JP6227673B2 - 2−フルオロ−4−ボロノ−l−フェニルアラニンの製造方法および2−フルオロ−4−ボロノ−l−フェニルアラニンの前駆体 - Google Patents
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Description
(但し、以下の場合を除く:1)R3、R4、およびR5のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、2)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がブロモ基;かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、3)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がヨード基;かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
4)R3が水素;R2がクロロ基;かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかであり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
5)R3が水素;R2がブロモ基;かつR1がクロロ基であり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
6)R4およびR5が水素;R2がクロロ基;かつR1がニトロ基である場合、
7)NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わし、かつR2がフルオロ基である場合
8)R1がクロロ基、R2がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR3がエチル基である場合)、に関する。
R1は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R2は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、N R10 R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸(B(OH)2)もしくはピナコール、2,2−ジメチル−1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす(ここで、R6は、炭素数1〜7のアルキル基またはベンジル基を表わし;R7およびR8は、同一または異なって、水素、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに3〜7個のメンバーを有する環構造を形成し;R9は、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし;R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに3〜7個のメンバーを有する環構造を形成する)(但し、R1とR2の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする);R3は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R4またはR5は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わす
(但し、以下の場合を除く:1)R3、R4、およびR5のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、2)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がブロモ基;かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、3)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がヨード基;かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
4)R3が水素;R2がクロロ基;かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合、
5)R3が水素;R2がブロモ基;かつR1がクロロ基であり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
6)R4およびR5が水素;R2がクロロ基;かつR1がニトロ基である場合、
7)NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わし、かつR2がフルオロ基である場合
8)R1がクロロ基、R2がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR3がエチル基である場合)
であることが好ましい。
R1は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R2は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、N R10 R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸(B(OH)2)もしくはピナコール、2,2−ジメチル−1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす(ここで、R6は、炭素数1〜7のアルキル基またはベンジル基を表わし;R7およびR8は、同一または異なって、水素、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに3〜7個のメンバーを有する環構造を形成し;R9は、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし;R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに3〜7個のメンバーを有する環構造を形成する)(但し、R1とR2の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする);R3は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R4またはR5は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わす
(但し、以下の場合を除く:1)R3、R4、およびR5のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、2)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がブロモ基;かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、3)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がヨード基;かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
4)R3が水素;R2がクロロ基;かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合、
5)R3が水素;R2がブロモ基;かつR1がクロロ基である場合、
6)R4およびR5が水素;R2がクロロ基;かつR1がニトロ基である場合、
7)NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わし、かつR2がフルオロ基である場合
8)R1がクロロ基、R2がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR3がエチル基である場合)、であることが好ましい。
下記式で表わされる化合物:
(但し、以下の場合を除く:1)R3、R4、およびR5のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、2)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がブロモ基;かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、3)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がヨード基;かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
4)R3が水素;R2がクロロ基;かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかであり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
5)R3が水素;R2がブロモ基;かつR1がクロロ基であり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
6)R4およびR5が水素;R2がクロロ基;かつR1がニトロ基である場合、
7)NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わし、かつR2がフルオロ基である場合
8)R1がクロロ基、R2がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR3がエチル基である場合)
R1は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R2は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、N R10 R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸(B(OH)2)もしくはピナコール、2,2−ジメチル−1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす(ここで、R6は、炭素数1〜7のアルキル基またはベンジル基を表わし;R7およびR8は、同一または異なって、水素、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに3〜7個のメンバーを有する環構造を形成し;R9は、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし;R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに3〜7個のメンバーを有する環構造を形成する)(但し、R1とR2の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする);R3は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R4またはR5は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わす
(但し、以下の場合を除く:1)R3、R4、およびR5のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、2)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がブロモ基;かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、3)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がヨード基;かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
4)R3が水素;R2がクロロ基;かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合、
5)R3が水素;R2がブロモ基;かつR1がクロロ基であり、R4またはR5のいずれかが水素である場合、
6)R4およびR5が水素;R2がクロロ基;かつR1がニトロ基である場合、
7)NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わし、かつR2がフルオロ基である場合
8)R1がクロロ基、R2がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR3がエチル基である場合)、であることが好ましい。
R1は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R2は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、N R10 R11 、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨード、またはホウ酸(B(OH)2)もしくはピナコール、2,2−ジメチル−1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす(ここで、R6は、炭素数1〜7のアルキル基またはベンジル基を表わし;R7およびR8は、同一または異なって、水素、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに3〜7個のメンバーを有する環構造を形成し;R9は、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし;R10 およびR11は、同一または異なって、炭素数1〜7のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数1〜7のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに3〜7個のメンバーを有する環構造を形成する)(但し、R1とR2の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする);R3は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R4またはR5は、独立して、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わす
(但し、以下の場合を除く:1)R3、R4、およびR5のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、2)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がブロモ基;かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、3)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がヨード基;かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
4)R3が水素;R2がクロロ基;かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合、
5)R3が水素;R2がブロモ基;かつR1がクロロ基である場合、
6)R4およびR5が水素;R2がクロロ基;かつR1がニトロ基である場合、
7)NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わし、かつR2がフルオロ基である場合
8)R1がクロロ基、R2がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR3がエチル基である場合)、であることが好ましい。
R1は、ブロモ基、ヨード基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基を表わし、R2は、ハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、Sn (R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、N R10 R11、I+R13、(R14-)I+R13、またはホウ酸もしくはピナコール、2,2−ジメチル−1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択されるホウ酸エステルのいずれかを表わす(ここで、R6は、メチルまたはn-ブチルを表わし;R7およびR8は、同一または異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成し;R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わし;R10 およびR11は、同一または異なって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成する;R13は、C1-6アルキル置換フェニル基、C1-6アルコキシ置換フェニル基、またはフェニル基を表わすか、N、S、またはOの1または2以上を含む、5〜7員の複素環基を表わし、R14は、ハロゲン、テトラフルボレート基、二トレート基、トリフレート基、スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、または、パークロレート基を表わす)(但し、R1とR2の少なくともいずれか一方は、必ずブロモ基、ヨード基、またはクロロ基であるものとする);R3は、水素、エチル基、tert-ブチル基、またはベンジル基を表わし、R4は、水素を表わし、R5は、水素、ベンジルオキシカルボニル基、またはtert-ブトキシカルボニル基を表わすか、NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わす(但し、以下の1)〜8)の場合を除く:1)R3、R4、およびR5のすべてが水素で、かつR2がクロロ基である場合、2)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がブロモ基;かつR1がブロモ基、クロロ基、ニトロ基、またはアミノ基のいずれかである場合、3)R3、R4、およびR5のすべてが水素;R2がヨード基;かつR1がクロロ基またはニトロ基のいずれかである場合、
4)R3が水素;R2がクロロ基;かつR1がクロロ基、ブロモ基またはニトロ基のいずれかである場合(ここで、R4、R5のいずれかは水素であり得るが、R4、R5のいずれもが水素でない場合も含む)
5)R3が水素;R2がブロモ基;かつR1がクロロ基である場合(ここで、R4、R5のいずれかは水素であり得るが、R4、R5のいずれもが水素でない場合も含む)
6)R4およびR5が水素;R2がクロロ基;かつR1がニトロ基である場合、
7)NR4R5が一緒になって、C6H5(C6H5)C=Nを表わし、かつR2がフルオロ基である場合
8)R1がクロロ基、R2がフルオロ基、R4およびR5が水素で、かつR3がエチル基である場合))、であることが好ましい。
としての環を形成している)を製造することができる。このようにして得られた化合物を用いてさらに最終的にF化BPA、特には、18F標識化BPA を製造することができる。
工程S
すなわち、S−1工程は、化合物(401)を酸性水溶液中で亜硝酸塩に作用させ、ジアゾニウム塩を生成させ、ハロゲン誘導体である化合物(402)を製造する工程である。化合物(401)は公知であり、市販されているが、市販の化合物から合成により得ることもできる。
S−2工程は、化合物(402)を触媒存在下にてハロゲン化試薬と反応させて、化合物(403)を製造する工程である。
S−4工程は、化合物(404)を酸性水溶液中にて、アミノ基保護体を脱離する工程である。使用される溶媒としては、クエン酸、もしくはシュウ酸水とアセトン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOとの混合溶媒があげられるが、より好ましい例は、溶媒留去の点から、クエン酸、もしくはシュウ酸水とアセトン、アセトニトリルもしくはTHFの混合溶媒である。
S−5工程は、化合物(405)を塩基性条件下、保護化試薬を使用し、アミノ基を保護する工程である。例示されている化合物に限らず、使用される保護化試薬は、ベンジルクロロフォルメート、ジ-t-ブチルジカルボネートなどが挙げられる。
S−6工程は、化合物を鈴木-宮浦カップリング反応にて、トリアルキルスズ化合物を製造する工程である。反応試薬として、ベンジルスズが使用され、触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、テトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。なかでも、好ましくはテトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムである。
さらに、化合物(407)を化合物(408)にするS−7工程は、限定はされないが以下のようなものが例示される。
化合物(408)を化合物(409)にするS−8工程において使用される試薬としては、フッ化水素があげられる。
S−9工程は、化合物409をパラジウム触媒およびリガンド存在下、ピナコールホウ素化試薬を使用し、マイクロ波照射等を用いて、ピナコールホウ酸誘導体を製造する工程である。使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
使用される溶媒は、トルエン、ジオキサン、DMDOなどが好適である。
T−1工程は、化合物501をヨウ素化することにより化合物502を製造する工程である。ヨウ素化反応には、過塩素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウムなどの過塩素酸金属と、ヨウ素もしくはヨウ化ナトリウムのようなヨウ化金属を反応させる方法、さらには、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような強酸中、N−ヨードスクシンイミドのようなよう素化試薬を用いる方法が挙げられる。
T−2工程は、化合物(502)を塩基性条件下、保護化試薬を使用し、アミノ基を保護する工程である。例示されている化合物に限らず、使用される保護化試薬は、ベンジルクロロフォルメート、ジ-t-ブチルジカルボネートなどが挙げられる。
T−3工程は、化合物(503)を保護化試薬を使用して、カルボキシル基を保護する工程である。
T−4工程は、化合物504のニトロ基をアミノ基へと還元し、化合物505を製造する工程である。還元剤としては、鉄、亜鉛、スズ存在下、塩化カルシウムのような無機塩、もしくは塩酸のような酸と反応させるもの、さらには、パラジウム、ルビジウム、ルテニウム、もしくはその錯体存在下、水素ガスにて還元するものが挙げられるが、これに限定するものではない。
T−5工程は、化合物(505)をジアゾニウムを経て、ハロゲン誘導体(506)を製造する工程である。ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。またヨウ素化試薬としては、公知のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素などがあげられる。
さらに、工程U−1からU−4までは、工程S−2からS−5までと同様の工程で、化合物601、602、603、604、および605を調製する工程である。
U−5工程は、化合物(605)を水素化還元することにより、アニリン誘導体を製造する工程である。使用される触媒としては、水酸化パラジウム、パラジウム炭素等が用いられるが、これに限定されるものではない。
U−6工程は、化合物(606)をジアゾニウムを経て、トリアゼン誘導体(607)を製造する工程である。
U−7工程は、化合物(606)をジアゾニウムを経て、ハロゲン誘導体(608)を製造する工程である。ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。またヨウ素化試薬としては、公知のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素などがあげられる。
U−8工程は、化合物(608)を鈴木-宮浦カップリング反応にて、トリアルキルスズ化合物(609)を製造する工程である。反応試薬としては、トリブチルスズ、トリメチルスズなどがあげられる。また使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、テトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。なかでも、好ましくはテトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムである。
化合物(609)を化合物(610)にするU−9工程は、限定はされないが以下のようなものが例示される。
化合物化合物(610)を化合物(611)にするU−10工程において使用される試薬としては、フッ化水素があげられる。
U−11工程は、S−9工程と同様の方法で、化合物611をパラジウム触媒およびリガンド存在下、ピナコールホウ素化試薬を使用し、マイクロ波照射を用いることにより、ピナコールホウ酸誘導体を製造する工程である。
U−13工程は、化合物(613)を鈴木-宮浦カップリング反応にて、トリアルキルスズ化合物(614)を製造する工程である。反応試薬としては、トリブチルスズ、トリメチルスズなどがあげられる。また使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、テトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。なかでも、好ましくはテトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムである。
U−14工程は、スズ化合物物(614)からジアリールヨードニウム塩(615)を得る工程である。本工程は特に限定はされないが以下のようなものが例示される。
U−15工程は、ジアリールヨードニウム塩(615)からフッ素化化合物(616)を得る工程である。U−15工程において使用される試薬としては、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化セシウムがあげられる。
U−16工程は、化合物(616)をパラジウム触媒およびリガンド存在下、ピナコールホウ素化試薬を使用し、マイクロ波照射を用いることにより、ピナコールホウ酸誘導体を製造する工程である。
使用される溶媒は、トルエン、ジオキサン、DMDOなどが好適である。
U−17工程は、化合物(615)を塩交換反応によりカウンターアニオンを置換し、化合物(618)を得る反応である。反応試薬として、塩化ナトリウム、臭化カリウムなどがあげられる。
U−18工程において使用される試薬としては、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化セシウムがあげられる。
U−19工程は、化合物(608)をパラジウム触媒およびリガンド存在下、ピナコールホウ素化試薬を使用し、ピナコールホウ酸誘導体を製造する工程である。使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。
U−20工程は、化合物(619)を銅触媒存在下、フッ素化試薬と反応させ化合物(616)を得る工程である。使用されるフッ素化試薬としては、フッ化水素、フッ化カリウムがあげられる。
V−1からV−4工程は、工程S−2からS−5までと同様の工程で、化合物701、702、703、704、および705を調製する工程である。
さらに、V−5工程は、U−11工程と同様である。
・UPLC分析:日本ウォーターズ社製、ACQUITY UPLCシステム
4-ブロモ-2-ヨードトルエンの製造
4-ブロモ-2-アミノトルエン (10.0 g, 53.7 mmol) を30%硫酸(100 mL)にけん濁させ、ここに氷冷下,亜硝酸ナトリウム (3.89 g, 56.4 mmol) の水溶液(15 mL)を滴下ロートからゆっくりと滴下した。0℃で45分間攪拌させ、その後ヨウ化ナトリウム(12.1 g, 80.6 mmol)を水(50 mL)に溶解させ、この水溶液に、上記ジアゾニウム塩溶液を添加した。室温下でさらに1時間攪拌して酢酸エチルで3回抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で1回洗浄,硫酸マグネシウムで乾燥,減圧濃縮した。その後、シリカゲルカラム(n-hexane)により精製すると、目的物(9.0 g, 45 %)が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 2.37 (s, 3H, CH3), 7.08 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.35 (dd, J =1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.93 (d, J =2.0, 1H, Ar).
前工程で得られた4-ブロモ-2-ヨードトルエン (9.00 g, 23.9 mmol)、N-bromosuccinimide (5.95 g, 33.5 mmol)および2,2-azobis(2-methylpropionitrile) (39 mg, 2.4 mmol)を四塩化炭素(100mL)に加え、還流下18時間反応をさせた。その後、反応液を濾過し、炉液を減圧濃縮させた。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane)により精製すると、目的物7.0 g(78 %)が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 4.53 (s, 2H, CH2), 7.32 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.46 (dd, J =2.0, 8.4, 1H, Ar), 7.93 (d, J =2.0, 1H, Ar).
トルエン(100 mL)に、水酸化セシウム(7.54 g, 50.3 mmol)、benzyl N- (diphenylmethylene)glycinate (5.50 g, 16.7 mmol),およびO-allyl-N-9-anthracenylmethylcinchonidium bromide (1.10 g, 1.67 mmol, 0.1 equiv)を添加した。0℃に冷却後、このトルエン混合溶液を激しく攪拌しながら、前工程で得られた化合物(6.30 g, 16.7 mmol)のトルエン(10 mL)溶液を一度に添加した。滴下終了後、そのまま18時間攪拌させた。その後、反応溶液をエーテル(50 mL)にて2回抽出し、さらにこのエーテル層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮すると、粗目的物(8.7 g)を得た。なお、精製せず次の工程に進んだ。
前工程で得られた化合物ベンジル 3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)プロパノエート(8.6 g)をTHF(86 mL)に溶解し、さらにそこに、30 %クエン酸水溶液(50 mL)を加えた。この混合溶液を1時間還流反応させた。反応終了後、エーテル(80 mL)にて洗浄後、炭酸カリウムにて中和した。その後、EtOAc(80mL)にて、2回抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮させた。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt / n-hexane=1 / 1)により精製すると、目的物(2.40 g,収率31 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3); 2.90 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.18 (dd, J=6.4, 13.6, 1H, CH2-β), 3.83 (dd, J=6.4, 8.2, 1H, CH), 5.14 (m, 2H, CH2Ar), 7.01 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.26-7.39 (m, J=6.0, 8.4, 1H, Ar), 7.96 (d, J=2.4, 1H, Ar).
上記化合物ベンジル 2-アミノ-3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)プロパノエート(2.32g, 5.44mmol)をTHF(50mL)に溶解し、そこへH2O(50mL)とK2CO3(903mg, 6.53mmol)を加え、氷冷下で撹拌した。そこへ、benzyl chloroformate(1.11g, 6.53mmol)をアセトニトリル (10 mL)に加えた溶液をゆっくり加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液をAcOEt(50mL)で3回抽出し、有機層を10%クエン酸水溶液(50mL)で3回、さらに飽和食塩水(50mL)で2回洗浄し、MgSO4で乾燥する。有機層を濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(hexane:AcOEt=6:1)で精製することで、無色油状物として目的物を得た(2.68g, 83%)。
1H-NMR (CDCl3); 3.10 (dd, J=8.0, 14.8, 1H, CH2-α), 3.26 (dd, J=6.4, 14.8, 1H, CH2-β), 4.73 (m, 1H, CH), 5.06 (m, 2H, CH2Ar), 5.15 (s, 2H, CH2Ar), 5.30 (m, J=8.0, 1H, NH), 7.24-7.36 (m, 11H, Ar), 7.91 (d, J=1.7, 1H, Ar).
PdCl2(dppf) (40mg, 0.049mmol)、Bis(pinacolato)diboran (274mg, 1.08mmol)および酢酸カリウムをAr雰囲気下でDMSO (5mL)に溶解し、室温で撹拌しておいた。そこへ上記化合物ベンジル 3-(2-ブロモ-4-ヨードフェニル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパノエート(515mg, 0.979mmol)のDMSO溶液(2mL)を加えた後、24時間、80℃で撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(70mL)で希釈し、セライトろ過を行った後に、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で有機層を乾燥した。有機層をろ過し、有機溶媒を濃縮後、カラムクロマトグラフィー(hexane:酢酸エチル=9:1)により精製することで、無色油状物として目的物を得た。(381mg, 74%)
1H-NMR (CDCl3); 0.85 (t, J=7.6, 9H, -CH2CH2 CH 3 ×3), 1.05 (m, 6H, -CH 2 CH2CH3×3), 1.27-1.45 (m, 6H, -CH2 CH 2 CH3×3), 3.01 (dd, J=9.2, 14.4, 1H, CH2-α), 3.48 (dd, J=4.4, 14.4, 1H, CH2-β), 4.53 (m, 1H, CH), 5.04 (s, 2H, CH2Ar), 5.20 (m, 2H, CH2Ar), 6.95 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.10-7.44 (m, 12H, Ar).
上記化合物ベンジル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-ブロモ-2-(トリn-ブチルスタニル)フェニル)プロパノエート (154 mg, 0.228 mmol)にトリフルオロエタノール(2 mL)を加え、窒素気流下、氷水浴中で1時間撹拌。氷冷下、ヨードニウム塩 (96.10 mg, 0.228 mmol)を加え、氷水浴中で15分間撹拌した。反応混合液を室温にて溶媒留去し、得られた混合物にヘキサン(10 mL)を加えて洗浄、デカンテーションにて溶液部を除いた。同様の操作を2回行い、得られた混合物の残留溶媒を減圧にて完全留去し、目的物 (159 mg, 80 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6); 2.29 (s, 3H, TsOH-CH3), 3.23 (dd, J=10.8, 14.8, 1H, CH2-α), 3.39 (m, 1H, CH2-β, overlapped with water), 3.75 (s, 3H, -OCH3), 4.51 (m, 1H, CH), 5.00 (m, 2H, BnCH2), 5.17 (s, 2H, BnCH2), 7.12 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.19-8.06 (m, 19H, Ar).
上記化合物(2-(3ベンジルオキシ-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-オキソプロピル)-5-ブロモフェニル)(3-メトキシフェニル)ヨードニウム トシレート (100 mg, 0.115 mmol) をkryptofix 2. 2. 2 (43.1 mg, 0.115 mmol) とフッ化カリウム (6.7 mg, 0.115 mmol) をDMF (10 mL) 中、15分間、100℃にて撹拌させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane:AcOEt=7:1)にて精製すると、目的化合物 (34.0 mg, 61 %) が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 3.05 (dd, J=6.4, 14.0, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.67 (m, 1H, CH), 5.08 (m, 2H, BnCH2), 5.13 (s, 2H, BnCH2), 5.31 (d, J=8.0,, 1H, NH), 6.86 (m, 1H, Ar), 7.09-7.15 (m, 2H, Ar), 7.26-7.37 (m, 10H, Ar).
窒素気流下、PdCl2(dba)(27.5 mg, 0.03 eq.)およびtricyclophosphine(16.8 mg, 0.06 eq.)をジオキサン(5 ml)にけん濁させ、30分間攪拌後、bis(pinacolate)diborane(305 mg, 1.20 mmol)およびKOAc(294 mg, 3.00 mmol)を添加し、さらに、上記化合物ベンジル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-ブロモ-2-フロオロフェニル)プロパノエート(486 mg, 1.00 mmol)を添加した。
その後、150℃、15分間マイクロ波照射させることにより、目的物 (421 mg, 79 %)が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 3.14 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.69 (m, 1H, CH), 5.08 (m, 1H, BnCH2), 5.14 (s, 1H, BnCH2), 5.30 (d, J=8.0, NH), 7.05 (t, J=7.3, 1H, Ar), 7.26-7.50 (m, 12H, Ar).
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ヨード-4-ニトロフェニル)プロパノエートの製造
4-ニトロフェニルアラニン (1.00 g, 4.76 mmol) をトリフルオロメタンスルホン酸(5 mL)に溶解させ、ここに,N-iodosuccinimide (963 mg, 0.9 eq.)を15分間、3度に分けて添加していった。そしてさらに、室温にて18時間反応させた。
1H-NMR (CDCl3); 1.35 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.42 (s, 9H, t-Bu), 3.10 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.18 (dd, J=6.4, 13.6, 1H, CH2-β), 3.83 (dd, J=6.4, 8.2, 1H, CH), 5.14 (m, 2H, CH2Ar), 7.41 (d, J=8.4, 1H, Ar), 8.13 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 8.68 (d, J=2.0, 1H, Ar).
1H-NMR (CDCl3); 1.39 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.42 (s, 9H, t-Bu), 2.92 (dd, J=7.2, 14.0, 1H, CH2-α), 3.11 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.45 (m, 1H, CH), 4.99 (m, J=8.4, 1H, NH), 6.59 (dd, J=2.4, 8.4, 1H, Ar), 6.95 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.18 (d, J=2.4, 1H, Ar).
上記化合物tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-アミノ-2-ヨードフェニル)プロパノエート(2.5g, 5.41mmol)を、従来のSandmeyer反応に供することにより、目的の臭素化化合物tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)プロパノエート(1.56g, 55%)が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
4-ブロモ-2-ニトロベンジルブロマイドの製造
上記実施例1のブロモ化と同様の方法により、目的化合物4-ブロモ-2-ニトロベンジルブロマイドを得た。
1H-NMR (CDCl3); 4.78 (s, 2H, CH2), 7.46 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.74 (m, J =2.0, 8.1, 1H, Ar), 8.18 (d, J =1.7, 1H, Ar).
実施例1のベンジル 3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)プロパノエート、およびベンジル 2-アミノ-3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)プロパノエートの製造と同様の方法により、目的化合物が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.45 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.6, 13.6, 1H, CH2-β), 3.62 (dd, J=5.6, 8.5, 1H, CH), 7.31 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.66 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 8.10 (d, J=2.0, 1H, Ar).
tert-butyl N- (diphenylmethylene)glycinateと前工程で得られた化合物を出発物質として、実施例1と同様のアミノ基保護反応により、目的化合物が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.75(s, 12H), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.0, 13.2, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.2, 13.5, 1H, CH2-β), 4.54 (m, 1H, CH), 5.15 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.29 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.65 (dd, J=1.7, 8.0, 1H, Ar), 8.11 (d, J=1.7, 1H, Ar).
前工程で得られた化合物 (1.0g. 2.25 mmol)をエタノール (10 mL)に溶解させ、さらに鉄粉 (0.314 g, 2.5 eq.)を添加後、80℃まで昇温させた。その後、塩化アンモニウム (0.120 g, 1.0 eq.)を水 (2 mL)に溶解させた水溶液をいっきに加えた。さらに、80℃にて1時間反応させた。反応終了後、鉄粉等をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチル (50 mL)にて溶解させ、水 (50 mL)および飽和食塩水 (50 mL)にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過させた後、ろ液を減圧濃縮させた。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt / n-hexane=1 / 2)にて精製することにより、目的化合物606 (0.457 g, 49 %)が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.34 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 2.77 (dd, J=8.8, 14.0, 1H, CH2-α), 3.14 (dd, J=3.6, 13.6, 1H, CH2-β), 4.59 (m, 1H, CH), 5.41 (d, J=8.0, 1H, NH), 6.56 (d, J=1.7, 1H, Ar), 6.86 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.03 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar).
前工程で得られた化合物 (60.0 mg, 0.144 mmol) をMeCN (2 mL)で溶解させ、さらに水 (5 mL)を加える。その後、0℃まで冷却し、さらに12N HCl (1.2 mL)を添加する。0℃を維持したまま、水 (1 mL) に溶解させた亜硝酸ナトリウム (10.5 mg, 0.152 mmol)を滴下していく。滴下終了後、0℃でさらに30分間撹拌させる。
別途、予め、ピロリジン (12.8 mg, 0.181 mmol) および炭酸カリウム(100 mg, 0.722 mmol) をMeCN (5 mL)、水 (10 mL)にて溶解させた混合溶液に、0℃を維持したまま、上記ジアゾニウム塩酸塩を滴下していく。さらに、0℃にて30分間撹拌後、クロロホルム (20 mL) にて2回抽出し、クロロホルム層を水(15 mL)飽和食塩水 (15 mL) にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥させる。ろ過した後、減圧濃縮すし、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、目的化合物 (32.3 mg, 45 %) が得られる。
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.39 (s, 9H, t-Bu), 2.05 (brs, 4H, pyrrolidines-CH2CH2-), 3.06 (dd, J=9.2, 13.2, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=4.0, 13.2, 1H, CH2-β), 3.76 (brs, 2H, pyrrolidines-NCH2-), 3.97 (brs, 2H, pyrrolidines-NCH2-), 4.31 (m, 1H, CH), 6.47 (d, J=6.4, 1H, NH), 7.04 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.16 (dd, J=2.0, 8.0, 1H, Ar), 7.56 (d, J=2.0, 1H, Ar).
実施例1のN-iodosuccinimideを使用する反応と同様の工程により、tert-ブチル 3-(2-アミノ-4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエートから、目的化合物が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
S−6からS−8工程と同様の方法により、目的化合物が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.41 (s, 21H, pinacol-CH3×4, t-Bu), 2.98 (dd, J=6.8, 14.0, 1H, CH2-α), 3.10 (dd, J=6.4, 14.0, 1H, CH2-β), 4.43 (m, 1H, CH), 5.08 (d, J=7.6, 1H, NH), 7.09 (t, J=8.0, 1H, Ar), 7.20 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.21 (d, J=8.4, 1H, Ar).
窒素気流下、PdCl2(dba)(27.5 mg, 0.03 eq.)およびtricyclophosphine(16.8 mg, 0.06 eq.)をジオキサン(5 ml)にけん濁させ、30分間攪拌後、bis(pinacolate)diborane(305 mg, 1.20 mmol)およびKOAc(294 mg, 3.00 mmol)を添加し、さらに、上記化合物611(418 mg, 1.00 mmol)を添加した。その後、150℃、15分間マイクロ波照射させることにより、目的物(372 mg, 80 %)が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.33 (s, 9H, -Boc), 1.40 (s, 21H, t-Bu, pinacol(CH3)4), 3.06 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.45 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.20 (m, J=6.7, 7.6, 1H, Ar), 7.42-7.50 (m, 2H, Ar).
化合物tert-ブチル3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(1.50g, 2.6 mmol)をMeCN(15 mL)に溶解させ、そこに、Boc2O(1.16g, 5.33mmol)さらにDMAP(488mg, 4.00mmol)を加える。50℃に加温させ、この温度で24時間反応させる。その後、溶媒を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane:酢酸エチル=9:1)により精製することで、無色油状物として目的物を得た。(1.50g, 90%)
1H-NMR (CDCl3); 1.34-1.41 (m, 27H, t-Bu), 3.35 (dd, J=11.2, 13.6, 1H, CH2-α), 3.46 (dd, J=4.4, 14.0, 1H, CH2-β), 5.08 (dd, J=4.0, 11.2, 1H, CH), 7.00 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.36 (dd, J=2.0, 8.0, 1H, Ar), 7.94 (d, J=2.0, 1H, Ar).
前工程で得られた化合物(876.8mg, 1.40 mmol)をトルエン(4 mL)に溶解させ、そこに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(80.88mg, 0.07mmol)さらにビス(トリメチルすず)(481.6mg, 1.47mmol)を加える。120℃に加温させ、この温度で3時間反応させる。その後、溶媒を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane:酢酸エチル=100:0〜95:5)により精製することで、無色油状物として目的物を得た。(803.3mg, 86.5%)
1H-NMR (CDCl3); 0.36 (s, 9H, SnCH3×3), 1.39 (s, 18H, -Boc), 1.48 (s, 9H, t-Bu), 3.28 (d, J=7.6, 2H, CH2), 4.84 (t, J=7.6, 1H, CH), 6.95 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.33 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 7.48 (d, J=2.0, 1H, Ar).
前工程で得られた化合物(663mg, 1.00 mmol)を2,2.2−トリフルオロエタノール(40 mL)に溶解させ、そこに、4-(ヒドロキシ(トシルオキシ)ヨード)トルエン(406mg, 1.00mmol)を加え、室温にて15分間反応させる。ジエチルエーテルにて抽出し、ジエチルエーテル層を硫酸マグネシウムにて乾燥させる。ろ過した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane:酢酸エチル=100:1〜10:1)にて精製すると、目的化合物 (180mg, 20%) が得られる。
1H-NMR (CDCl3); 1.35-1.47 (m, 27H, t-Bu), 2.32 (s, 3H, TsO-CH3), 2.37 (s, 3H, Ar-CH3), 3.38 (dd, J=8.0, 14.4, 1H, CH2-α), 3.59 (dd, J=7.2, 14.4, 1H, CH2-β), 5.05 (t, J=7.6, 1H, CH), 7.06 (d, J=8.0, 2H, TsO-Ar), 7.18 (d, J=8.4, 2H, Ar), 7.28 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.53 (dd, J=1.6, 8.4, 1H, Ar), 7.61 (d, J=8.0, 2H, TsO-Ar), 7.87 (d, J=1.6, 1H, Ar), 7.91 (d, J=8.4, 2H, Ar).
4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(14.24mg, 0.04 mmol)をMeCN(4 mL)に溶解させ、フッ化カリウム(2.2mg, 0.04 mmol)を加えて60℃にて減圧濃縮する。同様の操作を3回繰り返した後、真空ポンプにて12時間減圧乾燥させる。得られた混合物に2,2,6,6-テトラ メチルピペリジン 1-オキシル(1mg)を加え、さらに化合物615(28.0mg, 0.03 mmol)のDMF溶液(1mL)を加える。140℃に加温させ、この温度で15分間反応させる。酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥させる。ろ過した後、減圧濃縮すると、目的化合物を含む混合物が得られる。
1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
UPLC分析条件; カラム:BEH C18 column(130A 1.7 μm 2.1 mm X 150 mm), 流速:0.4mL/min, 検出:254nm, 展開溶媒:0.1% 酢酸水:アセトニトリル = 30:70, 検出時間: 3.8min.
化合物(2-(3-tert-ブトキシ-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-オキソプロピル)-5-ブロモフェニル)(4-メチルフェニル)ヨードニウム トシレート(58.9mg, 0.07 mmol)を酢酸エチル-水混液(1:1, 2 mL)に溶解させ、そこに、臭化カリウム(39.4mg, 0.33mmol)を加え、室温にて5時間反応させる。酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムにて乾燥させる。ろ過した後、減圧濃縮すると、目的化合物 (52.3mg, 99 %) が得られる。
1H-NMR (CDCl3); 1.38-1.54 (m, 27H, t-Bu), 2.37 (s, 3H, Ar-CH3), 3.40 (dd, J=8.4, 14.4, 1H, CH2-α), 3.61 (dd, J=7.2, 14.4, 1H, CH2-β), 5.06 (t, J=7.6, 1H, CH), 7.19 (d, J=8.0, 2H, Ar), 7.26 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.52 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.85 (d, J=1.6, 1H, Ar), 7.95 (d, J=8.4, 2H, Ar).
PdCl2(dppf) (98mg, 0.120mmol)、Bis(pinacolato)diboran (638mg, 2.51mmol)および酢酸カリウムをAr雰囲気下でDMSO (7.5mL)に溶解し、室温で撹拌しておいた。そこへ化合物tert-ブチル3-(4-ブロモ-2-ヨードフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(1.50g, 2.40mmol)のDMSO溶液(4.5mL)を加えた後、24時間、80℃で撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(70mL)で希釈し、セライトろ過を行った後に、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で有機層を乾燥した。有機層をろ過し、有機溶媒を濃縮後、カラムクロマトグラフィー(hexane:酢酸エチル=9:1)により精製することで、無色油状物として目的物を得た。(705mg, 47%)
1H-NMR (CDCl3); 1.35-1.48 (m, 39H, pinacol-CH3×4, t-Bu), 3.08 (dd, J=11.2, 13.6, 1H, CH2-α), 3.89 (dd, J=4.4, 14.0, 1H, CH2-β), 5.17 (dd, J=4.0, 11.2, 1H, CH), 6.91 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.41 (dd, J=2.0, 8.0, 1H, Ar), 7.89 (d, J=2.0, 1H, Ar).
前工程で得られた化合物(37.6 mg, 0.060 mmol)にTetrakis(pyridine) copper triflate(3.6 mg, 0.0053 mmol)を添加し、さらにフッ化カリウム(3.8mg, 0.066 mmol)および4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(24.8 mg, 0.066 mmol)のDMF溶液(4 mL)を加え、130℃にて20分間反応させた。その後、ろ過した後、減圧濃縮すると、目的化合物を含む混合物が得られる。1H-NMR (CDCl3); 1.37 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.98 (dd, J=8.4, 13.6, 1H, CH2-α), 3.20 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.51 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=9.2, 1H, NH), 7.10 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.39 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 7.97 (d, J=1.6, 1H, Ar).
S−2工程と同じ方法を用いることにより、目的化合物2-フルオロ-4-ヨードベンジルブロマイドが得られる。1H-NMR (CDCl3); 4.45 (s, 2H, CH2), 7.12 (t, J=8.0, 1H, Ar), 7.45 (d, J =8.4, 1H, Ar), 7.48 (d, J =8.4, 1H, Ar).
S−3工程と同じ方法を用いることにより、前工程で得られた化合物と、benzyl N- (diphenylmethylene)glycinateの代わりに、ethyl N- (diphenylmethylene)glycinateを反応させることにより、目的化合物703が得られる。なお、精製せず次の工程に進む。
S−4工程と同じ方法を用いることにより、目的化合物704が得られた。1H-NMR (CDCl3); 1.24 (t, J=7.2, 3H, CH2 CH 3 ), 2.86 (dd, J=8.0, 13.6, 1H, CH2-α ), 3.04 (dd, J=5.9, 14.0, 1H, CH2-β), 3.71 (dd, J=6.0, 7.6, 1H, CH), 4.16 (q, J=7.2, 2H, CH 2 CH3), 6.95 (t, J=8.0, 1H, Ar), 7.40 (d, J=7.6, 1H, Ar) , 7.42 (d, J=7.6, 1H, Ar).
実施例1〜4で得られたピナコールホウ素化化合物を、それぞれ、脱保護し、目的のF化BPAを調製することができる。具体的には、まず、Bocおよびt-Buを4N HCl AcOEtにより、脱保護する。
Claims (4)
- 下記式で表わされる化合物:
- R1は、ブロモ基またはヨード基である、請求項1記載の化合物。
- 下記化合物のいずれかである、請求項1記載の化合物:
ベンジル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-ブロモ-2-(トリn-ブチルスタニル)フェニル)プロパノエート;
(2-(3‐ベンジルオキシ-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-オキソプロピル)-5-ブロモフェニル)(3-メトキシフェニル)ヨードニウム トシレート;
tert-ブチル 3-(4-ブロモ-2-(ピロリジン-1-イルヂアゼニル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート;
tert-ブチル 2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ブロモ-2-(トリメチルスタニル)フェニル)プロパノエート;
(2-(2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)-5-ブロモフェニル)(4-メチルフェニル)ヨードニウム トシレート;
(2-(2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)-5-ブロモフェニル)(4-メチルフェニル)ヨードニウム ブロミド;または
tert-ブチル 2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ブロモ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート。
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