JP6244203B2 - 放射性医薬組成物 - Google Patents
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Description
Gはグリシンを表し、
Dはアスパラギン酸を表し、
R1は−(CH2)n−又は−(CH2)n−C6H4−(式中、nは1〜10の正の整数を表す。)を表し、
hは1又は2の正の整数を表し、
X1は酸又はアミンのような官能性側鎖を有するアミノ酸残基を表し、
X2及びX4は独立にジスルフィド結合を形成し得るアミノ酸残基を表し、
X3はアルギニン、N−メチルアルギニン又はアルギニン模倣体を表し、
X5は疎水性アミノ酸又はその誘導体を表し、
X6はチオール含有アミノ酸残基を表し、
X7は存在しないか、或いはバイオモディファイアー部分を表し、
W1は存在しないか、或いはスペーサー部分を表す。
(i)99mTc−過テクネチウム酸イオンでキットを再構成した後の初期RCPが比較的低いこと、
(ii)再構成後の安定性が不十分であること、
(iii)キットの安定性及び性能を維持するため、キットを−15〜−20℃で貯蔵及び輸送する必要があること、並びに
(iv)キットからは1回分の患者用量しか得られないこと。
(i)99mTc−マラシクラチド、並びに
(ii)p−アミノ安息香酸及びその生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤
を、哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤー中に含んでなる放射性医薬組成物を提供する。
本発明の放射性防護剤は、好ましくはp−アミノ安息香酸ナトリウムを含む。追加の放射線防護剤が存在していてもよい。かかる追加の放射線防護剤を使用する場合、それはアスコルビン酸又はゲンチシン酸或いはその塩でないことが好ましい。さらに好ましくは、本発明の放射性防護剤はp−アミノ安息香酸又はその生体適合性陽イオンとの塩から本質的になる。最も好ましくは、本発明の放射性防護剤はp−アミノ安息香酸ナトリウムから本質的になる。
(i)マラシクラチド、
(ii)p−アミノ安息香酸及びその生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤、
(iii)第一スズ還元剤、並びに
(iv)メチレンジホスホン酸又はその生体適合性陽イオンとの塩
を含んでなるキットを提供する。
(i)第2の態様のキットを生体適合性キャリヤーの供給物で再構成し、続いて生体適合性キャリヤー中の99mTcの供給物を再構成されたキットに添加する段階、又は
(ii)第2の態様のキットを生体適合性キャリヤー中の99mTcの供給物で再構成する段階
を含んでなる方法を提供する。
(i)99mTc−マラシクラチド放射性医薬組成物、又は
(ii)99mTc−マラシクラチド放射性医薬組成物を調製するためのキット
を安定化するための放射線防護剤としての、p−アミノ安息香酸又はその生体適合性陽イオンとの塩の使用を提供する。
通常の一文字又は三文字アミノ酸略語が使用される。
Ac: アセチル
Boc: t−ブチルオキシカルボニル
tBu: tert−ブチル
DMF: ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
Fmoc: 9−フルオレニルメチルオキシムカルボニル
HATU: O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU: O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
NMM: N−メチルモルホリン
pABA: p−アミノ安息香酸ナトリウム塩
PBS: リン酸緩衝食塩水
PEG: ポリエチレングリコール、(OCH2CH2)nの繰返し単位(ここで、nは整数である。)
tBu: tert−ブチル
RCP: 放射化学純度
RP−HPLC: 逆相HPLC
TFA トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
TIS: トリイソプロピルシラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
Trt: トリチル。
段階1(a):3−(メトキシカルボニルメチレン)グルタル酸ジメチルエステル
トルエン(600ml)中のカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン(167g、0.5mol)をジメチル3−オキソグルタレート(87g、0.5mol)で処理し、反応物を窒素雰囲気下において120℃の油浴上で100℃に36時間加熱した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、油状残留物を40/60石油エーテル/ジエチルエーテル(1:1、600ml)でトリチュレートした。トリフェニルホスフィンオキシドを析出させ、上澄み液をデカント/濾去した。真空中で蒸発させた後の残留物を高真空Bpt(0.2トルでオーブン温度180〜200℃)下でクーゲルロール蒸留し、3−(メトキシカルボニルメチレン)グルタル酸ジメチルエステル(89.08g、53%)を得た。
メタノール(200ml)中の3−(メトキシカルボニルメチレン)グルタル酸ジメチルエステル(89g、267mmol)を、水素ガス雰囲気(3.5バール)下で(木炭上10%パラジウム:50%水)(9g)と共に30時間振盪した。溶液をケイソウ土で濾過し、真空中で濃縮することで、3−(メトキシカルボニルメチル)グルタル酸ジメチルエステルを油状物として得た。収量(84.9g、94%)。
NMR 13C(CDCl3),δ28.6,CH;37.50,3xCH3;51.6,3xCH2;172.28,3xCOO。
窒素雰囲気下で三ツ口の2L丸底フラスコ内において、THF(400ml)中の水素化リチウムアルミニウム(20g、588mmol)をTHF(200ml)中のトリス(メチルオキシカルボニルメチル)メタン(40g、212mmol)で1時間かけて注意深く処理した。激しい発熱反応が起こり、溶媒が激しく還流した。反応物を90℃の油浴上で3日間加熱還流した。水素の発生が止まるまで酢酸(100ml)を注意深く滴下することで反応物を脱活した。撹拌した反応混合物を、穏やかな還流が生じる程度の速度で無水酢酸溶液(500ml)で注意深く処理した。フラスコに蒸留装置を取り付け、撹拌し、次いで90℃(油浴温度)で加熱してTHFを留去した。追加の無水酢酸(300ml)を添加し、反応物を還流配置に戻し、140℃の油浴中で5時間撹拌加熱した。反応物を放冷し、濾過した。酸化アルミニウムの沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空(5mmHg)中50℃の水浴温度でロータリーエバポレーター上で濃縮して油状物を得た。油状物を酢酸エチル(500ml)に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物を得た。油状物を高真空下でクーゲルロール蒸留することで、トリス(2−アセトキシエチル)メタン(45.3g、95.9%)を油状物として得た。0.1mmHgで沸点220℃。
NMR 13C(CDCl3),δ20.9,CH3;29.34,CH;32.17,CH2;62.15,CH2O;171,CO。
メタノール(200ml)中のトリス(2−アセトキシエチル)メタン(45.3g、165mM)及び880アンモニア(100ml)を80℃の油浴上2日間で加熱した。反応物を追加の880アンモニア(50ml)で処理し、油浴中80℃で24時間加熱した。追加の880アンモニア(50ml)を添加し、反応物を80℃で24時間加熱した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、すべての溶媒を除去して油状物を得た。これを880アンモニア(150ml)に溶解し、80℃で24時間加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、すべての溶媒を除去して油状物を得た。クーゲルロール蒸留によってアセトアミド(沸点170〜180 0.2mm)を得た。アセトアミドを含むバルブをきれいに洗浄し、蒸留を続行した。トリス(2−ヒドロキシエチル)メタン(22.53g、92%)が沸点220℃ 0.2mmで留出した。
ジクロロメタン(50ml)中のトリス(2−ヒドロキシエチル)メタン(10g、0.0676mol)の撹拌氷***液に、ジクロロメタン(50ml)中の塩化メタンスルホニル(40g、0.349mol)の溶液を温度が15℃を超えないような速度で窒素下でゆっくり滴下した。次いで、ジクロロメタン(50ml)に溶解したピリジン(21.4g、0.27mol、4当量)を発熱反応で温度が15℃を超えないような速度で滴下した。反応物を室温で24時間撹拌し続け、次いで5N塩酸溶液(80ml)で処理し、層を分離した。水性層を追加のジクロロメタン(50ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することで、過剰の塩化メタンスルホニルで汚染されたトリス[2−(メチルスルホニルオキシ)エチル]メタンを得た。理論収量は25.8gであった。
乾燥DMF(250ml)中の[段階1(e)からの、過剰の塩化メチルスルホニルで汚染された]トリス[2−(メチルスルホニルオキシ)エチル]メタン(25.8g、67mmol、理論量)の撹拌溶液を、窒素下においてアジ化ナトリウム(30.7g、0.47モル)で少量ずつ15分かけて処理した。発熱が観察され、反応物を氷浴上で冷却した。30分後、反応混合物を50℃の油浴上で24時間加熱した。反応物は褐色になった。反応物を放冷し、希炭酸カリウム溶液(200ml)で処理し、40/60石油エーテル/ジエチルエーテル10:1(3×150ml)で3回抽出した。有機抽出物を水(2×150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。石油/エーテル溶液にエタノール(200ml)を添加してトリアジドを溶液状態に保ち、真空中で200mlを下回らないように容量を減少させた。エタノール(200ml)を添加し、真空中で再濃縮して痕跡量の石油を除去することで、200mlを下回らない量のエタノール溶液を得た。トリアジドのエタノール溶液を段階1(g)で直接使用した。
エタノール(200ml)中のトリス(2−アジドエチル)メタン(15.06g、0.0676mol)(前反応からの100%収率を仮定)を木炭上10%パラジウム(2g、50%水)で処理し、12時間水素化した。反応器を2時間ごとに排気して反応から生じる窒素を除去し、水素を再充填した。NMR分析用の試料を採取し、トリアジドからトリアミンへの完全な転化を確認した。
2−メチルブト−2−エン(147ml、1.4mol)と亜硝酸イソアミル(156ml、1.16mol)との混合物を、ドライアイス及びメタノールの浴中で−30℃に冷却し、オーバヘッドエア撹拌機で激しく撹拌し、温度を−20℃未満に維持するような速度で濃塩酸(140ml、1.68mol)を滴下して処理した。かなりの発熱があり、過熱を防ぐために注意を払う必要があるので、これには約1時間を要する。エタノール(100ml)を添加して、添加終了時に形成されるスラリーの粘度を低下させ、反応物を−20〜−10℃でさらに2時間撹拌して反応を完了させた。沈殿物を真空下で濾過して回収し、4×30mlの冷(−20℃)エタノール及び100mlの氷冷水で洗浄し、真空乾燥することで、3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタンを白色の固体として得た。エタノール濾液及び洗液を合わせ、水(200ml)で希釈し、冷却し、−10℃で1時間放置したところ、3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタンの追加クロップが晶出した。沈殿物を濾過して回収し、最小量の水で洗浄し、真空下で乾燥することで、総収量(115g 0.85mol、73%)の3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタン(NMRによる純度>98%)を得た。
乾燥エタノール(30ml)中のトリス(2−アミノエチル)メタン(実施例1、4.047g、27.9mmol)の溶液に、無水炭酸カリウム(7.7g、55.8mmol、2当量)を窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら室温で添加した。3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタン(実施例2、7.56g、55.8mol、2当量)の溶液を乾燥エタノール(100ml)に溶解し、この溶液75mlを反応混合物にゆっくり滴下した。シリカ上でのTLC[プレートをジクロロメタン、メタノール、濃(0.88sg)アンモニア(100/30/5)で展開し、ニンヒドリンを噴霧して加熱することでTLCプレートを発色させた]によって反応を追跡した。モノ−、ジ−及びトリ−アルキル化生成物がその順序で増加するRFで認められた。3%アンモニア水中の7.5〜75%アセトニトリル勾配でPRP逆相カラムを使用して分析HPLCを実施した。反応物を真空中で濃縮してエタノールを除去し、水(110ml)中に再懸濁した。水性スラリーをエーテル(100ml)で抽出して一部のトリアルキル化化合物及び親油性不純物を除去し、水層中にモノ及び所望のジアルキル化生成物を残存させた。良好なクロマトグラフィーを保証するため、水溶液を酢酸アンモニウム(2当量、4.3g、55.8mmol)で緩衝した。水溶液を4℃で一晩貯蔵した後、自動化分取HPLCによって精製した。
収量(2.2g、6.4mmol、23%)。
質量スペクトル;正イオン10Vコーン電圧。実測値:344;計算値M+H=344。
NMR 13C((CD3)2SO),δ9.0(4xCH3),25.8(2xCH3),31.0 2xCH2,34.6 CH2,56.8 2xCH2N;160.3,C=N。
(段階4a)[キレーター1]−グルタル酸中間体の合成
(段階6a)17−(Fmoc−アミノ)−5−オキソ−6−アザ−3,9,12,15−テトラオキサヘプタデカン酸の合成
乾燥THF(100ml)中の乾燥テトラエチレングリコール(19.4g、0.100mol)及びメタンスルホニルクロリド(25.2g、0.220mol)の溶液をアルゴン下に保ち、氷/水浴中で0℃に冷却した。フラスコに、乾燥THF(25ml)中のトリエチルアミン(22.6g、0.220mol)の溶液を45分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を取り除き、撹拌を4時間続けた。水(60ml)を添加した。混合物に炭酸水素ナトリウム(6g、pH8に)及びアジ化ナトリウム(14.3g、0.220mmol)をこの順序で添加した。THFを留去し、水溶液を24時間還流した(2つの層が生じた)。混合物を冷却し、エーテル(100ml)を添加した。水性相を塩化ナトリウムで飽和させた。両相を分離し、水性相をエーテル(4×50ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×50ml)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥した。濾過及び濃縮により、22.1g(91%)の黄色油状物を得た。それ以上の精製なしに生成物を次の段階で使用した。
5%塩酸(200ml)中の1,11−ジアジド−3,6,9−トリオキサウンデカン(20.8g、0.085mol)の懸濁液を機械的に激しく撹拌しながら、エーテル(150ml)中のトリフェニルホスフィン(19.9g、0.073mol)の溶液を室温で3時間かけて添加した。反応混合物をさらに24時間撹拌した。両相を分離し、水性相をジクロロメタン(3×40ml)で抽出した。水性相を氷/水浴中で冷却し、pHをKOHの添加で約12に調整した。生成物をジクロロメタン(5×50ml)中に抽出した。合わせた有機相を(MgSO4で)乾燥した。濾過及び蒸発により、14.0g(88%)の黄色油状物を得た。MALDI−TOF質量分析法(マトリックス:α−シアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸)による分析の結果、予想通り219にM+Hピークが得られた。1H(500MHz)及び13C(125MHz)NMR分光法を用いた追加の特性決定により、構造が確認された。
ジクロロメタン(100ml)中の11−アジド−3,6,9−トリオキサウンデカンアミン(10.9g、50.0mmol)の溶液に、無水ジグリコール酸(6.38g、55.0mol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。HPLC分析(カラム,Vydac 218TP54;溶媒,A=水/0.1%TFA及びB=アセトニトリル/0.1%TFA;勾配,20分で4〜16%B;流量,1.0ml/分;214nm及び284nmでUV検出)は、出発原料が18.3分の保持時間を有する生成物に完全に転化したことを示した。溶液を濃縮することで定量的収量の黄色シロップを得た。LC−MS(ESイオン化)で生成物を分析したところ、予想通り335に[MH]+が得られた。1H(500MHz)及び13C(125MHz)NMR分光法の結果は構造に一致していた。それ以上の精製なしに生成物を次の段階で使用した。
H2(g)−Pd/C(10%)を用いて、水(100ml)中の17−アジド−5−オキソ−6−アザ−3,9,12,15−テトラオキサヘプタデカン酸(8.36g、25.0mmol)の溶液を還元した。反応は、LC−MS分析が出発原料の完全な転化を示すまで行った(カラム,Vydac 218TP54;溶媒,A=水/0.1%TFA及びB=アセトニトリル/0.1%TFA;勾配,20分で4〜16%B;流量,1.0ml/分;214nm及び284nmでUV検出;ESイオン化は出発原料について335及び生成物について309にM+Hを与えた)。溶液を濾過し、次の段階で直接使用した。
(25.0mmolのアミノ酸に相当する)上記17−アミノ−5−オキソ−6−アザ−3,9,12,15−テトラオキサヘプタデカン酸の水溶液に、重炭酸ナトリウム(5.04g、60.0mmol)及びジオキサン(40ml)を添加した。ジオキサン(40ml)中のFmocクロリド(7.11g、0.275mol)の溶液を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。ジオキサンを蒸発させて除去し(rotavapor)、水性相を酢酸エチルで抽出した。水性相を塩酸の添加で酸性化し、沈殿した物質をクロロホルム中に抽出した。有機相を(MgSO4で)乾燥し、濾過し、濃縮することで、11.3g(85%)の黄色シロップを得た。LC−MS分析(カラム,Vydac 218TP54;溶媒,A=水/0.1%TFA及びB=アセトニトリル/0.1%TFA;勾配,20分で40〜60%B;流量,1.0ml/分;214nm及び254nmでUV検出;ESイオン化は5.8分の生成物ピークについて予想通り531にM+Hを与えた)で構造を確認した。分析結果は極めて低い副生物含有量を示し、それ以上の精製なしにこの物質を使用した。
放射性標識効率及び放射線安定化に対する3種の放射線防護剤(pABA、ゲンチシン酸及びアスコルビン酸)の効果を、凍結乾燥キットに関して評価した。放射線防護剤を添加した点及びpHを9.3近くに維持するために炭酸ナトリウムの量を増加した点を除けば、処方は処方A(実施例9参照)と全く同じであった。表2を参照されたい。
処方中のpABAの量を最適化するため、3つのpABAレベル[100〜600μg/バイアル]及び2つのpHレベル[8.7〜9.3]を有する要因デザインを作成した。キット成分のレベルは処方Aの通りであった。炭酸ナトリウムレベルはpHを調整するために使用した。
Edwards et al[Nucl.Med.Biol.,35,365−375(2008)]の先行技術キット及び本発明の安定化キットを比較するため、下記のような凍結乾燥キットを調製した。
処方Cの適合性を調べるため、2種のジェネレーター適合性試験を実施した。第1の試験で調べたジェネレーターは、Technelite Technetium−99m,Sterile generator[Bristol Myers Squibb Medical Imaging社], Drytec Technetium−99m,Sterile generator[GE Heathcare社、英国]、Ultra−Technekow(登録商標)DTE generator[Tyco Healthcare Mallinckrodt社、米国]及びISOTEC Mo−99−Tc−99m,Sterile generator[Amersham Health社、ノルウェー]であった。試験試料は処方C(実施例8の#9)であった。すべての試料は、3.1GBq/6mlのジェネレーター溶出液で再構成した。ジェネレーターに関して調べた変量は、ジェネレーターエージ(溶出間の時間)及び溶出液エージ(溶出後の時間)であった。
様々な温度[−20℃、5℃及び25℃]で12ヶ月までの若干の期間にわたって貯蔵したキットの複数バッチに関して貯蔵寿命安定性試験を実施した。様々な温度条件下での貯蔵後にRCPを測定した。
5°で12ヶ月間の貯蔵:再構成から4時間後のRCPは87%であった。
25°で3ヶ月間の貯蔵:再構成から4時間後のRCPは87%であった。
5°で12ヶ月間の貯蔵:再構成から4時間後のRCPは91.7%であった。
25°で3ヶ月間の貯蔵:再構成から4時間後のRCPは91.5%であった。
25°で6ヶ月間の貯蔵:再構成から4時間後のRCPは>90%であった。
Claims (12)
- (i)99mTc−マラシクラチドと、
(ii)p−アミノ安息香酸及びその生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤と
を、哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤー中に含んでおり、p−アミノ安息香酸又はその生体適合性陽イオンとの塩がマラシクラチドのモル量の28倍を超えるモル量から85倍以下のモル量の範囲内で存在する、放射性医薬組成物。 - 放射線防護剤がp−アミノ安息香酸ナトリウムである、請求項1記載の放射性医薬組成物。
- 当該放射性医薬品が注射器に入れて供給される、請求項1又は請求項2記載の放射性医薬組成物。
- 当該放射性医薬品がクロージャーを備えたバイアルに入れて供給される、請求項1又は請求項2記載の放射性医薬組成物。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の放射性医薬組成物を調製するためのキットであって、
(i)マラシクラチドと、
(ii)p−アミノ安息香酸及びその生体適合性陽イオンとの塩から選択される放射線防護剤と、
(iii)第一スズ還元剤と、
(iv)メチレンジホスホン酸又はその生体適合性陽イオンとの塩と
を含んでおり、p−アミノ安息香酸又はその生体適合性陽イオンとの塩がマラシクラチドのモル量の28倍を超えるモル量から85倍以下のモル量の範囲内で存在する、キット。 - すべてのキット成分が一緒に凍結乾燥されている、請求項5記載のキット。
- さらに緩衝剤を含む、請求項5又は請求項6記載のキット。
- 第一スズ還元剤が塩化第一スズである、請求項5乃至請求項7のいずれか1項に記載のキット。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の放射性医薬組成物の調製方法であって、
(i)請求項5乃至請求項8のいずれか1項に記載のキットを生体適合性キャリヤーの供給物で再構成し、続いて生体適合性キャリヤー中の99mTcの供給物を再構成されたキットに添加する段階、又は
(ii)請求項5乃至請求項8のいずれか1項に記載のキットを生体適合性キャリヤー中の99mTcの供給物で再構成する段階
を含んでなる方法。 - 哺乳動物体のイメージング方法に使用される、請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の放射性医薬組成物。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の放射性医薬組成物であって、当該放射性医薬品が投与された哺乳動物をイメージングする段階を含んでなる哺乳動物体のイメージング方法に使用される放射性医薬組成物。
- 哺乳動物がインテグリンの発現を伴う疾患に罹患している、請求項11記載の放射性医薬組成物。
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