JP6233815B2 - 多核多重磁気共鳴画像化方法および画像化装置 - Google Patents
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Description
本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法は、放射線を発生しない天然に存在する原子核から構成されたプローブが用いられており、しかも多重磁気共鳴画像化装置という1つのモダリティのみで、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができることから、正確で、かつ検体の負荷が少ない画像診断に使用されることが期待されるものである。また、本発明の多核多重磁気共鳴画像化装置は、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができることから、正確で、かつ検体の負荷が少ない画像診断に使用されることが期待されるものである。
〔1〕検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化する多核多重磁気共鳴画像化方法であって、
(A)1H、13Cおよび15Nからなる群より選ばれた少なくとも2種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも3個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブを検体に付与するステップ、および
(B) 前記ステップ(A)でプローブが付与された前記検体に電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行ない、当該磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出するステップ
を含むことを特徴とする多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔2〕前記プローブとして、1H−13C−15N結合、1H−15N−13C結合または1H−13C−13C結合を有する化合物からなるプローブと、前記結合に基づく三重核磁気共鳴法および磁気共鳴撮像法の各パルス系列とを用いて前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出する前記〔1〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔3〕前記プローブが、
式(x1)〜(x3):
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた少なくとも1種の繰返し単位を含む重合度が1〜5000の主鎖を有し、かつ前記側鎖として式(y1)〜(y3):
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも1種の官能基を有する化合物である前記〔1〕または〔2〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔4〕前記側鎖が、式(y1)または(y2)で表わされる官能基であり、前記式(y1)または(y2)におけるZが式(z1):
*−15NH2 (z1)
〔式中、*は前記式(y1)または(y2)で表わされる官能基に結合する結合手を示す〕
で表わされる官能基である前記〔3〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔5〕前記式(y1)〜(y3)におけるZが式(z2)〜(z4):
*−13CH3 (z2)
で表される前記〔3〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔6〕前記リンカーが、置換基を有していてもよい炭素数1〜4の炭化水素基および式(l1)〜(l3):
〔式中、L’は置換基を有していてもよい炭素数1〜4の炭化水素基または式(l’):
で表わされる官能基を示し、*は前記式(x1)〜(x3)における*または前記式(y1)〜(y3)における*に結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも1種の官能基である前記〔3〕〜〔5〕のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔7〕前記主鎖と側鎖とがリンカーを介して結合しており、前記リンカーと前記側鎖とからなる構造が、式(y5)〜(y7):
〔式中、*は前記式(x1)〜(x3)における*に結合する結合手、aおよびbはそれぞれ独立して1〜4の整数を示し、式(y5)〜(y7)中のメチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表わされる構造からなる群より選ばれた構造である前記〔3〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔8〕前記主鎖が、(メタ)アクリレートモノマーに由来する繰返し単位、(メタ)アクリルアミドモノマーに由来する繰り返し単位、アミノ酸モノマーに由来する繰返し単位およびヒドロキシ酸モノマーに由来する繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する前記〔3〕〜〔7〕のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔9〕前記主鎖が、式(a1)〜(a3):
(式中、R1〜R5は前記と同じ。R7は水素原子または置換基を有していてもよい炭素数1〜6の炭化水素基を示す)
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する前記〔3〕〜〔7〕のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔10〕前記繰り返し単位の末端に、炭素数1〜12のアルキル基、炭素数2〜12のアルケニル基、炭素数2〜4のアルキニル基、水酸基、チオール基、アミノ基、アジド基、マレイミド基、N−ヒドロキシスクシンイミド基およびトリクロロシリル基のいずれかの官能基を有する前記〔3〕〜〔9〕のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔11〕前記重合体の繰り返し単位の末端に有する官能基に、標的部位に特異的に結合する捕捉分子が結合されてなる前記〔10〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔12〕検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化するための多核多重磁気共鳴画像化装置であって、
前記プローブが、1H、13Cおよび15Nからなる群より選ばれた少なくとも2種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも3個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブであり、
前記結合に含まれる少なくとも3個の核磁気共鳴活性核それぞれの共鳴周波数に相当するRFパルスを印加するパルス印加部と、
前記プローブに勾配磁場を印加する勾配磁場印加部と、
前記結合に含まれる核磁気共鳴活性核それぞれの磁気共鳴信号を検出する検出部と、
所定のパルス系列が生成されるように前記パルス印加部と前記勾配磁場印加部とを制御する制御部と
を備えており、
前記所定のパルス系列が、
前記結合に含まれる各核磁気共鳴活性核間の磁化移動を行なうようにRFパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と、
前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列と
を含むことを特徴とする多核多重磁気共鳴画像化装置、
〔13〕前記プローブが、第1核磁気共鳴活性核と当該第1核磁気共鳴活性核に磁気的に結合した第2核磁気共鳴活性核と当該第2核磁気共鳴活性核に磁気的に結合した第3核磁気共鳴活性核とからなる結合を有する化合物からなるプローブであり、
前記第1核磁気共鳴活性核に当該第1核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するRFパルスを印加する第1パルス印加部と、
前記第2核磁気共鳴活性核に当該第2核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するRFパルスを印加する第2パルス印加部と、
前記第3核磁気共鳴活性核に当該第3核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するRFパルスを印加する第3パルス印加部と、
前記プローブに勾配磁場を印加する勾配磁場印加部と、
前記第1核磁気共鳴活性核、前記第2核磁気共鳴活性核および前記第3核磁気共鳴活性核からなる群より選ばれた少なくとも1つの核磁気共鳴活性核の磁気共鳴信号を検出する検出部と、
所定のパルス系列が生成されるように前記第1パルス印加と前記第2パルス印加部と前記第3パルス印加部と前記勾配磁場印加部とを制御する制御部と
を備えており、
前記所定のパルス系列が、
前記第1核磁気共鳴活性核から第2核磁気共鳴活性核への磁化移動を行なった後、前記第2核磁気共鳴活性核から第3核磁気共鳴活性核への磁化移動を行ない、さらに前記第3核磁気共鳴活性核から前記第2核磁気共鳴活性核を経て前記第1核磁気共鳴活性核への磁化を行なうようにRFパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と、
前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列と
を含む、〔12〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化装置。
〔14〕前記磁化移動パルス系列は、前記制御部によって下記(a1)〜(a16):
(a1)前記第1核磁気共鳴活性核に90度の第1RFパルスを印加した後、当該第1核磁気共鳴活性核に180度の第2RFパルスをさらに印加するステップ、
(a2)前記第2RFパルスを印加すると同時または印加した後、前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第3RFパルスを印加するステップ、
(a3)前記第1核磁気共鳴活性核に90度の第4RFパルスを印加した後、前記第2核磁気共鳴活性核に90度の第5RFパルスを印加するステップ、
(a4)前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第6RFパルスを印加するステップ、
(a5)前記第6RFパルスを印加すると同時または印加した後、前記第3核磁気共鳴活性核に180度の第7RFパルスを印加するステップ、
(a6)前記第2核磁気共鳴活性核に90度の第8RFパルスを印加した後、前記第3核磁気共鳴活性核に90度の第9RFパルスを印加するステップ、
(a7)前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第10RFパルスを印加するステップ、
(a8)前記第1核磁気共鳴活性核に180度の第11RFパルスと前記第3核磁気共鳴活性核に180度の第12RFパルスとを同時に印加するステップ、
(a9)前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第13RFパルスを印加するステップ、
(a10)前記第3核磁気共鳴活性核に90度の第14RFパルスを印加するステップ、
(a11)前記第2核磁気共鳴活性核に90度の第15RFパルスを印加するステップ、
(a12)前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第16RFパルスを印加するステップ、
(a13)前記第16RFパルスと同時または印加後に、前記第3核磁気共鳴活性核に180度の第17RFパルスを印加するステップ、
(a14)前記第2核磁気共鳴活性核に90度の第18RFパルスを印加した後、前記第1核磁気共鳴活性核に90度の第19RFパルスを印加するステップ、および
(a15)前記第1核磁気共鳴活性核に180度の第20RFパルスを印加するステップ、
(a16)前記第20RFパルスを印加すると同時または印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第21RFパルスを印加するステップ
がこの順に実行されることによって生成されるRFパルス印加系列と、前記制御部によって下記(b1)〜(b12):
(b1)前記第1RFパルスと前記第2RFパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b2)前記第3RFパルスと前記第4RFパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b3)前記第4RFパルスと前記第5RFパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b4)前記第8RFパルスと前記第9RFパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b5)前記第9RFパルスと前記第10RFパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b6)前記第10RFパルスと前記第11RFパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b7)前記第12RFパルスと前記第13RFパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b8)前記第13RFパルスと前記第14RFパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b9)前記第14RFパルスと前記第15RFパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b10)前記第18RFパルスと前記第19RFパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b11)前記第19RFパルスと前記第20RFパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、および
(b12)前記第21RFパルスの印加後において、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ
がこの順に実行されることによって生成される勾配磁場印加系列と
を含む、前記〔13〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化装置
に関する。
本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法は、検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化する多核多重磁気共鳴画像化方法であって、
(A)1H、13Cおよび15Nからなる群より選ばれた少なくとも2種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも3個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブを検体に付与するステップ、および
(B) 前記ステップ(A)でプローブが付与された前記検体に電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行ない、当該磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出するステップ
を含むことを特徴としている。
本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法に用いられるプローブは、1H、13Cおよび15Nからなる群より選ばれた少なくとも2種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも3個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する。前記核磁気共鳴活性核は、放射線を発生しない天然に存在する核磁気共鳴活性な原子核である。前記結合は、前記核磁気共鳴活性核のうちの少なくとも2種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも3個の核磁気共鳴活性核からなる。かかる結合では、少なくとも3個の核磁気共鳴活性核の間での磁化移動によって多重共鳴を起こすことができる。なお、少なくとも3個の核磁気共鳴活性核からなる結合においては、例えば、A1−A2−B結合(A1およびA2は同じ種類の核磁気共鳴活性核、BはA1およびA2と異なる種類の核磁気共鳴活性核を示す)のように同じ種類の核磁気共鳴活性核(A1,A2)が2個隣接していても、これらの核と結合する他の核磁気共鳴活性核の種類が異なる場合には、核磁気共鳴活性核(A1,A2)のそれぞれ共鳴周波数は互いに異なる。したがって、前記結合は、同じ種類の核磁気共鳴活性核を2個以上有していてもこれらの核が互いに異なる共鳴周波数を有するように連結されたものであればよい。前記結合としては、例えば、1H−13C−15N結合、1H−15N−13C結合、1H−13C−13C結合などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの結合の中では、生体における存在率が低く、高い選択性で検出することができる観点から、1H−13C−15N結合、1H−15N−13C結合および1H−13C−13C結合が好ましく、1H−13C−15N結合がより好ましい。前記1H−13C−15N結合は、1Hの磁化を13Cに移動させ、13Cの磁化を15Nに移動させ、15Nの磁化を13Cに戻し、13Cの磁化を1Hに戻すことによって検出することができる。また、前記1H−15N−13C結合は、1Hの磁化を15Nに移動させ、15Nの磁化を13Cに移動させ、13Cの磁化を15Nに戻し、15Nの磁化を1Hに戻すことによって検出することができる。1H−13C−13C結合は、1Hの磁化を隣接する13Cに移動させ、この13Cの磁化を隣接する13Cに移動させ、この13Cの磁化を隣接する13Cに戻し、この13Cの磁化を1Hに戻すことによって検出することができる。前記プローブは、当該プローブの検出感度を向上させる観点から、前記結合を複数個有することが好ましい。
式(x1)〜(x3):
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた少なくとも1種の繰返し単位を含む重合度が1〜5000の主鎖を有し、かつ前記側鎖として式(y1)〜(y3):
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも1種の官能基を有する化合物(以下、「化合物A」ともいう)などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
*−15NH2 (z1)
〔式中、*は前記式(y1)または(y2)で表わされる官能基に結合する結合手を示す〕
または、式(z2):
*−13CH3 (z2)
〔式中、*は前記式(y1)または(y2)で表わされる官能基に結合する結合手を示す〕
で表わされる官能基を用いることができる。
で表わされる官能基、または式(z4):
で表わされる官能基を用いることができる。式(z3)および(z4)において、*は、前記式(y1)〜(y3)で表わされる官能基に結合する結合手であり、前記式(y1)〜(y3)の13C、または15Nと結合する。また、式(z3)および(z4)において、dは、抗体結合反応性の観点から、1以上、好ましくは2以上であり、親水性向上の観点から、4以下、好ましくは3以下である。なお、式(z3)および(z4)において、メチレン基の水素原子は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子などの他の原子で置換されていてもよい。
で表わされる官能基を示し、*は前記式(x1)〜(x3)における*または前記式(y1)〜(y3)における*に結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも1種の官能基であることが好ましい。前記炭素数1〜4の炭化水素基は、R5における炭素数1〜4の炭化水素基と同様である。また、前記置換基は、R1〜R4における置換基と同様である。式(l1)〜(l3)および式(l’)において、*は、前記式(x1)〜(x3)における*または前記式(y1)〜(y3)における*に結合する部分を示す。また、式(l’)において、aおよびbは、それぞれ独立して1〜4の整数であり、化学結合の安定性を確保する観点から、1以上、好ましくは2以上であり、十分な親水性および生体適合性を確保する観点から、4以下、好ましくは2以下である。なお、式(l’)において、メチレン基の水素原子は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子などの他の原子で置換されていてもよい。
で表わされる構造からなる群より選ばれた構造であることが好ましい。化合物Aは、式(y5)で表わされる構造のようにコリンに類似する構造を有する場合、腫瘍集積性が高いという性質を有する。また、化合物Aは、式(y6)で表わされる構造のようにカルボキシル基を有する構造を有する場合、抗体などのように標的部位に特異的に結合する捕捉分子を結合させやすいという性質を有する。また、化合物Aは、式(y7)で表わされる構造のようにスルホン酸基を有する場合、化合物Aは、親水性が高く、生体内で凝集しにくいという性質を有する。
で表わされる繰返し単位などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。式式(a1)〜(a3)において、R7の1価の官能基としては、例えば、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の炭化水素基などが挙げられる。前記炭素数1〜6の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記置換基は、R1〜R4における置換基と同様である。
本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法では、まず、前記プローブを検体に付与する〔ステップ(A)〕。
本発明の多核多重磁気共鳴画像化装置は、検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化するための多核多重磁気共鳴画像化装置であって、
前記プローブが、1H、13Cおよび15Nからなる群より選ばれた少なくとも2種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも3個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブであり、
前記結合に含まれる少なくとも3個の核磁気共鳴活性核それぞれの共鳴周波数に相当するRFパルスを印加するパルス印加部と、
前記プローブに勾配磁場を印加する勾配磁場印加部と、
前記結合に含まれる核磁気共鳴活性核それぞれの磁気共鳴信号を検出する検出部と、
所定のパルス系列が生成されるように前記パルス印加部と前記勾配磁場印加部とを制御する制御部と
を備えており、
前記所定のパルス系列が、
前記結合に含まれる各核磁気共鳴活性核間の磁化移動を行なうようにRFパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と、
前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列と
を含むことを特徴とする多核多重磁気共鳴画像化装置である。
前記第1核磁気共鳴活性核に当該第1核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するRFパルスを印加する第1パルス印加部と、
前記第2核磁気共鳴活性核に当該第2核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するRFパルスを印加する第2パルス印加部と、
前記第3核磁気共鳴活性核に当該第3核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するRFパルスを印加する第3パルス印加部と、
前記プローブに勾配磁場を印加する勾配磁場印加部と、
前記第1核磁気共鳴活性核、前記第2核磁気共鳴活性核および前記第3核磁気共鳴活性核からなる群より選ばれた少なくとも1つの核磁気共鳴活性核の磁気共鳴信号を検出する検出部と、
所定のパルス系列が生成されるように前記第1パルス印加と前記第2パルス印加部と前記第3パルス印加部と前記勾配磁場印加部とを制御する制御部と
を備えており、
前記所定のパルス系列が、
前記第1核磁気共鳴活性核から第2核磁気共鳴活性核への磁化移動を行なった後、前記第2核磁気共鳴活性核から第3核磁気共鳴活性核への磁化移動を行ない、さらに前記第3核磁気共鳴活性核から前記第2核磁気共鳴活性核を経て前記第1核磁気共鳴活性核への磁化を行なうようにRFパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と、
前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列と
を含むことが好ましい。
図11は、本発明の一実施形態に係る多核多重磁気共鳴画像化装置の機能構成を示すブロック図である。
(I)前記第1核磁気共鳴活性核から第2核磁気共鳴活性核への磁化移動、
(II)前記第2核磁気共鳴活性核から第3核磁気共鳴活性核への磁化移動、
(III)前記第3核磁気共鳴活性核から前記第2核磁気共鳴活性核への磁化移動、および
(IV)前記第2核磁気共鳴活性核から前記第1核磁気共鳴活性核への磁化移動。
(a1)前記第1核磁気共鳴活性核に90度の第1RFパルスP1を印加した後、当該第1核磁気共鳴活性核に180度の第2RFパルスP2をさらに印加するステップ、
(a2)前記第2RFパルスP2を印加すると同時または印加した後、前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第3RFパルスP3を印加するステップ、
(a3)前記第1核磁気共鳴活性核に90度の第4RFパルスP4を印加した後、前記第2核磁気共鳴活性核に90度の第5RFパルスP5を印加するステップ、
(a4)前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第6RFパルスP6を印加するステップ、
(a5)前記第6RFパルスP6を印加すると同時または印加した後、前記第3核磁気共鳴活性核に180度の第7RFパルスP7を印加するステップ、
(a6)前記第2核磁気共鳴活性核に90度の第8RFパルスP8を印加した後、前記第3核磁気共鳴活性核に90度の第9RFパルスP9を印加するステップ、
(a7)前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第10RFパルスP10を印加するステップ、
(a8)前記第1核磁気共鳴活性核に180度の第11RFパルスP11と前記第3核磁気共鳴活性核に180度の第12RFパルスP12とを同時に印加するステップ、
(a9)前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第13RFパルスP13を印加するステップ、
(a10)前記第3核磁気共鳴活性核に90度の第14RFパルスP14を印加するステップ、
(a11)前記第2核磁気共鳴活性核に90度の第15RFパルスP15を印加するステップ、
(a12)前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第16RFパルスP16を印加するステップ、
(a13)前記第16RFパルスP16と同時または印加後に、前記第3核磁気共鳴活性核に180度の第17RFパルスP17を印加するステップ、
(a14)前記第2核磁気共鳴活性核に90度の第18RFパルスP18を印加した後、前記第1核磁気共鳴活性核に90度の第19RFパルスP19を印加するステップ、
(a15)前記第1核磁気共鳴活性核に180度の第20RFパルスP20を印加するステップ、および
(a16)前記第20RFパルスP20を印加すると同時または印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に180度の第21RFパルスP21を印加するステップ
がこの順に実行されることによって生成される系列である。パルス系列制御部40によって前記ステップ(a1)〜(a3)が実行されることにより、(I)前記第1核磁気共鳴活性核から第2核磁気共鳴活性核への磁化移動〔前記磁化移動(I)〕が行なわれる。つぎに、パルス系列制御部40によって前記ステップ(a4)〜(a6)が実行されることにより、前記第2核磁気共鳴活性核から第3核磁気共鳴活性核への磁化移動〔前記磁化移動(II)〕が行なわれる。その後、パルス系列制御部40によって前記ステップ(a7)〜(a13)が実行されることにより、前記第3核磁気共鳴活性核から前記第2核磁気共鳴活性核への磁化移動〔前記磁化移動(III)〕が行なわれる。最後に、パルス系列制御部40によって前記ステップ(a14)〜(a16)が実行されることにより、前記第2核磁気共鳴活性核から前記第1核磁気共鳴活性核への磁化移動〔前記磁化移動(IV)〕が行なわれる。
(a1−1)前記第1核磁気共鳴活性核に印加される90度の第1RFパルスP1、
(a1−2)前記第1RFパルスP1の印加後に、前記第1核磁気共鳴活性核に印加される180度の第2RFパルスP2、
(a2)前記第2RFパルスP2の印加と同時または印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に印加される180度の第3RFパルスP3、
(a3−1)前記第3RFパルスP3の印加後に、前記第1核磁気共鳴活性核に印加される90度の第4RFパルスP4、
(a3−2)前記第4RFパルスP4の印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に印加される90度の第5RFパルスP5、
(a4)前記第5RFパルスP5の印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に印加される180度の第6RFパルスP6、
(a5)前記第6RFパルスP6の印加と同時または印加後に、前記第3核磁気共鳴活性核に印加される180度の第7RFパルスP7、
(a6−1)前記第7RFパルスP7の印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に印加される90度の第8RFパルスP8、
(a6−2)前記第8RFパルスP8の印加後に、前記第3核磁気共鳴活性核に印加される90度の第9RFパルスP9、
(a7)前記第9RFパルスP9の印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に印加される180度の第10RFパルスP10、
(a8−1)前記第10RFパルスP10の印加後に、前記第1核磁気共鳴活性核に印加される180度の第11RFパルスP11、
(a8−2)前記第11RFパルスP11の印加と同時に、前記第3核磁気共鳴活性核に印加される180度の第12RFパルスP12、
(a9)前記第11RFパルスP11および第12RFパルスP12の印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に印加される180度の第13RFパルスP13、
(a10)前記第13RFパルスP13の印加後に、前記第3核磁気共鳴活性核に印加される90度の第14RFパルスP14、
(a11)前記第14RFパルスP14の印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に印加される90度の第15RFパルスP15、
(a12)前記第15RFパルスP15の印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に印加される180度の第16RFパルスP16、
(a13)前記第16RFパルスP16の印加と同時または印加後に、前記第3核磁気共鳴活性核に印加される180度の第17RFパルスP17、
(a14−1)前記第17RFパルスP17の印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に印加される90度の第18RFパルスP18、
(a14−2)前記第18RFパルスP18の印加後に、前記第1核磁気共鳴活性核に印加される90度の第19RFパルスP19、
(a15)前記第19RFパルスP19の印加後に、前記第1核磁気共鳴活性核に印加される180度の第20RFパルスP20、および
(a16)前記第20RFパルスP20の印加と同時または印加後に、前記第2核磁気共鳴活性核に印加される180度の第21RFパルスP21
を含む系列である。ここで、前記(a1−1)および(a1−2)のRFパルスは、パルス系列制御部40によって前記ステップ(a1)が実行されることによって発生するパルスである。前記(a3−1)および(a3−2)のRFパルスは、パルス系列制御部40によって前記ステップ(a3)が実行されることによって発生するRFパルスである。前記(a6−1)および(a6−2)のRFパルスは、パルス系列制御部40によって前記ステップ(a6)が実行されることによって発生するRFパルスである。前記(a14−1)および(a14−2)のRFパルスは、パルス系列制御部40によって前記ステップ(a14)が実行されることによって発生するパルスである。前記(a2)、(a4)、(a5)、(a7)、(a9)、(a10)、(a11)、(a12)、(a13)、(a15)および(a16)のRFパルスは、それぞれ、パルス系列制御部40によって前記ステップ(a2)、(a4)、(a5)、(a7)、(a9)、(a10)、(a11)、(a12)、(a13)、(a15)および(a16)が実行されることによって発生するRFパルスである。
(b1)前記第1RFパルスP1と前記第2RFパルスP2とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b2)前記第3RFパルスP3と前記第4RFパルスP4とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b3)前記第4RFパルスP4と前記第5RFパルスP5とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b4)前記第8RFパルスP8と前記第9RFパルスP9とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b5)前記第9RFパルスP9と前記第10RFパルスP10とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b6)前記第10RFパルスP10と前記第11RFパルスP11とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b7)前記第12RFパルスP12と前記第13RFパルスP13とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b8)前記第13RFパルスP13と前記第14RFパルスP14とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b9)前記第14RFパルスP14と前記第15RFパルスP15とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b10)前記第18RFパルスP18と前記第19RFパルスP19とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
(b11)前記第19RFパルスP19と前記第20RFパルスP20とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、および
(b12)前記第21RFパルスP21の印加後において、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ
がこの順に実行されることによって生成される系列である。
(b1)前記第1RFパルスP1と前記第2RFパルスP2とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
(b2)前記第3RFパルスP3と前記第4RFパルスP4とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
(b3)前記第4RFパルスP4と前記第5RFパルスP5とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
(b4)前記第8RFパルスP8と前記第9RFパルスP9とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
(b5)前記第9RFパルスP9と前記第10RFパルスP10とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
(b6)前記第10RFパルスP10と前記第11RFパルスP11とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
(b7)前記第12RFパルスP12と前記第13RFパルスP13とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
(b8)前記第13RFパルスP13と前記第14RFパルスP14とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
(b9)前記第14RFパルスP14と前記第15RFパルスP15とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
(b10)前記第18RFパルスP18と前記第19RFパルスP19とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
(b11)前記第19RFパルスP19と前記第20RFパルスP20とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、および
(b12)前記第21RFパルスP21の印加後に、前記プローブに印加される勾配磁場
を含む系列である。前記(b1)〜(b12)の勾配磁場は、それぞれ、パルス系列制御部40によって前記ステップ(b1)〜(b12)が実行されることによって発生する勾配磁場である。
(a17)前記第2核磁気共鳴活性核に90度の第22RFパルスP22を印加するステップ、
(a18)前記第1核磁気共鳴活性核に180度の第23RFパルス23を印加するステップ、および
(a19)前記第2核磁気共鳴活性核に90度の第24RFパルス24を印加するステップ
が実行されることによって生成される系列をRFパルス印加系列として含む系列である。
式(cl):
実験例2
式(p2):
13C/15N−PMPC水溶液(13C/15N−PMPCの分子量44000、溶液中における13C/15N−PMPCの濃度:8mg/mL)0.5mL、13C−PMPC水溶液(13C−PMPCの分子量35000、溶液中における13C−PMPCの濃度:8mg/mL)0.5mL、オレイン酸(1.1体積%13C−オレイン酸を含有する)0.5mLおよび水0.5mLそれぞれを試料として用いた。各試料を円筒型コイル上に並べて配置した。
Balb/c nu−nu雌マウス(6週齢)の右腹部に、マウス大腸癌細胞colon26懸濁液(1.9×106細胞/50μL50体積%ゲルマトリックス(インビトロジェン社製、商品名:Geltrex)含有生理食塩水溶液)50μLを皮下注射するとともに、当該マウスの左腹部に、マウス大腸癌細胞colon26懸濁液(0.8×106細胞/50μL50体積%ゲルマトリックス(インビトロジェン社製、商品名:Geltrex)含有生理食塩水溶液)50μLを皮下注射した。
Balb/c nu−nu雌マウス(6週齢)の右腹部に、マウス大腸癌細胞colon26懸濁液(1.9×106細胞/50μL50体積%ゲルマトリックス(インビトロジェン社製、商品名:Geltrex)含有生理食塩水溶液)50μLを皮下注射するとともに、当該マウスの左腹部に、マウス大腸癌細胞colon26懸濁液(0.8×106細胞/50μL50体積%ゲルマトリックス(インビトロジェン社製、商品名:Geltrex)含有生理食塩水溶液)50μLを皮下注射した。
Balb/c nu−nu雌マウス(6週齢)の右腹部に、マウス大腸癌細胞colon26懸濁液(1.9×106細胞/50μL50体積%ゲルマトリックス(インビトロジェン社製、商品名:Geltrex)含有生理食塩水溶液)50μLを皮下注射するとともに、当該マウスの左腹部に、マウス大腸癌細胞colon26懸濁液(0.8×106細胞/50μL50体積%ゲルマトリックス(インビトロジェン社製、商品名:Geltrex)含有生理食塩水溶液)50μLを皮下注射した。
式(p2)のnが60である13C/15N−PMPC(分子量18000)の重水溶液(溶液における13C/15N−PMPCの濃度:0.7μM、0.1μM、0.07μM、または0.03μM)0.5mLを、クライオプローブを装備した700MHzのNMR装置(Bruker社製)に付して、それぞれの各13C/15N−PMPCの重水溶液の1H−{13C−15N}−NMRスペクトルを測定した(積算回数256回)。つぎに、得られた1H−{13C−15N}−NMRスペクトルから信号対雑音比(S/N)を算出した。
10 ガントリー部
11 静磁場磁石
12 シムコイル
13 勾配磁場コイル
14 RFコイル
20 パルス印加部
21 第1パルス印加部
22 第2パルス印加部
23 第3パルス印加部
30 電源部
31 シムコイル電源
32 勾配磁場コイル電源
40 パルス系列制御部
50a 検出部
50b 検出部
51 第1受信部
52 第2受信部
53 第3受信部
54 受信部
60 データ収集部
70 コンピュータ
71 演算装置
72 入力装置
73 出力装置
74 記憶部
Claims (10)
- 検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化する多核多重磁気共鳴画像化方法であって、
前記プローブが、式(x2)および(x3):
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた少なくとも1種の繰返し単位を含む重合度が1〜5000の主鎖を有し、かつ前記側鎖として式(y1)〜(y3):
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも1種の官能基を有する化合物であり、
前記プローブが付与された検体に電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行ない、当該磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出するステップ
を含むことを特徴とする多核多重磁気共鳴画像化方法。 - 前記結合に基づく三重核磁気共鳴法および磁気共鳴撮像法の各パルス系列を用いて前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出する請求項1に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
- 前記側鎖が、式(y1)または(y2)で表わされる官能基であり、前記式(y1)または(y2)におけるZが式(z1):
*−15NH2 (z1)
〔式中、*は前記式(y1)または(y2)で表わされる官能基に結合する結合手を示す〕
で表わされる官能基である請求項1または2に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。 - 前記式(y1)〜(y3)におけるZが式(z2)〜(z4):
*−13CH3 (z2)
で表される請求項1または2に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。 - 前記リンカーが、置換基を有していてもよい炭素数1〜4の炭化水素基および式(l1)〜(l3):
で表わされる官能基を示し、*は前記式(x2)および(x3)における*または前記式(y1)〜(y3)における*に結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも1種の官能基である請求項1、2、4および5のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。 - 前記主鎖と側鎖とがリンカーを介して結合しており、前記リンカーと前記側鎖とからなる構造が、式(y5)〜(y7):
で表わされる構造からなる群より選ばれた構造である請求項1または2に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。 - 前記主鎖が、(メタ)アクリレートモノマーに由来する繰返し単位、(メタ)アクリルアミドモノマーに由来する繰り返し単位、アミノ酸モノマーに由来する繰返し単位およびヒドロキシ酸モノマーに由来する繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する請求項1、2、4〜7のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
- 前記主鎖が、式(a1)〜(a3):
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する請求項1、2、4〜7のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。 - 前記繰り返し単位の末端に、炭素数1〜12のアルキル基、炭素数2〜12のアルケニル基、炭素数2〜4のアルキニル基、水酸基、チオール基、アミノ基、アジド基、マレイミド基、N−ヒドロキシスクシンイミド基およびトリクロロシリル基のいずれかの官能基を有する請求項1、2、4〜9のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
- 前記重合体の繰り返し単位の末端に有する官能基に、標的部位に特異的に結合する捕捉分子が結合されてなる請求項10に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
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