JP6196225B2 - 糖尿病新規発症低減用組成物 - Google Patents
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Description
(1)イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つを有効成分として含有する、スタチン(HMG−CoA RI)服用による糖尿病新規発症率を低減するための医薬組成物。
(2)血清HDLコレステロール濃度40mg/dL未満の患者に投与される、上記(1)に記載の医薬組成物。
(3)低HDLコレステロール血症患者に投与される、上記(1)に記載の医薬組成物。
(4)血清トリグリセライド濃度150mg/dL以上の患者に投与される、上記(2)または(3)に記載の医薬組成物。
(5)高トリグリセライド血症患者に投与される、上記(2)または(3)に記載の医薬組成物。
(6)空腹時血糖値126mg/dL未満のHMG−CoA RI服用患者に投与される、上記(1)乃至(5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(7)空腹時血糖値110mg/dL以上126mg/dL未満のHMG−CoA RI服用患者に投与される、上記(1)乃至(6)のいずれかに記載の医薬組成物。
(8)空腹時血糖値100mg/dL以上110mg/dL未満のHMG−CoA RI服用患者に投与される、上記(1)乃至(6)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9)耐糖能異常または肥満を有するHMG−CoA RI服用患者に投与される、上記(1)乃至(8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(10)前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つがイコサペント酸エチルエステルまたはイコサペント酸(遊離酸)である、上記(1)乃至(9)のいずれかに記載の医薬組成物。
(12)血清HDLコレステロール濃度40mg/dL未満の患者に投与される、上記(11)に記載の医薬組成物。
(13)低HDLコレステロール血症患者に投与される、上記(11)に記載の医薬組成物。
(14)血清トリグリセライド濃度150mg/dL以上の患者に投与される、上記(12)または(13)に記載の医薬組成物。
(15)高トリグリセライド血症患者に投与される、上記(12)または(13)に記載の医薬組成物。
(16)空腹時血糖値126mg/dL未満のHMG−CoA RI服用患者に投与される、上記(11)乃至(15)のいずれかに記載の医薬組成物。
(17)空腹時血糖値110mg/dL以上126mg/dL未満のHMG−CoA RI服用患者に投与される、上記(11)乃至(16)のいずれかに記載の医薬組成物。
(18)空腹時血糖値100mg/dL以上110mg/dL未満のHMG−CoA RI服用患者に投与される、上記(11)乃至(16)のいずれかに記載の医薬組成物。
(19)耐糖能異常または肥満を有するHMG−CoA RI服用患者に投与される、上記(11)乃至(18)のいずれかに記載の医薬組成物。
(20)前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つがイコサペント酸エチルエステルまたはイコサペント酸(遊離酸)である、上記(11)乃至(19)のいずれかに記載の医薬組成物。
(22)EPA0.9g/日〜2.7g/日で経口投与することを特徴とする、上記(1)乃至(21)のいずれかに記載の医薬組成物。
(23)EPAを2年以上投与する、上記(1)乃至(22)のいずれかに記載の医薬組成物。
(24)HMG−CoA RIと併用する、上記(1)乃至(23)のいずれかに記載の医薬組成物。
(25)EPAとHMG−CoA RIとを含有する、上記(1)乃至(24)のいずれかに記載の医薬組成物。
(26)食事療法と併用する、上記(1)乃至(25)のいずれかに記載の医薬組成物。
(27)さらに、スタチン(HMG−CoA RI)服用患者において、心血管イベントの発症率、特にHMG−CoA RI単独投与では予防できない心血管イベントの発症率を低減させる、あるいは血清T−Cho濃度および/または血清TG濃度を低下させることを特徴とする、上記(1)乃至(26)のいずれかに記載の医薬組成物。
(28)スタチン(HMG−CoA RI)服用患者にイコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つを有効成分として含有する医薬組成物を投与する工程を備える、HMG−CoA RI服用による糖尿病新規発症率を低減する方法。
(29)前記患者は血清HDLコレステロール濃度が40mg/dL未満である、上記(28)に記載の方法。
(30)前記患者は低HDLコレステロール血症を併発している、上記(28)に記載の方法。
(31)前記患者は血清トリグリセライド濃度が150mg/dL以上である、上記(29)または(30)に記載の方法。
(32)前記患者は高トリグリセライド血症を併発している、上記(29)または(30)に記載の方法。
(33)前記患者は空腹時血糖値が126mg/dL未満である、上記(28)乃至(32)のいずれかに記載の方法。
(34)前記患者は空腹時血糖値が110mg/dL以上126mg/dL未満である、上記(28)乃至(33)のいずれかに記載の方法。
(35)前記患者は空腹時血糖値が100mg/dL以上110mg/dL未満である、上記(28)乃至(33)のいずれかに記載の方法。
(36)前記患者は耐糖能異常または肥満を有する、上記(28)乃至(35)のいずれかに記載の方法。
(37)前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つがイコサペント酸エチルエステルまたはイコサペント酸(遊離酸)である、上記(28)乃至(36)のいずれかに記載の方法。
(39)前記患者は血清HDLコレステロール濃度が40mg/dL未満である、上記(38)に記載の方法。
(40)前記患者は低HDLコレステロール血症を併発している、上記(38)に記載の方法。
(41)前記患者は血清トリグリセライド濃度が150mg/dL以上である、上記(39)または(40)に記載の方法。
(42)前記患者は高トリグリセライド血症を併発している、上記(39)または(40)のいずれかに記載の方法。
(43)前記患者は空腹時血糖値が126mg/dL未満である、上記(38)乃至(42)のいずれかに記載の方法。
(44)前記患者は空腹時血糖値が110mg/dL以上126mg/dL未満である、上記(38)乃至(43)のいずれかに記載の方法。
(45)前記患者は空腹時血糖値が100mg/dL以上110mg/dL未満である、上記(38)乃至(43)のいずれかに記載の方法。
(46)前記患者は耐糖能異常または肥満を有する、上記(38)乃至(45)のいずれかに記載の方法。
(47)前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つがイコサペント酸エチルエステルまたはイコサペント酸(遊離酸)である、上記(38)乃至(46)のいずれかに記載の方法。
(49)前記患者は血清HDLコレステロール濃度が40mg/dL未満である、上記(48)に記載の方法。
(50)前記患者は低HDLコレステロール血症を併発している、上記(48)に記載の方法。
(51)前記患者は血清トリグリセライド濃度が150mg/dL以上である、上記(49)または(50)に記載の方法。
(52)前記患者は高トリグリセライド血症を併発している、上記(49)または(50)に記載の方法。
(53)前記患者は空腹時血糖値が126mg/dL未満である、上記(48)乃至(52)のいずれかに記載の方法。
(54)前記患者は空腹時血糖値が110mg/dL以上126mg/dL未満である、上記(48)乃至(53)のいずれかに記載の方法。
(55)前記患者は空腹時血糖値が100mg/dL以上110mg/dL未満である、上記(48)乃至(53)のいずれかに記載の方法。
(56)前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つがイコサペント酸エチルエステルまたはイコサペント酸(遊離酸)である、上記(48)乃至(55)のいずれかに記載の方法。
(58)EPA0.9g/日〜2.7g/日で経口投与することを特徴とする、上記(28)乃至(57)のいずれかに記載の方法。
(59)EPAを2年以上投与する、上記(28)乃至(58)のいずれかに記載の方法。
(60)前記医薬組成物をHMG−CoA RIと併用する、上記(28)乃至(59)のいずれかに記載の方法。
(61)前記医薬組成物がEPAとHMG−CoA RIとを含有する、上記(28)乃至(60)のいずれかに記載の方法。
(62)食事療法と併用する、上記(28)乃至(61)のいずれかに記載の方法。
(63)さらに、スタチン(HMG−CoA RI)服用患者において、心血管イベントの発症率、特にHMG−CoA RI単独投与では予防できない心血管イベントの発症率を低減させる、あるいは血清T−Cho濃度および/または血清TG濃度を低下させることを特徴とする、上記(28)乃至(62)のいずれかに記載の方法。
1) HMG−CoA RI服用による糖尿病新規発症率を低減する方法、
2) HMG−CoA RI服用による血糖値上昇を抑制する方法、
3) 耐糖能異常または肥満を有するHMG−CoA RI服用患者における耐糖能異常または肥満を改善する方法
のいずれかの方法に用いられる該医薬組成物を宣伝する方法。
医師や被験者に対して、本願発明の上記方法に関する情報を提供する。具体的には、該情報を、例えば、パンフレットの配布、電子媒体の頒布、インターネットを通じた情報提供などで提供する。
1.医薬組成物
(1)有効成分
本発明の医薬組成物は、有効成分として、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つを含有する。
上記製薬学上許容しうる塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩等の有機塩基との塩、およびアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
上記製薬学上許容しうるエステルとしては、例えば、エチルエステル等のアルキルエステル、およびモノ−、ジ−、トリグリセライド等のグリセリンエステルが挙げられる。
上記EPAとしては、イコサペント酸エチルエステル(以下「EPA−E」という場合がある。)、イコサペント酸(遊離酸)またはイコサペント酸ナトリウム(以下「EPA−Na」という場合がある。)が好ましく、EPA−Eがより好ましい。
他に含有されてもよい脂肪酸(遊離の脂肪酸に限定されず、製薬学上許容される塩、エステルおよびその他の誘導体を含む。本項目において、以下同じ。)としては、好ましくはω3系長鎖不飽和脂肪酸、より好ましくはドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、およびそれらの製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つ(単に「DHA」という場合がある。特に断りが無い場合において以下同じ。)、さらに好ましくはDHA、いっそう好ましくはドコサヘキサエン酸エチルエステル(以下「DHA−E」という場合がある。)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、スタチンと併用して使用される。
スタチンと併用するとは、EPAを有効成分とする組成物とスタチンとを同時に服用する場合と、別々に服用する場合とがある。
同時に服用される場合には、本発明の医薬組成物とスタチンとを配合剤としてもよいし、2剤を組み合わせたキット製剤としてもよいし、別々の2剤としてもよい。
別々に服用される場合には、本発明の医薬組成物およびスタチンの、それぞれの服用量およびその比率は任意に設定することができる。
(1)糖尿病の診断基準
本発明においては、空腹時血糖値126mg/dL以上が少なくとも1回観察された患者を糖尿病と認定する。
なお、臨床的な糖尿病の診断基準では、a)初回の検査(同日測定が望ましい。以下同じ。)において血糖値およびHbA1cがともに糖尿病型である場合、b)初回の検査において血糖値のみが糖尿病型である場合であって、典型的な糖尿病の症状または確実な糖尿病網膜症があるとき、c)初回の検査において血糖値のみが糖尿病型であり、かつ典型的な糖尿病の症状および確実な糖尿病網膜症のいずれもない場合であって、再検査の結果、血糖値および/またはHbA1cが糖尿病型であるとき、ならびにd)初回の検査でHbA1cが糖尿病型である場合であって、再検査の結果、血糖値およびHbA1cがともに糖尿病型であるか、または血糖値のみが糖尿病型であるとき、を糖尿病と診断する。
本発明における糖尿病新規発症とは、過去において糖尿病と診断されていなかった患者において、好ましくは空腹時血糖値126mg/dL以上の血糖値が測定されていなかった患者において、該測定値が少なくとも1回測定されることをいう。
また、糖尿病新規発症率は、糖尿病新規発症患者数の全HMG−CoA RI服用患者数に対する百分率(パーセンテージ)をいう。
(1)糖尿病新規発症率を低減するための医薬組成物
本発明のスタチン服用による糖尿病新規発症率を低減するための医薬組成物の服用対象患者は、スタチン(HMG−CoA RI)を服用している患者であって、糖尿病を発症していない患者であれば特に限定されないが、好ましくは糖尿病を発症していないが発症リスクが高い患者である。本発明の医薬組成物の、スタチンによる糖尿病新規発症率を低減する効果は、糖尿病発症のリスクが高い患者の方がより強く発揮され得るからである。
本発明のスタチン服用による血糖値上昇を抑制するための医薬組成物の服用対象患者は、スタチン(HMG−CoA RI)を服用している患者であれば特に限定されないが、好ましくは糖尿病を発症していない患者、より好ましくは糖尿病を発症していないが血糖値が上昇しやすい患者である。本発明の医薬組成物の、スタチンによる血糖値上昇を抑制する効果は、血糖値が上昇しやすい患者の方がより強く発揮され得るからである。
上記スタチン(HMG−CoA RI)は、HMG−CoA還元酵素を阻害する薬剤であれば特に限定されないが、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、それらの製薬学上許容しうる塩が挙げられる。市販品としては、例えば、アトルバスタチンカルシウム(商品名 リピトール、アステラス製薬/ファイザー)、シンバスタチン(商品名 リポバス、MSD)、セリバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム(商品名 ローコール、ノバルティスファーマ)、プラバスタチンナトリウム(商品名 メバロチン、第一三共)、ロスバスタチンカルシウム(商品名 クレストール、塩野義製薬)、ピタバスタチンカルシウム(商品名 リバロ、興和)、ロバスタチン(商品名 メバコール、MSD)等が挙げられる。本発明の医薬組成物に関するスタチンおよびHMG−CoA RIは、上記をすべて含む意味で使用される。
日本人の高脂血症患者における高純度EPA製剤の長期投与による冠動脈イベントの発症抑制効果(1次予防および2次予防)を検討するために、1996年から実施された大規模無作為化比較試験JELIS(Japan EPA Lipid Intervention Study)で得られた試験データを検討した。
(1)対象
総コレステロール250mg/dL以上の高脂血症患者(男性:40〜75歳、女性:閉経後〜75歳)、総数18645例(1次予防14981例、2次予防3664例)を対象とした。
(2)試験方法
高脂血症患者を対照群(9319例,EPA非投与群)およびEPA群(9326例)の2群とし、EPA群には1800mg/日の高純度EPA製剤を投与した。また、両群にスタチン(プラバスタチンナトリウム10〜20mg/日、シンバスタチン5〜10mg/日またはアトルバスタチンカルシウムをアトルバスタチンとして10〜20mg/日)を投与した。約5年間の追跡調査と評価を行った。なお、JELIS試験における高脂血症患者とは、血清総コレステロール(TC)濃度が250mg/dL以上である患者をいい、脂質管理がされなければ血清TC濃度が250mg/dL以上となる患者を含む。
(1)対象
JELIS登録症例18645例から、糖尿病の確定診断がされていない15605例を抽出し(EPA群7810例、対照群7795例)、これを「第1群」とした。登録症例総数からは、糖尿病(2型糖尿病に限定されず、全ての型を含む。)の確定診断がされている3040例が除外された。
(1)HDL−C<40mg/dLの患者において、約34〜36%抑制する。
(2)HDL−C<40mg/dLかつTG≧150mg/dLの患者において、約32〜34%抑制する。
(3)空腹時血糖値110mg/dL以上126mg/dL未満で、HDL−C<40mg/dLの患者において、約39%抑制する。
(4)空腹時血糖値110mg/dL以上126mg/dL未満で、HDL−C<40mg/dLかつTG≧150mg/dLの患者において、約46%抑制する。
1.材料および方法
(1)ヒト胎児横紋筋肉腫由来細胞(RD細胞、ATCC)を、24ウェルプレートに播種後、増殖培地(10%ウシ胎児血清(FCS)、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)低グルコース、1%非必須アミノ酸)でコンフルーエントまで増殖させた。
(2)その後、分化培地(2%ウマ血清(HS)、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)低グルコース、1%非必須アミノ酸)で3〜5日培養し、筋細胞に分化させた。
(3)その後、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有する分化培地(以下「分化培地(0.5%BSA)」という。)中、30μM スタチン(シンバスタチン)を添加した分化培地(0.5%BSA)中、50μM EPA(イコサペント酸ナトリウム)を添加した分化培地(0.5%BSA)中、または50μM EPA(イコサペント酸ナトリウム)+30μM スタチン(シンバスタチン)を添加した分化培地(0.5%BSA)中で、1hr、6hr、24hrまたは48hr培養した。
分化培地(0.5%BSA)にスタチンもEPAも添加しなかったものを対照群(Cont.)、30μM スタチン(シンバスタチン)のみを添加したものをスタチン群(Statin)、50μM EPA(イコサペント酸ナトリウム)のみを添加したものをEPA群(EPA)、30μM スタチン(シンバスタチン)および50μM EPAを添加したものをスタチン+EPA群(Statin+EPA)とした。
(3)培養後、培地を吸引除去し、10μM 2−3H−デオキシグルコースを含有したアップテークバッファー(140mM NaCl、5mM KCl、2.5mM MgSO4、20mM HEPES、1mM CaCl2、pH=7.4)中、37℃で12分間インキュベートした。
(4)インキュベート後、冷ストップ液(10mMグルコース入り、PBS(−))で4回洗浄した。
PBS(−):1L中に、NaH2PO4・2H2O 0.2g、Na2HPO4・12H2O 3.225g、およびNaCl 8gを含み、pH=7.2〜7.4
(5)洗浄後、0.4N水酸化ナトリウム水溶液を500μL/ウェル添加し、56℃で20分間加熱し、培養細胞を溶解した。
(6)ウェル内容物300μLを4mLのアトムライト(パーキンエルマー社製)と混合し、液体シンチレーションカウンターで、3Hカウントを測定した。また、ウェル内容物中の蛋白質濃度を測定し、蛋白質1μgあたりの3Hカウントを算出した。
(1)放射活性取込み量
表3には、液体シンチレーションカウンターで測定したタンパク質1μgあたりの放射能量が示される(単位:dpm/μg protein)。また、図1には、各群について、培養時間(横軸)と放射活性取込み量(縦軸)との関係を表すグラフが示される。
スタチン群(Statin)においては、放射活性取込み量が、培養6hrまでは対照群(Cont.)とほとんど差が無いが、培養24hrおよび48hrでは著しく低下している。培養48hrでの低下率は約73%である。すなわち、骨格筋細胞の糖取込み能力は、スタチン存在下で低下する。
この結果から、スタチンを服用している患者では、骨格筋細胞の糖取込み能力が低下し、血糖値が上昇しやすい状態になっていると考えられる。
EPA群(EPA)においては、放射活性取込量が、対照群(Cont.)と同じ傾向であるが、培養24hrおよび48hrでは若干の向上が認められる。培養48hrでの向上率は約7%である。すなわち、骨格筋細胞の糖取込み能力は、EPA存在下で若干向上する。
この結果から、EPAを服用している患者では、骨格筋細胞の糖取込み能力が若干向上している可能性が示唆される。
スタチン+EPA群(Statin+EPA)においては、放射活性取込量が、培養6hrまでは対照群(Cont.)と大きな差はないが、培養24hrおよび48hrではかなり低下している。培養48hrでの低下率は約36%である。しかし、スタチン群(Statin)に比べれば低下は小さく、スタチンによる低下に対するEPA共存による抑制率は約50%である。すなわち、EPAの存在下ではスタチンによる骨格筋細胞の糖取込み能力の低下が抑制される。
この結果から、スタチンを服用している患者にEPAを服用させることで、スタチンによる骨格筋細胞の糖取込み能力の減少がEPAによって抑制され、血糖値上昇リスクを抑えることができると考えられる。すなわち、EPAはスタチン服用による血糖値上昇を抑制する可能性が示唆された。
Claims (9)
- イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つを有効成分として含有する、HMG−CoA RI服用による糖尿病新規発症率を低減するための医薬組成物であって、空腹時血糖値110mg/dL以上126mg/dL未満のHMG−CoA RI服用患者に投与される医薬組成物。
- イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つを有効成分として含有する、HMG−CoA RI服用による血糖値上昇を抑制するための医薬組成物であって、空腹時血糖値110mg/dL以上126mg/dL未満のHMG−CoA RI服用患者に投与される医薬組成物。
- 血清HDLコレステロール濃度40mg/dL未満の患者に投与される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 低HDLコレステロール血症患者に投与される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 血清トリグリセライド濃度150mg/dL以上の患者に投与される、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- 高トリグリセライド血症患者に投与される、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- 耐糖能異常または肥満を有するHMG−CoA RI服用患者に投与される、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つがイコサペント酸エチルエステルである、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも1つを有効成分として含有する、HMG−CoA RI服用による骨格筋細胞の糖取り込み減少の副作用を抑制する請求項1乃至8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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