JP6218624B2 - 虚血性疾患を予防するための薬剤 - Google Patents

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Description

本発明は、例えばカロテノイドを含有する網膜障害予防剤に関する。
近年、生活習慣病の増加に伴い、動脈が肥厚して硬化したアテローム性動脈硬化症が増えている。アテローム性動脈硬化症は、高脂血症、糖尿病、高血圧、喫煙等の危険因子により生じると考えられ、動脈内部に粥状の***が発生して血管の閉塞や狭窄が起こる。血管の閉塞により酸素や栄養成分の輸送が止まれば、脳卒中、脳血栓、クモ膜下出血、心筋梗塞、一過性黒内障等を発症する。また、血管の狭窄や一時的な閉塞により、血液供給が滞れば、脳虚血症、狭心症、眼虚血症等を発症する。
従って、従来において、動脈硬化に起因した各種疾患を予防することが望まれている。
ところで、アスタキサンチンをはじめとするカロテノイドは、動物、植物、微生物に広く分布し、様々な作用を有することが知られている。
しかしながら、アスタキサンチン等のカロテノイドが虚血性網膜障害等の眼虚血症に対して保護効果を有することは知られていなかった。
上述した実情に鑑み、本発明は、虚血性網膜障害等の網膜障害の予防剤を提供することを目的とする。
上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物が網膜保護作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下を包含する。
（１）アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物を有効成分として含有する網膜障害予防剤。
（２）網膜障害が虚血性網膜障害である、（１）記載の網膜障害予防剤。
（３）アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物がパラコッカス属(Paracoccus)に属する微生物に由来するものである、（１）又は（２）記載の網膜障害予防剤。
（４）アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物が、該混合物全体の質量を基準として、30質量％〜70質量％のアスタキサンチン、4質量％〜22質量％のアドニルビン及び7質量％〜13質量％のアドニキサンチンを含む、（１）〜（３）のいずれか１記載の網膜障害予防剤。
（５）アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物の1日当たりの投与量が0.01〜400mg/kg体重となるように投与される、（１）〜（４）のいずれか１記載の網膜障害予防剤。
（６）糖尿病性網膜症、緑内障、眼高血圧及び眼虚血から成る群より選択される疾患を改善するための、（１）〜（５）のいずれか１記載の網膜障害予防剤。
（７）（１）〜（６）のいずれか１記載の網膜障害予防剤を含有する、医薬品、機能性食品、健康食品又は飲食品。
本発明によれば、目の健康に有用な網膜障害予防剤が提供される。
実施例１及び２の試験プロトコールを示す。 アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物を摂餌させた眼虚血症モデルマウスの網膜電図(ERG)の測定結果を示す。 アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物を摂餌させた眼虚血症モデルマウスの網膜の組織学的評価結果を示す。 実施例３及び４の試験プロトコールを示す。 OGDストレス下におけるアスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物の細胞保護効果を示すグラフである。 OGDストレス下におけるアスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物の活性酸素(ROS)生成抑制効果を示すグラフである。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る網膜障害予防剤は、アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物を有効成分として含有するものである。本発明に係る網膜障害予防剤をヒトに投与することで、副作用なく網膜障害(特に、虚血性網膜障害)から網膜を予防し、且つ保護することができる。従って、本発明に係る網膜障害予防剤は、網膜保護剤ということもできる。
本発明においては、有効成分としてアスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物を用いる。ここで、「アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物」とは、アスタキサンチン、アドニルビン、アドニキサンチン、カンタキサンチン、エキネノン、アステロイデノン、3-ハイドロキシエキネノン及びβ-カロテンを含むカロテノイド混合物において、他のカロテノイドと比べてアスタキサンチンの割合が高い混合物を意味する。
アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物は、市販品であってもよく、あるいは従来の化学合成法、微生物による発酵法又は動物や植物等からの抽出及び精製方法等により製造されたもの(天然由来)を使用することができる。例えば、アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物として、パラコッカス属(Paracoccus)に属する微生物(パラコッカス・カロティニファシエンス(Paracoccus carotinifaciens)等)から抽出及び精製により製造したものを使用することができる。
具体的には、特開2009-50237号公報に記載の方法に準じて、パラコッカス属(Paracoccus)に属する微生物の乾燥物から、90〜100℃のエタノールで15分以上抽出して、カロテノイド溶出液を作製する。カロテノイド溶出液から熱時濾過（60〜70℃）により、菌体残渣を除去する。濾液（抽出液）を、30℃に冷却し、缶温が30℃になるよう減圧度を調整し、液量1／5まで濃縮する。濃縮後、60℃で2〜4時間加温して、シス体のアスタキサンチンをトランス体に再異性化後、さらに30℃で熟成する。熟成後、濾過によりアスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物を回収する。アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物は、真空下100℃で加熱乾燥する。このように、パラコッカス属に属する微生物(パラコッカス・カロティニファシエンス等)から抽出したカロテノイド混合物は、例えば、以下の表１に示す組成比で各カロテノイドを含む。
Figure 0006218624
本実施形態の製造方法によって得られるアスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物は、アスタキサンチンを、全カロテノイド混合物の質量を基準として、下限値として好ましくは30質量％以上、より好ましくは35質量％以上、最も好ましくは40質量％以上、上限値として好ましくは70質量％以下、より好ましくは65質量％以下含み、アドニルビンを、全カロテノイド混合物の質量を基準として、下限値として好ましくは4質量％以上、より好ましくは8質量％以上、最も好ましくは16質量％以上、上限値として好ましくは22質量％以下、より好ましくは20質量％以下含み、アドニキサンチンを、全カロテノイド混合物の質量を基準として、下限値として好ましくは7質量％以上、より好ましくは8質量％以上、最も好ましくは9質量％以上、上限値として好ましくは13質量％以下、より好ましくは12質量％以下含む。
以上に説明したアスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物を有効成分として用いることで、本発明に係る網膜障害予防剤を製造することができる。
本発明に係る網膜障害予防剤には、アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物以外に、製薬上許容可能な担体(賦形剤、希釈剤等)並びに結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、懸濁化剤、保存剤、着色剤、風味剤及び甘味剤等から適宜選択される添加剤を含有させることができる。担体及び添加剤は、製剤化のために一般的に使用されるものを、本発明に係る網膜障害予防剤の製造に使用することができる。例えば、結合剤の例としては、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。増量剤の例としては、ラクトース、微結晶セルロース等が挙げられる。滑沢剤の例としては、タルク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。湿潤剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。乳化剤の例としては、セルロース誘導体、ソルビトール等が挙げられる。また、保存剤の例としては、メチル-p-ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸等が挙げられる。ただし、本発明に使用できる添加剤は、これら添加剤の例に限定されない。
本発明に係る網膜障害予防剤は、医薬品として、例えば経口投与又は非経口投与(静脈内、動脈内、腹腔内、経直腸内、皮下、筋肉内、舌下、経鼻腔内、経膣内等)用に製剤化することができる。製剤の形態としては、特に限定されないが、例えば溶液剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤、座剤、噴霧剤、制御放出剤、懸濁剤、ドリンク剤等が挙げられる。
本発明に係る網膜障害予防剤に含まれるアスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物の用量は、患者の年齢、体重、性別、状態等の要因によって変化する。例えば、本発明に係る網膜障害予防剤の1日当たりの投与量は、アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物換算で0.01〜400mg/kg体重、好ましくは0.1〜40mg/kg体重であるが、この範囲に限定されない。必要に応じて、用量を数回、例えば2〜3回に分けて分割投与してもよい。また、本発明に係る網膜障害予防剤を他の網膜障害予防剤と併用して患者に投与することもできる。
さらに、本発明に係る網膜障害予防剤の網膜障害予防効果により、糖尿病性網膜症、緑内障、眼高血圧及び眼虚血並びに関連疾病等の疾患を改善するために、本発明に係る網膜障害予防剤を使用することもできる。
また、本発明に係る網膜障害予防剤の有効量を、錠剤、カプセル、顆粒、ドリンク、ペットボトル等の任意の形態に添加又は封入するか、あるいは実質的にカロテノイドを含まない任意の飲食品に添加することで、本発明に係る網膜障害予防剤を機能性食品、健康食品又は飲食品とすることができる。機能性食品、健康食品及び飲食品には、例えば、菓子類、レトルト食品、ジュース類、お茶類、乳製品等が含まれるが、これらに限定されない。また、機能性食品、健康食品及び飲食品には、必要に応じて甘味剤、調味料、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤等を添加することができる。さらに、本発明に係る網膜障害予防剤を食品添加物として使用することもできる。
本発明に係る網膜障害予防剤の薬理評価は、例えば、下記の実施例に記載の眼虚血症モデルマウスを使用して、in vivoで行うことができる。例えば、本発明に係る網膜障害予防剤を投与した後、マウスを眼虚血処置に供する。網膜電図や網膜の組織学的評価において、本発明に係る網膜障害予防剤を投与していない眼虚血症モデルマウスと比較して、網膜が正常なマウスの網膜の状態と同様である場合に、本発明に係る網膜障害予防剤は、網膜障害予防作用(網膜保護作用)を有すると判断することができる。
あるいは、下記の実施例に記載の網膜神経節細胞株(RGC-5細胞)を使用して、in vitroで本発明に係る網膜障害予防剤の薬理評価を行うことができる。例えば、本発明に係る網膜障害予防剤存在下で、且つOGDストレス(酸素とグルコースの供給を制限した状態)下で、網膜神経節細胞株を培養する。OGDストレスによれば、細胞死及び活性酸素(ROS)の生成が誘導される。本発明に係る網膜障害予防剤非存在下でOGDストレスに供された網膜神経節細胞株と比較して、細胞死又は活性酸素(ROS)の生成が有意に抑制された場合に、本発明に係る網膜障害予防剤は、網膜障害予防作用(網膜保護作用)を有すると判断することができる。
一方、上述の本発明に係る網膜障害予防剤の記載に準じて、本発明は、アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物を患者又は被験体(ヒト)に投与することを含む、網膜障害(例えば、虚血性網膜障害)の予防方法、又は糖尿病性網膜症、緑内障、眼高血圧及び眼虚血から成る群より選択される疾患の改善方法にも関する。
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１及び２における材料及び方法は、以下の通りである。
(1)アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物の作製
特開2009-50237号公報に記載の方法に準じて、パラコッカス属(Paracoccus)に属する微生物の乾燥物から、90℃のエタノールで20分抽出して、カロテノイド溶出液を作製した。カロテノイド溶出液から65℃熱時濾過により、菌体残渣を除去した。濾液（抽出液）を、30℃に冷却し、缶温が30℃になるよう減圧度を調整し、液量1／5まで濃縮した。濃縮後、60℃で3時間加温して、シス体のアスタキサンチンをトランス体に再異性化後、さらに30℃で12時間熟成した。熟成後、濾過によりアスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物を回収した。アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物は、真空下100℃で加熱乾燥させた。得られたアスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物の組成を以下の表２に示す。また、以下では、得られたアスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物を、「健食用アスタ」と称する。
Figure 0006218624
(2)眼虚血症モデルマウスの作製
OGISHIMA H. et al., Ligation of the Pterygopalatine and External Carotid Arteries Induces Ischemic Damage in the Murine Retina, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2011年, Vol. 52, No. 13, pp. 9710-9720に記載の方法に準じて、翼口蓋動脈(PPA)と外頸動脈(ECA)を結紮することで、眼虚血症モデルマウスを作製した。
(3)試験方法
図１に示すように、眼虚血症モデルマウスのPPA及びECAの結紮を行い、虚血5時間後に再灌流を行った。健食用アスタをオリーブ油に懸濁して100mg/kg体重となるように眼虚血症モデルマウスへ摂餌した。摂餌は、PPA/ECA結紮の1時間前、再灌流の直後、6時間後、12時間後、翌日から4日後まで1日2回の計12回経口投与した。
虚血再灌流の4日後から暗順応を行い、OGISHIMA H. et al., Ligation of the Pterygopalatine and External Carotid Arteries Induces Ischemic Damage in the Murine Retina, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2011年, Vol. 52, No. 13, pp. 9710-9720に記載の方法に準じて、5日後に網膜電図(ERG)の測定と眼球のパラフィン切片を作製してヘマトキシリン・エオジン染色による組織学的評価を行った。
また、健食用アスタの非投与区として、溶媒(オリーブ油)を眼虚血症モデルマウスに摂餌した。試験区は各10例として、非結紮群、健食用アスタ投与＋虚血再灌流群及び溶媒＋虚血再灌流群の3群構成とした。
〔実施例１〕網膜電図(ERG)の測定
網膜電図は、光刺激に伴って生じる感覚網膜及び網膜色素上皮の電気的活動を眼底の広い範囲から集めて得られる電位である。a波(a-WAVE)は、眼球へのフラッシュ刺激後に1.5 msecの潜時で生じる角膜側陰性の電位変動であり、網膜表層(視細胞層)起源の電位と考えられる。臨床的に、a波の異常は眼動脈閉塞、網膜剥離等である。一方、b波(b-WAVE)は、a波の次に生じる大きな角膜陽性の電位変動であり、網膜のミューラー組織(中間層から内層)起源の電位と考えられる。臨床的に、b波の振幅が小さいことは網膜中心動脈の閉塞、先天網膜分離症、先天停在夜盲等が疑われる。
本実施例では、図２に示すように、健食用アスタを摂餌させた眼虚血症モデルマウスが、非結紮群(コントロール)と同様のa波及びb波を示したこと、及び溶媒(オリーブ油)だけを摂餌させた眼虚血症モデルマウスに比較して有意にa波及びb波の電位が低下したことから、健食用アスタは網膜の保護作用を有していることが明らかとなった。従って、健食用アスタは、脳虚血症、狭心症、眼虚血症等の発症を予防することも推察される。
〔実施例２〕網膜の組織学的評価
網膜電図測定後、眼球のパラフィン切片を作製してヘマトキシリン・エオジン染色により組織学的評価を行った。
本実施例では、図３に示すように、健食用アスタを摂餌させた眼虚血症モデルマウスの網膜は非結紮のマウスと同様に正常な構造を示したが、溶媒だけを摂餌させた眼虚血症モデルマウスの網膜には構造の乱れが見られた。
また、網膜の神経節細胞層(GCL)の細胞数を比較したところ、健食用アスタを摂餌させた群は溶媒だけを摂餌させた群よりも有意に細胞数が多く、非結紮群の細胞数と同等であった。
さらに、内網状層(IPL)及び内顆粒層(INL)の厚みを比較したところ、健食用アスタを摂餌させた群は溶媒だけを摂餌させた群よりも有意に細胞が厚く、非結紮群の細胞の厚みと同等であった。
以上の結果から、健食用アスタは網膜の保護作用を有していることが明らかとなった。従って、健食用アスタは、血流供給が滞った細胞の障害を防ぐことから、脳虚血症、狭心症、眼虚血症等の発症を予防することも推察される。
実施例３及び４における材料及び方法は、以下の通りである。
(1)RGC-5細胞株
RGC-5細胞株は、ラット網膜神経節細胞由来の細胞株であり、細胞障害を評価するin vitro試験に用いられる。RGC-5細胞株は、NAKAJIMA Y. et al., Zeaxanthin, a Retinal Carotenoid, Protects Retinal Cells against Oxidative Stress, Current Eye Research, 2009年, Vol. 34, pp. 311-318に記載の方法に準じて培養することができる。
(2)試験方法
図４に示すように、血流が滞った状態を再現するため、OGDストレス下でRGC-5細胞株を培養した。ここで、OGDストレスとは、酸素とグルコースの供給を制限した状態のことである。
通常濃度の4.5倍に高めたグルコース(4.5％)及び通常濃度の10倍に高めたオセアニア産ウシ胎児血清(FBS：10％)を含むDMEM培地に1×103 cells/well濃度のRGC-5細胞を加えて、24時間の培養を行った。
次いで、FBS無添加の通常培地で2回洗浄後、グルコースとFBSを除いて、実施例１及び２に記載の健食用アスタ、溶媒(DMSO)、Edaravone(医薬品、フリーラジカルスカベンジャー)を別々に添加して、1時間の培養を行った。
その後、通気条件をAir 95％＋CO2 5％からN2 94％＋O2 1％＋CO2 5％の低酸素条件に変更して、さらに6時間の培養を行った。
次いで、FBS無添加の通常培地で2回洗浄後、高濃度グルコース(4.5％)及び通常濃度のFBS(1％)を含むDMEM培地を用いて18時間の培養を行い、核染色による死細胞率と活性酸素種(ROS)の生成状況を測定した。核染色は、OTSUKA T. et al., The Protective Effects of a Dietary Carotenoid, Astaxanthin, Against Light-Induced Retinal Damage, Journal of Pharmacological Sciences, 2013年, Vol. 123, No. 3, pp. 209-218に記載の方法に準じて行った。一方、活性酸素種(ROS)の生成状況は、NAKAJIMA Y. et al., Zeaxanthin, a Retinal Carotenoid, Protects Retinal Cells against Oxidative Stress, Current Eye Research, 2009年, Vol. 34, pp. 311-318に記載の方法に準じて測定した。
〔実施例３〕OGDストレス下における細胞保護効果
核染色は死細胞だけが染色(PI positive cells)される。
図５に示すように、健食用アスタを添加したRGC-5細胞は、溶媒(DMSO)を添加したRGC-5細胞に比較して、有意に死細胞数が少なく、健食用アスタを10μM添加した場合、医薬品であるEdaravoneと同程度の細胞保護作用があった。
また、OGDストレスを加えない場合は、健食用アスタ及びEdaravoneによる細胞死は見られなかった。
〔実施例４〕OGDストレス下における活性酸素(ROS)の生成抑制効果
活性酸素(ROS)とは、普通の酸素分子よりも活性化された状態の酸素分子とその関連物質を指す。
ROS(ヒドロキシラジカルや一重項酸素)により不飽和脂肪酸が酸化変性され、血管内皮細胞に障害を生じて動脈硬化を起こし、血管の狭窄や血栓を作りやすい体質になることが知られている。従って、ROSの発生を抑制できれば、動脈硬化等が予防できる。
本実施例では、血流が滞った状態をOGDストレスにより再現して、健食用アスタのROS生成抑制効果を調べた。
図６に示すように、健食用アスタを添加したRGC-5細胞は、溶媒(DMSO)を添加したRGC-5細胞に比較して、有意にROSの生成量が少なく、医薬品であるEdaravoneよりも低濃度でROSの発生を抑制した。
また、OGDストレスを加えない場合は、健食用アスタのROS生成抑制効果は見られなかった。
本実施例から、健食用アスタはOGDストレス下での網膜の保護作用を有していることが明らかとなった。
健食用アスタは細胞に障害を与えるROSの発生を抑制することから、脳虚血症、狭心症、眼虚血症等の発症を予防することも推察される。

Claims (7)

  1. アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物を有効成分として含有する網膜障害予防剤であって、前記カロテノイド混合物がアスタキサンチン、アドニルビン、アドニキサンチン、エキネノン、カンタキサンチン、アステロイデノン、3-ハイドロキシエキネノン及びβ-カロテンを含む、前記網膜障害予防剤。
  2. 網膜障害が虚血性網膜障害である、請求項１記載の網膜障害予防剤。
  3. アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物がパラコッカス属(Paracoccus)に属する微生物に由来するものである、請求項１又は２記載の網膜障害予防剤。
  4. アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物が、該混合物全体の質量を基準として、30質量％〜70質量％のアスタキサンチン、16質量％〜22質量％のアドニルビン及び7質量％〜13質量％のアドニキサンチンを含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の網膜障害予防剤。
  5. アスタキサンチンを主成分とするカロテノイド混合物の1日当たりの投与量が0.01〜400mg/kg体重となるように投与される、請求項１〜４のいずれか１項記載の網膜障害予防剤。
  6. 糖尿病性網膜症、緑内障、眼高血圧及び眼虚血から成る群より選択される疾患を改善するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の網膜障害予防剤。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項記載の網膜障害予防剤を含有する、網膜障害を予防するための医薬品、機能性食品、健康食品又は飲食品。
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