JP6195962B2 - カテコールアミン産生促進剤、カテコールアミンの欠乏に起因する疾患の治療薬・予防薬および治療用・予防用食品組成物 - Google Patents
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Description
しかし、これまでミミズを有効成分としたカテコールアミン産生促進剤や、アルツハイマー病やパーキンソン病の予防・治療にミミズを利用した報告例はない。
本発明の他のカテコールアミンの欠乏に起因する疾患の治療薬または予防薬の製造方法は、ミミズの乾燥粉末、水若しくはエタノール水溶液の抽出物、及び/又は、前記抽出物の乾燥粉末を使用する製造方法であって、生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属の塩化物と接触させ、その後、生ミミズをpH2〜5に調整したヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬し、3〜180分間保持したのち、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥したものを水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備えることを特徴とするものである。
本発明の他のカテコールアミンの欠乏に起因する疾患の治療用または予防用食品組成物の製造方法は、ミミズの乾燥粉末、水若しくはエタノール水溶液の抽出物、及び/又は、前記抽出物の乾燥粉末を使用する製造方法であって、生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属の塩化物と接触させ、その後、生ミミズをpH2〜5に調整したヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬し、3〜180分間保持したのち、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥したものを水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備えることを特徴とするものである。
(A−1)生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属の塩化物と接触させ、
その後、粉末状ヒドロキシカルボン酸と生ミミズとを接触させ、水で希釈してpH2〜5に調整し、3〜180分間保持した後、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥する工程を備えるミミズの乾燥粉末の製造方法。
(A―2)生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる金属の塩化物と接触させ、
その後、生ミミズをpH2〜5に調整したヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬し、3〜180分間保持したのち、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥する工程を備えるミミズの乾燥粉末の製造方法。
(A−3)前記(A−1)又は(A−2)において、前記摩砕物を凍結乾燥したものを水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離した後、さらに凍結乾燥する工程を備えるミミズの乾燥粉末の製造方法。
(B−1)生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属の塩化物と接触させ、
その後、粉末状ヒドロキシカルボン酸と生ミミズとを接触させ、水で希釈してpH2〜5に調整し、3〜180分間保持した後、生ミミズを水洗し、摩砕する工程を備えるミミズの摩砕物の製造方法。
(B−2)生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる金属の塩化物と接触させ、
その後、生ミミズをpH2〜5に調整したヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬し、3〜180分間保持したのち、生ミミズを水洗し、摩砕する工程を備えるミミズの摩砕物の製造方法。
(C−1)生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属の塩化物と接触させ、
その後、粉末状ヒドロキシカルボン酸と生ミミズとを接触させ、水で希釈してpH2〜5に調整し、3〜180分間保持した後、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥したものを、水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備えるミミズの抽出物の製造方法。
(C−2)生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる金属の塩化物と接触させ、
その後、生ミミズをpH2〜5に調整したヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬し、3〜180分間保持したのち、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥したものを、水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備えるミミズの抽出物の製造方法。
24時間明所に放置後、体皮に付着する汚物を剥ぎ取った生のアカミミズ30kgを平皿に約5cmの厚さに拡げ、この上に塩化ナトリウム250gを均一に振りかけた。20分後、ミミズを水洗いした。その後、クエン酸250gを同様に振りかけた後15秒で純水30リットルを加えて希釈した。この時、水を加えた直後のpHは2.25であり、完全に希釈したときのpHは2.74であった。クエン酸粉末を振りかけると、ミミズは一気に黄色い体液を放出した。水で希釈した後に、その状態で20分間保持した。次いで、汚れたクエン酸水溶液から生ミミズを取り出し、水洗したのち、ホモジナイザーを用いて10℃において摩砕し、ミミズペーストを調製した。次に、このミミズペーストを吸引脱気して、その中に含まれているガスを除いたのち、ステンレス鋼製トレーに移し、瞬間的に−35℃まで急冷し、この温度に50時間維持して徐々に凍結した。凍結したミミズペーストを−35℃で圧力0Paを2時間保ったのち、温度25℃まで昇温し、40Paで10時間、次いで40℃、圧力35Paで14時間、次いで65℃、圧力35Paで12時間乾燥し、最後に温度を80℃とし、圧力25Paにおいて6時間保つことにより真空凍結乾燥を行った。この処理により含水量8質量%の淡黄色のミミズ乾燥粉末を得た。
加熱処理したミミズ乾燥粉末を、50%エタノール水溶液に、エタノール:凍結乾燥粉末が20:1(v/w)となるように溶解し、室温(25℃)下、1500rpmで1時間振とうした。その後、4℃、10000×gで15分間遠心し、上清を分離して、75℃で15分間減圧濃縮した。得られた上清をステンレス鋼製トレーに移し、瞬間的に−35℃まで急冷し、この温度に50時間維持して徐々に凍結した。凍結したミミズペーストを−35℃で圧力0Paを2時間保ったのち、温度25℃まで昇温し、40Paで10時間、次いで40℃、圧力35Paで14時間、次いで65℃、圧力35Paで12時間乾燥し、最後に温度を80℃とし、圧力25Paにおいて6時間保つことにより真空凍結乾燥を行い、ミミズ乾燥粉末A−1を得た。
ウシ副腎髄質より単離したウシ副腎髄質クロマフィン細胞を、48時間培養液中(37℃)で培養した。尚、副腎髄質クロマフィン細胞は、発生学的に神経堤由来細胞であることから、しばしば神経細胞モデルとして利用される細胞である。
上記で培養したウシ副腎髄質クロマフィン細胞(4×106個:35mmディッシュ)の培養液を、上記で得たミミズ乾燥粉末A−1をそれぞれ0、0.1、1、10及び100μg/mLになるように溶解したKRP溶液(クレブス・リンゲルリン酸緩衝液:Krebs−Ringer phosphate buffer)1mLに置換し、37℃で5分、培養した。培養に用いたミミズ乾燥粉末を溶解したKRP溶液から溶液のみを0.1mlを採取し、0.2N過塩素酸0.1mLと3,4−ジヒドロキシベンジルアミン(DHBA)0.2mLを加え、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)及びESA社製Coulochem II(電気化学検出機)を用いて、カテコールアミンの分泌量を求めた。また、上記ミミズ乾燥粉末A−1を0μg/mL、37℃、5分で培養したウシ副腎髄質クロマフィン細胞の細胞(4×106個)内カテコールアミン量を100%として換算した結果を図1に示す。
上記で培養したウシ副腎髄質クロマフィン細胞(4×106個:35mmディッシュ)の培養液を、同人化学社製Fluo−4−AMを最終濃度5μmol/mLで含有させたKRP溶液1mLに置換し、37℃で30分、培養した。その後、培養ディッシュを蛍光顕微鏡下還流装置に固定し、上記で得たミミズ乾燥粉末A−1をそれぞれ0、1、10及び100μg/mLになるように溶解したKRP溶液で還流し、還流開始から5秒間隔で写真記録し、写真全体の蛍光(488nm)強度ピーク時の蛍光強度を測定した。蛍光強度ピーク時の写真を図2に、また、ミミズ乾燥粉末A−1が0μg/mLの場合の蛍光強度ピーク時の蛍光強度を100%として比較した結果を図3に示す。
尚、副腎クロマフィン細胞及び神経細胞において細胞内カルシウム濃度の上昇は、カテコールアミンを含む分泌小胞のプライミング(分泌小胞の細胞膜融合)を促し、カテコールアミンの分泌を惹起することが知られている。
上記で培養したウシ副腎髄質クロマフィン細胞(4×106個:35mmディッシュ)の培養液を、上記で得たミミズ乾燥粉末A−1をそれぞれ0及び100μg/mLになるように溶解したKRP溶液(クレブス・リンゲルリン酸緩衝液:Krebs−Ringer phosphate buffer)1mLに置換し、37℃で5分、培養した。その後、PBS(−)溶液(4℃)で細胞を洗浄後速やかに細胞(4×106個)のみを採取し、ウエスタンブロットによりチロシン水酸化酵素(Tyrosine Hydroxylase:TH)のリン酸化を検出した。結果を図4に示す。
尚、チロシン水酸化酵素は、カテコールアミンの生合成の律速酵素であり、細胞内カルシウム濃度の上昇によりリン酸化され、活性化される。
Claims (6)
- ミミズの乾燥粉末、水若しくはエタノール水溶液の抽出物、及び/又は、前記抽出物の乾燥粉末を使用するカテコールアミンの欠乏に起因する疾患の治療薬または予防薬の製造方法であって、
生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属の塩化物と接触させ、
その後、粉末状ヒドロキシカルボン酸と生ミミズとを接触させ、水で希釈してpH2〜5に調整し、3〜180分間保持した後、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥したものを水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備えることを特徴とするカテコールアミンの欠乏に起因する疾患の治療薬または予防薬の製造方法。 - ミミズの乾燥粉末、水若しくはエタノール水溶液の抽出物、及び/又は、前記抽出物の乾燥粉末を使用するカテコールアミンの欠乏に起因する疾患の治療薬または予防薬の製造方法であって、
生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属の塩化物と接触させ、
その後、生ミミズをpH2〜5に調整したヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬し、3〜180分間保持したのち、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥したものを水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備えることを特徴とするカテコールアミンの欠乏に起因する疾患の治療薬または予防薬の製造方法。 - 前記カテコールアミンの欠乏に起因する疾患が、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群より選択される請求項1または2記載の治療薬または予防薬の製造方法。
- ミミズの乾燥粉末、水若しくはエタノール水溶液の抽出物、及び/又は、前記抽出物の乾燥粉末を使用するカテコールアミンの欠乏に起因する疾患の治療用または予防用食品組成物の製造方法であって、
生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属の塩化物と接触させ、
その後、粉末状ヒドロキシカルボン酸と生ミミズとを接触させ、水で希釈してpH2〜5に調整し、3〜180分間保持した後、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥したものを水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備えることを特徴とするカテコールアミンの欠乏に起因する疾患の治療用または予防用食品組成物の製造方法。 - ミミズの乾燥粉末、水若しくはエタノール水溶液の抽出物、及び/又は、前記抽出物の乾燥粉末を使用するカテコールアミンの欠乏に起因する疾患の治療用または予防用食品組成物の製造方法であって、
生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属の塩化物と接触させ、
その後、生ミミズをpH2〜5に調整したヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬し、3〜180分間保持したのち、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥したものを水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備えることを特徴とするカテコールアミンの欠乏に起因する疾患の治療用または予防用食品組成物の製造方法。 - 前記カテコールアミンの欠乏に起因する疾患が、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群より選択される請求項4または5記載の食品組成物の製造方法。
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