1/20:0)、CE 16:0/Cer(d18:1/18:0)、CE 16:0/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/CE 19:1、CE 16:1/Cer(d18:1/18:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/20:0)、CE 16:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 16:1/GlcCer(d18:1/24:1)、CE 16:1/LacCer(d18:1/18:0)、CE 16:1/LacCer(d18:1/24:0)、CE 16:1/総LacCer、CE 17:1/Cer(d18:1/18:0)、CE 17:1/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:2/Cer(d18:1/20:0)、CE 18:2/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:3/Cer(d18:1/16:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/18:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/20:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/22:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:0)、CE 18:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 18:3/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/20:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/22:0)、CE 18:3/LacCer(d18:1/24:0)、CE 18:3/PC 16:0/16:0、CE 18:3/PC O-34:1、CE 18:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、CE 18:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、CE 18:3/総CE、CE 18:3/総Cer、CE 18:3/総DAG、CE 18:3/総LacCer、CE 20:3/Cer(d18:1/24:1)、CE 20:3/LacCer(d18:1/20:0)、CE 20:4/Cer(d18:1/18:0)、CE 20:4/Cer(d18:1/24:1)、CE 20:4/GlcCer(d18:1/20:0)、CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1)、CE 20:4/LacCer(d18:1/20:0)、CE 20:5/LacCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-alkenyl、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/22:0)/総CE、Cer(d18:0/22:0)/総DAG、Cer(d18:0/22:0)/総GlcCer、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルキル、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/24:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、DAG 16:0/18:1/総DAG、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 16:0/LacCer(d18:1/24:0)、LPC 18:1/LacCer(d18:1/20:0)、LPC 18:2/LacCer(d18:1/20:0)、PC 16:0/20:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 16:0/20:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 16:0/20:4/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 16:0/20:4/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 16:0/20:4/総DAG、PC 18:0/20:3/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 18:0/20:3/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 18:0/20:3/PS O-18:2/16:0-アルケニル、PC 18:0/20:4/PS O-16:0/18:2-alkenyl, PC 18:0/20:4/PS O-16:1/18:2-alkyl, PC 18:1/18:2/PS O-16:0/18:2-アルケニル、PC 18:1/18:2/PS O-16:1/18:2-アルキル、PC 18:1/18:2/総Cer, PC O-40:3/PS O-18:2/16:0-アルケニル、SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/総DAG、SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/総Cer、総CE/総DAG及び総LPC/総LacCer(表5b及び8b)から選択される。
別の好ましい実施態様では、その低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/24:1)、DAG 16:0/18:1/総DAG、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、総LPC/総LacCer及びGlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)(表11)から選択される。
特に好ましい実施態様では、その増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総 PS O及びCer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4(表13)から選択され、さらにその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比は、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、DAG 16:0/18:1/総DAG、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、総LPC/総LacCer、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル及びCer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)(表13)から選択される。
Cer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/18:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、GlcCer(d18:1/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/18:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDL-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/総コレステロール (EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/22:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PC O-32:0 (KDdiA-PC)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、PC O-32:0 (KDdiA-PC)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PC O-34:1/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:0/18:1-アルケニル(PS O-16:1/18:1-アルキル)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:0/18:2-アルケニル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:1/18:2-アルキル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-18:2/16:0-アルケニル/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、PS O-18:2/16:0-アルケニル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総Cer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総Cer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、総Cer/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総GlcCer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総GlcCer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総LacCer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)及び総LacCer/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)(表6a及び9a)から選択され、
さらにここでその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、
CE 14:0/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 14:0/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 14:0/LDL-c/HDL-c、CE 14:0/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 14:0/総-c/HDL-c、CE 16:1/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 16:1/HDLコレステロール (EDTA) (mg/dL)、CE 16:1/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 16:1/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 17:1/LDL-c/HDL-c、CE 18:3/アポA1/アポB、CE 18:3/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、CE 18:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 18:3/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDL コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDL-c/HDL-c、CE 18:3/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/総-c/HDL-c、CE 20:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 20:3/LDL-c/HDL-c、CE 20:3/総-c/HDL-c、CE 20:5/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 20:5/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 20:5/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/22:0)/アポリポタンパク質(mg/dL)、Cer(d18:0/22:0)/LDL-c/HDL-c、Cer(d18:0/22:0)/総-c/HDL-c、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/LDL-c/HDL-c、Cer(d18:0/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/総-c/HDL-c、LPC 18:2/アポA1/アポB、LPC 18:2/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LPC 18:2/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LPC 18:2/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LPC 18:2/LDL-c/HDL-c、LPC 18:2/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PC 16:0/20:3/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:3/LDL-c/HDL-c、PC 16:0/20:3/総-c/HDL-c、PC 16:0/20:4/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、PC 16:0/20:4/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PC 16:0/20:4/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:4/LDL-c/HDL-c、PC 16:0/20:4/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、PC 16:0/20:4/総-c/HDL-c、PC 18:0/18:1/LDL-c/HDL-c、PC 18:0/20:3/LDL-c/HDL-c、PC 18:0/20:3/総-c/HDL-c、PC 18:0/20:4/アポA1/アポB、総LPC/LDL-c/HDL-c、総LPC/総-c/HDL-c、総PC/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総PC/LDL-c/HDL-c、総PC/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)及び総PC/総-c/HDL-c(表6a及び9a)から選択される。
Cer(d18:1/16:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/16:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/18:0)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/18:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/20:0)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/アポリポB (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/22:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/LDL-c/HDL-c、Cer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/総-c/HDL-c、Cer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、GlcCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、GlcCer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、GlcCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、GlcCer(d18:1/26:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/16:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/18:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDL コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/LDL-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/総-c/HDL-c、LacCer(d18:1/20:0)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポA1/アポB、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/22:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、LacCer(d18:1/24:1)/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PC O-34:1/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PS O-16:0/18:2-アルケニル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、PS O-16:1/18:2-アルキル/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総Cer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総Cer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総Cer/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、総Cer/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、総DAG/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総DAG/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、総GlcCer/アポリポタンパク質B (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質B (mg/dL)及び総LacCer/総コレステロール(EDTA)(mg/dL)(表6b及び9b)から選択され、
さらにここでその低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、
CE 14:0/アポA1/アポB、CE 14:0/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 14:0/LDL-c/HDL-c、CE 14:0/総-c/HDL-c、CE 16:1/アポA1/アポB、CE 18:3/アポA1/アポB、CE 18:3/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、CE 18:3/アポリポタンパク質B (mg/dL)、CE 18:3/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/LDL-c/HDL-c、CE 18:3/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、CE 18:3/総-c/HDL-c、CE 20:5/トリグリセリド(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/総-c/HDL-c、PC 18:0/20:4/アポA1/アポB、PC O-38:6/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LPC/アポA1/アポB及び総PC/アポリポタンパク質A-I(mg/dL)(表6b及び9b)から選択される。
別の好ましい実施態様では、その低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/総コレステロール(EDTA) (mg/dL)、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B (mg/dL)、PC 16:0/20:4/アポリポタンパク質B (mg/dL)及びCer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)(表12)から選択される。
特に好ましい実施態様では、その増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比は、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)及びCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)(表13)から選択される。
本発明の目的のために、及び特に脂質-臨床濃度比のためには、アポリポタンパク質A-I測定はまた別にはアポリポタンパク質A-II測定でもよい。
本発明のある実施態様では、その有効性が評価される治療、又は本明細書及び特許請求の範囲に記載の方法にしたがって適切であると選択される治療は脂質改変治療である。
請求項7
本発明の目的のために、表4−13の少なくとも1つの脂質濃度、脂質-脂質比若しくは脂質-臨床濃度比又は前記の組合せを決定して、患者が1つ以上のCVD合併症(例えばAMI又はCVD死)の発症リスクを有するか否かを判定し、CVD及び/又はその1つ以上の合併症(例えばAMI又はCVD死)の治療の有効性を対象者で評価し、又はCVD及び/又はその1つ以上の合併症(例えばAMI又はCVD死)の適切な治療を対象者で選択することができる。しかしながら、これに関して、表4−13の少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つの脂質濃度、脂質-脂質比若しくは脂質-臨床濃度比又は前記の組合せを決定することもまた可能であり、かつ有益であり得る。2つ以上のリピドームマーカーが決定され、判定に用いられる場合、上記に記載した判定、評価又は選択で特定の脂質濃度、脂質-脂質比若しくは脂質-臨床濃度比又は前記の組合せに対し他方よりもはるかに大きい重要性を与えることは有益であり得る。
Cer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/20:0)、Cer(d18:1/24:1)、LacCer(d18:1/24:1)、LacCer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/18:0)、PC 16:0/20:4、Cer(d18:0/24:0)、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PS O、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、DAG 16:0/18:1/総DAG、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、総LPC/総LacCer、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、Cer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、総LacCer/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)、LacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール(EDTA) (mg/dL)及びCer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I (mg/dL)。
更なる実施態様では、本発明の方法はさらに、対象者のサンプル中の総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)、アポリポタンパク質B(アポB)及び/又はアポリポタンパク質C-IIIの血清レベルを決定する工程を含む。本発明のある実施態様では、対象者は、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、アポリポタンパク質C-III又はアポリポタンパク質B(アポB)の1つ以上の血清レベルの上昇、又はHDL-コレステロール(HDL-C)の血清レベルの低下を示さない。
上記に記載したように、本発明の目的のために、コントロールサンプルは、いずれの主要なCVD合併症にもこれまで罹患したことがないCAD患者又はCAD患者グループ(例えば前記集団由来の多様なサンプルを混合することによって)から入手できる。CAD患者グループを用いる場合には、集団のいくつかの脂質プロフィールを一つにまとめ、前記まとめたものからリピドームマーカーを作成する。ある対象者のサンプル中の個々の脂質又は脂質-脂質比又は脂質-臨床濃度比のレベル又は量は、前記対象者におけるCVD合併症(例えばAMI又はCVD死)の1つ以上のリスクを決定するために、コントロールの脂質又は脂質比のレベル又は量と比較される。
また別には、本発明は、これまでスタチン療法又は他の任意のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤による療法を受けたことがない対象者のサンプルにおける脂質濃度、脂質-脂質比及び/又は脂質-臨床濃度比の分析を包含する。
本明細書及び特許請求の範囲に記載した本発明の特徴及び実施態様にしたがえば、スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、XL、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシムバスタチンから成る群から選択されるものであり得る。
前記患者のCVD合併症、特に重篤なCVD合併症(例えば死亡及び心筋梗塞(MI)(急性心筋梗塞(AMI)を含む))の発症リスクの決定のために、本発明の方法を用いることができる。
本発明のある実施態様では、表4−13の脂質のいずれかに対する抗体が、1つ以上のCVD合併症(例えばAMI又はCVD死)の予防に用いられる。本発明の別の実施態様では、抗体は上記合併症の1つ以上を対象者で予防又は治療するために用いることができる。
本発明の方法、薬剤、脂質又は抗体のいずれも、1つ以上のCVD合併症(例えば急性心筋梗塞及び/又は心脈管関係死)の発症リスクがあるか、又は前記に罹患している対象者のために用いることができる。本発明の目的のために、CVD合併症には重篤なCVD合併症、特に死亡が含まれる。
さらにまた本発明に包含されるものは、CVD合併症の予測のため又は本発明の方法の実施のため又は本発明の使用のためのキットであり、前記キットは、表4、7、10または13の脂質から選択される脂質標準物、1つ以上のコントロールリピドームマーカー、前記脂質の1つに対する抗体、及び前記方法の実施のための試薬を含む。
定義:
冠状血管系疾患/心脈管系疾患(CVD)は当分野におけるその一般的意味を有し、心臓、心臓弁、血液、及び身体の血管系に影響を与える多数の症状(CADを含む)を分類するために用いられる。本発明では、CVD及びCADという用語は互換的に用いることができる。心脈管系疾患には内皮機能不全、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、高血圧、脳血管疾患、卒中、一過性虚血性発作、深部静脈血栓症、末梢動脈疾患、心筋症、不整脈、大動脈狭窄症及び動脈瘤が含まれる。そのような疾患はしばしばアテローム性動脈硬化症を巻き込む。本発明の好ましい実施態様では、心脈管系疾患はアテローム性動脈硬化症関連心脈管系疾患である。
CADは冠状動脈疾患であり、AMIは急性心筋梗塞であり、ACSは急性冠状動脈症候群であり、CACは冠状動脈カルシウム沈着であり、RCTは逆コレステロール輸送であり、LDLは低密度リポタンパク質であり、HDLは高密度リポタンパク質であり、LDL-Cは低密度リポタンパク質コレステロールであり、HDL-Cは高密度リポタンパク質コレステロールであり、アポAはアポリポタンパク質Aであり、アポBはアポリポタンパク質Bであり、アポCはアポリポタンパク質Cであり、MSは質量分析であり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、UPLCは超高速液体クロマトグラフィーである。
“サンプル”は、1人の対象者又は対象者のグループ若しくは集団から入手される任意の生物学的サンプルと規定される。本発明の目的のためには、生物学的サンプルは全血、血清、又は血漿であり得る。前記はまた組織サンプルでもよい。しかしながら、好ましい実施態様は、生物学的サンプルが血漿又は血清である実施態様である。患者の血液サンプルを採取することは通常の臨床行為の一部である。血液サンプルは、例えば患者のコレステロールレベルの測定の関連で採取できる。収集血液サンプルを調製し、血清または血漿を当業者に周知の技術で分離することができる。静脈血サンプルは、注射針及びBDバキュテイナー(商標)(Vacutainer(商標))プラスチックチューブ又はバキュテイナー(商標)プラスプラスチックチューブ(BD Vacutainer(商標)SSTTMチューブはスプレー被覆シリア及びポリマーゲルを血清分離のために含んでいる)を用いて患者から収集することができる。血清は室温で10分間1300RCFの遠心分離によって分離し、小さなプラスチックチューブにて-80℃で保存することができる。
用語X:Yは以下を示す:Xは分子の脂肪酸部分の総炭素原子数、及びYは分子の脂肪酸部分の二重結合の数である。
用語A/Bは、DAG及びPCの分子について、当該分子のグリセロール骨格と結合した脂肪酸部分のA及びB型を示す。
用語(dC/A)は、Cer、GlcCer、LacCer及びSMの分子について、Cは、アミド結合したA、脂肪酸部分を有する長鎖ベースの型Cを示す。
本明細書で用いられる“コントロールサンプルと比較して”という語句は、コントロールサンプルが、問題のリピドームマーカーに関して(すなわち1つ以上の脂質の濃度、脂質-脂質比又は脂質-臨床濃度比又は前記の組合せに関して)本発明の多様な特徴及び実施態様と関連して本明細書に特に記載したように実際に分析される実施態様を含むと理解されよう。しかしながら、上記の語句はまた、前記コントロールサンプルの前記リピドームマーカーに関する対応情報が単に文献から採用されているか、又は以前に決定、計算又は推論されているか、未だ決定、計算又は推論されていない実施態様も含むことは理解されよう。
続いて文献(Stewart & Fuller, J. Immunol. Methods 1989, 123:45-53)の方法にしたがって融合実験を実施する。モノクローナル抗体(MAb)分泌物について、前記脂質で被覆した96ウェルのELISAプレートで酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって、ハイブリッドが増殖しているウェルの上清をスクリーニングする。ELISA陽性培養を制限希釈によってクローニングし、典型的には2回の連続クローニング実験後に単一コロニーから樹立されたハイブリドーマが得られる。
この試験は、心脈管系疾患の疫学に関する大規模予想試験であるLURIC調査の部分コホートである。LURICデータベースは、3,000人を超える患者の臨床情報(基準時冠状動脈血管造影を含む)、臨床的に用いられるバイオマーカーデータ及び例えば追跡期間(3年間)の間のCVD死亡率データもまた含んでいる。このバイオマーカー試験では、本発明者らは、CVDのために追跡中に死亡したCAD症例(n=62)を安定的なCADを示す患者(n=173)と比較した。血管造影写真で有意なアテローム性動脈硬化症レベルを示すが追跡中にCVD関連死を示さなかった対象者をコントロールとして用いたが、一方、前記症例グループは基準時に血管造影により同様に有意なアテローム性動脈硬化症を示し、さらに急性心脈管系事象のために追跡中に死亡した。統計解析は、スタチンで治療されなかった症例(n=48)及びコントロール(n=128)でも別個に実施した。臨床に関する特徴は表1に記載される。
表1:リピドミクスにより解析したLURIC患者の背景特徴
症例の定義:全ての症例が、冠状動脈血管造影で有意な血管の異常(>=20%狭窄)を示し、全員が追跡中にCVDのために死亡した。
コントロールの定義:全てのコントロールが冠状動脈血管造影で有意な血管の異常(>=20%狭窄)を示したが、追跡調査中にCVDのために死亡することはなかった。
質量分析によるリピドミクス:
縦列質量分析と一組みにした直接注入(すなわちショットガンリピドミクス)及び2つの液体クロマトグラフィー縦列質量分析(LC-MS/MS)アプローチ(すなわちセラミド及びセレブロシドのリピドミクス)を用い、ヒト血清、血漿及び頸動脈斑で分子性脂質種を分析することによって、冠状動脈疾患(CVD)リスクの脂質バイオマーカーを同定した。利用した方法は特に以下の定量のために最適化した:分子性コレステリルエステル(CE)、ホスファチジルコリン(PC)、リゾホスファチジルコリン(LPC)及び他のリゾリン脂質(LPL)、エーテル結合ホスファチジルコリン(PC O)及び他のエーテル結合リン脂質(PL O)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジン酸(PA)、ジアシルグリセロール(DAG)、セラミド(Cer)、グルコシルセラミド(GlcCer)及びラクトシルセラミド(LacCer)。
以下の物質を本方法にしたがって用いた。HPLC又はLC-MS等級のクロロホルム、メタノール、水、アセトニトリル、ギ酸、メタノール、イソプロパノール、酢酸アンモニウム、酢酸、塩化カリウム、及びブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)はシグマ‐アルドリッチ(St. Louis, MO, USA)から購入した。
HPLCカラム(Acquity BEH C18、2.1x50mm、内径1.7μm)はウォータース(Waters;Milford, MA, USA)から購入した。HPLCプレカラム(Widepore C18、4x2.0mm)はフェノメネクス(Phenomenex;Torrance, CA, USA)から購入した。抽出に用いた全ての実験室器具はクロロホルム耐性であった。エーロゾル耐性フィルターチップ(Molecular BioProducts)、並びにエッペンドルフの2mLセーフロックチューブ、96ウェルツィンテク(twin.tec)PCRプレート、及びピアス-イット-ライト(Pierce-it-lite)サーモシーリングフォイルはVWRインターナショナル(VWR International;West Chester, PA, USA)から購入した。CO-REフィルターチップ及び96ウェルの2mLワットマンユニプレートはハミルトン・ロボティクス(Hamilton Robotics;Bonaduz, Switzerland)から購入した。合成脂質標準物はアバンチポラーリピド(Avanti Polar Lipids;Alabaster, AL, USA)及びマトレヤ(Matreya;Pleasant Gap, PA, USA)から購入した。
サンプル及び各抽出バッチのための品質コントロールサンプルを氷上で融解した。クリオボックスを用いて頸動脈斑サンプルを氷上で秤量し、水に70%の氷冷メタノール中で均質化した。ミキサーミル301テフロン(商標)アダプターは-20℃に維持した。均質化はミキサーミル301(Retch GmbH, Germany)で2−15分間、15−25Hzで実施した。
脂質抽出物はHPLC-MS/MSにより分析した。MS分析は、ターボVTMイオン源(4000 QTRAP, AB Sciex)を装備したハイブリッド三重四極子/線状イオントラップ質量分析計で実施した。装置は陽性イオン及び陰性イオンモードで作動させた。イオン源電圧は、セラミド及びセレブロシドのリピドミクスについては5,500Vに設定し、さらに供給源温度は400℃に設定した。衝突エネルギー(CE)及び脱クラスターポテンシャル(DP)は、合成標準物を用いて各脂質クラスについて最適化した。各スキャンについて20秒の残存(dwell)時間を用いた。
いくつかの品質コントロールをリピドミクス分析で用いた。合成または単離標準物を用いた検度線はサンプルの分析前に得た。合成標準物は用途に応じて選択し、内在性脂質又は問題の分析物質と同様な特性を有していた。検度線は、予想される定量範囲をカバーする、最小限5つの標準物点から成っていた。標準物無しで抽出したサンプル及びマトリックス無しで抽出した標準物を検度線と一緒に加えた。
検度線を用いて、モニターされる各脂質クラスについて動力学的定量範囲、例えば直線的定量限界を決定した。用いた内部標準物が内在性脂質と同じ態様で反応するとき、それらを内在性脂質種の定量に用いた。検度線は、内在性脂質の定量に用いた同じ内部標準物を基準にした。
脂質を抽出した各サンプルで、合成内部標準物(IS)と対応する抽出後スパイクした外部標準物(ES)との比を決定した。内部標準物と外部標準物とのピーク面積(cps)比(IS/ES)を、全サンプルに対する変動係数(CV)の計算に用いた。IS/ES比は脂質抽出回収の計算を可能にした。
装置コントロール(IC)は各試験の最初、中間点及び最後に加えた。分析されるICサンプルは、装置の性能をモニターするため(すなわちアッセイ内及びアッセイ間変動をモニターするため)に抽出される参照血漿及び標準物セットであった。
各プラットフォームについて、厳格なカットオフを実際の脂質ピークからバックグラウンドノイズを分離するために用いた。各サンプルを管理し、厳格な許容基準を満たしたときのみ受け入れた。検出されたピークの質量およびカウントを対応する脂質名のリストに転換した。脂質をそれらの対応する内部標準物及びサンプル体積に対して標準化し、それらの濃度を回収した。
コントロール群と症例群との間の脂質濃度の百分率変動は以下のように計算した:
100x(症例群のABG[C]−コントロール群のABG[C])/コントロール群のABG[C]
統計的有意は標準的なt検定のp値を基準にして割り当てた。
さらにまた、最良の症例をコントロールから分離する脂質分子及び濃度カットオフを見つけるためにROC曲線を用いた。選択性は、症例総数で割った正しく特定された症例数として算出される。特異性は、コントロール総数によって割った正しく特定されたコントロール数として算出される。選択性及び特異性は、各脂質濃度、脂質対脂質比及び脂質対臨床濃度比について計算した。
LURIC調査は、“Landesarztekammer Rheinland-Pfalz”(Mainz, Germany)の倫理管理委員会により承認された。書面によるインフォームドコンセントが各参加者から得られた。
結果:
このLURIC調査の部分コホートでは、LDL-コレステロール及びHDL-コレステロール濃度を含む古くから用いられているバイオマーカーは両グループで実質的に同一であり、したがってこの試験ではCVD関連死亡率に関して予測性ではなかった。
多くのリピドームマーカーがCVD死の重要な予測因子であるように思われた(表4−13)。合計151の分子性脂質を定量した。重要な予測因子を、利用可能な時には各カテゴリーから最上位50の候補物質を基準にして選択した。分子性脂質濃度を基準にしてバイオマーカー候補物質を表4、7、10及び13に提示する。候補物質は以下の基準にしたがって選択した:t検定のp値<=0.05又は感度=>60%及び特異性=>70%。古くから用いられている臨床化学から、アポリポタンパク質A1及び総コレステロールだけが、p値が0.05より低く統計的有意に達したが、%変動はコントロールと症例の間で10%未満であり、他の臨床値は全く統計的有意を示さなかった。新規なリピドームバイオマーカーの予測値は、それらのレベルが別個の脂質-脂質比又は脂質-臨床比として表されるときに増加した(例えばLDL-C又はHDL-C)。上位バイオマーカー候補物質は表13に提示される。利用可能な時には、各カテゴリーから上位の候補物質を以下の選択基準により選択した:t検定のp値<=0.05並びに感度=>60%及び特異性=>70%。
質量分析による脂質解析の最近の進展は、臨床コホートの解析に要求される高い処理能力及び高品質で複雑なリピドームをそれらの分子性脂質種レベルにまで分解することを可能にした。この方法の高い感度及び特異性の結果として、わずかなサンプル量のリピドーム全体の解析が実行可能になった。本技術は種々の総量組成を有する脂質を同定することができるが(すなわちホスファチジルコリン(PC)34:1)、より重要なことは、分子性脂質種の同定である(例えばPC16:0/18:1)。後者の分析では、脂肪酸のタイプ及び個々のPC分子を構成するグルセロール骨格と結合するそれらに位置に関する情報が得られる。
極めて洗練された実験によって、シンザワ-イトーと共同研究者のセミナー研究は、チトクロームcオキシダーゼにおける酸素転移メカニズムは、グリセロール骨格のそれぞれsn-1及びsn-2位にパルミチン酸及びバクセン酸を有する特異的なホスファチジルグリセロール分子性脂質を要求することを示した(Shinzawa-Itoh K, Aoyama H, Muramoto K et al: Structures and physiological roles of 13 integral lipids of bovine heart cytochrome c oxidase. EMBO J 2007, 26:1713-1725)。他の研究とも一致して、前記の研究は、脂質構造が生物学的作用の必須の決定因子であることを疑う余地なく示している。したがって、分子性リピドミクスはバイオマーカー発見に必須である。図1は、2つのPC及びLacCer分子のバイオマーカーとしての価値を比較することによって、LURICコホートにおけるCVD死亡率の予測で分子性脂質データの重要性を示している。当該データは、LacCer(d18:1/20:0)は重要なCVD予測因子であるが、LacCer (d18:1/18:16:0)はバイオマーカーとして低い潜在能力しか持たないことを明らかにした。さらにまた、2つのPC分子、PC (18:0/20:4)及びPC (18:0/16:0)はCVD合併症に対して反対ですらある作用を有する。したがって、問題の脂質クラスについて常に全ての脂質種を同定及び定量することが必要である(前記クラスにはコレステロールエステル、種々のリン脂質クラス、セラミド、セレブロシド(ラクトシルセラミド、グリコシルセラミド)及びガングリオシドが含まれるが、ただしこれらに限定されない)。
4a)LURIC調査でp-値により分類した全調査対象者の有意な脂質
5a)LURIC調査でp-値により分類した全調査対象者の有意な脂質対脂質比
6a)LURIC調査でp-値により分類した全調査対象者の有意な脂質対臨床比
表7aは全ての調査対象者から得られた有意な脂質を示す。スタチン治療を受けていない対象者の有意な脂質は表7bに列挙される。
7a)LURIC調査で上位の感度及び特異性によって分類した全調査対象者の有意な脂質
表8aは全ての調査対象者から得られた有意な脂質を示す。スタチン治療を受けていない対象者の有意な脂質は表8bに列挙される。
8a)LURIC調査で上位の感度及び特異性によって分類した全調査対象者の有意な脂質対脂質比
表9aは全ての調査対象者から得られた有意な脂質を示す。スタチン治療を受けていない対象者の有意な脂質は表9bに列挙される。
9a)LURIC調査で上位の感度及び特異性によって分類した全調査対象者の有意な脂質対臨床比の表
リピドーム解析は、CVD合併症のための新規な血漿バイオマーカーの同定に有効であることが証明された。
検出された脂質はリポタンパク質粒子(LDL、VLDL及びHDL)で運ばれるので、対応するリポタンパク質分画の濃度は、全血清/血漿サンプルにおける本調査の結果から得られた分子性脂質の予測潜在能力の改善すらもたらすであろう。薬剤の有効性を低下させる脂質はこれまでのところLDL-C及びHDL-Cアッセイを基準にしていた。本発明者らは、これらの古典的分析よりも良好にCVD合併症の高リスク発症を予測する、より潜在能力の高いバイオマーカーを認めたので、更なる薬剤有効性プロファイリングは新規で感度が高く特異的なバイオマーカーを基準にすべきである。前記バイオマーカーは、LDL-Cよりも重症CVD関連合併症のリスクとより直接的に関係する。
当業者は、単なる日常的実験を用いて、本明細書(実施例及び本特許明細書全体の主要部分の両方)に記載した具体的な実施態様と等価である多数の物を認識及び確認することができよう。そのような等価物は本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲に転換される。
Claims (17)
- 以下の(a)又は(b)又は(c)の工程を含む、対象者がCVD死の発症リスクを有するか否かを決定するためのデータを収集する方法:
(a)前記対象者由来のサンプルで1つ以上の脂質の濃度を決定する工程であって、コントロールサンプルと比較したとき前記サンプルにおける濃度の増加又は低下が、前記対象者がCVD死を発症するリスクの増加を有することの指標であり、その濃度の増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質が、Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/24:1)、PS O-18:2/16:0-アルケニル、PS O-16:1/18:2-アルキル、総Cer、総LacCer、GlcCer(d18:1/24:1)及びLacCer(d18:1/22:0)から選択され、その濃度の低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質が、Cer(d18:0/24:0)、総PC, PC 16:0/20:4、総LPC、CE 14:0、CE 20:3、CE 17:1、PC 16:0/20:3、LPC 18:1、PC 18:0/20:3、PC 18:0/18:1及びCer(d18:0/22:0)から選択される、前記工程、又は
(b)前記対象者由来のサンプルで1つ以上の脂質-脂質比を決定する工程であって、コントロールサンプルと比較したとき前記サンプルにおける脂質-脂質比の増加又は低下が、前記対象者がCVD死を発症するリスクの増加を有することの指標であり、その増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比が、GlcCer(d18:1/26:1)/総CE、Cer(d18:1/24:1)/総PC、Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4、Cer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、総Cer/総PC、総LacCer/総PC、LacCer(d18:1/20:0)/PC 18:1/18:2、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PS O、Cer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/総LPC及びLacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:4から選択され、その低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-脂質比が、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/24:1)、DAG 16:0/18:1/総DAG、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/総CE、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、総LPC/総LacCer及びGlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)
から選択される、前記工程、又は
(c)前記対象者由来のサンプルで1つ以上の脂質-臨床濃度比を決定する工程であって、コントロールサンプルと比較したとき前記サンプルにおける脂質-臨床濃度比の増加又は低下が、前記対象者がCVD死を発症するリスクの増加を有することの指標であり、その増加がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比が、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I、総Cer/アポリポタンパク質A-I、総LacCer/アポリポタンパク質A-I、LacCer(d18:1/22:0)/アポリポタンパク質A-I、LacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロール及びCer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質Bから選択され、その低下がコントロールと比較される1つ以上の脂質-臨床濃度比が、Cer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質B、Cer(d18:0/24:0)/総コレステロール、PC 16:0/20:4/アポリポタンパク質B及びCer(d18:0/24:0)/アポリポタンパク質A-Iから選択される、前記工程。 - 脂質濃度、脂質-脂質比又は脂質-臨床濃度比を決定する工程がアッセイを用いてそれぞれ実施される、請求項1に記載の方法。
- (a)その濃度の増加がコントロールと比較される脂質、並びに、その濃度の低下がコントロールと比較される脂質が、
Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:1/26:1)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/20:0)、LacCer(d18:1/24:1)及びLacCer(d18:1/22:0)、或いは、
PC 16:0/20:4及びCer(d18:0/24:0)からそれぞれ選択され、
(b)その増加がコントロールと比較される脂質-脂質比、並びに、その低下がコントロールと比較される脂質-脂質比が、
Cer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4、LacCer(d18:1/20:0)/PC 16:0/20:3、PS O-16:0/18:2-アルケニル/総PS O及びCer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4、或いは、
Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/20:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/24:1)、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/20:0)、DAG 16:0/18:1/総DAG、Cer(d18:0/24:0)/総Cer、総LPC/総LacCer、GlcCer(d18:1/26:0)/LacCer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:0/24:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/22:0)、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:0/18:2-アルケニル、Cer(d18:0/22:0)/PS O-16:1/18:2-アルキル及びCer(d18:0/24:0)/LacCer(d18:1/24:0)からそれぞれ選択され、
(c)その増加がコントロールと比較される脂質-臨床濃度比、並びに、その低下がコントロールと比較される脂質-臨床濃度比が、Cer(d18:1/18:0)/アポリポタンパク質A-I、Cer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I、Cer(d18:1/24:1)/アポリポタンパク質A-I、LacCer(d18:1/20:0)/アポリポタンパク質A-I、総LacCer/アポリポタンパク質A-I及びLacCer(d18:1/20:0)/HDLコレステロールから選択される、請求項1又は2に記載の方法。 - 少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つの脂質濃度、脂質-脂質比若しくは脂質-臨床濃度比をそれぞれ、又は前記の組合せ決定する工程を含む、請求項1−3のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1−4のいずれか1項に記載の方法であって、
(a)前記CVDが、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患及び/又は卒中を特徴とし、及び/又は
(b)前記CVDがアテローム性動脈硬化症により誘発され、及び/又は
(c)前記対象者がアテローム性動脈硬化症であるか、又は
(d)前記対象者がアテローム性動脈硬化症ではない、前記方法。 - 請求項1−5のいずれか1項に記載の方法であって、
(a)前記方法がさらに、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)、アポリポタンパク質B(アポB)及び/又はアポリポタンパク質C-III(アポC-III)の血清レベルを前記サンプルで決定する工程を含み、及び/又は
(b)対象者が、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、アポリポタンパク質C-III(アポC-III)又はアポリポタンパク質B(アポB)の1つ以上の血清レベルの上昇、又はHDL-コレステロール(HDL-C)の血清レベルの低下を示さない、前記方法。 - 前記対象者が、(a)1つ以上のスタチン及び/又は任意の他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤で現在治療を受けているか、またはこれまで治療を受けていたか、又は(b)スタチン治療又は任意の他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤治療をこれまで受けたことがない、請求項1−6のいずれか1項に記載の方法。
- 脂質濃度、脂質-脂質比又は脂質-臨床濃度比が、質量分析、核磁気共鳴分光学、蛍光分光学又は二重分極干渉測定法、高速分離法、免疫アッセイを用いることによって、及び/又は特異的に分析物と結合できる結合成分によって決定される、請求項1−7のいずれか1項に記載の方法。
- 高速分離法がHPLC又はUPLCである、請求項8に記載の方法。
- 免疫アッセイがELISAである、請求項8に記載の方法。
- スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンXL、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及び/又はシムバスタチンから成る群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 対象者が、心脈管関係死を発症するリスクを有する、請求項1−11のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1−9、11、12のいずれか1項に記載の方法を実施するためのキットであって、前記キットが、請求項1及び3(a)、(b)若しくは(c)に規定の脂質から選択される脂質標準物、1つ以上のコントロールリピドームマーカー、及び/又は請求項1及び3(a)、(b)若しくは(c)に規定の脂質のいずれか1つに対する抗体を含む、前記キット。
- 対象者由来のサンプル中のその脂質濃度、脂質比又は脂質-臨床濃度比が質量分析を用いることによって決定される、CVD死を発症するリスクを予測するための請求項13に規定のキットの使用。
- 請求項10に記載の方法を実施するためのキットであって、前記キットが、請求項1及び3(a)、(b)若しくは(c)に規定の脂質から選択される脂質標準物、及び/又は請求項1及び3(a)、(b)若しくは(c)に規定の脂質のいずれか1つに対する抗体を含む、前記キット。
- コントロールサンプルがこれまでいずれの主要なCVD関連疾患にも罹患したことがないCAD患者又はCAD患者グループに由来する、請求項1−12のいずれか1項に記載の方法。
- サンプルが血液サンプル又は血清サンプルである、請求項16に記載の方法。
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