JP6259828B2 - 未分化リンパ腫キナーゼ(alk)をマーカーとして使用する治療応答性非小細胞肺癌の同定法 - Google Patents
未分化リンパ腫キナーゼ(alk)をマーカーとして使用する治療応答性非小細胞肺癌の同定法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6259828B2 JP6259828B2 JP2015533040A JP2015533040A JP6259828B2 JP 6259828 B2 JP6259828 B2 JP 6259828B2 JP 2015533040 A JP2015533040 A JP 2015533040A JP 2015533040 A JP2015533040 A JP 2015533040A JP 6259828 B2 JP6259828 B2 JP 6259828B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alk
- sample
- antibody
- subject
- nsclc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 title claims description 259
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 title claims description 259
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 title claims description 106
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 title claims description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 73
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 32
- 239000003550 marker Substances 0.000 title 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 53
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 47
- 238000012303 cytoplasmic staining Methods 0.000 claims description 44
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 claims description 36
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 claims description 35
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 35
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 31
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 28
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 claims description 16
- NMOWGWOAPRKWIR-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4h-quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=NC2=C1 NMOWGWOAPRKWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 12
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 210000001703 glandular epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 241001510071 Pyrrhocoridae Species 0.000 claims description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 4
- KJDSORYAHBAGPP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-diaminophenyl)benzene-1,2-diamine;hydron;tetrachloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 KJDSORYAHBAGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 claims 3
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 claims 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 145
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 96
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 68
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 51
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 42
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 34
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 101150023956 ALK gene Proteins 0.000 description 8
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 5
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 238000013077 scoring method Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- -1 3-ethylbenzothiazoline sulfone Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027100 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Human genes 0.000 description 3
- 101710203446 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 238000012197 amplification kit Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- XJMXIWNOKIEIMX-UHFFFAOYSA-N bromo chloro 1h-indol-2-yl phosphate Chemical compound C1=CC=C2NC(OP(=O)(OBr)OCl)=CC2=C1 XJMXIWNOKIEIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVSPDZAGCBEQAV-UHFFFAOYSA-N 4-chloronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=C(Cl)C2=C1 LVSPDZAGCBEQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFBHRQDFSNCLOZ-IIRVCBMXSA-N 4-nitrophenyl-α-d-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IFBHRQDFSNCLOZ-IIRVCBMXSA-N 0.000 description 2
- OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3-carbazolamine Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- JORABGDXCIBAFL-UHFFFAOYSA-M iodonitrotetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JORABGDXCIBAFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 229940049068 xalkori Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 1
- QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- HZTYDQRUAWIZRE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-[2-(dimethylamino)-1-oxoethyl]-5-methoxy-2,3-dihydroindol-6-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-6-fluoro-N-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=C(F)C=CC=C1NC1=C2C=CN=C2NC(NC=2C(=CC=3CCN(C=3C=2)C(=O)CN(C)C)OC)=N1 HZTYDQRUAWIZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethoxybenzidine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C(N)=CC=2)=C1 JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-KWCOIAHCSA-N 4-(2-aminoethyl)phenol Chemical group N[11CH2]CC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 4-(4-diazonio-3-methoxyphenyl)-2-methoxybenzenediazonium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C([N+]#N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C([N+]#N)=CC=2)=C1 LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXDJCCTWPBKUKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)-(4-imino-3-methylcyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]aniline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(=N)C(C)=CC1=C(C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=C(N)C=C1 AXDJCCTWPBKUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-L 4-nitrophenyl phosphate(2-) Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CNC2=CC=C(Br)C(Cl)=C12 OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 0.000 description 1
- JXCKZXHCJOVIAV-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-bromo-4-chloro-1h-indol-3-yl)oxy]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid;cyclohexanamine Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1.O1C(C([O-])=O)C(O)C(O)C(O)C1OC1=CNC2=CC=C(Br)C(Cl)=C12 JXCKZXHCJOVIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGBYMDAPCCKCT-UHFFFAOYSA-N ASP-3026 Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=NC=1NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(C)C MGGBYMDAPCCKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102100026127 Clathrin heavy chain 1 Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102100038912 E3 SUMO-protein ligase RanBP2 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000368 Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000912851 Homo sapiens Clathrin heavy chain 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001050559 Homo sapiens Kinesin-1 heavy chain Proteins 0.000 description 1
- 101001109719 Homo sapiens Nucleophosmin Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000644537 Homo sapiens Sequestosome-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000830781 Homo sapiens Tropomyosin alpha-4 chain Proteins 0.000 description 1
- 108010007666 IMP cyclohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100020796 Inosine 5'-monophosphate cyclohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102100023422 Kinesin-1 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Chemical group 0.000 description 1
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001495452 Podophyllum Species 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 102100020814 Sequestosome-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102100024944 Tropomyosin alpha-4 chain Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 201000007698 cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 101150068690 eml4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012645 endogenous antigen Substances 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029691 metastatic malignant neoplasm in the lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005033 methyl aminolevulinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000514897 mixed subtypes Species 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 102000005162 pleiotrophin Human genes 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 108010062219 ran-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950002836 retaspimycin Drugs 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L tetrazolium blue Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Microscoopes, Condenser (AREA)
Description
本発明は、2012年9月24日に出願された、米国仮特許出願第61/704,960号に対する優先権を主張し、その内容はその全体がここに参照により援用される。
分野
本出願は、非小細胞肺癌の診断法に関し、特に、非小細胞肺癌が未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤に応答すると予測されるか否かを決定する方法に関する。
クリゾチニブ(XALKORI, Pfizer)は、ALKを阻害する強力なチロシンキナーゼ阻害剤である。2つの臨床試験において、クリゾチニブで治療された、局所的にALK陽性の進行性又は転移性NSCLC患者は、全体的な応答率50%(N=136; 95% CI 42%, 59%)及び61%(N=119; 95% CI 52%, 70%)をそれぞれ示した。このように、NSCLC患者におけるALKの状態の決定は、患者のケアを指向するのに重要である。しかしながら、クリゾチニブ治療に応答する可能性が高いNSCLC患者を迅速且つ正確に同定する、特定の、高感度で標準化されたALKの状態に対するアッセイの需要が残存している。
開示される方法の幾つかの実施態様はまた、ALK阻害剤を用いた治療のためのALK陽性NSCLC腫瘍を有する被検体を選択することを含む。開示される方法の追加の実施態様はまた、ALK陽性NSCLC腫瘍を有する被検体にALK阻害剤(クリゾチニブ等)を単独で、又は他の既知の又は将来開発される治療との併用で投与すること等の治療に応答すると予測されるNSCLCを有すると同定された被検体を治療することを含む。
開示の上記および他の特徴は、添付図面を参照して進み、以下の詳細な説明から一層明らかになるであろう。
ALK 未分化リンパ腫キナーゼ
DAB 3,3'-ジアミノベンジディンテトラヒドロクロリド
FISH 蛍光インサイツハイブリダイゼーション
H&E ヘマトキシリン及びエオジン
HQ 3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
IHC 免疫組織化学
NSCLC 非小細胞肺癌
用語と方法の以下の説明は、本開示をより良く説明し、本開示を実施するために当業者を指導するために与えられる。単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に特記する場合を除き、一又は一以上を指す。例えば、用語「抗体を含む」とは単数又は複数の抗体を包含し、「少なくとも一つの抗体を含む」のフレーズと等価であるとみなされる。用語「又は(or)」は、文脈が明確に特記する場合を除き、記述された別の要素の単一要素、又は2つ以上の要素の組合わせを言う。本明細書で使用される場合、「包含する(comprises)」とは「含む(includes)」を意味する。従って、「A又はBを包含する」とは付加的要素を除外することなく、「A、B、又はA及びBを含む」を意味する。本明細書で参照するGENBANK受入番号の日付は、少なくとも2012年9月24日以前に利用可能となった配列のものである。
特に説明がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同一の意味を持つ。本明細書に記載されるものと類似又は同等な方法及び材料が、本開示の実施又は試験において使用可能であるが、適切な方法及び材料は以下に記載される。材料、方法、及び実施例は例示に過ぎず、限定されるものとして意図されない。
本開示の様々な実施態様の総括を容易にするため、以下の特定用語の説明が与えられる。
ALK配列は、例えば、GenBank(登録商標)配列データベース(例えば、受入番号NP_004295 (タンパク質)、及び NM_004304 (核酸))から公的に入手可能である。当業者は、ALK変異体及び/又はALK遺伝子融合体を含む、追加のALK核酸配列及びタンパク質配列を同定することができる。
天然に生じる抗体(IgG、IgM、IgD等)は、ジスルフィド結合で相互に繋がった2つの重(H)鎖と2つの軽(L)鎖である、4つのポリペプチド鎖を含む。本明細書で使用される用語抗体はまた、一又は複数の抗体鎖をコードする核酸を細胞中で発現させることにより産生された組換え抗体を含む(例えば、米国特許第4,745,055号、米国特許第4,444,487号、国際出願第88/03565号、欧州出願第256,654号、欧州出願第120,694号、欧州出願第125,023号、Faoulkner et al., Nature 298286, 1982; Morrison, J. Immunol.123793, 1979; Morrison et al., Ann Rev. Immunol. 2239, 1984を参照されたい)。
用語抗体はまた、天然に生じる抗体又は組換え抗体の抗原結合断片を含む。用語抗体に包含される結合断片の具体的、非限定的例は、Fab、 (Fab’)2、Fv、及び単一鎖Fv(scFv)を含む。Fabは、抗体全体を酵素パパインで消化することにより、完全な軽鎖及び1つの重鎖の部分として得られて産生されるか又は遺伝子操作により等価的に産生される一価の抗原結合抗体分子断片である。Fab’は、抗体全体をペプシンで処理し、次いで還元により得られる抗体分子断片であり、完全な軽鎖及び重鎖の部分として得られ、抗体分子あたり2つのFab’断片が得られる。(Fab’)2は、抗体全体を、続く還元をしないで酵素ペプシンで処理して得られるか又は遺伝子操作により等価的に得られる抗体断片である。F(Ab’)2は、ジスルフィド結合により一緒に保持された2つのFAb’のダイマーである。Fvは、2本鎖として発現される軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域を含む遺伝子操作断片である。一本鎖抗体(「SCA」)は、軽鎖の可変領域、重鎖の可変領域を含む、遺伝子的に融合された単一鎖分子として適切なポリペプチドリンカーにより連結された遺伝子操作分子である。これらの断片の作製法は当該分野でルーチンである。
〜に十分な条件下: 所望の活性を許容する任意の環境を記載するのに用いられる語句である。例には、試料中の一又は複数の標的分子(ALK等)の検出を可能にするのに十分に抗体をNSCLC試料と接触させることが含まれる。
本明細書は、ALK阻害剤、例えばクリゾチニブ、を用いる治療に応答すると予測されるNSCLCを持つとして被検体を同定する方法の実施態様を開示する。実施態様は、免疫組織化学(IHC)を用いてNSCLC腫瘍細胞をALK陽性と又はALK陰性と同定すること及び本明細書に開示の方法をスコア化することを含む。NSCLC腫瘍がALK陽性と同定された場合に、被検体がALK阻害剤での治療に応答する可能性が高いか又は応答すると予測されるNSCLCを持つと同定され、NSCLC腫瘍がALK陰性と同定された場合に、被検体がALK阻害剤での治療に応答する可能性が低いか又は応答しないと予測されるNSCLCを持つと同定される。
ALK阻害剤を用いた治療のためのNSCLCを持つ被検体を選択するための現在の方法は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)アッセイを利用して被検体の腫瘍がALK陽性であるか否かを決定することに基づいている。しかしながら、FISHは、本明細書に開示の方法と比較して幾つかの不利点を提示する。FISHアッセイは、より時間がかかり、より高価で且つ、本明細書に開示の方法等、IHC法よりも結果の解釈に実質的により専門的な専門性を要する。加えて、本明細書に開示の方法は、NSCLC腫瘍を高感度及び高特異性で、ALK陽性又はALK陰性と同定する「2値」スコア化法を提供する。
特定の例において、被検体から得た試料は分析され、一又は複数の腫瘍細胞における検出可能なレベルのALKタンパク質等、これがALKタンパク質を含有するか否かが決定される。このように、試料は試料中のALKタンパク質の存在を検出又は測定、例えば、定量的又は半定量的測定されることができる。特定の例において、開示された方法は、試料中の腫瘍細胞におけるALKタンパク質の存在の定量的測定を利用する。
開示された実施態様は、IHCを利用して、被検体からの試料中のALKタンパク質を検出する。IHCは、抗原と抗体等の特異的結合薬剤との相互作用を検出することにより、試料(例えば、NSCLC腫瘍細胞又は組織を含む組織の部分又は切片等のNSCLC試料等)における抗原(タンパク質等)の存在又は分布を決定する方法である。抗原(標的抗原等)を含有する試料は、抗体−抗原結合を許容する条件下抗体とインキュベートされる。抗体−抗原結合は、抗体にコンジュゲートされた検出可能な標識によって(直接的検出)又は、1次抗体に対して生じさせた2次抗体にコンジュゲートされた検出可能な標識によって(間接的検出等)検出することができる。間接的検出の他の例において、抗体−抗原結合は、2次抗体に結合可能な3次抗体(2次抗体に対して生じさせた、又はハプテン等の2次抗体にコンジュゲートされた分子に対して生じさせた)にコンジュゲートされた検出可能な標識によって検出される。IHCに使用することができる例示的な検出可能な標識は、限定されないが、放射性同位元素、蛍光色素(フルオレセイン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、及びローダミン等)、ハプテン、酵素(西洋ワサビペルオキシダーゼ又はアルカリフォスファターゼ等)及び色素原(3,3'-ジアミノベンジジン(DAB)又はファストレッド等)を含む。幾つかの例において、抗体−抗原結合はまた、シグナル増幅(チラミドシグナル増幅又は関連法)を含む。シグナル増幅法は、米国特許公開第2012/0171668号に記載の方法を含んでもよく、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
幾つかの例において、肺癌試料(NSCLC腫瘍組織を含む試料等)が得られ、IHCのために処理される。例えば、試料は固定され、例えば、ホルマリン及びパラフィンで包埋される。試料は次いで、顕微鏡ガラススライド等の支持体上にマウントされる。例えば、試料は連続の薄い切片にスライスされ(例えば、マイクロトームを使用して)、切片は顕微鏡スライドにマウントされる。幾つかの例において、単一のスライドは同じ肺癌試料からの多数の組織切片を含むか、又は同じ肺癌試料からの切片は異なるスライド上に置かれることができる。肺癌(NSCLC腫瘍等)試料の異なる切片は次いで、個々に異なる抗体、例えば、抗ALK抗体とネガティブコントロール抗体(例えば、試料中の内在的抗原に特異的に結合しない抗体)を用いて標識されることができる。つまり、1つの切片が抗ALK抗体を用いて標識され、もう1つの切片がネガティブコントロール抗体(試料中に内在的に生じることのない標的に結合する抗体等)を用いて標識されることができる。幾つかの例において、抗ALK抗体(又はネガティブコントロール抗体)を用いて標識されたスライドはまた、(例えば、試料中の細胞タイプを区別する等の形態学的又は組織学的情報を提供するのに)ヘマトキシリン及びエオジン(H&E)を用いて染色される。他の例において、同じ被検体からの別のスライドは、H&Eを用いて標識される(同じNSCLC試料からの連続切片等)。幾つかの例において、さらなる抗体(例えば、抗EGFR抗体、抗RAS抗体、及び/又は抗HER2抗体)を用いて標識することにより、同一の又は追加の組織試料において、追加の対象タンパク質が検出され得る。幾つかの例において、自動化スライドステイナー(例えば、BENCHMARK XT又はBENCHMARK GX装置等の、Ventana Medical Systemsから入手するBENCHMARK装置等)を使用して、スライドを染色し処理することができる。
ALK陽性又はALK陰性としての試料のスコア化には、検出可能に標識されたALKを有するNSCLC試料(例えば、一又は複数のスライド、1、2、3、4、又は5スライド等)が使用される。幾つかの例において、NSCLC試料は、ALKに対して特異的な抗体及び適切に標識された2次及び/又は3次抗体を用いて、例えば、上記セクションAに記載されたように、標識されることができる。非限定的一例において、OPTIVIEW DAB IHC Detection Kit 及びOPTIVIEW Amplification Kit が、製造元の指示書に従って使用される(Ventana Medical Systems, Inc., それぞれ、カタログ番号760-700及び760-099)。
当業者は、例えば、形態学的及び/又は組織学的特徴に基づいて、腫瘍性である(腫瘍細胞)試料の部分及び正常組織又は細胞である試料の部分を同定することができる。幾つかの例において、試料(例えば、抗ALK抗体を用いて標識された同一の試料又は近接の組織切片)は、H&Eを用いて染色され、組織及び細胞の形態を同定することを支援する。
被検体から生物学的試料を取得する方法は、当業者に知られている。例えば、肺組織又は肺細胞を取得する方法は、ルーチンである。例えば、細胞材料を含有する肺腫瘍からの試料は、全腫瘍又は腫瘍の一部の外科的切除により、腫瘍から細針吸引物を収集することにより、並びに当該分野で既知の他の方法により取得することができる。幾つかの例において、試料はNSCLCを持つか又は持つことが疑われる被検体から取得することができる。特定の例において、被検体から取得した試料は、少なくともNSCLC腫瘍部分等のNSCLC腫瘍細胞を含む。幾つかの例において、被検体からの試料はまた、正常(非腫瘍等)組織又は細胞を含む。
試料は収集後固定により処理され、幾つかの例においてはワックス(パラフィン等)で包埋される。マウントされた細胞及び組織調整物のための固定液は当該分野でよく知られており、限定されないが、以下を含む: ホルマリン固定液、95%アルコール性Bouin’s固定液、95%アルコール固定液、B5固定液、Bouin’s固定液、Karnovsky’s固定液(グルタルアルデヒド)、Hartman’s固定液、Hollande’s固定液、Orth’s溶液(ジクロメート固定液)、及びZenker’s固定液(Carson, Histotechology A Self-Instructional Text, ChicagoASCP Press, 1997等を参照されたい)。ALK染色強度は、特定の固定液(95%アルコール、AFA,B5、又はPrefer等)が使用された場合に減少する。ALK染色はまた、組織試料が収集の短時間以内に固定されなかった場合又は十分な時間で固定されなかった場合にも減少し得る。特定の例において、試料は中性平衡化ホルマリン(10%中性平衡化ホルマリン等)又は亜鉛ホルマリン中で固定される。幾つかの例において、試料は少なくとも約6時間(例えば、約6〜48時間、12〜24時間又は約6、12、16、18、24、36、又は48時間)固定される。追加の例において、試料は、収集の6時間以内(例えば、約15分、30分、1、2、3、4、5、又は6時間以内)に固定液に置かれる。
幾つかの例において、試料(又はその断片)は、固体支持体上に存在する。固体支持体は、生物学的試料を有し、試料中のコンポーネント(タンパク質等)の便利な検出を可能にする。例示的支持体又は物質は、スライド(ガラス顕微鏡スライド又はプラスチック顕微鏡スライド等)、カバースリップ(ガラスカバースリップ又はプラスチックカバースリップ等)、組織培養皿、マルチウェルプレート、膜(ニトロセルロース又はポリビニリデンフルオリド(PVDF))又はBIACORE(商標)チップを含む。
開示された実施態様は、例えば、被検体からの試料がALK陽性とスコア化された場合に、ALK阻害剤で治療するための被検体を選択することをさらに含むことができる。加えて、開示された方法は、被検体からの試料がALK陽性とスコア化された場合に、被検体にALK阻害剤を投与することをさらに含むことができる。
本開示は、以下の非限定的実施例により説明される。
ALK免疫組織化学プロトコル
この実施例は、ALK陽性NSCLC試料の同定のためのALK IHC法を記載する。
ホルマリン固定パラフィン包埋NSCLC組織切片が、抗ALK D5F3ウサギモノクローナル抗体 (Ventana Medical Systems, カタログ番号790-4794)を用いて染色された。各NSCLC試料からの別々の組織切片が、ウサギモノクローナルネガティブコントロールIg(Ventana, カタログ番号790-4795)を用いて染色された。スライドは、ヘマトキシリン及びエオジン(H&E)でも染色され、形態を区別した。一コントロールスライド中のALK 2(Ventanaカタログ番号781-4796)が、システムレベルの陽性及び陰性コントロールとして使用された。スライドは、表1に示す染色プロトコルを用いて、Ventana BENCHMARK XT自動化スライドステイナー及びOPTIVIEW DAB IHC Detection Kit (Ventana, カタログ番号760-700)及びOPTIVIEW Amplification Kit (Ventana カタログ番号760-099) を使用して染色された。同一のプロトコル及び試薬はまた、Ventana BENCHMARK GX 自動化スライドステイナーを使用しても試験された。
免疫組織化学結果の評価
この実施例は、ALK IHC結果を評価又はスコア化して、NSCLC試料がALKに対して陽性であるか又は陰性であるかを決定する例示的方法を記載する。
ALK IHCは、実施例1に記載されるように、抗ALK D5F3抗体を用いて行われた。 ALK IHCアッセイで標識された腫瘍性細胞が、DABシグナルの存在又は不在について評価された。対応する陰性コントロールスライドを使用して、特定の組織要素(肺胞のマクロファージ、神経細胞、腺上皮細胞、リンパ球浸潤物中の細胞)に起因して起こることが知られている非特異的バックグラウンド染色及びバックグラウンド染色の程度を評価した。試料は、表2のスコア化アルゴリズムに基づいて、ALKに対して陽性又は陰性であると決定された。
いくらかのバックグラウンド染色が、NSCLC試料における正常粘膜内、並びに壊死腫瘍領域に観察された。この染色は、ALK陽性染色とは評価されなかった。加えて、染色は、神経細胞(神経又は神経節細胞を含む)、腺上皮細胞、肺胞マクロファージ、及びリンパ球浸潤又はリンパ節への肺転移の細胞においてみとめられた。幾つかの試料において、ムチンの染色もみとめられた。これらの全てが、試料がALK陽性であるか否かを決定する際に排除された。これら排除されるタイプのALK染色の例が、図3(腺上皮細胞染色)、図4A及びB(神経細胞染色)、図5(肺胞マクロファージ染色)、図6A及びB(ムチン染色)、及び図7A及びB(リンパ球染色)に示される。
少数のケースにおいて、抗ALK(D5F3)抗体を用いて染色されたスライド上の細胞質染色は、陰性コントロールスライド上におけるよりも顕著であった。しかしながら、これらのケースは強い細胞質染色を示さなかったため、ALK陰性であると決定された(図10A−D)。別の例において、膜/細胞質染色が、抗ALK抗体を用いて染色されたスライドにおいて観察された。この試料は、強い細胞質染色の欠如のため、ALK陰性であると決定された。
免疫組織化学結果のFISHとの一致
この実施例は、実施例2に記載されるALK IHCスコア化法と、NSCLC試料のALK状態の決定のためのALKブレーク・アパートFISHとの一致を実証する。
3コホートが使用され、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体からの染色結果を、ALKの臨床的状態の面からALK FISHと比較した。コホートは、切除物、針生検、気管支生検、及び細針吸引物からのホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)細胞塊を含む、原発性及び転移性腫瘍からのヒトNSCLC組織試料の範囲を含んだ。IHCが実施例1に記載されるように実行された。全研究が、実施例2に記載のスコア化アルゴリズムを使用してスコア化された。ブレーク・アパートFISHデータが、製造者のプロトコルに従い、VYSIS ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) を使用して得られた。
研究は、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体をレトロスペクティブなブレーク・アパートFISHデータ(Cleveland Clinic Foundation)と比較して、外部研究室で行われた。外部サイトは、BenchMark XT装置上で、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体を使用して約100のNSCLC症例を染色した。抗ALK IHCアッセイは、このNSCLC試料コホートで、レトロスペクティブなALKブレーク・アパートFISHデータと98%を超える全体的パーセント一致を実証した。結果を表3及び4に詳述する。100症例のうち、86が、利用可能なFISHデータを有し、ALK IHC結果と比較するのに十分な腫瘍の存在を有した。この研究の組織標本の調整は、固定条件(収集後の固定までの時間、固定時間)について確認されなかった。
研究は、73のNSCLC症例(染色の1週間以内でカット)で、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体をブレーク・アパートFISHデータと比較して、第2の外部研究室で行われた。外部サイトは、実施例1に記載されるように、BenchMark XT装置上で、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体を使用して症例を染色した。VENTANA ALK IHCアッセイは、このNSCLC試料コホートで、レトロスペクティブなALKブレーク・アパートFISHデータと93%を超える全体的パーセント一致を実証した。結果を表5及び6に詳述する。
FISH結果が未決定又は実施されなかった10症例も存在した。これら症例のうち4つが、抗ALK(D5F3)IHCアッセイ及び他のALKクローンにより陽性であり、6つは、ALK IHCにより陰性であった。FISHにより陽性であったが、IHCで染色するのに十分な試料が利用可能でなかった1症例が存在した。
この研究において、ALKブレーク・アパートFISHプローブ研究に登録されたALK陽性NSCLC患者の進行中のグローバル臨床研究からの約300症例が、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル抗体アッセイを用いて染色された。約300症例のうち、幾つかが、「FISHによる情報がない」又は「FISHアッセイ実施されず」と分類され、情報的目的のみのために染色されて評価された。試料のFISHデータは、臨床研究に参加している中心的研究室から取得された。
症例は、FISH状態に対して盲検化され、無作為化され、及び染色結果を評価した2人の読み取り者に提供された。結果が、グローバル臨床研究から得られたFISH状態と比較された。ALK IHCのALKブレーク・アパートFISHとの比較結果が、表7に示される。この研究の組織標本の調整は、固定条件(収集後の固定までの時間、固定時間)について確認されなかった。
・4症例が、少なくとも1人の読み取り者により、ALK IHC陽性、FISH陰性と評価された。コンセンサスレビューで、これらはIHC陰性と評価すべきであると決定された。これらの症例は、巣状の細胞質/膜染色を有しており、実施例2に記載されたように、陰性であるとみなされる。
・真の矛盾症例とみなされた9つのALK IHC陽性、ALK FISH陰性症例が存在した。
9つの不一致症例のうち、7つが追加のALK診断試験(異なるクローン及び検出システムを使用した分子試験及びIHC試験)に利用可能な未染色スライドを有していた。これらの追加の試験結果は、矛盾症例の大部分が、ALK FISH陰性の場合に、ALK状態に対して陽性IHC評価への支持を表明したことを示した。IHCアッセイの感度を低減させ得る、染色前に3ヶ月を超えたこれら症例のスライドはカットされた。
・FISHにより陽性であったが、抗ALK IHCアッセイにより陰性であった、11症例が存在した。これら症例のうち10症例が、分子技術とIHCを用いた追加のALK診断試験に利用可能な未染色スライドを有していた。これらの追加の試験結果は、抗ALK D5F3 IHCアッセイにより陰性であった症例の大部分がまた、別のALK IHCシステムによっても陰性であったが、一又は複数の分子アッセイにより陽性であったことを示した。IHCアッセイの感度を低減させ得る、染色前に3ヶ月を超えたこれら症例のスライドはカットされた。
・このコホートには、FISHによる情報がない(結果が得られなかった)14症例が存在した。これらのうち、3つが、ALK IHCアッセイにより、両方の読み取り者によって、陽性と評価された。加えて、H&Eスライドに基づいたFISHアッセイが実行できなかった(通常、腫瘍含量が不十分であることにより)19症例が存在した。両方の読み取り者が、これらのうち4症例において、ALK IHC染色結果を陽性と評価した。従って、FISH結果が得られなかった平均21%の症例が、抗ALK(D5F3)IHCアッセイにより陽性ALK状態を有していた。
抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体を用いたIHCは、BENCHMARK XT及びBENCHMARK GXプラットフォーム上での臨床的ALK状態に対する染色結果において、再現性があった。2値スコア化アルゴリズムは、読み取り者にわたり高度に再現性があった。アッセイは、ALK状態に対してALKブレーク・アパートFISH法と一致した。
IHCアッセイでの組織処理条件の効果
この実施例は、IHCアッセイでの組織処理条件の変化の効果を記載する。
H288(ALK陽性)細胞株を使用して、SCIDマウスに異種移植腫瘍を生成させた。腫瘍が採取され、様々な時間、異なる固定液で固定され、実施例1に記載されたように抗ALK D5F3抗体を用いて染色された。
10%中性平衡化ホルマリンで少なくとも6時間固定された組織が、最適なALK IHC染色結果を与えた。少なくとも6時間での亜鉛ホルマリン固定もまた、許容可能なALK IHC染色結果を与えた。中性平衡化ホルマリン又は亜鉛ホルマリンでの6時間を下回る固定時間は、ALKに対する顕著に低減した染色強度をもたらした。追加の固定液(AFA、B5、Prefer、及び95%エタノール)も試験されたが、全ての時間点で、顕著に低減したALK染色強度をもたらした。
異種移植試料が採取され、30分から24時間の範囲の時間、未固定におかれ、次いで中性平衡化ホルマリン中で12時間固定された。ALK染色強度は、固定までの時間が6時間を超えて遅延した場合、低減した。
切り出されたが、様々な時間の間、染色されなかった切片もまた、ALK IHC染色に対して評価された。ALK染色強度は、染色前の3ヶ月を超える時点で切り出され室温で貯蔵された切片において低減した。低減した染色強度にかかわらず、ALK陽性症例はいずれもALK陰性へ状態を変更することはなかった。
これらのデータに基づき、採取の約6時間以内に、10%中性平衡化ホルマリン又は亜鉛ホルマリン中で少なくとも約6時間の試料の固定が、最適なALK染色結果のために推奨される。加えて、室温で貯蔵された場合、切片が切り出しの約3ヶ月以内に染色されるならば、染色は最適である。
Claims (22)
- 未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤クリゾチニブでの治療に応答する可能性が高い非小細胞肺癌(NSCLC)を持つとして被検体を同定する方法であって、
被検体からのNSCLC腫瘍細胞を含む試料を抗ALK抗体と接触させること;
該試料中でALKタンパク質の発現を検出すること;
ALKタンパク質の発現の検出が、試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色の検出を含む場合に、該試料をALKに対して陽性としてスコア化すること;又は
ALKタンパク質の発現の検出が、試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色の検出を含まない場合に、該試料をALKに対して陰性としてスコア化すること;及び
試料がALKに対して陽性としてスコア化された場合に被検体をALK阻害剤クリゾチニブでの治療に応答する可能性が高いNSCLCを持つと同定するか又は、試料がALKに対して陰性としてスコア化された場合に被検体がALK阻害剤クリゾチニブでの治療に応答する可能性が低いNSCLCを持つと同定すること
を含む方法。 - 試料をALKに対して陽性又は陰性としてスコア化することが、試料中の正常な細胞若しくは要素又は腫瘍壊死領域におけるALKタンパク質の発現を検出することを排除することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 試料中の正常細胞が、非腫瘍細胞、神経由来の細胞、肺胞のマクロファージ、腺上皮細胞、若しくはリンパ球を含むか、又は正常な要素がムチンを含む、請求項2に記載の方法。
- 試料が組織生検、細針吸引物、気管支肺胞洗浄液、胸水、又は痰を含む、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- 組織生検が、組織切片を含む、請求項4に記載の方法。
- 試料が固定されるものである、請求項4又は5に記載の方法。
- 試料が、試料採集の約6時間以内に、中性緩衝化ホルマリン又は亜鉛ホルマリン中で少なくとも約6時間固定される、請求項6に記載の方法。
- 抗ALK抗体が、ウサギ抗ALK D5F3抗体である、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- 試料中のALKタンパク質の発現を検出することが、抗ALK抗体の試料への結合の直接的又は間接的検出を含む、請求項1から8の何れか一項に記載の方法。
- シグナル増幅工程をさらに含む、請求項1から9の何れか一項に記載の方法。
- 試料を抗ALK抗体に接触させること及び該試料中でALKタンパク質の発現を検出することが、自動化組織ステイナーで行われる、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- 試料をALKに対して陽性又は陰性としてスコア化することが、目視検査を含む、請求項2から11のいずれか一項に記載の方法。
- 目視検査が、光学顕微鏡を使用して行われる、請求項12に記載の方法。
- 試料をALKに対して陽性又は陰性としてスコア化することを検出することが、少なくとも一の視野の目視検査を含む、請求項12又は13に記載の方法。
- 未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤クリゾチニブでの治療に応答する可能性が高い非小細胞肺癌(NSCLC)を持つとして被検体を同定する方法であって、
(a)被検体からのNSCLC腫瘍細胞を含む試料をウサギ抗ALK D5F3抗体に接触させる工程、
(b)該試料中でALKタンパク質の発現を検出する工程、ここで、
(i)試料を抗ALK抗体に結合する3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸にコンジュゲートされた二次抗体と接触させ、
(ii)試料を3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸に結合する西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートされた三次抗体と接触させ、
(iii)試料を過酸化水素及び3,3'-ジアミノベンジディンテトラヒドロクロリドと接触させ、及び
(iv)光学顕微鏡を使用してDAB沈着物を検出すること、を含み、
(c)試料をALKに対して陽性又は陰性としてスコア化する工程、ここで、
(i)試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色が存在する場合に、該試料がALKに対して陽性であるとしてスコア化すること、又は
(ii)試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色が存在しない場合に、該試料がALKに対して陰性であるとしてスコア化すること、を含み、
(d)試料がALKに対して陽性としてスコア化された場合に被検体をクリゾチニブでの治療に応答する可能性が高いNSCLCを持つと同定するか又は、試料がALKに対して陰性としてスコア化された場合に被検体がクリゾチニブでの治療に応答する可能性が低いNSCLCを持つと同定する工程
を含む方法。 - 試料中でALKタンパク質の発現を検出することが、工程(b)(ii)後に、
試料を3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸がALKタンパク質又はその近傍に沈着するのに十分な条件下で、過酸化水素及びチラミドにコンジュゲートされた3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸と接触させること、及び
試料を3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸に結合する三次抗体と接触させること
をさらに含む、請求項15に記載の方法。 - 未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤クリゾチニブでの治療に応答する可能性が高い非小細胞肺癌(NSCLC)を持つとして被検体を同定するためのキットであって、抗ALK抗体を含み、ここで、
被検体からのNSCLC腫瘍細胞を含む試料が該抗ALK抗体と接触させられ、
該試料中のALKタンパク質の発現が検出され、
ALKタンパク質の発現の検出が、試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色の検出を含む場合に、該試料はALKに対して陽性としてスコア化され;又は
ALKタンパク質の発現の検出が、試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色の検出を含まない場合に、該試料はALKに対して陰性としてスコア化され;及び
試料がALKに対して陽性としてスコア化された場合に被検体はALK阻害剤クリゾチニブでの治療に応答する可能性が高いNSCLCを持つと同定されるか又は、試料がALKに対して陰性としてスコア化された場合に被検体はALK阻害剤クリゾチニブでの治療に応答する可能性が低いNSCLCを持つと同定される、キット。 - 被検体からの試料がALKに対して陽性としてスコア化された場合に、該被検体がALK阻害剤クリゾチニブを用いた治療のために選択される、請求項17に記載のキット。
- 選択された被検体に治療的有効量のALK阻害剤クリゾチニブがさらに投与される、請求項18に記載のキット。
- 未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤クリゾチニブでの治療に応答する可能性が高い非小細胞肺癌(NSCLC)を持つとして被検体を同定するためのキットであって、ウサギ抗ALK D5F3抗体を含み、ここで、
(a)被検体からのNSCLC腫瘍細胞を含む試料が該ウサギ抗ALK D5F3抗体と接触させられ、
(b)該試料中でALKタンパク質の発現が検出され、ここで検出は、
(i)試料を抗ALK抗体に結合する3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸にコンジュゲートされた二次抗体と接触させ、
(ii)試料を3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸に結合する西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートされた三次抗体と接触させ、
(iii)試料を過酸化水素及び3,3'-ジアミノベンジディンテトラヒドロクロリドと接触させ、及び
(iv)光学顕微鏡を使用してDAB沈着物を検出すること、を含み、
(c)試料がALKに対して陽性又は陰性としてスコア化され、ここでスコア化は、
(i)試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色が存在する場合に、該試料がALKに対して陽性であるとしてスコア化すること、又は
(ii)試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色が存在しない場合に、該試料がALKに対して陰性であるとしてスコア化すること、を含み、
(d)試料がALKに対して陽性としてスコア化された場合に被検体はクリゾチニブでの治療に応答する可能性が高いNSCLCを持つと同定されるか又は、試料がALKに対して陰性としてスコア化された場合に被検体はクリゾチニブでの治療に応答する可能性が低いNSCLCを持つと同定される、キット。 - 被検体からの試料がALKに対して陽性としてスコア化された場合に、該被検体がクリゾチニブを用いた治療のために選択される、請求項20に記載のキット。
- 選択された被検体に治療的有効量のクリゾチニブがさらに投与される、請求項21に記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261704960P | 2012-09-24 | 2012-09-24 | |
US61/704,960 | 2012-09-24 | ||
PCT/US2013/031531 WO2014046730A1 (en) | 2012-09-24 | 2013-03-14 | Method of identifying treatment responsive non-small cell lung cancer using anaplastic lymphoma kinase (alk) as a marker |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015534061A JP2015534061A (ja) | 2015-11-26 |
JP6259828B2 true JP6259828B2 (ja) | 2018-01-10 |
Family
ID=47997978
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015533040A Active JP6259828B2 (ja) | 2012-09-24 | 2013-03-14 | 未分化リンパ腫キナーゼ(alk)をマーカーとして使用する治療応答性非小細胞肺癌の同定法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9651555B2 (ja) |
EP (1) | EP2898329B1 (ja) |
JP (1) | JP6259828B2 (ja) |
CN (1) | CN104603620B (ja) |
AU (1) | AU2013318618B2 (ja) |
CA (1) | CA2881559C (ja) |
DK (1) | DK2898329T3 (ja) |
ES (1) | ES2633864T3 (ja) |
WO (1) | WO2014046730A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3227686A4 (en) * | 2014-12-03 | 2018-08-29 | Ignyta, Inc. | Multiplexed immunohistochemistry assays for diagnosis and treatment of cancer |
JP2020098097A (ja) * | 2017-03-31 | 2020-06-25 | 松浪硝子工業株式会社 | スライドグラス及びスライドグラスの製造のための溶液 |
MX2020008882A (es) | 2018-02-26 | 2021-01-08 | Genentech Inc | Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1. |
PE20221110A1 (es) | 2019-09-27 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1 |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
MX2022009170A (es) | 2020-01-27 | 2022-08-17 | Genentech Inc | Procedimientos para el tratamiento del cancer con un anticuerpo antagonista anti-tigit. |
WO2024017352A1 (zh) * | 2022-07-22 | 2024-01-25 | 四川大学 | 用于rdaa阳性疾病的诊断和治疗的方法和试剂盒 |
WO2024017334A1 (zh) * | 2022-07-22 | 2024-01-25 | 贝达药业股份有限公司 | 用于rdaa阳性疾病的诊断和治疗的方法和试剂盒 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4444487A (en) | 1979-07-02 | 1984-04-24 | Xerox Corporation | Multiple-flash fuser |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4745055A (en) | 1985-05-07 | 1988-05-17 | California Biotechnology Inc. | Fused protein for enzyme immunoassay system |
DE3751908T2 (de) | 1986-07-07 | 1997-02-06 | Centocor Inc | Chimärisches Murine-Mensch-Immunoglobulin, spezifisch für tumorassoziertes 17-1A Antigen |
GB8626412D0 (en) | 1986-11-05 | 1986-12-03 | Clark M R | Antibodies |
US5425918A (en) * | 1990-07-18 | 1995-06-20 | Australian Biomedical Corporation | Apparatus for automatic tissue staining for immunohistochemistry |
AP2114A (en) | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
AU2005276135B2 (en) | 2004-08-26 | 2011-04-28 | Pfizer Inc. | Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
US7585643B2 (en) | 2005-09-08 | 2009-09-08 | Marquette University | Method for detecting kinase activity with thiol reactive fluorescent reagents |
US8217057B2 (en) | 2005-12-05 | 2012-07-10 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a c-MET/HGFR inhibitor |
NZ568654A (en) | 2005-12-05 | 2012-02-24 | Pfizer Prod Inc | Method of treating abnormal cell growth |
KR101264810B1 (ko) | 2010-11-25 | 2013-05-15 | 한국과학기술연구원 | Alk 유전자의 재배열 검출방법 및 이를 이용한 암 진단방법 |
JP5815046B2 (ja) | 2010-12-30 | 2015-11-17 | ヴェンタナ メディカル システムズ, インク. | ピリミジンアナログを用いた色素原の沈着増強 |
-
2013
- 2013-03-14 CN CN201380046571.2A patent/CN104603620B/zh active Active
- 2013-03-14 AU AU2013318618A patent/AU2013318618B2/en active Active
- 2013-03-14 JP JP2015533040A patent/JP6259828B2/ja active Active
- 2013-03-14 CA CA2881559A patent/CA2881559C/en active Active
- 2013-03-14 WO PCT/US2013/031531 patent/WO2014046730A1/en active Application Filing
- 2013-03-14 ES ES13712120.8T patent/ES2633864T3/es active Active
- 2013-03-14 US US14/430,532 patent/US9651555B2/en active Active
- 2013-03-14 DK DK13712120.8T patent/DK2898329T3/en active
- 2013-03-14 EP EP13712120.8A patent/EP2898329B1/en active Active
-
2017
- 2017-03-31 US US15/475,668 patent/US10620207B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-13 US US16/818,809 patent/US11499974B2/en active Active
-
2022
- 2022-10-07 US US18/045,129 patent/US20230184772A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10620207B2 (en) | 2020-04-14 |
US20150346206A1 (en) | 2015-12-03 |
ES2633864T3 (es) | 2017-09-25 |
CN104603620B (zh) | 2018-02-23 |
DK2898329T3 (en) | 2017-07-17 |
EP2898329B1 (en) | 2017-05-17 |
JP2015534061A (ja) | 2015-11-26 |
US11499974B2 (en) | 2022-11-15 |
US20200225237A1 (en) | 2020-07-16 |
US20230184772A1 (en) | 2023-06-15 |
CA2881559A1 (en) | 2014-03-27 |
US9651555B2 (en) | 2017-05-16 |
CA2881559C (en) | 2020-08-04 |
CN104603620A (zh) | 2015-05-06 |
AU2013318618A1 (en) | 2015-02-19 |
WO2014046730A1 (en) | 2014-03-27 |
EP2898329A1 (en) | 2015-07-29 |
AU2013318618B2 (en) | 2017-04-06 |
US20170205416A1 (en) | 2017-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11499974B2 (en) | Method of identifying treatment responsive non-small cell lung cancer using anaplastic lymphoma kinase (ALK) as a marker | |
US10082508B2 (en) | Automated analysis of circulating tumor cells | |
Cabillic et al. | Parallel FISH and immunohistochemical studies of ALK status in 3244 non–small-cell lung cancers reveal major discordances | |
CN102667478B (zh) | 用于检测致癌融合蛋白的邻近介导试验 | |
Hu et al. | Paclitaxel induces micronucleation and activates pro-inflammatory cGAS–STING signaling in triple-negative breast cancer | |
Uruga et al. | ALK (D5F3) CDx: an immunohistochemistry assay to identify ALK-positive NSCLC patients | |
JP2012177706A (ja) | 個別化抗癌化学療法(pac)のための包括的な診断試験 | |
JP5767116B2 (ja) | 白金に基づく治療に対する応答の予測 | |
US20070031902A1 (en) | Predictive Methods For Cancer Chemotherapy | |
JP6657103B2 (ja) | ステージiiの結腸直腸がんにおける予測マーカーとしてのgアルファ相互作用小胞結合タンパク質(giv) | |
US20230204585A1 (en) | Histochemical systems and methods for evaluating egfr and egfr ligand expression in tumor samples | |
US20210132075A1 (en) | Materials and methods for detecting fusion proteins | |
Yen-Lin et al. | Novel circulating tumor cell-based blood test for the assessment of PD-L1 protein expression in treatment-naïve, newly diagnosed patients with non-small cell lung cancer | |
Sun et al. | Concordance of immunohistochemistry and fluorescent in situ hybridization for anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangement in non-small cell lung cancer: Results from a multicenter study in China |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160209 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20161124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170303 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170508 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171114 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171211 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6259828 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |