JP6211513B2 - 自己免疫疾患の治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2011年4月26日に出願された米国仮出願第61/479,314号及び2011年12月30日に出願された同第61/582,179号の優先権を主張するものであり、その全体を出典明記によってここに援用する。
発明は、インターフェロン阻害剤(例えば、抗タイプIインターフェロン抗体)による様々な自己免疫疾患(例えばループス)の治療のための方法及び組成物を含む。
狼瘡は、結合組織を攻撃する抗体を伴っている自己免疫性疾患である。この疾患は、1,000,000人近くのアメリカ人、主に20〜40歳の女性に起こると算定される。狼瘡の主な型は全身性のもの(全身性エリテマトーデス;SLE)である。SLEは、抗核抗体の産生、循環免疫複合体および補体系の活性化と関係している。SLEは、20〜60歳の女性の700人におよそ1人に発病する。SLEは何れかの臓器系に作用し、重症組織損傷を引き起こしうる。異なる特性の数多くの自己抗体がSLEに存在する。SLE患者は、抗DNA、抗Ro、抗La、抗Sm、抗RNP、および抗血小板特異性を有し、疾患の臨床徴候、例えば糸球体腎炎、関節炎、漿膜炎、新生児の完全な心臓ブロックおよび血液学的な異常を惹起しうる自己抗体を産生することが多い。これらの自己抗体は、おそらく中枢神経系障害にも関連がある。Arbuckle等は、SLEの臨床発症前の自己抗体の発達を記述する (Arbuckle 等 N. Engl. J. Med. 349(16): 1526-1533 (2003))。
尿中のタンパク尿の量で測定される腎臓損傷は、SLEの病原性と関係する損傷の最も急性のもののうちの1つであって、死亡率および疾患の羅病率の少なくとも50%を占める。
二本鎖で天然のDNAと免疫反応する抗体の存在は、SLEの診断用マーカーとして用いられる。
現在のところ、SLEと診断された患者のための治癒的な治療が実際にはない。実用的な見地から、医師は一般に多くの強力な免疫抑制剤、例として、高用量副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾン、又はアザチオプリンないしはシクロホスファミドを使用する。これらは再燃の期間に投与されるが、また、常習的に再燃する人々のために持続的に与えられることもある。症状を緩和して生存を延ばす効果的な治療によってさえ、これらの薬剤の多くは、治療される患者に潜在的に有害な副作用がある。さらに、これらの免疫抑制剤は、まさに自己反応性抗DNA抗体でないすべての抗体を産生するヒトの能力を妨げる。また、免疫抑制剤により他の潜在的病原体に対する身体の防御を弱めるので、患者を感染および他の潜在的に致命的な疾患(例えば癌)に極めてかかりやすくなる。場合によっては、継続した低レベルの疾患徴候に合わせた現在の治療様式の副作用によって、重大な機能障害および早死を引き起こしうる。最近の治療的投薬計画には、シクロホスファミド、メトトレキセート、抗マラリア剤、ホルモン治療(例えば、DHEA)、抗ホルモン療法(例えば、抗プロラクチン薬剤ブロモクリプチン)が含まれる。
また、高用量静脈内免疫グロブリン(IVIG)注入は、特定の自己免疫性疾患を治療する際に用いられている。現在まで、IVIGを用いたSLEの治療により、ループス腎炎の解消(Akashi 等, J. Rheumatology 17:375-379 (1990))と、2、3例に存在するタンパク尿症および腎臓損傷の悪化(Jordan 等, Clin. Immunol. Immunopathol. 53: S164-169 (1989)))の両方を含む複合的な結果が得られていた。
I.前書き
本発明はとりわけ、タイプIインターフェロン抗体によるループス患者の治療方法、及びこのような治療から利益を得るだろう患者の同定方法、並びに紅斑の予測方法を提供する。本発明はまた、インターフェロン阻害剤、例えば抗タイプIインターフェロン抗体 (例えば、ロンタリズマブ)による治療のための、自己免疫性患者(例えば、ループス)の特定の母集団の選択のための方法及び組成物を提供する。
「ループス」は、ここで使用される場合、結合組織を攻撃する抗体に関与する自己免疫性疾患又は障害である。ループスの主要形態は全身性のもの、全身性エリテマトーデス(SLE)であり、皮膚SLE及び亜急性皮膚SLE、並びに他のタイプのループス(腎炎、腎外、脳炎、小児科、非腎性、円板状、及び脱毛症を含む)を含む。
「Fcレセプター」および「FcR」は、抗体のFc領域に結合するレセプターを表す。好適なFcRは、天然配列ヒトFcRである。さらに好適なFcRは、IgG抗体(γレセプター)に結合し、FcγRI、FcγRII及びFcγRIIIサブクラスのレセプターを含むものであり、これらのレセプターの対立遺伝子変異体及び選択的スプライシング型を含む。FcγRIIレセプターは、FcγRIIA(「活性化レセプター」)及びFcγRIIB(「阻害レセプター」)を含み、それらは、主としてその細胞質ドメインにおいて異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化レセプターFcγRIIAは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシン-ベース活性化モチーフ(ITAM)を有する。阻害レセプターFcγRIIBは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシン-ベース阻害モチーフ(ITIM)を有する(Daeron, Annu. Rev. Immunol., 15:203-234(1997)参照)。FcRはRavetch及びKinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991);Capelら, Immunomethods 4:25-34 (1994);及びde Haasら, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)において概説されている。将来同定されるものも含め、他のFcRもここにおける「FcR」なる用語によって包含される。この用語は胎児への母性IgGの移動の原因である新生児レセプター、FcRnもまた含む(Guyerら, J. Immumol. 117:587 (1976)及びKimら, J. Immunol. 24:249 (1994))。
「成長阻害」抗体は、抗体が結合する抗原を発現している細胞の増殖を阻害又は低減するものである。例えば、アンタゴニストはインビトロ及び/又はインビボでのB細胞の増殖を阻害又は低減しうる。
「アポトーシスを誘導する」抗体とは、標準的なアポトーシスアッセイにより測定できるようなB細胞などのプログラム細胞死、例えば、アネキシンVの結合、DNA断片化、細胞収縮、小胞体の肥大、細胞断片化、及び/又は膜小嚢の形成(アポトーシス体と呼称)を誘導するものである。
「Fv」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この領域は、堅固な非共有結合をなした一つの重鎖及び一つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。この配置において、各可変ドメインの3つの高頻度可変領域は相互に作用してVH-VL二量体表面に抗原結合部位を形成する。集合的に、6つの高頻度可変領域が抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン(又は抗原に対して特異的な3つの高頻度可変領域のみを含むFvの半分)でさえ、全結合部位よりも親和性が低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
任意の脊椎動物種からの抗体(イムノグロブリン)の「軽鎖」には、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)及びラムダ(λ)と呼ばれる2つの明確に区別される型の一つが割り当てられる。
抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、抗体は異なるクラスが割り当てられる。完全な抗体には5つの主なクラスがある:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgM、更にそれらは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、及びIgA2等のサブクラス(イソ型)に分かれる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。イムノグロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配位はよく知られている。
「ダイアボディ」なる用語は、二つの抗原結合部位を持つ小さい抗体断片を指し、その断片は同一のポリペプチド鎖(VH-VL)内で軽鎖可変ドメイン(VL)に重鎖可変ドメイン(VH)が結合してなる。非常に短いために同一鎖上で二つのドメインの対形成が可能であるリンカーを使用して、ドメインを他の鎖の相補ドメインと強制的に対形成させ、二つの抗原結合部位を創製する。ダイアボディーは、例えば、EP404,097;WO93/11161;及びHollingerら, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90:6444-6448 (1993)に更に詳細に記載されている。
A)24−34(L1)、50−52(L2)、91−96(L3)、26−32(H1)、53−55(H2)、及び96−101(H3) (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987);
B)24−34(L1)、50−56(L2)、89−97(L3)、31−35B(H1)、50−65(H2)、及び95−102(H3)(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)。
C)30−36(L1)、46−55(L2)、89−96(L3)、30−35(H1)、47−58(H2)、93−100a−j(H3)(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2のA及びBのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限りは、ここでの全ての%アミノ酸配列同一性値は、直ぐ上のパラグラフに示したようにALIGN-2コンピュータプログラムを用いて得られる。
狼瘡の「症状」は、任意の病理的な現象又は構造、機能ないしは感覚の正常からの離脱であり、被検体によって体感され、疾患を示す。
「有効量」なる表現は、狼瘡を予防するか、改善するかまたは、治療するために効果的である抗体の量を指す。
1)ステロイド漸減を完了できない患者(8週目の終わりまでに10mg/日以下の標的投与に未到達)。漸減スケジュールに従って6週目の終わりまでに≦10mg/日の標的に到達できないが、8週目の終わりまでにこの標的に到達した患者は治療不成功とみなされなかった。
2)20週目より前
少なくとも14日、最低到達投与を20mg以上超えるステロイドにおける何れかの増加;
少なくとも28日、最低到達投与を10mg以上超えるステロイドにおける何れかの増加。
3)20週目〜24週目
この4-週間の間の何れかの日に20mg以上のプレドニゾン等価物を受けた;
10より大、20mg/日未満のプレドニゾン等価物を7日間超受けた(累積的)。
ここで使用する「細胞障害性剤」なる用語は、細胞の機能阻害又は阻止、及び/又は細胞破壊をもたらす物質を表す。この用語は、放射性同位体(例として、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32及びLuの放射性同位体)、化学療法剤、及び細菌、真菌、植物、又は動物起源の酵素活性毒素又は小分子毒素などの毒素、またはそれらの断片を含むことを意図する。
「ホルモン」なる用語は通常管を有する腺性器官によって分泌されるポリペプチドホルモンを表す。そのようなホルモンには、例えば、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、N-メチオニルヒト成長ホルモン、及びウシ成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;チロキシン;インスリン;プロインスリン;リラクシン;プロリラクシン;卵胞刺激ホルモン(FSH)、副甲状腺刺激ホルモン(TSH)、及び黄体形成ホルモン(LH)のような糖タンパク質ホルモン;プロラクチン、胎盤ラクトゲン、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;ミュラー阻害物質;及びトロンボポエチンなどがある。
「インテグリン」なる用語は、細胞の細胞外基質への結合と応答の両方をさせるレセプタータンパク質であり、創傷治癒、細胞分化、腫瘍細胞のホーミング及びアポトーシスなどの様々な細胞性機能に関与するものを表す。これらは細胞-細胞外基質及び細胞間相互作用に関与する細胞接着レセプターの大きなファミリーの一部である。機能的なインテグリンは、α及びβと称する2つの膜貫通性グリコプロテインサブユニットから成り、非共有的に結合している。βサブユニットのように、αサブユニットはすべて互いにいくらかの相同性がある。レセプターは常に1のα鎖及び1のβ鎖を含有する。例えば、α6β1、α3β1、α7β1、LFA-1などがある。本明細書中で用いられる、インテグリンなる用語には、天然源由来あるいは組換え細胞培養物由来のタンパク質及び天然配列インテグリンの生物学的に活性な等価物、例えば合成して産生された小分子構成要素及び製薬的に受容可能な誘導体及びその塩類を含む。
本明細書中の「TNFαインヒビター」は、一般的にはTNFαへの結合とその活性を中和することを介してTNFαの生物学的活性をある程度阻害する薬剤である。本明細書中で考慮されるTNFインヒビターの具体例は、エタネルセプト(ENBREL(登録商標))、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標))及びアダリムマブ(HUMIRATM)である。
「疾患変更性抗リウマチ剤」又は「DMARD」の例には、ヒドロキシクロロキノン、スルファサラジン、メトトレキセート、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ(加えて、経口及び皮下メトトレキセート(methrotrexate))、アザチオプリン、D-ペニシラミン、ゴールド塩類(経口)、ゴールド塩類(筋肉内)、ミノサイクリン、シクロスポリン、ブドウ球菌プロテインA免疫吸着、これらの塩類および誘導体を含むものなどがある。
本明細書中の「インテグリンアンタゴニスト又は抗体」の例として、LFA-1抗体、例としてGenentechから市販のエファリズマブ(RAPTIVA(登録商標))、または、α4インテグリン抗体、例としてBiogenから入手可能なナタリズマブ(ANTEGREN(登録商標))、または、ジアザサイクリックフェニルアラニン誘導体(国際公報2003/89410)、フェニルアラニン誘導体(国際公報2003/70709、国際公報2002/28830、国際公報2002/16329および国際公報2003/53926)、フェニルプロピオン酸誘導体(国際公報2003/10135)、エナミン誘導体(国際公報2001/79173)、プロパン酸誘導体(国際公報2000/37444)、アルカノン酸誘導体(国際公報2000/32575)、置換型フェニール誘導体(米国特許第6,677,339号および同第6,348,463号)、芳香族アミン誘導体(米国特許第6,369,229号)、ADAMディスインテグリンドメインポリペプチド(米国公開公報2002/0042368)、αvβ3インテグリンに対する抗体(欧州特許第633945号)、アザ架橋された二環式アミノ酸誘導体(国際公報2002/02556)などが含まれる。
「初めの曝露から」または任意の先の曝露から特定の時間まで投与されない又は供給されない曝露とは、一以上の用量が曝露に投与される場合、第二またはそれ以降の曝露の時間が投与された先の曝露の任意の服用時間から測定されることを意味する。例えば、初期曝露で2回用量が投与される場合、第二の曝露は、先の曝露の期間内に投与される第一または第二の服用の時から計算して少なくともおよそ16〜54週までに投与されない。同様に、3回用量が投与される場合、第二の曝露は、先の曝露の期間内の第一、第二ないしは第三の服用の時から計算してもよい。好ましくは、「初めの曝露から」とは第一の服用の時から計算する。
「医薬」とは狼瘡またはその症状または副作用を治療するために活性な薬剤である。
本発明は、インターフェロン阻害剤による治療の良い候補となりうる自己免疫性患者の集団の診断及び/又は選択のための組成物及び方法を提供する。一実施態様では、発明は、患者におけるループス (例えば、SLE)の治療方法であって、タイプIインターフェロンに結合する有効量の抗体を投与することを含んでなり、患者がENA-である方法を提供する。幾つかの実施態様では、発明は、患者における自己免疫性疾患(例えば、SLE)の治療方法であって、特定の投与レジメンに従ってタイプIインターフェロンに結合する特定の抗体を投与することを含んでなる方法を提供する。幾つかの実施態様では、発明は、患者におけるループス (例えば、SLE)の治療方法であって、タイプIインターフェロンに結合する有効量の抗体を投与することを含んでなり、患者のベースラインISMが健常個体のISM≧である方法を提供する。幾つかの実施態様では、患者はISMloのIRGステータスを有する。抗体は裸の抗体であるか、又は放射性化合物などの細胞傷害剤などの別の分子にコンジュゲートされていてもよい。一実施態様では、ここでの抗体はロンタリズマブである。
(a)ラジオアイソトープ、例えば35S、14C、125I、3H及び131I。抗体は例えばImmunology, Volumes 1 and 2, Coligen 等, 編集 Wiley-Interscience, New York, New York, Pubs. (1991)のCurrent Protocolsに記載される技術を用いて放射性同位体にて標識することができ、放射能はシンチレーション計測器を用いて測定することができる。
(b)コロイド金粒子
(c)希有土類キレート(ユウロピウムキレート)、テキサスレッド、ローダミン、フルオレセイン、ダンシル、リサミン、ウンベリフェロン、フィコクリセリン(phycocrytherin)、フィコシアニン又はSPECTRUM ORANGE7及びSPECTRUM GREEN7などの市販の蛍光体及び/又は上記の何れか一ないしは複数の誘導体を含むが、これらに限定されるものではない蛍光標識。蛍光標識は、例えば、上記のImmunologyのCurrent Protocolsに開示される技術を用いて抗体にコンジュゲートすることができる。蛍光は、蛍光計を用いて定量化することができる。
(d)様々な酵素基質標識が利用可能であり、米国特許第4,275,149号にはこの概説がある。一般に、酵素は、様々な技術を用いて測定することができる色素生産性基質の化学変化を触媒する。例えば、酵素は、分光測光法で測定することができる基質の変色を触媒するかもしれない。あるいは、酵素は、基質の蛍光又は化学発光を変えうる。蛍光の変化を定量化する技術は上記の通りである。化学発光基質は、化学反応によって電子的に励起され、測定することができる(例えば化学発光計測器を用いて)か、又はエネルギーを蛍光アクセプターに与える光を発しうる。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ;米国特許第4,737,456号)、ルシフェリン、2,3-ジヒドロフタルアジネジオン(dihydrophthalazinediones)、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リソチーム、サッカライドオキシダーゼ(例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ及びグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ)、複素環のオキシダーゼ(例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどが含まれる。抗体に酵素をコンジュゲートする技術は、O'Sullivanら., Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (ed J. Langone & H. Van Vunakis), Academic press, New York, 73:147-166 (1981)に記載されている。
(i)基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)、ここで水素ペルオキシダーゼが染料前駆体(例えば、オルソフェニレン(orthophenylene)ジアミン(OPD)又は3,3',5,5'テトラメチルのベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化する;
(ii)色素生産性基質としてリン酸パラグラフ-ニトロフェニルを有するアルカリホスファターゼ(AP);及び
(iii)色素生産性基質(例えばp-ニトロフェニル-β-D-ガラクトシダーゼ)又は蛍光発生基質(例えば、4-メチルウンベリフェリル(methylumbelliferyl)-β-D-ガラクトシダーゼ)を有するβ-D-ガラクトシダーゼ(β-D-Gal)。
多数の他の酵素基質の組合せは当業者にとって利用可能である。これらの一般的な概要については、米国特許第4275149号及び4318980を参照。標識は、抗体と間接的にコンジュゲートされることがある。これを行うための様々な技術は当分野の技術者に公知である。例えば、抗体は、ビオチンとコンジュゲートさせることができ、前述した大きな4つの分類のうちの何れかはアビジンとコンジュゲートさせることができ、その逆もまた可能である。ビオチンは選択的にアビジンと結合し、したがって、標識はこの間接的な方法で抗体にコンジュゲートさせることができる。あるいは、抗体と標識を間接的にコンジュゲートさせるために、抗体は小ハプテンとコンジュゲートさせ、前述した標識の異なるタイプのうちの1つは抗ハプテン抗体とコンジュゲートさせる。したがって、抗体と標識は間接的にコンジュゲートすることができる。
サンドイッチアッセイは最も有用なものの一つで、一般的に用いられるアッセイである。サンドイッチアッセイ技術には多くのバリエーションあり、そのすべては本発明により包含されることを目的とする。簡潔には、代表的な最近のアッセイでは、非標識抗体を固体基板上に固定して、試験する試料を結合した分子に接触させる。抗体-抗原複合体が形成されるくらいの適当な期間インキュベートした後、検出可能なシグナルを産生できるレポーター分子で標識した、抗原特異的な第二抗体を添加して、更なる抗体-抗原-標識抗体の複合体が形成されるために十分な時間インキュベートする。反応しなかった材料を洗い流し、レポーター分子により産生されるシグナルを観察することによって抗原の存在を決定する。結果は、可視的なシグナルを単純に観察したものであれば質的なものであり、バイオマーカーを既知量含有するコントロール試料と比較したものであれば量的なものである。
別法では、試料中の標的バイオマーカーを固定して、その後レポーター分子にて標識しているか又は標識していない特異的抗体に固定された標的を曝すことを伴う。標的の量及びレポーター分子シグナルの強度に応じて、結合した標的は、抗体で直接標識することによって、検出可能でありうる。あるいは、一次抗体に特異的な二次標識抗体を標的-一次抗体複合体に曝して、標的-一次抗体-二次抗体の三位複合体を形成させる。複合体は、レポーター分子により発されるシグナルにより検出される。本明細書中で用いられる「レポーター分子」は、その化学的性質によって、抗原と結合した抗体を検出するための分析して同定可能となるシグナルを提供する分子を意味する。この種のアッセイにおいて、最も一般的に用いられるレポーター分子は、酵素、蛍光体又は分子を含有する放射性核種(すなわち放射性同位体)及び化学発光分子である。
併用投与には、異なる製剤又は単一の製薬製剤を用いての共投与(同時投与)、および何れかの順番での連続的な投与が含まれ、両方(または全て)の活性薬剤が同時にそれらの生物活性を発揮する期間があることが好ましい。好ましい実施態様では、初期の曝露の後、特に薬剤が副腎皮質ステロイドである場合に、このような薬剤の量を減少するか除去して、プレドニゾンおよびシクロホスファミドなどの副作用を有する薬剤への被検体の曝露を減らす。他の実施態様では、第二医薬の量は減少されないかまたは取り除かれない。
当分野で知られている何れかのタイプIインターフェロン抗体は、ここに記載の方法において使用されうる。例えば、インターフェロンαの複数のサブタイプに結合する抗体が当分野で知られている。これらの抗体の非限定的例は、例えば米国特許番号7,087,726 (Genentech, Inc.)及び米国特許出願公開番号2007/0014724 (Medarex)に見られる。例えば、一実施態様では、発明において使用されうる抗IFNα抗体は、米国特許番号7,087,726の実施例1及び実施例2に開示されるものの何れかであり、例えば表3及び表4に開示されるもの、及び/又は行25−54、欄56の「Deposit of Material」と題される表に開示されるものを含み、また米国特許番号7,087,726に開示される配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、及び/又は14を含み得、またこれらの抗体のキメラ、ヒト化、又はヒトバージョンを更に含み得(まだキメラ、ヒト化、又はヒトバージョンでない場合)、またその断片又は誘導体を更に含みうる。
(a)式RASQSVSTSSYSYMH(配列番号:1)のL1;
(b)式YASNLES(配列番号:2)のL2;及び
(c)式QHSWGIPRTF(配列番号:3)のL3;及び/又は
(d)式GYTFTEYIIH(配列番号:4)のH1;
(e)式SINPDYDITNYNQRFKG(配列番号:5)のH2及び
(f)式WISDFFDY(配列番号:6)のH3;
を含む。
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Ile Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Asn Pro Asp Tyr Asp Ile Thr Asn Tyr Asn Gln Arg Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Leu Asp Lys Ser Lys Arg Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Ile Ser Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser(配列番号:7)及び
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile Ser Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp Gly Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val(配列番号:8)
をそれぞれ含む。
(a)式AGGGCCAGTC AGAGTGTTAG CAGCACCTAC TTAGCC(配列番号:9)のL1;
(b)式GGTGCATCCA GCAGGGCCAC T(配列番号:10)のL2;
(c)式CAGCAGTATG GTAGCTCACC TCGGACG(配列番号:11)のL3;
(d)式AGCTATAGTA TCAGC(配列番号:12)のH1;
(e)式AATGGTAACA CAAACTATGC ACAGAAGTTC CAGGGC(配列番号:13)のH2;及び
(f)式GATCCCATAG CAGCAGGCTA C(配列番号:14)のH3
によってコードされるHVRを含む。
(a)式RASQSVSSTYLA(配列番号:15)のL1;
(b)式GASSRAT(配列番号:16)のL2;
(c)式QQYGSSPRT(配列番号:17)のL3;
(d)式SYSIS(配列番号:18)のH1;
(e)式WISVYNGNTNYAQKFQG(配列番号:19)のH2;及び
(f)式DPIAAGY(配列番号:20)のH3
のHVRを含む。
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Ser Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Ile Ala Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser (配列番号:21)及び
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys(配列番号:22)
をそれぞれ含む。
本発明の方法及び製造品は、例えばインターフェロンαを含むタイプIインターフェロンに結合する抗体を使用又は取り込む。したがって、該抗体の製造方法をここに記載する。
抗体の製造又はスクリーニングのために用いるタイプIインターフェロン抗原は、例としてB細胞表面マーカー又はその所望のエピトープを含むタイプIインターフェロンないしは一部の可溶性形態であってもよい。あるいは又は更に、タイプIインターフェロンをその細胞表面上に発現する細胞を抗体の製造又はスクリーニングに用いることができる。抗体の製造に有用なタイプIインターフェロンの他の形態は当業者に明らかである。
以下は、本発明に従って用いた抗体の製造の例示的技術として記載する。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原とアジュバントを複数回皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射することにより動物に産生される。免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターに関連抗原を、二官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基による抱合)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、又はRとR1が異なったアルキル基であるR1N=C=NRにより抱合させることが有用である。
動物を、例えばタンパク質又はコンジュゲート100μg又は5μg(それぞれウサギ又はマウスの場合)を完全フロイントアジュバント3容量と併せ、この溶液を複数部位に皮内注射することによって、抗原、免疫原性コンジュゲート、又は誘導体に対して免疫化する。1ヶ月後、該動物を、完全フロイントアジュバントに入れた初回量の1/5ないし1/10のペプチド又はコンジュゲートを用いて複数部位に皮下注射することにより、追加免疫する。7ないし14日後に動物を採血し、抗体価について血清を検定する。動物は、力価がプラトーに達するまで追加免疫する。好ましくは、動物は、同じ抗原のコンジュゲートであるが、異なったタンパク質にコンジュゲートさせた、及び/又は異なった架橋剤によってコンジュゲートさせたコンジュゲートで追加免疫する。コンジュゲートはまたタンパク融合として組換え細胞培養中で調製することもできる。また、ミョウバンのような凝集化剤が、免疫反応の増強のために好適に使用される。
モノクローナル抗体は実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を意味する、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、一般にわずかながら存在する突然変異体などのモノクローナル抗体の産生中に生じうる突然変異体を除いて同一及び/又は同じエピトープに結合するものである。よって、「モノクローナル」との修飾詞は、別個又はポリクローナルの抗体の混合物ではなく、抗体の特性を示すものである。
例えば、モノクローナル抗体は、Kohlerら, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によって作製することができる。
ハイブリドーマ法においては、マウス又はその他の適当な宿主動物、例えばハムスターを上記したようにして免疫し、免疫化に用いられるタンパク質と特異的に結合する抗体を生産するか又は生産することのできるリンパ球を導き出す。別法として、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールのような適当な融剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice,59-103頁(Academic Press, 1986))。
このようにして調製されたハイブリドーマ細胞を、融合していない親の骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する一又は複数の物質を好ましくは含む適当な培地に蒔き、増殖させる。例えば、親の骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニジンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT又はHPRT)を欠失するならば、ハイブリドーマのための培地は、典型的には、HGPRT欠失細胞の増殖を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン及びチミジンを含有するであろう(HAT培地)。
ハイブリドーマ細胞が生育している培地を、抗原に対するモノクローナル抗体の産生についてアッセイする。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降又はインビトロ結合検定、例えばラジオイムノアッセイ(RIA)又は酵素結合免疫吸着検定(ELISA)によって測定する。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばMunsonほか, Anal. Biochem., 107:220 (1980)のスキャッチャード分析法によって測定することができる。
所望の特異性、親和性、及び/又は活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が確定された後、該クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103頁(Academic Press, 1986))。この目的に対して好適な培地には、例えば、D-MEM又はRPMI-1640培地が包含される。加えて、該ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水腫瘍としてインビボで増殖させることができる。
モノクローナル抗体をコードしているDNAは、常法を用いて(例えば、マウスの重鎖及び軽鎖をコードしている遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)即座に単離され配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなDNAの好ましい供給源となる。ひとたび単離されたならば、DNAを発現ベクター中に入れ、ついでこれを、そうしないと免疫グロブリンタンパク質を産生しない大腸菌細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又は骨髄腫細胞のような宿主細胞中にトランスフェクトし、組換え宿主細胞中でモノクローナル抗体の合成を達成することができる。抗体をコードするDNAの細菌中での組換え発現に関する概説論文には、Skerraら, Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262(1993)及びPlueckthum, Immunol. Revs., 130:151-188(1992)がある。
DNAはまた、例えば、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード化配列を、相同的マウス配列に代えて置換することにより(米国特許第4,816,567号;Morrisonら, Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,81:6851(1984))、又は免疫グロブリンコード配列に非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全部又は一部を共有結合させることで修飾できる。
典型的には、このような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインに置換され、又は抗体の1つの抗原結合部位の可変ドメインに置換されて、抗原に対する特異性を有する1つの抗原結合部位と異なる抗原に対する特異性を有するもう一つの抗原結合部位とを含むキメラ二価抗体を作り出す。
非ヒト抗体をヒト化する方法は従来からよく知られている。好ましくは、ヒト化抗体には非ヒト由来の一又は複数のアミノ酸残基が導入されている。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と呼ばれる。ヒト化は、本質的にはヒト抗体の該当する高頻度可変領域配列を置換することによりウィンターと共同研究者の方法(Jonesほか, Nature, 321:522-525 (1986)、Riechmannほか, Nature, 332:323-327 (1988)、Verhoeyenほか, Science, 239:1534-1536(1988))を使用して実施することができる。よって、このような「ヒト化」抗体は、完全なヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の該当する配列で置換されたキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的にはいくつかの高頻度可変領域残基及び場合によってはいくらかのFR残基が齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
抗原性を低減するには、ヒト化抗体を生成する際に使用するヒトの軽重両方の可変ドメインの選択が非常に重要である。「ベストフィット法」では、齧歯動物抗体の可変ドメインの配列を既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対してスクリーニングする。次に齧歯動物のものと最も近いヒト配列をヒト化抗体のヒトフレームワーク領域(FR)として受け入れる(Simsほか, J. Immunol., 151:2296 (1993);Chothiaら, J. Mol. Biol., 196:901(1987))。他の方法では、軽又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体全てのコンセンサス配列から誘導される特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークをいくつかの異なるヒト化抗体に使用できる(Carterほか, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992);Prestaほか, J. Immunol., 151:2623(1993))。
ヒト化のための別法により、ヒト抗体を生産することができる。例えば、内因性の免疫グロブリン産生がなくともヒト抗体の全レパートリーを免疫化することで産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作ることが今は可能である。例えば、キメラ及び生殖系列突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子の同型接合除去が内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖系列突然変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の転移は、抗原投与時にヒト抗体の産生をもたらす。Jakobovitsら, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1993);Jakobovitsら, Nature 362:255-258 (1993);Bruggermanら, Year in Immuno., 7:33 (1993);米国特許第5,591,669号、同5,589,369号及び同5,545,807号を参照されたい。
またヒト抗体は、活性化B細胞によりインビトロで生産してもよい(例えば米国特許第5,567,610号及び同5,229,275号を参照)。
抗体断片を生産するために様々な技術が開発されている。伝統的には、これらの断片は、完全な抗体のタンパク分解性消化を介して誘導されていた(例えば、Morimotoら, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)及びBrennanら, Science, 229:81(1985)を参照されたい)。しかし、これらの断片は現在は組換え宿主細胞により直接生産することができる。例えば、抗体断片は上述において検討した抗体ファージライブラリーから分離することができる。別法として、Fab'-SH断片は大腸菌から直接回収することができ、化学的に結合してF(ab')2断片を形成することができる(Carterら, Bio/Technology 10:163-167(1992))。他のアプローチ法では、F(ab')2断片を組換え宿主細胞培養から直接分離することができる。抗体断片の生産のための他の方法は当業者には明らかであろう。他の実施態様では、選択抗体は単鎖Fv断片(scFV)である。国際公開93/16185;米国特許第5,571,894号;及び米国特許第5,587,458号を参照のこと。また、抗体断片は、例えば米国特許第5,641,870号に記載されているような「直鎖状抗体」であってもよい。このような直線状の断片は単特異的又は二重特異的であってもよい。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、タイプIインターフェロン抗原の2つの異なるエピトープに結合しうる。他のこのような抗体では第一タイプIインターフェロンが結合し、更に第二タイプIインターフェロンが結合しうる。あるいは、抗タイプIインターフェロン結合アームは、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)等のIgG(FcγR)に対するFcレセプター、又はT細胞レセプター分子(例えばCD2又はCD3)等の白血球上のトリガー分子に結合するアームと結合しうる。また、二重特異性抗体は細胞障害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はタイプIインターフェロン結合アーム及び細胞障害剤(例えば、サポリン(saporin)、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテン)と結合するアームを有する。二重特異性抗体は全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
異なったアプローチ法では、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン(抗原-抗体結合部位)を免疫グロブリン定常ドメイン配列と融合させる。該融合は好ましくは、少なくともヒンジの一部、CH2及びCH3領域を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとの融合である。軽鎖の結合に必要な部位を含む第一の重鎖定常領域(CH1)を、融合の少なくとも一つに存在させることが望ましい。免疫グロブリン重鎖の融合、望まれるならば免疫グロブリン軽鎖をコードしているDNAを、別個の発現ベクター中に挿入し、適当な宿主生物に同時形質移入する。これにより、コンストラクトに使用される三つのポリペプチド鎖の等しくない比率が最適な収率をもたらす態様において、三つのポリペプチド断片の相互の割合の調節に大きな融通性が与えられる。しかし、少なくとも二つのポリペプチド鎖の等しい比率での発現が高収率をもたらすとき、又はその比率が特に重要性を持たないときは、2または3個全てのポリペプチド鎖のためのコード化配列を一つの発現ベクターに挿入することが可能である。
米国特許第5,731,168号に記載された他のアプローチ法によれば、一対の抗体分子間の界面を操作して組換え細胞培養から回収されるヘテロダイマーのパーセントを最大にすることができる。好適な界面は抗体定常ドメインのCH3ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第1抗体分子の界面からの一又は複数の小さいアミノ酸側鎖がより大きな側鎖(例えばチロシン又はトリプトファン)と置き換えられる。大きな側鎖と同じ又は類似のサイズの相補的「キャビティ」を、大きなアミノ酸側鎖を小さいもの(例えばアラニン又はスレオニン)と置き換えることにより第2の抗体分子の界面に作り出す。これにより、ホモダイマーのような不要の他の最終産物に対してヘテロダイマーの収量を増大させるメカニズムが提供される。
抗体断片から二重特異性抗体を産生する技術もまた文献に記載されている。例えば、化学結合を使用して二重特異性抗体を調製することができる。Brennanら, Science, 229:81 (1985) は完全な抗体をタンパク分解性に切断してF(ab')2断片を産生する手順を記述している。これらの断片は、ジチオール錯体形成剤亜砒酸ナトリウムの存在下で還元して近接ジチオールを安定化させ、分子間ジスルヒド形成を防止する。産生されたFab'断片はついでチオニトロベンゾアート(TNB)誘導体に転換される。Fab'-TNB誘導体の一つをついでメルカプトエチルアミンでの還元によりFab'-チオールに再転換し、他のFab'-TNB誘導体の等モル量と混合して二重特異性抗体を形成する。作られた二重特異性抗体は酵素の選択的固定化用の薬剤として使用することができる。
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tuttら J.Immunol. 147:60(1991)。
本明細書中の方法に用いる又は製造品に内包される抗体は場合によって細胞障害性剤と結合させる。例えば国際公報2004/032828に記載のように、(タイプIインターフェロン)抗体は薬剤とコンジュゲートさせてもよい。
そのような抗体-細胞障害性剤コンジュゲートの生成に有用な化学療法剤は前述している。
また、抗体と一つ以上の小分子毒素のコンジュゲート、例えばカリケアミシン(calicheamicin)、マイタンシン(maytansine)(米国特許第5,208,020号)、トリコテン(trichothene)及びCC1065もここにおいて考慮される。本発明の一実施態様では、抗体は、一つ以上のマイタンシン(maytansine)分子(例えば、抗体分子当たり約1から約10のマイタンシン分子)と共役している。マイタンシンは、例えばMay-SH3へ還元されるMay-SS-Meへ変換され、修飾抗体(Chariら,Cancer Research 52:127-131(1992))と反応してマイタンシノイド(maytansinoids)-抗体コンジュゲートを生じる。
使用可能な酵素活性毒及びその断片には、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素A鎖(シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa))、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシン(modeccin)A鎖、アルファ-サルシン(sarcin)、アレウライツ・フォルディイ(Aleurites fordii)プロテイン、ジアンシン(dianthin)プロテイン、フィトラッカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)プロテイン(PAPI、PAPII及びPAP-S)、モモルディカ・キャランティア(momordica charantia)インヒビター、クルシン(curcin)、クロチン、サパオナリア(sapaonaria)オフィシナリスインヒビター、ゲロニン(gelonin)、マイトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコセセンス(tricothecenes)が含まれる。例えば、1993年10月28日に公開の国際公開93/21232を参照のこと。
種々の放射性核種が放射性コンジュゲート抗体の生成に利用できる。具体例にはAt211、I131、I125、Y90、Re186、Sm153、Bi212、P32及びLuの放射線各種が含まれる。
抗体と細胞障害剤のコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばN-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオール)プロピオナート(SPDP)、スクシインミジル1-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、イミノチオラン(IT)、イミドエステル類の二官能性誘導体(例えばジメチルアジピミダートHCl)、活性エステル類(例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル)、アルデヒド類(例えば、グルタルアルデヒド)、ビス-アジド化合物(例えば、ビス(p-アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス-ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス-(p-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えば、トリエン-2,6-ジイソシアネート)、及び二活性フッ素化合物(例えば、1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼン)を使用して作製される。例えば、リシン免疫毒素は、Vitetta等, Science 238:1098(1987)に記載されているようにして調製することができる。炭素-14標識1-イソチオシアナトベンジル-3-メチルジエチレン-トリアミン五酢酸(MX-DTPA)が抗体に放射性ヌクレオチドをコンジュゲートするためのキレート剤の例である。国際公開94/11026を参照されたい。リンカーは、細胞内で細胞毒性薬剤を放出を容易にする「切断可能なリンカー」でもよい。例えば、酸性の易動性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー(Chari 等 Cancer Research 52: 127-131 (1992))を用いてもよい。
あるいは、抗体及び細胞障害性剤を含んでなる融合タンパク質を、例えば組み換え技術又はペプチド合成で製造してもよい。
また、本発明の抗体を、プロドラッグ(例えばペプチジル化学療法剤、国際公報81/01145を参照)を活性な抗癌剤に転化させるプロドラッグ活性化酵素にコンジュゲートさせてもよい。例えば国際公報88/07378及び米国特許第4,975,278号を参照されたい。
そのようなコンジュゲートの酵素成分には、より活性な細胞毒形態に転化するように、プロドラッグに作用し得る任意の酵素が含まれる。
抗体の他の修飾がここで検討される。例えば、抗体は、様々な非タンパク質性(nonproteinaceous)のポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン類、又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマーの1つに結合させてもよい。一以上のPEG分子と結合しているFab'等の抗体断片は本発明の実施態様に特に好ましい。
また、ここで開示する抗体はリポソームとして製剤化してもよい。抗体を含むリポソームは、Epstein等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688 (1985);Hwang等, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77:4030 (1980);U.S. Pat. Nos. 4,485,045及び4,544,545;及び1997年10月23日に公開の国際公報97/38731等に記載されているような当分野において公知の方法によって調製する。循環時間が長いリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示されている。
ここで記載のタンパク質又はペプチド抗体のアミノ酸配列の修飾を考察する。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性が改善されることが望ましい。抗体のアミノ酸配列変異体は、適当なヌクレオチド変化を抗体核酸に導入することにより、又はペプチド合成により調製される。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせは、最終構造物に達するまでなされるが、その最終構造物は所望の特徴を有する。また、アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数又は位置の変化など、抗体の翻訳後過程を変更しうる。
他の型の変異体はアミノ酸置換変異体である。これらの変異体は、抗体分子において少なくとも一つのアミノ酸残基に異なる残基が挿入されている。抗体の置換突然変異について最も関心ある部位は高度可変領域を含むが、FR交互変化も考慮される。保存的置換は、「好ましい置換」と題して表1に示す。これらの置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表3に「例示的置換」と名前を付けた又はアミノ酸の分類を参照して以下に更に記載するような、より実質的な変化を導入して、生成物をスクリーニングしてよい。
(1)非極性:Ala (A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M)
(2)荷電のない極性:Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q)
(3)酸性:Asp (D), Glu (E)
(4)塩基性:Lys (K), Arg (R), His(H)
あるいは、天然に生じる残基は共通の側鎖性質に基づいてグループに分類してもよい。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性の親水性:cys、ser、thr、asn、gln;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:his、lys、arg;
(5)鎖配向に影響する残基:gly、pro;
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
非保存的置換は、これらの分類の一つのメンバーを他の分類に交換することを必要とするであろう。
抗体の適切な配置の維持に関与しない任意のシステイン残基は、一般にセリンで置換し、分子の酸化的安定性を向上させて異常な架橋を防止する。逆に、抗体にシステイン結合を付加して、その安定性を向上させてもよい(特にここでの抗体は抗体断片、例としてFv断片である)。
抗体のアミノ酸変異の他の型は、抗体の元のグリコシル化パターンを変更する。このような変更とは、抗体に見い出される一又は複数の糖鎖部分の欠失、及び/又は抗体に存在しない一又は複数のグリコシル化部位の付加等を含む。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を、それが一又は複数の上述したトリペプチド配列(N結合グリコシル化部位のもの)を含むように変化させることによって簡便に達成される。該変化は、元の抗体の配列への一又は複数のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれによる置換によってもなされる(O-結合グリコシル化部位の場合)。
エフェクター機能に関して、例えば抗体のADCC及び/又はCDCを向上させるために、本発明の抗体を修飾することが望ましい。このことは、抗体のFc領域に一又は複数のアミノ酸修飾を導入することで達成される。あるいはまたは加えて、Fc領域にシステイン残基を導入することによってこの領域での鎖間のジスルフィド結合形成が起こりうる。故に、生成されたホモ二量体抗体は内部移行能を向上および/または補体媒介性細胞障害およびADCCを増強する。Caron等, J. Exp Med. 176:1191-1195 (1992) およびShopes, B. J. Immunol. 148:2918-2922 (1992)を参照。抗腫瘍活性が亢進されたホモ二量体抗体もまた、Wolff ら Cancer Research 53:2560-2565 (1993)に記載されているような異種性二機能***差結合を用いて調製されうる。または、抗体を二重のFc領域を持つように操作して、それによって補体媒介性溶解およびADCC能を亢進した。StevensonらAnti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989)を参照。
変更したC1q結合及び/又はCDCを有する抗体については、国際公報99/51642、米国特許第6,194,551号B1、米国特許第6,242,195号B1、米国特許第6,528,624号B1及び米国特許第6,538,124号 (Idusogie 等)に記載される。抗体は、そのFc領域のアミノ酸位置270、322、326、327、329、313、333及び/又は334の一以上にアミノ酸置換を含有する。
抗体の血清半減期を延長するために、例として米国特許第5739277号に記載されているように抗体(特に抗体断片)内にサルベージレセプター結合エピトープを組み込む方法がある。ここで用いる、「サルベージレセプター結合エピトープ」は、IgG分子のインビボ血清半減期延長に関与するIgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4)のFc領域のエピトープを表す。また、Fc領域内に置換を有し、血清半減期が延長された抗体は国際公報00/42072(Presta, L.)に記載される。
3つ以上(好ましくは4つ)の機能的抗原結合部位を有する遺伝的に操作した抗体もまた考慮される(米国公開番号2002/0004587 A1, Miller 等)。
本発明に関連して使用される抗体の治療的剤形は、所望の純度を有する抗体を選択的に薬剤的許容可能な担体、賦形剤、安定剤と混合して凍結乾燥の剤形または液状溶液の形態の貯蔵に適するものである(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))。許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンズアルコニウムクロライド;ベンズエトニウムクロライド;フェノール;ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物EDTA等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体)又はTWEENTM、PLURONICSTM、またはPEG等の非イオン性界面活性剤を含む。
凍結乾燥剤形は米国特許第6267958(Andya 等)に記載されるように、皮下的投与に適する。そのような凍結乾燥剤形は適当な希釈剤で高いタンパク質濃度に再編成されるかもしれない、また再編成された剤形はここで治療される哺乳動物に皮下注射されうる。
また、抗体又はアンタゴニストの結晶形態も考慮される。例えば米国公開番号2002/0136719A1(Shenoy 等)も参照のこと。
持続性徐放剤が調製される。持続性徐放剤の好適な例は、抗体を含む固形疎水性ポリマーの準透過性基質を含むものであり、基質は、造形品、例としてフィルム、またはマイクロカプセルの形である。持続性徐放基質の例として、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2ヒドロキシエチル-メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米国特許第3773919号), L-グルタミン酸およびエチルLグルタミン酸の共重合体、非分解性のエチレンビニール酢酸塩、分解性の乳酸グリコール酸共重合体、例としてLUPRON DEPOTTM(乳酸-グリコール酸共重合体およびロイプロリド酢酸塩で構成された注入可能ミクロスフェア)、およびポリD-(-)-3ヒドロキシブチリン酸を含む。インビボ投与に用いる剤形は無菌でなければならない。これは滅菌濾過膜を通す濾過によって容易く達成できる。
様々な製造品が発明の範囲内において考えられる。本発明の他の実施態様では、前述した狼瘡の治療に有用な物質を含有する製造品が提供される。好ましくは、製造品は、(a)容器内にタイプIインターフェロン抗体及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含んで成る組成物を内包する容器;および(b) 被検体の狼瘡を治療するための指示を有するパッケージ挿入物を含んでなる製造品であって、該指示が、およそ0.5から4グラムの初期抗体曝露の後におよそ0.5から4グラムの第二抗体曝露を供給するために有効な抗体の被検体への投与量を示すものであり、該第二曝露は初期曝露からおよそ16から54週後までに供給されるものでなく、それぞれの抗体曝露が単回抗体用量としてないしは2又は3の複数回抗体用量として被検体に供給されるものである製造品である。
1.患者における自己免疫性疾患を治療する方法であって、患者に有効量のインターフェロン阻害剤を投与することを含んでなり、患者が自己免疫性疾患であると診断されており、ISMloであると決定されているか又はISMloであることに基づいて治療に選択されている方法。
2.ISMloが患者からのサンプル中における一又は複数のインターフェロン応答遺伝子(IRG)のmRNA発現レベルを測定することによって決定される実施態様1に記載の方法。
3.サンプル中におけるmRNA発現レベルがRT-PCRによって決定される実施態様2に記載の方法。
4.一又は複数のIRGのmRNA発現レベルがハウスキーピング遺伝子(例えばtransferring受容体(TFRC)、リボソームタンパク質L19、グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素(GAPDH)等)のmRNA発現レベルに対して正規化される実施態様2又は3に記載の方法。
5.サンプルが血液サンプルである実施態様2−4の何れか一項に記載の方法。
6.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、ZBP1、IFI27、SIGLEC1、DNAPTP6、USP18、IF16、HSXIAPAF1、及びLAMP3から成る群から選択される一又は複数のIRG(表Aに挙げる一つの、組合せの又は全てのIRG)のmRNA発現レベルが決定される実施態様2−5の何れか一項に記載の方法。
7.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、ZBP1、IFI27、SIGLEC1、DNAPTP6、USP18、IF16、HSXIAPAF1、及びLAMP3から成る群から選択される一又は複数のIRGのmRNA発現レベルがトランスフェリン受容体(TFRC)のmRNA発現レベルに対して正規化される実施態様6に記載の方法。
8.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、及びZBP1から成る群から選択される一又は複数のIRG(24-遺伝子ISMシグナチャの一つ、組合せ又は全てのIRG)のmRNA発現レベルが決定される実施態様2−5の何れか一項に記載の方法。
9.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、ZBP1から成る群から選択される一又は複数のIRGのmRNA発現レベルがトランスフェリン受容体(TFRC)のmRNA発現レベルに対して正規化される実施態様8に記載の方法。
10.EPSTI1、HERC5及び/又はTYK1(CMPK2)のmRNA発現レベルが決定される実施態様2−5の何れか一項に記載の方法。
11.EPSTI1、HERC5及び/又はTYK1(CMPK2)のmRNA発現レベルがトランスフェリン受容体(TFRC)のmRNA発現レベルに対して正規化される実施態様10に記載の方法。
12.患者における自己免疫性疾患を治療する方法であって、患者に有効量のインターフェロン阻害剤を投与することを含んでなり、患者が自己免疫性疾患であると診断されており、イムノアッセイによって測定される200IU以下である治療前抗二本鎖DNA抗体力価(抗dsDNA)を有すると決定されているか又はイムノアッセイによって測定される200IU以下である治療前抗二本鎖DNA抗体力価(抗dsDNA)を有することに基づいて治療に選択されている方法。
13.イムノアッセイがELISAである実施態様12に記載の方法。
14.患者が200IU以下である抗dsDNA力価を有し、ISMhiである実施態様12又は13に記載の方法。
15.ISMhiが患者からのサンプル中における一又は複数のIRGのmRNA発現レベルを測定することによって決定される実施態様14に記載の方法。
16.mRNA発現レベルがRT-PCRによって決定される実施態様15に記載の方法。
17.一又は複数のIRGのmRNA発現レベルがハウスキーピング遺伝子(例えばtransferring受容体(TFRC)、リボソームタンパク質L19、グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素(GAPDH)等)のmRNA発現レベルに対して正規化される実施態様15又は16に記載の方法。
18.サンプルが血液サンプルである実施態様15−17の何れか一項に記載の方法。
19.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、ZBP1、IFI27、SIGLEC1、DNAPTP6、USP18、IF16、HSXIAPAF1、及びLAMP3から成る群から選択される一又は複数のIRG(表Aに挙げる一つの、組合せの又は全てのIRG)のmRNA発現レベルが決定される実施態様15−18の何れか一項に記載の方法。
20.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、ZBP1、IFI27、SIGLEC1、DNAPTP6、USP18、IF16、HSXIAPAF1、及びLAMP3から成る群から選択される一又は複数のIRGのmRNA発現レベルがトランスフェリン受容体(TFRC)のmRNA発現レベルに対して正規化される実施態様19に記載の方法。
21.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、及びZBP1から成る群から選択される一又は複数のIRG(24-遺伝子ISMシグナチャの一つ、組合せ又は全てのIRG)のmRNA発現レベルが決定される実施態様15−18の何れか一項に記載の方法。
22.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、ZBP1から成る群から選択される一又は複数のIRGのmRNA発現レベルがトランスフェリン受容体(TFRC)のmRNA発現レベルに対して正規化される実施態様21に記載の方法。
23.EPSTI1、HERC5及び/又はTYK1(CMPK2)のmRNA発現レベルが決定される実施態様15−18の何れか一項に記載の方法。
24.EPSTI1、HERC5及び/又はTYK1(CMPK2)のmRNA発現レベルがTFRCに対して正規化される実施態様23に記載の方法。
25.自己免疫性疾患がループス、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、多発性硬化症(MS)、筋炎、皮膚筋炎、血管炎、粥状動脈硬化、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群から成る群から選択される実施態様1−24の何れか一項に記載の方法。
26.患者が全身性エリテマトーデス(SLE)を有する実施態様25に記載の方法。
27.患者が中程度〜重度の活性ループスを有する実施態様25に記載の方法。
28.患者が中程度〜重度の活性SLEを有する実施態様25に記載の方法。
29.患者がループス腎炎を有する実施態様25に記載の方法。
30.患者がクラスIII-Vループス腎炎を有し、ISMloである実施態様1−13の何れか一項に記載の方法。
31.患者が小児科ループスを有する実施態様25に記載の方法。
32.インターフェロン阻害剤が抗インターフェロンタイプI抗体である実施態様1−31の何れか一項に記載の方法。
33.抗体がインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ、及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する実施態様32に記載の方法。
34.抗体がインターフェロンαに特異的に結合する実施態様32に記載の方法。
35.抗体が少なくともIFNαサブタイプ1、2、4、5、8、10及び21に結合する実施態様34に記載の方法。
36.抗体がアミノ酸配列RASQSVSTSSYSYMH(配列番号:1)を含んでなるHVR-L1、アミノ酸配列YASNLES(配列番号:2)を含んでなるHVR-L2、及びアミノ酸配列QHSWGIPRTF(配列番号:3)を含んでなるHVR-L3を含んでなる軽鎖;及び/又はアミノ酸配列GYTFTEYIIH(配列番号:4)を含んでなるHVR-H1、アミノ酸配列SINPDYDITNYNQRFKG(配列番号:5)を含んでなるHVR-H2、及びアミノ酸配列WISDFFDY(配列番号:6)を含んでなるHVR-H3を含んでなる重鎖を含む実施態様34に記載の方法。
37.抗体が配列番号:7のアミノ酸配列に少なくとも95%配列同一性の重鎖可変領域配列;及び/又は配列番号:8のアミノ酸配列に少なくとも95%配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む実施態様34に記載の方法。
38.抗体が配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む実施態様34に記載の方法。
39.抗体がCAS登録番号948570-30-7を有するロンタリズマブである実施態様34に記載の方法。
40.抗体が静脈内に投与される実施態様32−39の何れか一項に記載の方法。
41.抗体が皮下に投与される実施態様32−39の何れか一項に記載の方法。
42.抗体が100〜2000mgのフラット用量で投与される実施態様32−39の何れか一項に記載の方法。
43.抗体が毎週100−500mg、隔週200−1000mg、又は毎月400−2000mgのフラット用量で投与される実施態様42に記載の方法。
44.抗体が毎週150mg又は300mg、隔週300mg又は600mg、又は毎月600mg、750mg又は1200mgのフラット投与で投与される実施態様42又は43に記載の方法。
45.抗体の投与が次:(1)ループス紅斑の数及び/又は重症度の低減、(2)ループス紅斑の防止、(3)ループス腎炎紅斑における低減、(4)ループス腎炎紅斑の防止、(5)ループス腎炎における寛解の誘導、(6)ループス腎炎寛解の維持、(7)小児科ループス紅斑の数及び/又は重症度の低減、(8)小児科ループス紅斑の防止、(9)小児科ループス腎炎紅斑の低減、(10)小児科ループス腎炎紅斑の防止、(11)小児科ループス腎炎の寛解の誘導、及び(12)小児科ループス腎炎寛解の維持の一又は複数において有効である実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
46.抗体の投与が患者における抗dsDNA抗体力価の低下に有効である実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
47.抗体の投与が患者における紅斑の低減に有効である実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
48.前記紅斑が中程度〜重度である実施態様47に記載の方法。
49.抗体の投与が患者におけるSelena紅斑Index(SFI)スコア又はSelena紅斑Index-Revised(SFI-R)スコアの低減に有効である実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
50.抗体の投与が全ての治療前BILAGA及びBドメインの低下に有効である実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
51.患者が抗体の投与後に新しいBILAGA臓器ドメインスコアを持たないか、一以下の新しいBILAGB臓器ドメインスコアを有する実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
52.抗体の投与が、SELENA-SLEDAIスコアを患者の治療前スコアから少なくとも4ポイント低下させるのに有効である実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
53.患者が抗体の投与後に、PhysicianGlobalAssessment(PGA)において治療前スコアから0.3ポイント以下の増加を有する実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
54.前記患者が、次の評価ツール:SRI、BILAG、SELENA-SLEDAI、又はPhysicianGlobalAssessment(PGA)の何れか一つによって測定される、治療より前の中程度又は重度の疾患活動性を伴うこれらの臓器系の疾患活動性における治療後の低下を有する実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
55.患者が抗体の投与に対してSRI-4、SRI-5、SRI-6、又はSRI-7応答を有する実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
56.患者に第二医薬を投与することを更に含んでなる実施態様1−55の何れか一項に記載の方法。
57.第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、免疫抑制剤、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される実施態様56に記載の方法。
58.第二医薬がループスのケアのスタンダードである実施態様56に記載の方法。
59.抗体の投与が、前記抗体の前記投与より前に副腎皮質ステロイドを摂取している患者における副腎皮質ステロイド回避(CS)をもたらす実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
60.抗体の投与がステロイド及び/又は免疫抑制剤レジメンによる治療の必要性の低下をもたらす実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
61.患者が抗体の投与後に、彼らの副腎皮質ステロイド投与を10mg/日のプレドニゾン等価物に漸減させている実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
62.抗体の投与が抗体の投与の約24〜約52週間後に少なくとも50%の副腎皮質ステロイド使用の低減をもたらす実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
63.抗体の投与が、次:SELENASLEDAIスコア及び/又はPhysiciansGlobalAssessmentによって測定される中程度及び/又は重度の紅斑の増加の低減;有意に遅延された重度の紅斑までの時間;腫大した又は圧痛のある関節の数の低減;及び一つのBILAGA(重度)臓器紅斑又は二以上のBILAGB(中程度)臓器紅斑のリスクの有意な低減の一又は複数をもたらす実施態様32−44の何れか一項に記載の方法。
64.インターフェロン阻害剤の投与を含んでなる、必要としているISMloループス患者の治療のための治療レジメン。
65.患者がSLE又はループス腎炎を有する実施態様64に記載のレジメン。
66.インターフェロン阻害剤が抗IFNα抗体である実施態様64又は65に記載のレジメン。
67.抗体が100−2000mgのフラット用量で投与される実施態様66に記載のレジメン。
68.抗体が毎週100−500mg、隔週200−1000mg、又は毎月400−2000mgのフラット用量で投与される実施態様66に記載のレジメン。
69.抗体が毎週150mg又は300mg、隔週300mg又は600mg、又は毎月600mg、750mg又は1200mgのフラット用量で投与される実施態様66に記載のレジメン。
70.抗体が静脈内に又は皮下に投与される実施態様66−69の何れか一項に記載のレジメン。
71.抗体がアミノ酸配列RASQSVSTSSYSYMH(配列番号:1)を含んでなるHVR-L1、アミノ酸配列YASNLES(配列番号:2)を含んでなるHVR-L2、及びアミノ酸配列QHSWGIPRTF(配列番号:3)を含んでなるHVR-L3を含んでなる軽鎖;及び/又はアミノ酸配列GYTFTEYIIH(配列番号:4)を含んでなるHVR-H1、アミノ酸配列SINPDYDITNYNQRFKG(配列番号:5)を含んでなるHVR-H2、及びをアミノ酸配列WISDFFDY(配列番号:6)含んでなるHVR-H3を含んでなる重鎖を含む実施態様66−70の何れか一項に記載のレジメン。
72.抗体が配列番号:7のアミノ酸配列に少なくとも95%配列同一性の重鎖可変領域配列;及び/又は配列番号:8のアミノ酸配列に少なくとも95%配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む実施態様66−70の何れか一項に記載のレジメン。
73.抗体が配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む実施態様66−70の何れか一項に記載のレジメン。
74.抗体がCAS登録番号948570-30-7を有するロンタリズマブである実施態様66−70の何れか一項に記載のレジメン。
75.インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中におけるIRGステータスを決定することを含んでなり、ISMloである患者がインターフェロン阻害剤治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
76.インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中におけるIRGステータスの決定及び患者のIRGステータスに関するレポートの提供を含んでなり、レポートが患者がISMlo又はISMhiであることを示す方法。
77.レポートが、患者がISMloである場合、患者がインターフェロン阻害剤治療から利益を受けうることを更に示す実施態様76に記載の方法。
78.インターフェロン阻害剤治療に対するループス患者の応答を予測する方法であって、患者からのサンプル中におけるIRGステータスを決定することを含んでなり、ISMloである患者がインターフェロン阻害剤治療に応答しそうである患者として同定される方法。
79.IRG発現レベルが健常人又はコントロールの同じIRGの発現レベルの平均値×1.5、1.4、1.3、1.2、又は1.1未満である場合、患者がISMloとして考えられる実施態様75−78の何れか一項に記載の方法。
80.IRG発現レベルが健常人又はコントロールの同じIRGの発現レベルの平均値に対して2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、又は1.1標準偏差未満である場合、患者がISMloとして考えられる実施態様75−78の何れか一項に記載の方法。
81.インターフェロン阻害剤治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者からのサンプル中におけるIRGの発現レベルの決定及び健常人又は健常人における同じIRGの発現レベルの平均値に対する患者のIRG発現レベルの比較を含んでなり、患者のIRG発現レベルが(1)健常人又はコントロールの同じIRGの発現レベルの平均値×1.5、1.4、1.3、1.2、又は1.1未満又は(2)健常人又はコントロールにおける同じIRGの発現レベルの平均値に対して2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、又は1.1標準偏差未満である場合に、患者がインターフェロン阻害剤治療に応答しそうである患者として同定される方法。
82.ISMlo又はIRG発現レベルが患者からのサンプル中における一又は複数のインターフェロン応答遺伝子(IRG)のmRNA発現レベルを測定することによって決定される実施態様75−81の何れか一項に記載の方法。
83.サンプル中における一又は複数のIRGのmRNA発現レベルがRT-PCRによって測定される実施態様82に記載の方法。
84.一又は複数のIRGのmRNA発現レベルがハウスキーピング遺伝子(例えばtransferring受容体(TFRC)、リボソームタンパク質L19、グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素(GAPDH)等)のmRNA発現レベルに対して正規化される実施態様82又は83に記載の方法。
85.サンプルが血液サンプルである実施態様75−84の何れか一項に記載の方法。
86.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、ZBP1、IFI27、SIGLEC1、DNAPTP6、USP18、IF16、HSXIAPAF1、及びLAMP3から成る群から選択される一又は複数のIRG(表Aに挙げる一つの、組合せの又は全てのIRG)のmRNA発現レベルが決定される実施態様75−85の何れか一項に記載の方法。
87.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、ZBP1、IFI27、SIGLEC1、DNAPTP6、USP18、IF16、HSXIAPAF1、及びLAMP3から成る群から選択される一又は複数のIRGのmRNA発現レベルがトランスフェリン受容体(TFRC)のmRNA発現レベルに対して正規化される実施態様86に記載の方法。
88.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、及びZBP1から成る群から選択される一又は複数のIRG(24-遺伝子ISMシグナチャの一つ、組合せ又は全てのIRG)のmRNA発現レベルが決定される実施態様75−85の何れか一項に記載の方法。
89.CHMP5、CIG5、EPSTI1、G1P2、HERC5、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、TYK1(CMPK2)、XIAP、ZBP1から成る群から選択される一又は複数のIRGのmRNA発現レベルがトランスフェリン受容体(TFRC)のmRNA発現レベルに対して正規化される実施態様88に記載の方法。
90.EPSTI1、HERC5及び/又はTYK1(CMPK2)のmRNA発現レベルが決定される実施態様75−85の何れか一項に記載の方法。
91.EPSTI1、HERC5及び/又はTYK1(CMPK2)のmRNA発現レベルがトランスフェリン受容体(TFRC)のmRNA発現レベルに対して正規化される実施態様90に記載の方法。
92.インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中における抗dsDNA抗体ステータスを決定することを含んでなり、イムノアッセイで測定される200IU以下である抗dsDNA抗体力価を有する患者が、インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
93.インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中における抗dsDNA抗体ステータスを決定すること、及び抗dsDNA抗体力価がイムノアッセイで測定される200IU以下である場合に患者がインターフェロン阻害剤治療から利益を受けうることを示すレポートを提供することを含んでなる方法。
94.インターフェロン阻害剤治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者からのサンプル中における抗dsDNA抗体ステータスを決定することを含んでなり、イムノアッセイで測定される200IU以下である抗dsDNA抗体力価を有する患者が、インターフェロン阻害剤治療に応答しそうである患者として同定される方法。
95.イムノアッセイがELISAである実施態様92−94の何れか一項に記載の方法。
96.ループス患者における紅斑の可能性を予測する方法であって、患者のIRGステータスを決定することを含んでなり、IRGの発現レベルの有意な増加が、患者が次の3〜5週間に紅斑を有しそうであることを示す方法。
97.IRGがEPSTI1、HERC5、TYK1(CMPK2)、IFI27、IFI44、IFIT1、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、及びその組合せから成る群から選択される実施態様96に記載の方法。
98.紅斑がSELENA-SLEDAI紅斑Index(SFI)及び/又はSFI-Revisedによって決定される実施態様96に記載の方法。
99.紅斑がSELENA-SLEDAI紅斑Index(SFI)及び/又はSFI-Revisedに基づいて軽度、中程度又は重度である実施態様96に記載の方法。
100.インターフェロン阻害剤が抗インターフェロンタイプI抗体である実施態様75−95の何れか一項に記載の方法。
101.抗体がインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ、及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する実施態様100に記載の方法。
102.抗体がインターフェロンαに特異的に結合する実施態様100に記載の方法。
103.抗体が少なくともIFNαサブタイプ1、2、4、5、8、10及び21に結合する実施態様100に記載の方法。
104.抗体が、アミノ酸配列RASQSVSTSSYSYMH(配列番号:1)を含んでなるHVR-L1、アミノ酸配列YASNLES(配列番号:2)を含んでなるHVR-L2、及びアミノ酸配列QHSWGIPRTF(配列番号:3)を含んでなるHVR-L3を含んでなる軽鎖;及び/又はアミノ酸配列GYTFTEYIIH(配列番号:4)を含んでなるHVR-H1、アミノ酸配列SINPDYDITNYNQRFKG(配列番号:5)を含んでなるHVR-H2、及びアミノ酸配列WISDFFDY(配列番号:6)を含んでなるHVR-Hを含んでなる重鎖を含む実施態様102に記載の方法。
105.抗体が配列番号:7のアミノ酸配列に少なくとも95%配列同一性の重鎖可変領域配列;及び/又は配列番号:8のアミノ酸配列に少なくとも95%配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む実施態様102に記載の方法。
106.抗体が配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む実施態様102に記載の方法。
107.抗体がCAS登録番号948570-30-7を有するロンタリズマブである実施態様102に記載の方法。
108.皮下投与装置を含んでなる製造品であって、患者にフラット用量の抗インターフェロンα抗体を送達し、フラット用量が50mg〜2000mgの抗インターフェロンα抗体の範囲である製造品。
109.フラット用量が毎週100−500mg、隔週200−1000mg、又は毎月400−2000mgである実施態様108に記載の製造品。
110.フラット用量が毎週150mg又は300mg、隔週300mg又は600mg、又は毎月600mg、750mg又は1200mgである実施態様108に記載の製造品。
111.装置における抗体の濃度が約50〜250mg/mLである実施態様108に記載の製造品。
112.約50〜250mg/mLの濃度において抗インターフェロンα抗体を含んでなる製造品。
113.抗体が、アミノ酸配列RASQSVSTSSYSYMH(配列番号:1)を含んでなるHVR-L1、アミノ酸配列YASNLES(配列番号:2)を含んでなるHVR-L2、及びアミノ酸配列QHSWGIPRTF(配列番号:3)を含んでなるHVR-L3を含んでなる軽鎖;及び/又はアミノ酸配列GYTFTEYIIH(配列番号:4)を含んでなるHVR-H1、アミノ酸配列SINPDYDITNYNQRFKG(配列番号:5)を含んでなるHVR-H2、及びアミノ酸配列WISDFFDY(配列番号:6)を含んでなるHVR-H3を含んでなる重鎖を含む実施態様108−112の何れか一項に記載の製造品。
114.抗体が配列番号:7のアミノ酸配列に少なくとも95%配列同一性の重鎖可変領域配列;及び/又は配列番号:8のアミノ酸配列に少なくとも95%配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む実施態様108−112の何れか一項に記載の製造品。
115.抗体が配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む実施態様108−112の何れか一項に記載の製造品。
116.抗体がCAS登録番号948570-30-7を有するロンタリズマブである実施態様108−112の何れか一項に記載の製造品。
117.皮下投与装置がプレ充填シリンジ、自動注射装置又は大容量注入装置である実施態様108に記載の製造品。
118.生物学的サンプルから一又は複数のIRGの遺伝子発現を検出するバイオアッセイ分子、及び遺伝子の発現を算出し、診断を提供するためにカットオフ値に対して遺伝子の算出をスコア化するプロセッサー分子を含んでなるコンピュータ化システムを含んでなる製造品であって、カットオフ値が(1)健常人又はコントロールのIRGの発現レベルの値×1.5、1.4、1.3、1.2、又は1.1未満又は(2)健常人又はコントロールにおけるIRGの発現レベルの中央値に対して2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、又は1.1標準偏差未満である製造品。
119.バイオアッセイ分子がcobasz480analyzerである実施態様118に記載の製造品。
120.インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうる自己免疫性患者を同定するキットであって、自己免疫性患者から血液サンプルを採取するためのバイアル、及び自己免疫性患者がISMloであるかを決定するための説明を含んでなるキット。
121.EPSTI1、HERC5、TYK1(CMPK2)、IFI27、IFI44、IFIT1、MX1、OAS1、OAS2、及びOAS3から成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルが、自己免疫性患者がISMloであるかを決定するために使用される実施態様120に記載のキット。
122.自己免疫性疾患がループスである実施態様121に記載のキット。
123.インターフェロン阻害剤が抗インターフェロンα抗体である実施態様120に記載のキット。
124.約50〜約250mg/mLの量の抗インターフェロンα抗体、約50〜約200mMの量のアルギニン-HCl、約5〜約100mMの量のヒスチジン、約0.01〜約0.1%の量のポリソルベートを含んでなる安定性液体組成物であって、約5.5〜約7.0のpHを有する組成物。
125.患者におけるループスを治療する方法であって、ループスと診断された患者に有効量のインターフェロンタイプI抗体を投与することを含んでなり、患者がENA-である方法。
126.抗体が、インターフェロンα;インターフェロンβ;インターフェロンω;インターフェロンλ;及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する実施態様125に記載の方法。
127.抗体がインターフェロンαに特異的に結合する実施態様125に記載の方法。
128.抗体がロンタリズマブである実施態様127に記載の方法。
129.患者のENAステータスが患者からのサンプル中における自己抗体を検出することによって決定され、自己抗体が抗Ro、抗La、抗SM、抗RNP、及びその組合せから成る群から選択される実施態様125に記載の方法。
130.サンプルが全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから成る群から選択される実施態様129に記載の方法。
131.抗体が静脈内に投与される実施態様125に記載の方法。
132.ループスが全身性エリテマトーデスである実施態様125に記載の方法。
133.患者が、健常個人のISM以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック(ISM)を有する実施態様125に記載の方法。
134.患者が抗体の投与後に、患者のベースラインISMと比較して低いISMを有する実施態様125に記載の方法。
135.ISMが、CMPK2、EPST1、HERC5、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様133又は134に記載の方法。
136.ISMが、IFI27、IFI44、IFIT1、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様133又は134に記載の方法。
137.被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる実施態様125に記載の方法。
138.第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される実施態様137に記載の方法。
139.インターフェロンタイプI抗体による治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者のENAステータスを決定することを含んでなり、ENA-のENAステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプI抗体による治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
140.ループスの治療の治療効果を最適化する方法であって、ループス患者のENAステータスを決定することを含んでなり、ENA-のENAステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプI抗体による治療からの利益の可能性の増大を有する方法。
141.インターフェロンタイプI抗体による治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者のENAステータスを決定することを含んでなり、ENA-のENAステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプI抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
142.ループス患者がインターフェロンタイプI抗体による治療から利益を受けるだろう可能性を決定する方法であって、患者のENAステータスを決定することを含んでなり、ENA-のENAステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプI抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
143.ENAステータスが患者からのサンプル中における自己抗体を検出することによって決定され、自己抗体が抗Ro、抗La、抗SM、抗RNP、及びその組合せから成る群から選択される実施態様139−142の何れか一項に記載の方法。
144.サンプルが全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから成る群から選択される実施態様139−142の何れか一項に記載の方法。
145.ループスが全身性エリテマトーデスである実施態様139−142の何れか一項に記載の方法。
146.患者に有効量のインターフェロンタイプI抗体を投与することを更に含んでなる実施態様139−142の何れか一項に記載の方法。
147.抗体が静脈内に投与される実施態様146に記載の方法。
148.抗体がインターフェロンαに特異的に結合する実施態様146に記載の方法。
149.抗体がロンタリズマブである実施態様148に記載の方法。
150.抗体が少なくとも24週間投与される実施態様146に記載の方法。
151.患者が、健常個人のISM以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック(ISM)を有する実施態様139−142の何れか一項に記載の方法。
152.患者が抗体の投与後に、患者のベースラインISMと比較して低いISMを有する実施態様139−142の何れか一項に記載の方法。
153.ISMが、CMPK2、EPST1、HERC5、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様151又は152に記載の方法。
154.ISMが、IFI27、IFI44、IFIT1、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様151又は152に記載の方法。
155.被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる実施態様146に記載の方法。
156.第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される実施態様155に記載の方法。
157.患者におけるループスを治療する方法であって、ループスと診断された患者に有効量のインターフェロンタイプI抗体を投与することを含んでなり、患者が健常個人のISM以上のベースラインインターフェロンシグナチャメトリック(ISM)を有する方法。幾つかの実施態様では、ISMは、患者からのサンプル(例えば血液サンプル)における一又は複数のIRGのmRNA発現レベルを測定することによって決定されている。
158.患者におけるループスを治療する方法であって、ループスと診断された患者に有効量のインターフェロンタイプI抗体を投与することを含んでなり、患者が抗体の投与後に、患者のベースラインISMと比較して低いISMを有する方法。幾つかの実施態様では、ISMは、患者からのサンプル(例えば血液サンプル)における一又は複数のIRGのmRNA発現レベルを測定することによって決定される。
159.抗体がインターフェロンα;インターフェロンβ;インターフェロンω;インターフェロンλ;及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する実施態様157又は158に記載の方法。
160.抗体がインターフェロンαに特異的に結合する実施態様157又は158に記載の方法。
161.抗体がロンタリズマブである実施態様160に記載の方法。
162.ISMが、CMPK2、EPST1、HERC5、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様157又は158に記載の方法。
163.ISMが、IFI27、IFI44、IFIT1、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様157又は158に記載の方法。
164.抗体が静脈内に投与される実施態様157又は158に記載の方法。
165.ループスが全身性エリテマトーデスである実施態様157又は158に記載の方法。
166.被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる実施態様157又は158に記載の方法。
167.第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される実施態様166に記載の方法。
168.インターフェロンタイプI抗体による治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者のベースラインISMステータスを決定することを含んでなり、健常個人のISM以上のベースラインISMを有する患者がインターフェロンタイプI抗体による治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
169.ループスの治療の治療効果を最適化する方法であって、患者のベースラインISMステータスを決定することを含んでなり、健常個人のISM以上のベースラインISMを有する患者がインターフェロンタイプI抗体による治療からの利益の可能性の増大を有する方法。
170.インターフェロンタイプI抗体による治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者のISMステータスを決定することを含んでなり、健常個人のISM以上のISMを有する患者がインターフェロンタイプI抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
171.ループス患者がインターフェロンタイプI抗体による治療から利益を受けるだろう可能性を決定する方法であって、患者のISMステータスを決定することを含んでなり、健常個人のISM以上のISMを有する患者がインターフェロンタイプI抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
172.ループスが全身性エリテマトーデスである実施態様168−171の何れか一項に記載の方法。
173.患者に有効量のインターフェロンタイプI抗体を投与することを更に含んでなる実施態様168−171の何れか一項に記載の方法。
174.抗体が静脈内に投与される実施態様173に記載の方法。
175.抗体がインターフェロン-αに特異的に結合する実施態様173に記載の方法。
176.抗体がロンタリズマブである実施態様175に記載の方法。
177.抗体が少なくとも24週間投与される実施態様173に記載の方法。
178.患者が抗体の投与後に、ベースラインISMと比較して低いISMを有する実施態様168−171の何れか一項に記載の方法。
179.ISMがCMPK2、EPST1、HERC5、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様168−171の何れか一項に記載の方法。
180.ISMがIFI27、IFI44、IFIT1、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様168−171の何れか一項に記載の方法。
181.被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる実施態様173に記載の方法。
182.第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される実施態様181に記載の方法。
実施例1−SLE臨床試験
1.概要
2パートからなる第II相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照多施設試験を行って、中程度から重度の活動性SLE患者における、プラセボと比較したロンタリズマブ(rontalizumab)の有効性及び安全性を評定した。24週目に一次有効性エンドポイントを評定した。
2.1 一次成績評価尺度
本治験の一次エンドポイントは、24週目に1又は複数の新たなBILAG A又は2以上の新たなBILAG B徴候を有することなく、24週目に先立ち処置不成功(例えば、追加的な処置による)として分類されることのない、24週目における無作為化において存在する全BILAG AドメインからBILAG B又はより良好への、及びベースラインにおいて存在する全BILAG BドメインからBILAG C又はより良好への低下を達成する患者の割合であった。24週目より前に試験から脱落した、又はその応答状態を決定することができなかった患者は、一次解析のためのノンレスポンダーであると考えられた。BILAG 2004疾患活動性指数は、本治験における疾患活動性の変化を捕えるための一次計器(instrument)として用いた。
二次成績評価尺度は、次の項目を包含した:1)24週間にわたるBILAG指数グローバルスコアの時間調整された曲線下面積(AUC);2)処置不成功状態(参照薬、セクション3.3.2を参照);3)処置不成功までの時間;4)24週目におけるBILAG指数グローバルスコア;5)24週間にわたる全ベースラインBILAG AスコアからB又はより良好への、及び全ベースラインBILAG BスコアからC又はより良好への持続的な低下までの時間(少なくとも2回の継続的来診のため);6)24週間にわたる時間調整されたSELENA-SLEDAI AUC;7)24週目におけるSELENA-SLEDAIスコア;8)次の判断基準により定義される24週目における組み合わせたSELENA-SLEDAI、PGA及びBILAG応答:少なくとも4ポイントのSELENA-SLEDAIスコアにおけるベースラインからの低下;PGAにおける悪化なし(ベースラインから0.3ポイントを超えるPGAの増加として定義される悪化による);ベースラインと24週目との間のいずれかの時点における、新たなBILAG A臓器ドメインスコアなし、1を超える新たなBILAG B臓器ドメインスコアなし。
追加的な探索的成績評価尺度は、次の項目を包含した:a)ステロイド負荷(8週目と24週目の間の副腎皮質ステロイド用量の時間調整したAUCにより測定される平均的副腎皮質ステロイド負荷);b)SLE紅斑(SELENA-SLEDAI紅斑指数及びSFI-Rを用いた、8週目と24週目の間の軽度、中程度及び重度疾患紅斑患者の割合;SELENA-SLEDAI紅斑指数及びSFI-Rを用いた軽度、中程度及び重度疾患紅斑までの時間);c)PRO(Physical Component Summary of the Short Form-36(SF-36)Health Surveyにおけるベースラインから24週目までの変化;Functional Assessment of Chronic Illness Therapy(FACIT)-Fatigueスコアにおけるベースラインから24週目までの変化;Subject’s Global Assessment of Disease Activityにおけるベースラインから24週目までの変化;d)診断(ベースラインにおけるISMサイン陽性として分類された患者における一次成績評価尺度により定義される、24週目における応答;ベースラインにおけるISMサイン陽性として分類された患者における処置不成功状態)。
PK及びPD成績評価尺度は、次の通りであった:抗ロンタリズマブ抗体の発生率;選択されたインターフェロン調節遺伝子(IRG)の発現の経時的な変化;ロンタリズマブのPKパラメータ;インターフェロン誘導性タンパク質及び他の血清/血漿分析物のレベルの変化。
IFNアルファは、自然及び後天性免疫防御に寄与する重要なサイトカインである。従って、この経路のアンタゴナイズが、特にウイルス感染の易感染性の増加を生じ得ることが可能である。加えて、SLE患者は、根底にある疾患並びに副腎皮質ステロイド及び免疫抑制薬等の併用処置による感染のリスクが増加する。
3.1 患者
3.1.1及び3.1.2における次の患者選択判断基準は、本治験における初期登録(即ち、パート1又は2)に適用した。
患者は、試験エントリーのために次の判断基準を満たさなければならない:
1.書面によるインフォームドコンセントを用意し、プロトコールに定義されている試験手順を順守する能力及び意志。
2.年齢18〜65歳。
3.現在のACR判断基準(Hochbergら、Arthritis Rheum 40:1725、1997)に従ったSLEの診断。スクリーニングに先立ついずれかの時点において少なくとも4個の判断基準が満たされた。スクリーニング時における4個の判断基準の存在は必要とされない。
4.スクリーニング時に1:80の最小の力価を有する陽性ANA。少なくとも1:80の以前に実証されたANA力価を有していたが、スクリーニング時に1:80未満の力価を有する患者は、利用できる全データ(臨床的、血清学的又は他の診断所見を包含)に基づき活動性ループスがスクリーニング時に存在したことが登録判定過程において決定された場合のみ、登録することができなかった。
5.スクリーニング時に活動性疾患、少なくとも1種の臓器系におけるBILAG Aスコア又は少なくとも2種の臓器系におけるBILAG Bスコアの存在により定義。次の3ドメインにおけるBILAG Bスコアのため、追加的な判断基準を適用した。
体質ドメイン:食欲不振が寄与するBILAG Bスコアは、エントリー要件に考慮しなかった。
筋骨格ドメイン:3個以上の関節において炎症の客観的兆候(即ち、圧痛、肥大化又は浸出液)が観察されなければ、関節炎(中程度)/腱炎/腱鞘炎が寄与するBILAG Bスコアは、エントリー要件に考慮しなかった。患者報告の関節炎病歴は十分ではなかった。
精神神経ドメイン:ループス頭痛が寄与するBILAG Bスコアは、エントリー要件に考慮しなかった。認知機能不全は、適正な認知力検査を用いて確立されており、原文書において実証されていない限り、Bスコアに寄与しなかった。
次の判断基準のうちいずれかを満たした患者を、試験エントリーから除外した。
a.SLE関係の除外
1.スクリーニング時における、月経性血尿又は***症の非存在下におけるタンパク尿>1g/24時間若しくは尿タンパク質/クレアチニン比(UPC)>1の存在又は>10 RBC/HPF若しくはRBC円柱(cast)の存在により証明された活動性ループス腎炎。治験責任医師の見解において活動性増殖性ループス腎炎が原因ではない、UPC>1.0又はタンパク質>1g/24時間但しUPC<3.0又はタンパク質≦3g/24時間により特徴付けられるタンパク尿患者は、メディカルモニターによる事前の診察後に適格であった。
2.制御不良の発作性障害精神病若しくは急性錯乱状態を包含する不安定精神神経SLE、横断性脊髄炎、脳卒中又は脳卒中症候群。
3.スクリーニング1年以内の重度抗リン脂質抗体症候群(脳卒中、動脈性又は静脈性血栓塞栓症、播種性血管内凝血)の病歴を有し、スクリーニング時に適切且つ安定的な抗凝血レジメンに付されていなかった。アスピリン単独は、一般に、適切なレジメンではないと考えられた。抗リン脂質抗体単独の存在(血栓塞栓症の病歴なし)は、除外的ではなかった。
b.全般的な健康に関係する除外
4.妊娠又は母乳で育てている。
5.末梢静脈アクセスの欠如。
6.モノクローナル抗体又はIV免疫グロブリンに対する重度アレルギー又はアナフィラキシー反応の病歴。
7.治験責任医師の見解において患者参加を妨げるであろう、SLEに関係しないいずれかの臓器系における有意な制御されない内科的疾患(例えば、制御不良の慢性閉塞性肺疾患又は喘息、心血管疾患、加速型高血圧、大うつ病)。
8.スクリーニングに先立つ1年以内の、全身性副腎皮質ステロイド使用を必要とした付随状態(例えば、喘息、クローン病等)。局所的、関節内又は吸入による副腎皮質ステロイドの使用は、除外的ではなかった。
9.スクリーニングから5年以内の、血液学的悪性病変、固形腫瘍及び上皮内癌を包含するがんの病歴。切除されており、治癒したと考えられた皮膚の基底細胞又は扁平上皮癌は、除外的ではなかった。慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、メラノーマ、腎細胞癌又はカポジ肉腫の病歴は、スクリーニング前の持続時間に関係なく除外的である。女性患者は、American Cancer Society又は適用可能なex−U.S.地方/国のガイドラインにより推薦される期間内に子宮頸部スメアを行っている必要があるが、この期間は、無作為化来診に先行すること3年以内である。子宮頸部スメアが、ヒトパピローマウイルスによる感染、上皮内腺癌(AIS)、扁平上皮内病変(HSIL)又は子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)グレード>1の存在を示した場合、患者は、治験から除外される。
10.スクリーニングに先立つ1年以内の、アルコール又は薬物乱用の病歴。
c.感染性疾患に関係する除外
11.次を除いた、感染症のいずれかの現在又は最近の(スクリーニングの4週間以内)兆候又は症状:
無作為化に先立ち治験責任医師の判断において完全に消散した軽い感染症(例えば、感冒、ウイルス胃腸炎)
爪床の真菌感染症
無作為化に先立ち処置ありまたはなしで消散した口腔又は膣カンジダ症。
12.スクリーニングに先立つ6ヶ月以内の、重度全身性細菌、真菌、ウイルス又は寄生虫感染症の病歴(2回以上の入院又は2回以上のIV抗生物質経過)。
13.治験責任医師の判断による、重度及び/又は播種性ウイルス感染症、特に、HSV-1、HSV-2、VZV、CMV(例えば、ヘルペス脳炎、眼部ヘルペス、播種性帯状疱疹、CMV大腸炎)等、ヘルペスウイルスの病歴。
14.スクリーニングの3ヶ月以内の帯状疱疹(zoster/shingles)のエピソード又はスクリーニングに先立つ2年以内の3回以上のエピソード。
15.HIV、B型肝炎(HBsAg、抗HBc)、C型肝炎の陽性検査。陽性スクリーニング検査の場合、確認検査が陰性であれば、患者を登録することができた。
16.活動性結核の病歴又は潜在性結核菌(mycobacterium tuberculosis)感染症の陽性スクリーニング検査(精製タンパク質誘導体[PPD]皮膚検査及びQuantiFERON(登録商標)−TB Goldは、許容されるスクリーニングアッセイであった)。スクリーニングの3ヶ月以内に陰性結核スクリーニング検査が実証された場合、新たな検査は必要とされなかった。QuantiFERON(登録商標)−TB Gold検査のみを用いて、カルメット・ゲラン桿菌(Bacille Calmette-Guerin)(BCG)ワクチン接種の履歴を有する患者をスクリーニングした。この検査は、中央検査室(central laboratory)により利用できた。不確定のQuantiFERON(登録商標)−TB Gold検査結果は、結核感染症の兆候及び症状をチェックし、胸部X線又は他の調査を行うことにより経過観察して、治験責任医師の判断において適正となるよう結核菌による感染症を排除した。スクリーニングの3ヶ月以内に行われたスクリーニング検査及び胸部X線が、現在の活動性感染症の証拠を明らかにしなかった場合、適正且つ実証された経過の治療法を与えた潜在性TB感染症の病歴を有する患者を包含することができる。この場合、TBスクリーニング検査は必要とされなかった。
17.先天性又は後天性免疫不全の病歴。
d.薬物療法に関係する除外
18.表示の期間内に次の薬物療法のうちいずれかを与えた:
スクリーニングに先立つ12ヶ月以内のB細胞枯渇療法(例えば、抗CD20、抗CD22)又は抗BLYS療法
スクリーニングに先立つ3ヶ月以内のシクロホスファミド又は他のアルキル化剤
スクリーニングに先立つ6ヶ月以内のサリドマイド又はサリドマイド誘導体
スクリーニングに先立つ3ヶ月以内の腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト
スクリーニングの3ヶ月又は5半減期(どちらか長い方)以内のいずれかの調査薬
スクリーニングに先立つ6週間以内の血液、濃厚赤血球、血小板若しくは静脈内免疫グロブリンによる輸血又はプラスマフェレーシス若しくは血漿交換による処置
スクリーニングに先立つ3ヶ月以内のアザチオプリン>200mg/日
スクリーニングに先立つ3ヶ月以内のメトトレキサート>25mg/wk
スクリーニングに先立つ3ヶ月以内のミコフェノール酸塩>3g/日
無作為化に先立つ30日以内の生ワクチン
スクリーニングに先立つ30日以内のPulse IVメチルプレドニゾロン(≧500mg)
スクリーニングに先立つ30日以内の>0.5mg/kg/日の用量を7日間超、又はスクリーニングに先立つ90日以内の>0.25mg/日を30日間超の経口プレドニゾン(又は当量の全身性副腎皮質ステロイド)。上に定義されている慢性的な中程度から高用量のステロイドにおける患者は、プロトコールに定義されているステロイド漸減ゴールを達成する可能性が低く、従って、本治験に適格ではなかった。非経口的副腎皮質ステロイド等の1日おきの投薬、間欠投与に関与した副腎皮質ステロイドレジメンのため、下の換算表に従って最も近い1日プレドニゾン当量を計算して、適格性を決定した。
19.AST又はALT>2.5×正常の上限(ULN)。トランスアミナーゼの上昇がループスによるものであり(例えば、ループス肝炎)、他の原因が排除された場合、患者は、メディカルモニターによる検討後に適格となることができた。
20.リパーゼ>2×ULN。リパーゼの上昇がループスによるものであり(例えば、ループス膵炎)、他の原因が排除された場合、患者は、メディカルモニターによる検討後に適格となることができた。
21.計算された糸球体濾過率<30mL/分。
22.ヘモグロビン<8g/dL。ヘモグロビンが、<8g/dL但し>7g/dLであり、貧血症がSLEに起因した場合、患者は、メディカルモニターによる検討後に適格となることができた。
23.好中球数<1500/μL又は血小板数<50,000/μL。好中球数が<1,500/μL但し>500/μLであり又は血小板数が<50,000/μL但し>15,000/μLであり、SLEに起因した場合、患者は、メディカルモニターによる検討後に適格となることができた。
3.3.1 治験薬物
ロンタリズマブ又は適合するプラセボは、保存料を含有しない無菌液体溶液として供給した。各使い捨ての(single-use)2ccバイアルは、30mMヒスチジン、200mMアルギニン塩酸塩、pH5.5、0.04%ポリソルベート20において、180mgのロンタリズマブを名目上含有した。治験のパート1において、100ccの正常生理食塩水バッグに希釈したIV注入により、ロンタリズマブ750mg又は適合するプラセボを与え、4週間に1回、総計6用量で、およそ60分間かけて投与した。ロンタリズマブは、無希釈で急速なIV注射により投与してはならない。
a.副腎皮質ステロイド
スクリーニングに先立つ30日間において7日間(累積的)を超えて、1日全身性(経口又は非経口的)副腎皮質ステロイド用量>0.5mg/kg/日のプレドニゾン又は当量に付した患者、及びスクリーニングに先立つ90日以内に30累積日を超えて、1日副腎皮質ステロイド用量>0.25mg/kg/日のプレドニゾン又は当量に付した患者は、本治験に不適格であった。
次のステロイド用量を超える患者は、処置不成功と考えた。
・ステロイド漸減を完了することができない(8週目の終わりまでに10mg/日以下の標的用量に達しない)患者
・20週目より前
少なくとも14日間、最低達成用量を20mg以上超えるステロイドの増加
少なくとも28日間、最低達成用量を10mg以上超えるステロイドの増加
・20週目から24週目
この4週間の期間におけるいずれかの日に20mg以上のプレドニゾン当量を与えた
7日間(累積的)を超えて10超但し20mg/日未満のプレドニゾン当量を与えた
・患者に、14日間を超えて>60mgの1日プレドニゾン(又は当量)用量を与えた
・患者に、>1000mgメチルプレドニゾロンのIV pulseステロイドを与えた
スクリーニング時において免疫抑制的レジメン(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート)における適格患者は、スクリーニングの間、但し1日目までに(無作為化の日)これらのレジメンを中断した。下に指定する通りレスキュー処置に必要とされない限り、1日目以後に免疫抑制的薬物療法を施さなかった。疾患活動性を処置するため、ステロイドレジメンは、上述の通りに開始されるであろう。
試験におけるいずれかの時点において、患者が、ステロイドによる処置に応答しなかった持続性の疾患活動性又は疾患紅斑を経験した場合、免疫抑制的レジメンを、治験責任医師の分別に従って開始又は再開することができた。24週目に先立ち免疫抑制的レジメンの再開/開始を必要とした患者を、処置不成功として分類した。
3.4.1 非ステロイド抗炎症性薬物
NSAID/Cox−2阻害剤の使用は、本治験において許可された。2種以上のNSAID又はCox−2阻害剤の組み合わせは、許可されなかった(心血管予防のために与えた低用量のアスピリンを除く)。NSAID/Cox−2阻害剤による慢性的な処置における患者のため、用量は、毒性又は不耐性の場合を除き、24週目まで治験を通していつでも可能なときに安定性を維持した。NSAIDの使用におけるいかなる変化も原文書において慎重に実証した。使用の理由及びループスに関係したか否かを実証することが必須であった(例えば、ループス心膜炎vs.月経痛)。胃腸管予防のためのH2受容体アンタゴニスト又はプロトンポンプ阻害剤の使用は許可された。
1種の抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、キナクリン)に付された患者は、試験参入を許可された。抗マラリアレジメンは、観察された又は疑われた毒性又は不耐性により命じられた場合を除き、24週目まで変化させなかった。抗マラリア剤は、臨床的に命じられなければ、メディカルモニターによる事前の検討後でなければ、治験において開始されなかった。適正な原文書において変化を実証した。
スタチンの使用は許可された。いつでも可能なときに用量を安定的に維持した(毒性/不耐性の場合を除き)。適正な原文書において変化を実証した。
ステロイドを与えた全患者に、治験責任医師の見解において適宜カルシウム及びビタミンDサプリメント及び/又はビスホスホネートを包含する適正なレジメンを与えて、ステロイド誘導性骨粗鬆症の防止を助けた。試験においていつでも可能なときにレジメンを安定的に維持した。
任意の他の併用薬物療法(処方薬又は大衆薬(over-the-counter))の用量におけるいかなる開始、中断又は変化も、適正な原文書において慎重に実証することが必須であった。いかなる併用処置も有害事象を生じる可能性があり、その使用を実証し、調査的処置vs.併用処置へと有害事象を適切に特定する試みが為されることが重大な意味を持った。
本試験において用いた一次ループス疾患活動性計器としてBILAG 2004指数を用いた。スクリーニングにおいて、無作為化において、続いて36週目まで月に1回、その後は12週毎に患者毎にBILAG評価を行った。関節炎患者のため、28関節のカウントを行った。ベースライン、又は24週目に先立ついずれかの時点において皮膚性徴候を有する患者のため、スクリーニングにおいて、無作為化において、続いて36週目まで月に1回、患者毎のCLASIを完了した。加えて、可能であれば、代表的粘膜皮膚病変のデジタル写真を撮影した。PROを捕えるため、スクリーニングにおいて、無作為化において、約14日目において、続いて36週目まで月に1回、Subject’s Global Assessment、SF−36 Health Survey、v2及びFACIT−Fatigue Scaleを収集した。
試験評価を下に詳細に示し、様々な試験来診で行った。
可能である場合は、全ての可能なSLE疾患活動性評価(BILAGインデックス、Selena-SLEDAI、SELENA Flare Index-Revised(SFI-R)、PGA、CLASI及び関節カウント)を同日に実施した。
ここではBILAG 2004インデックスと呼ばれるBILAG疾患活動性インデックス (2004 version)を、この試験において疾患活動性を評価するために一次方法として使用した。
SELENA-SLEDAIが疾患活動性を測定するための更なる手段として使用された。この治験では、SELENA-SLEDAIが先行する28日間にわたって疾患活動性を評価するために使用され、SELENA-SLEDAI紅斑ツール及びSFI-Rが利用された。
PGAは視覚的アナログスケールである。これもSELENA紅斑ツールの一部である。医師は過去28日間にわたって患者の疾患活動性を評価し、0〜3でグレード化される100-mmアナログスケールにおいて垂直チェックマークをおく。患者の病歴、身体検査の結果、並びに関連ラボ値が、患者の疾患活動性の評価時に考慮されるべきである。医師は過去の来診時に記録された値を参照可能であり、適宜チェックマークを移動できる。
CLASIは、SLE-特異的皮膚粘膜疾患兆候を捕獲するように設計された道具である。それは疾患の活動性についてのスコア及び疾患に起因するダメージのスコアを含む。CLASIは、任意の試験来診及び全ての後続の来診時にSLEの皮膚粘膜兆候を有した何れかの患者について適切な間隔で行われた。CLASIは、皮膚粘膜兆候が最初に観察された来診の始まり、及びその後の一ヶ月間隔に皮膚粘膜疾患兆候を有する何れかの患者における皮膚粘膜疾患を捕獲するために使用された。
SELENA紅斑インデックスの2009改訂は、8つの臓器系:皮膚粘膜、筋骨格、心肺、血液学的、体質性、腎臓、神経学的、及び胃腸内のSLE疾患活動性における増加を評価する。各臓器系内では、調査員は、紅斑なし、軽度の紅斑、中程度の紅斑、又は重度の紅斑として紅斑分類するために、臨床症状及び治療推奨を評価した。臨床症状及び治療変更の推奨の評価が相違する場合、治療選択が優先された(より高い紅斑定義を指向する)。不耐性、毒性、又は安全性のために推奨される治療変更は、紅斑定義には考慮されなかった。
関節炎を有する全てに患者について28-関節カウントが適切な間隔で実施された。朝のこわばりの期間が、これらの各々の来診時に記録された(分)。
前後方向の胸部X線(CXR)を、スクリーニング来診後、可能な限り早く全患者について実施した。患者が過去6ヶ月以内にX線を有し、結果が記録され臨床的に有意な異常を示さなかった場合か、又は患者が他の胸部画像診断法(例えばCT、MRI)を受け、臨床的に有意な異常を示さなかった場合、X線は必要とされなかった。
治験薬の投与のための来診は、試験のパート1中(IV投与)は4週間毎に、試験のパート2中(SC投与)は2週間毎に生じた。スケジュールの問題(例えば、患者又は調査員現場スタッフの休暇)のために指定間隔を超える必要があった場合、スポンサーのメディカルモニター又は被指名人の事前の承認により許可された。
試験の治療フェーズを完了した患者は(24週目)、3つの後続する来診時に4ウィークリー間隔(28、32、及び36週目)で安全性及び効果の更なる評価に戻った。36週目の後、これらの患者は重篤な有害事象、併用薬、持続疾患活動性測定、安全性ラボモニタリング、ATA、及びPK及びPDサンプリングの評価のために、48、60、及び72週目に3つの更なる来診のために12週間毎にクリニックに戻った。24週目より前に治療期間を中止した患者は、治験薬の最終投与後、4週間以内にクリニックに戻ることが求められた;この来診時に早期中断の評価が行われた。この試験への参加への承諾が取り下げられた場合を除き、24週目の前に治療フェーズを中断した患者は、様々な評価がなされる6つの追跡来診のために戻った。
ルーチン的安全性ラボサンプルに加えて、次のサンプルが試験を通して様々な時間点で全患者から集められた:
・PK、ATA、及びバイオマーカー分析のための血清及び血漿サンプル。ロンタリズマブレベルがELISAで測定された。ATAレベルが架橋イムノアッセイで測定された。探索バイオマーカーがイムノアッセイを使用して測定された。
・全血サンプルがPD及びバイオマーカー分析のためのRNA抽出のために集められた。RNAが全血Paxgeneサンプルから抽出された。相補DNAが逆転写と、その後の定量的PCR(各IRGについてプライマー-プローブを有するカスタムメイドのTaqMan(登録商標)Low Density Array cardsにおいて実施される)によって生成された。
・薬理ゲノミクス分析のためのDNA抽出のための全血サンプル(任意; ロンタリズマブ [rhuMAb IFNalpha]試験IFN4575gを伴うDNA Repository Substudyへの参加に承諾している患者に適用される)。
・フローサイトメトリー分析のための全血サンプル。
効果分析は、ランダム化に含まれ、少なくとも一投与の試験治療を受け、そして少なくとも一つのベースライン後効果評価を行った全患者を含み、患者は彼らがランダム化された治療アームに割り当てられた。
人口統計学的及びベースライン特性、例えば年齢、性別、人種/民族性、体重、身長、SLEの期間、BILAG2004インデックススコア、SELENA-SLEDAIスコアを治療グループごとにまとめた。継続データ(例えば、年齢、体重、及び身長)を、記述統計学(平均、標準偏差、中央値、最小、及び最大)を使用してまとめた。カテゴリー的データ(例えば人種/民族性、及び性別)については、各カテゴリーににおける患者の数及びパーセンテージを治療グループごとに表した。
a.一次効果エンドポイント
中程度〜重度のSLE患者における徴候及び症状を改善するための、それぞれ静脈内に及び皮下に投与されるロンタリズマブの2投与のレジメンの能力を、一次エンドポイントセクション(セクション2.1を参照)に定義されるように24週目のBILAGインデックス応答によって評価した。
二次効果エンドポイントは次を含んだ:
24週目又は試験の中断までのベースラインからのBILAGインデックスグローバルスコアの時間-補正AUC。補正治療差異はANCOVAモデルを使用して推定された。
治療不成功ステータス
活動性アーム対組合せプラセボアームにおける治療不成功として分類される患者の割合間の非補正差異の95%信頼区間を算出した。治療不成功として分類される患者の割合における補正差異も、ロジスティック回帰モデルを使用して推定された。
治療不成功までの時間
層別化Cox比例ハザードモデルを使用してプラセボグループに対する各ロンタリズマブアームのハザード比の点推定を算出し、95%信頼区間であった。
ロンタリズマブ及びATAの薬物動態の決定及び特徴付けのために血清サンプルを全患者から得た。サンプルを試験中の様々な時間点で取得した。患者が試験から早期に撤退する場合、血液サンプルをATA及びPK決定のために取得した。
24週目の治療応答の決定では、早期に試験を中断した患者(24週目より前)を非応答者と考えた。継続エンドポイントの欠測値をlast available observation forwardを実施することによって、又は他のインピュテーション技術の使用によってインピュートした。不十分な量のベースライン後測定の患者は、24週目の効果エンドポイントの分析から除外されうる。
静脈内にロンタリズマブ又はプラセボを受けた患者からの24週間での治療効果を下の表6−12に示す。表6はSRIインデックスを使用したISMステータスによる治療効果(%応答者)を示す。表7はSRIインデックスを使用したENAステータスによる治療効果(%応答者)を示す。表8はISMステータスによる治療効果(ベースラインからのBILAG Globalスコアにおける変化)を示す。表9はISMステータスによる治療効果(ベースラインからのSELENA-SLEDAIスコアにおける変化)を示す。表10は関節炎の存在に基づき、SELENA-SLEDAI及びBILAGインデックスを使用したENAステータスによる治療効果を示す。表11は関節腫脹数に基づき、ENAステータスによる治療効果を示す。表12は皮膚粘膜発疹における変化に基づきSELENA-SLEDAI及びBILAGインデックスを使用したENAステータスによる治療効果を示す。
次のプロトコルは、どの患者がISMlo又はISMhiであるかの決定のための様々なIRG遺伝子を測定するためにとられうる工程の実施例として提供される。
この実施例では、IRG遺伝子 Herc5、Tyk1及びEPSTI1のRT-PCRのためのプライマー及びハウスキーピング遺伝子トランスフェリン受容体(TRFC)が使用されうる。
順方向及び逆方向プライマーのオリゴヌクレオチド配列、及び使用された色素コンジュゲートプローブを下に示す。
EPSTI-1(NM_001002264)
プローブ:TGCTCTTGCTGCTGCCGTTTCAGT(配列番号:23)
順方向:AGGCAGAAGAAAACAGAAAATTGC(配列番号:24)
逆方向:GTGTTCAGTCTGGTGGATTTTGG(配列番号:25)
プローブ:CTGCCGGAGAAGCCCACAGCATGG(配列番号:26)
順方向:ACCTCGCAGGAGTACCCTTG(配列番号:27)
逆方向:GCCACCACAAGCGACAAATTC(配列番号:28)
プローブ:CGAAGGACTGGATGCCACGGGTAAA(配列番号:29)
順方向:GAAAGTTCCAGGTTGTTGCCA(配列番号:30)
逆方向:TGAATCTGCCACTGACTGGG(配列番号:31)
SLE患者RNAは製造者のプロトコルに従ってRNeasy Mini Kit (Qiagen、#74124)を使用したPBMCから又はPAXgene Blood RNA Kit (Qiagen、#762164)を使用したPAX遺伝子管に採取された全血から単離されうる。オンカラムDNase治療が両プロトコルにおいて使用されうる。RNAはNanoDrop(登録商標) ND-1000分光光度計を使用して定量化されうる。
1μgインプットRNAが、製造者のプロトコルに従うiScript cDNA Synthesis Kit (Bio-Rad、#170-8890)による第一ストランド合成に使用されうる。
10μl PCR反応物がABI PRISM(登録商標)7900HT Sequence Detection Systemにおいて384-ウェルプレートフォーマットを使用して二つ組において実施されうる。cDNAは開始RNA濃度に基づき5ng/mlの濃度まで希釈され得、10ngが10ul反応物あたりに使用されうる(1ng/ulの最終鋳型濃度)。TaqMan(登録商標)Universal PCR Master Mix (ABI、#4304437)がデフォルト熱サイクル条件と共に製造者のプロトコルに従い使用されうる。プライマー及びTaqmanプローブがBeacon Designer6.0を用いて設計され得、100nMの最終濃度で使用されうる。
IRG検出データはハウスキーピング遺伝子に対して正規化されうる。この実施例では、デルタCt(DCt)がTFRCに対して各遺伝子について算出されうる。ISMスコアがここに記載されるように算出されうる。
あるいは、全血がPAXgene(登録商標)血液管を使用してループス患者から採取され、PAXgene(登録商標)Blood RNA Kit IVD (PreAnalytix)を使用して抽出されうる。次いでRNAサンプルがcobas z 480 analyzer (Roche Diagnostics)を使用してリアルタイムPCR熱サイクルで分析されうる。例えばTyk1、EPSTI1及びHERC5のmRNAがこのように分析され得、各IRG反応に対して正規化するためにハウスキーピング遺伝子 TRFCのmRNAレベルが使用される。
ロンタリズマブ治療サイクルの開始の前に、実施例1に記載のフェーズII試験(ROSE治験)に参加するループス患者からの生物学的サンプルを取得し、TYK1、HERC5及びEPST1及びハウスキーピング遺伝子TRFCのIRG遺伝子発現について、また抗dsDNA抗体について分析した。健常患者からの生物学的サンプルを同様に処理した。
実施例1に記載のフェーズ2試験からの患者奏効率を異なる応答基準で評価した。下の表15及び16はプラセボと比較した300mg/2wSC治療グループにおけるSRI-4、SRI-5、SRI-6、及びSRI-7として定義される応答基準及び奏効率を示す。下に示すように、SC治療グループの応答は、さらに厳しい応答基準でより明瞭に検出された。
紅斑は、新規の又は悪化した臨床徴候及び症状及び/又はラボ測定を含む、一又は複数の臓器系における疾患活動性における急性の測定可能な増加によって同定されうる。それは査定者によって臨床的に有意であるとみなされなければならなく、通常治療における変更又は増加が少なくとも考えられるだろう。(Ruperto et al., International consensus for a definition of disease flare in lupus. Lupus (2011) 20: 453-462を参照のこと)。従って、紅斑は免疫障害と診断された患者における疾患活動性の発生を指す; SLEの臨床介入試験では、紅斑はLupus [1999] 8(8):685-91においてSELENA-SLEDAI Flare Index (SFI)として、また改訂形態(SFI-R)においてArthritis & Rheumatology [2011] 63(12): 3918-30において公開された基準に基づいて軽度、中程度又は重度として分類される。実施例1に記載のプロトコルに従い、SELENA-SLEDAIは、2つの免疫学的検査を含む16の臨床症状及び8つのラボ測定に基づく疾患活動性の複合評価のために使用され、0〜105までの可能な範囲の全体スコアを有する。
この実施例は副腎皮質ステロイド回避及び紅斑の低減に対するロンタリズマブの利点を示す。
中程度又は重度の疾患を有する患者が、副腎皮質ステロイドを完全に漸減させることはしばしば困難であり、これは長期罹患を導き、早期心血管死亡率に寄与しうる。(Hahn, BH. Systemic lupus erythematosus and accelerated atherosclerosis. N Engl J Med 2003 Dec 18: 349(25):2379-80)。長期副腎皮質ステロイド治療に伴う罹患は、骨粗鬆症、無血管性骨壊死、クッシング様特性、皮膚変化、筋消耗及び脱力、容易な痣形成及び多くの他の合併症を含む。従って、ロンタリズマブ治療の副腎皮質ステロイド回避効果が調査された。
紅斑率又は紅斑までの時間における低減が、臨床的に重要な転帰と考えられた。例えば、ループス腎炎の紅斑の頻度及び重症度における増加は、転帰の悪化と相関する。したがって、紅斑の割合及び/又は紅斑までの時間における低減が効果エンドポイントとして評価された。患者は、ここに記載のように紅斑について評価された。図22bに示すように、ロンタリズマブ(IV又はSCどちらか)による治療は、治療期間と共に、プラセボと比較してSELENA-SLEDAI紅斑率における低減及び紅斑までの長い時間をもたらした。
この抗IFNa抗体による最も一般的な有害反応は、皮下投与による注射部位反応だった。
Claims (12)
- ループスと診断されており、ISMloであると決定されているか又はISMloであることに基づいた治療に選択されている患者に有効量の抗インターフェロンタイプI抗体を投与することを含む、患者におけるループスを治療する方法における使用のための抗インターフェロンタイプI抗体を含む医薬であって、
ISMloが、患者からの血液サンプルにおけるインターフェロン応答遺伝子(IRGs)のmRNA発現レベルを測定することによって決定され、
IRGsが、EPSTI1、HERC5、及びTYKI(CMPK2)であり、
IRGsのmRNA発現レベルが、
(a)健常人のIRGsの発現レベルの平均値の1.5倍未満である場合、又は
(b)健常人における同じIRGsの発現レベルの平均値に対して2標準偏差未満である場合、患者がISMloであると決定され、かつ
一又は複数のIRGsのmRNA発現レベルがハウスキーピング遺伝子のmRNA発現レベルに対して正規化されている、医薬。 - ハウスキーピング遺伝子がトランスフェリン受容体(TFRC)である、請求項1に記載の医薬。
- IRGsが、CHMP5、CIG5、GIP2、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、XIAP、ZBP1、IFI27、SIGLEC1、DNAPTP6、USP18、IF16、HSXIAPAF1、及びLAMP3から成る群から選択される一又は複数の遺伝子を更に含む、請求項1又は2に記載の医薬。
- IRGsが、CHMP5、CIG5、GIP2、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT4、IFIT5、IRF7、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、OASL、PARP9、RIG1、RIGE、SAMD9L、SP110、XIAP、及びZBP1から成る群から選択される一又は複数の遺伝子を更に含む、請求項1又は2に記載の医薬。
- 患者が、全身性エリテマトーデス(SLE)、中程度〜重度の活性ループス、中程度〜重度の活性SLE、ループス腎炎、クラスIII-Vループス腎炎、又は小児ループスを有する、請求項1〜4の何れか一項に記載の医薬。
- 抗インターフェロンタイプI抗体が、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ、及びそれらの組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する、請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬。
- 抗体が、アミノ酸配列RASQSVSTSSYSYMH(配列番号:1)を含んでなるHVR-L1、アミノ酸配列YASNLES(配列番号:2)を含んでなるHVR-L2、及びアミノ酸配列QHSWGIPRTF(配列番号:3)を含んでなるHVR−L3を含んでなる軽鎖;及びアミノ酸配列GYTFTEYIIH(配列番号:4)を含んでなるHVR-H1、アミノ酸配列SINPDYDITNYNQRFKG(配列番号:5)を含んでなるHVR-H2、及びアミノ酸配列WISDFFDY(配列番号:6)を含んでなるHVR-H3を含んでなる重鎖を含むか;抗体が、配列番号:7のアミノ酸配列に少なくとも95%配列同一性の重鎖可変領域配列;及び配列番号:8のアミノ酸配列に少なくとも95%配列同一性の軽鎖可変領域配列を含むか;抗体が、配列番号:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか;又は抗体が、CAS登録番号948570-30-7を有するロンタリズマブである、請求項6に記載の医薬。
- 患者からの血液サンプル中におけるIRGステータスを決定することを含む、抗インターフェロンタイプI抗体の治療から利益を受けうるISM lo であるループス患者を同定、又はISM lo であることに基づき抗インターフェロンタイプI抗体の治療に対するループス患者の反応性を予測する方法のためのキットであって、
ISMloである患者が抗インターフェロンタイプI抗体の治療から利益を受けうる患者、又は抗インターフェロンタイプI抗体の治療に応答する見込みがある患者、として同定され、
キットが、患者からの血液サンプルにおけるインターフェロン応答遺伝子(IRGs)のmRNA発現レベルを測定することによってISM lo を決定するための少なくとも1の試薬を含み、
IRGsが、EPSTI1、HERC5、及びTYKI(CMPK2)であり、
IRGsのmRNA発現レベルが、
(a)健常人のIRGsの発現レベルの平均値の1.5倍未満である場合、又は
(b)健常人における同じIRGsの発現レベルの平均値に対して2標準偏差未満である場合、患者がISMloであると決定され、
一又は複数のIRGsのmRNA発現レベルがハウスキーピング遺伝子のmRNA発現レベルに対して正規化されている、キット。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の患者からの血液サンプル中における一又は複数のインターフェロン応答遺伝子(IRGs)のmRNA発現レベルを測定することによってISM lo を決定するための少なくとも1の試薬を含む、請求項8に記載のキット。
- ループス患者から血液サンプルを採取するためのバイアル、及びループス患者がISMloであるかを決定するための指示書を含んでなる、抗インターフェロンタイプI抗体の治療から利益を受けうるISM lo であるループス患者を同定するための、IRGsの発現レベルを検出するための少なくとも1の試薬を含むキットであって、
IRGsのmRNA発現レベルが、
(a)健常人のIRGsの発現レベルの平均値の1.5倍未満である場合、又は
(b)健常人における同じIRGsの発現レベルの平均値に対して2標準偏差未満である場合、患者がISMloであると決定され、
IRGsが、EPSTI1、HERC5、及びTYKI(CMPK2)であり、
一又は複数のIRGsのmRNA発現レベルがハウスキーピング遺伝子のmRNA発現レベルに対して正規化されている、キット。 - ループス患者からの血液サンプル中におけるEPSTI1、HERC5、及びTYKI(CMPK2)であるインターフェロン応答遺伝子(IRGs)の発現レベルを検出するための試薬、及び、ループス患者からの血液サンプル中におけるIFI27、IFI44、IFIT1、MX1、OAS1、OAS2、及びOAS3から成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子を含むIRGsの発現レベルを検出するための試薬、及びループス患者がISMloであるかを決定するための指示書を含んでなる、抗インターフェロンタイプI抗体の治療から利益を受けうるISM lo であるループス患者を同定するためのキットであって、
IRGsのmRNA発現レベルが、
(a)健常人のIRGsの発現レベルの平均値の1.5倍未満である場合、又は
(b)健常人における同じIRGsの発現レベルの平均値に対して2標準偏差未満である場合、患者がISMloであると決定され、
一又は複数のIRGsのmRNA発現レベルがハウスキーピング遺伝子のmRNA発現レベルに対して正規化されている、キット。 - キットが、抗インターフェロンタイプI抗体をさらに含み、そして、指示書が、ループス患者がISMloであると決定される場合に、抗インターフェロンタイプI抗体を投与するための指示をさらに含む、請求項10又は11に記載のキット。
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