JP6241610B2 - 口腔用組成物および動物の歯周病治療方法 - Google Patents
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Description
また、歯周病のリスクファクター(危険因子)を少なくすることも重要である。
昨今、歯周病予防剤として薬用歯磨剤(練り歯磨き、液体歯磨き)が多数商品化されており、プラーク除去を目的として、薬用成分としてデキストラナーゼ(酵素)を含み、プラークの分解を促進させている。
また、歯石予防を目的として、歯石形成の抑制効果があるポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウムが薬用成分として知られている。
この他、冷たいものが歯にしみるのを防ぐのを目的として、乳酸アルミニウムや硝酸カリウムが薬用成分として知られており、これらは刺激の伝達を防ぐ働きを担っている。
また、有効塩素濃度が50〜700ppm、pHが6.3〜8であって、次亜塩素酸及び炭酸水素ナトリウムを含んでなり、歯周病原菌を殺菌する技術(特許文献5)が知られている。
歯周病の予防法や治療法は以前から多くの方法があるが、いずれも根本的な治療方法を見出せていないのが現状である。これは、歯周病原菌の殆どが、浮遊菌ではなく、自ら産生した菌体外多糖からなるバイオフィルムで保護されており、このバイオフィルムで抗生剤等を遮断しながら、緩やかに増殖を続けるためである。
かかる状況に鑑みて、本発明は、口腔内細菌を活用し、体内を循環する物質との相互作用によって、持続的かつ安全的に、歯周病原菌に対して特異的な殺菌効果がある口腔用組成物を提供することを目的とする。
アクチノマイセス(Actinomyces)属やロシア(Rothia)属の細菌が、硝酸還元菌として作用し、硝酸塩存在下で一酸化窒素(NO)を生成することによって、歯周病原菌の殺菌および歯周病の予防や治療を可能とする。
具体的な細菌は、例えば、アクチノマイセス・オリス(Actinomyces oris) MG-1菌株、アクチノマイセス・ナエスランディイ(Actinomyces naeslundii) ATCC12104菌株、ロシア・エアリア(Rothia aeria) JCM11412菌株、ロシア・デントカリオーサ(Rothia dentocariosa) ATCC17931菌株から選ばれる菌株から得られる。
また、本発明の口腔用組成物は、口腔内に適用したときに、硝酸濃度が2〜10mMであることが好ましい。硝酸濃度が2mM以上とすることで著しく殺菌効果が現れる。硝酸濃度が10mMを超えても殺菌効果は現れるが、他の副作用を生じさせるリスクを回避すべく上記の範囲とする。
ポルフィロモナス・ジンジバリス(Promonas gingivalis)及びプレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)は、代表的な歯周病原菌であり、後述する実施例において、これらの歯周病原菌が硝酸依存的に殺菌されることが確認できている。
本発明の歯周病疾患リスク予測装置は、口腔内細菌叢(フローラ)におけるアクチノマイセス(Actinomyces)属およびロシア(Rothia)属の細菌の存在割合を測定する手段を備え、歯周病疾患の発生リスクを予測する。
アクチノマイセス(Actinomyces)属やロシア(Rothia)属の細菌が、硝酸還元菌として作用し、硝酸塩存在下で一酸化窒素(NO)を生成して歯周病原菌を殺菌するので、口腔内細菌叢(フローラ)におけるアクチノマイセス(Actinomyces)属およびロシア(Rothia)属の細菌の存在割合を測定することで、歯周病疾患の発生リスクを予測することができる。
本発明の歯周病治療方法は、硝酸塩水溶液を歯肉炎下へ注入することにより、人を除く動物の歯周病を治療する。硝酸塩水溶液を歯肉炎下へ注入することにより、口腔内に元々存在するアクチノマイセス(Actinomyces)属またはロシア(Rothia)属の細菌が、硝酸を還元して亜硝酸を生成する。亜硝酸は、口腔内の弱酸性環境によって還元され、一酸化窒素(NO)を生成するので歯周病原菌が殺菌される。なお、硝酸塩水溶液を歯肉炎下へ注入することにより、人の歯周病を治療することも可能である。
また、歯周病の治療や予防目的で、硝酸塩水溶液を口腔内に投与することも効果的である。例えば、野菜ジュース程度の硝酸濃度(5mM)でも歯周病原菌の十分な殺菌効果がある。なお、過剰摂取した硝酸イオンは尿として排出され、人体に害となる亜硝酸や一酸化窒素が過剰になることはない。
混入されている細菌は、具体的には、アクチノマイセス・オリス(Actinomyces oris) MG-1菌株、アクチノマイセス・ナエスランディイ(Actinomyces naeslundii) ATCC12104菌株、ロシア・エアリア(Rothia aeria) JCM11412菌株、ロシア・ムシラギノサ(Rothia mucilaginosa) DY-18菌株、ロシア・デントカリオーサ(Rothia dentocariosa) ATCC17931菌株から選ばれる菌株から得られる。
図1は、アクチノマイセス(Actinomyces)属またはロシア(Rothia)属の細菌が、硝酸銀存在下で、歯周病原菌を殺菌する仕組みを示している。アクチノマイセス(Actinomyces)属またはロシア(Rothia)属の細菌が善玉菌として働き、硝酸イオン(NO3 −)を亜硝酸イオン(NO2 −)に還元する。弱酸性環境下では亜硝酸イオン(NO2 −)から一酸化窒素(NO)への還元過程が自発的に起きる。歯周病原菌(P. intermediaなど)は、一酸化窒素(NO)に非常に弱い細菌であるため、一酸化窒素によって歯周病原菌を特異的に殺菌できるのである。
図2に示すように、歯周病原菌(P. intermediaなど)と、善玉菌であるアクチノマイセス(Actinomyces)属またはロシア(Rothia)属の細菌を共培養する。共培養は、硝酸塩(硝酸イオン)を添加する場合と非添加の場合の2通りの条件で行い、それぞれ37℃、嫌気条件で数分から数時間振盪培養する。培養開始時および培養中における生菌数の算出は、段階希釈した培養液を寒天培地上へ塗抹して、生じたコロニー数からコロニー形成単位(CFU:Colony Forming Unit)を求めることで行う。
<アクチノマイセス(Actinomyces)属の口腔内細菌>
・アクチノマイセス・オドントリティカス(Actinomyces odontolyticus) ATCC17929(以下、A. odontolyticus)
・アクチノマイセス・オリス(Actinomyces oris) MG-1(以下、A. oris)
・アクチノマイセス・オリス(Actinomyces oris) TN9011 (narG)
・アクチノマイセス・オリス(Actinomyces oris) TN9012 (nirK)
・アクチノマイセス・ナエスランディイ(Actinomyces naeslundii) ATCC12104(以下、A. naeslundii)
<ロシア(Rothia)属の口腔内細菌>
・ロシア・エアリア(Rothia aeria) JCM11412(以下、R. aeria)
・ロシア・ムシラギノサ(Rothia mucilaginosa) DY-18(以下、R. mucilaginosa)
・ロシア・デントカリオーサ(Rothia dentocariosa) ATCC17931(以下、R. dentocariosa)
<歯周病原菌>
・ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis) ATCC33277(以下、P. gingivalis)
・プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia) ATCC25611(以下、P. intermedia)
R. mucilaginosa,R. aeria,R. dentocariosa, A. naeslundiiは、ハートインフュージョン培地(HIB:Heart Infusion Broth,Difco社製)に接種し、37℃、好気条件で一晩静置培養した。また、A. orisは、HIBに接種し,37℃、好気条件で一晩振盪培養した。
また、歯周病原菌のP. gingivalis,P. intermediaは、変法GAM培地(ニッスイ社製)で一晩嫌気培養した。
培養後の細菌細胞は嫌気培養装置内での遠心操作によりHIBで2回洗浄した。HIBに懸濁したロシア(Rothia)属の細菌あるいはアクチノマイセス(Actinomyces)属の細菌を200、歯周病原菌のP. gingivalisあるいはP. intermediaを1の容量比で混合した。
また、必要に応じて硝酸ナトリウム(和光純薬工業製),硝酸カリウム(和光純薬工業製),PTIO(2-Phenyl-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-3-oxide-1-oxyl(東京化成工業社製)を加えた。
歯周病原菌(P. gingivalis,P. intermedia)のCFUの算出は、段階希釈液を25mg/Lのゲンタマイシン(和光純薬工業製)を添加した変法GAM培地へ塗抹して、嫌気培養することにより求めた。また、ロシア(Rothia)属の細菌あるいはアクチノマイセス(Actinomyces)属の細菌のCFUの算出は、段階希釈液をHIB寒天培地へ塗抹して好気培養することにより求めた。
共培養開始時(0時間)のそれぞれの菌種のCFUを100%として、経時的に得たCFUから生存率(%)を求めた。なお、全ての実験は独立した3系統で行っており、平均と標準誤差を求めて図に示すグラフにプロットした。
まず、R. mucilaginosaとP. gingivalisをHIBに懸濁し、37℃で3時間インキュベートした。培養は、終濃度10mMとなるよう硝酸ナトリウム(NaNO3)を添加した場合(+)と非添加の場合(−)で行い、培養開始時のP. gingivalisのCFU(3.4×107)を100%とし、経時的に測定したCFUからP. gingivalisの生存率を求めた。
P. gingivalisの生存率は、硝酸ナトリウム(NaNO3)非添加条件では時間経過に関わらずほぼ100%で推移したのに対して、硝酸ナトリウム(NaNO3)添加条件では、経時的に著しい生存率の低下がみられ、3時間後では約95%のP. gingivalisが殺菌されていた。
一方、培養開始時のR. mucilaginosaのCFU(2.8×107)を100%とし、培養3時間後のCFUからR. mucilaginosaの生存率を求めた。R. mucilaginosaの生存率を図4に示す。R. mucilaginosaは、P. gingivalisと異なり、硝酸ナトリウムの添加、非添加の条件に関わらず、生存率の低下はみられなかった。
図3および図4に示す生存率の結果から、P. gingivalisとR. mucilaginosaを共培養した場合、硝酸ナトリウム依存的にP. gingivalisの殺菌がみられることが理解できる。
図5から、培養液にR. mucilaginosa を加えず、P. gingivalis単独での培養を行った場合、硝酸依存的な殺菌は見られなかった。
R. mucilaginosaとP. gingivalisをHIBに懸濁し、37℃で3時間インキュベートした。培養は、終濃度10mMとなるよう硝酸カリウムを添加した場合(+)と非添加の場合(−)で行い、培養開始時のP. gingivalisのCFU(3.8×107)を100%とし、培養3時間後のCFUからP. gingivalisの生存率を求めた。
一方、培養開始時のR. mucilaginosaのCFU(3.0×107)を100%とし、培養3時間後のCFUからR. mucilaginosaの生存率を求めたが、硝酸カリウムの添加、非添加の条件に関わらず、生存率の低下はみられなかった。
実験は、PBSで洗浄したR. mucilaginosaとP. gingivalisをHIBに懸濁し、37℃、4時間でインキュベートした。培養は、終濃度10mMとなるよう硝酸ナトリウム(NaNO3)を添加した場合(+)と非添加の場合(−)、また、終濃度1mMとなるようPTIOを添加した場合(+)と非添加の場合(−)で行った。
培養開始時のP. gingivalisのCFU(2.0×107)を100%とし、経時的に測定したCFUから生存率を求めた。また、培養開始時のR. mucilaginosaのCFU(2.1×107)を100%とし、経時的に測定したCFUから生存率を求めた。
一方、硝酸ナトリウムを添加した場合、PTIO非添加では著しい生存率の減少がみられたが、PTIO添加によって生存率の減少の程度が抑圧されたことが確認できた。このことから、P. gingivalisの殺菌は、R. mucilaginosaによる硝酸イオン還元の結果生じた一酸化窒素によるものであると理解できる。
R. mucilaginosaとP. gingivalisをリン酸ナトリウム緩衝液(終濃度0.1M)でpH7.2,6.5,6.0に調整したHIBに懸濁し、37℃で2時間インキュベートした。また、これらの菌をクエン酸ナトリウム緩衝液(終濃度0.1M)でpH5.5に調整したHIBにも懸濁し、37℃で1時間インキュベートした。培養は、終濃度10mMの硝酸ナトリウムを添加した場合(+)と非添加の場合(−)で行った。培養開始時のP. gingivalisのCFU(pH7.2とpH6.5では2.3×107、pH6.0では2.6×107、pH5.5では4.4×107)を100%とし、経時的に測定したCFUから生存率を求めた。また、培養開始時のR. mucilaginosaのCFU(pH7.2とpH6.5では2.0×107、pH6.0では2.7×107、pH5.5では3.0×107)を100%とし、経時的に測定したCFUから生存率を求めた。
A. oris(MG−1)、その硝酸還元酵素欠損株(TN9011,narG)、亜硝酸還元酵素欠損株(TN9012,nirK)のいずれかと、P. gingivalisをリン酸ナトリウム緩衝液(終濃度0.1M)で、pH6.0に調整したHIBに懸濁し、37℃で8時間インキュベートした。培養は、終濃度10mMの硝酸ナトリウムを添加した場合(+)と非添加の場合(−)で行った。培養開始時のP. gingivalisのCFU(MG−1,TN9011,TN9012との培養では、それぞれ4.1×107,4.5×107,4.4×107)を100%とし、経時的に測定したCFUから生存率を求めた。
一方、亜硝酸還元酵素nirK欠損株TN9012を添加した場合では、P. gingivalisの生存率は著しく減少し、硝酸依存的殺菌効果は消失しなかったことを確認できた。これは、酸性pH環境では亜硝酸から一酸化窒素への還元過程が自発的に起こることから説明できる。
なお、図11に示すように、A. orisとP. gingivalisを共培養において、A. orisの生存率はいずれの場合も変化しなかった。
具体的には、口腔内のRothia属の細菌(R. dentocariosa,R. aeria)、あるいは口腔内のActinomyces属の細菌(A. naeslundii)のいずれかと、P. gingivalisを共培養した際のP. gingivalisの生存率を調べた。培養開始時のP. gingivalisのCFUを100%とし、3時間後のCFUとの比較から生存率を求めた。培養は、終濃度0.1Mのリン酸ナトリウム緩衝液でpHを6.0に調整したHIBを用い、終濃度10mMの硝酸ナトリウムを添加した場合(+)と非添加の場合(−)で行った。培養開始時の培養液には、2.7×107CFUのP. gingivalisと1.0×109CFUのR. dentocariosa,2.9×107CFUのP. gingivalisと1.3×108CFUのR. aeria,2.8×107CFUのP. gingivalisと1.0×108CFUのA. naeslundiiが含まれていた。
P. gingivalisと口腔内のRothia属の細菌(R. aeria,R. dentocariosa)あるいは口腔内のActinomyces属の細菌(A. naeslundii)とを共培養したところ、硝酸ナトリウム依存的にP. gingivalisの生存率の低下が確認できた。このことから、上述の実施例で示されたR. mucilaginosaやA. orisにおよる硝酸依存的なP. gingivalisの殺菌は、口腔内の主要なRothia属の細菌やActinomyces属の細菌でもみられる共通の特徴であることがわかった。すなわち、硝酸依存的殺菌効果は、Actinomyces属,Rothia属細菌で一般化できることが確認できた。
R. mucilaginosaとP. intermediaをリン酸ナトリウム緩衝液(終濃度0.1M)でpH6.0に調整したHIBに懸濁し、37℃で2時間インキュベートした。培養は、終濃度10mMの硝酸ナトリウムを添加した場合(+)と非添加の場合(−)で行い、培養開始時のP. intermediaのCFU(2.1×107)を100%とし、経時的に測定したCFUから生存率を求めた。なお、培養開始時のR. mucilaginosaのCFUは、4.1×107であったが、生存率の変化はなかった。
Claims (11)
- アクチノマイセス(Actinomyces)属またはロシア(Rothia)属の細菌と、硝酸塩あるいは硝酸イオンを含有してなり、歯周病原菌を特異的に殺菌することを特徴とする歯周病原菌殺菌のための口腔用組成物。
- 前記細菌が、アクチノマイセス・オリス(Actinomyces oris) MG-1菌株、アクチノマイセス・ナエスランディイ(Actinomyces naeslundii) ATCC12104菌株、ロシア・エアリア(Rothia aeria) JCM11412菌株、ロシア・デントカリオーサ(Rothia dentocariosa) ATCC17931菌株から選ばれる菌株から得られることを特徴とする請求項1に記載の口腔用組成物。
- 口腔内に適用したときに、唾液のpHを5.5〜6.5の範囲に下降させることを特徴とする請求項1又は2に記載の口腔用組成物。
- 口腔内に適用したときに、硝酸濃度が2〜10mMであることを特徴とする請求項1〜3の何れかに記載の口腔用組成物。
- 硝酸塩が、硝酸ナトリウム(NaNO3)または硝酸カリウム(KNO3)であることを特徴とする請求項1〜4の何れかに記載の口腔用組成物。
- ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)及びプレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)の歯周病原菌を殺菌することを特徴とする請求項1〜5の何れかに記載の口腔用組成物。
- 歯磨剤、洗口剤、歯肉マッサージクリーム、トローチ、チューイングガム、タブレットまたはジュースの形態にある請求項1〜6の何れかに記載の口腔用組成物。
- 歯周病原菌を特異的に殺菌し得るアクチノマイセス(Actinomyces)属またはロシア(Rothia)属の細菌が混入されている硝酸塩水溶液を歯肉炎下へ注入することにより、人を除く動物の歯周病を治療する歯周病治療方法。
- 前記細菌が、アクチノマイセス・オリス(Actinomyces oris) MG-1菌株、アクチノマイセス・ナエスランディイ(Actinomyces naeslundii) ATCC12104菌株、ロシア・エアリア(Rothia aeria) JCM11412菌株、ロシア・デントカリオーサ(Rothia dentocariosa) ATCC17931菌株から選ばれる菌株から得られることを特徴とする請求項8に記載の人を除く動物の歯周病を治療する歯周病治療方法。
- 硝酸塩水溶液のpHを5.5〜6.5の範囲に調製することを特徴とする請求項8又は9に記載の人を除く動物の歯周病を治療する歯周病治療方法。
- 硝酸塩水溶液の濃度が2〜10mMであることを特徴とする請求項8〜10の何れかに記載の人を除く動物の歯周病を治療する歯周病治療方法。
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