JP6195851B2 - 吸収性セルロース系生体材料及びインプラント - Google Patents
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Description
本出願は、2012年2月22日出願の米国仮特許出願第61/601,653号に基づく優先権を主張するものであり、当該出願の開示内容を恰もその全体が本明細書に記載されたものと同様にして本明細書に参照によって援用するものである。
本開示は、医療用インプラントとして使用するための再吸収性、多孔質で、形状適合性を有する生体材料、及びこうした生体材料を得るためのγ線照射セルロースの制御された酸化プロセスに関する。インプラントは、組織の置換又は強化に使用するための、特に軟組織に適用するための、より具体的には硬膜に使用するための、シート又はパッチとして形成することができる。
(a)セルロースの本体を照射してセルロースの照射本体を形成することと、
(b)前記セルロースの照射本体を酸化剤と反応させることによって酸化セルロースの本体を形成することと、を含む方法について述べる。
(a)セルロースの本体を照射してセルロースの照射本体を形成することと、
(b)該セルロースの照射本体を酸化剤と反応させることによって酸化セルロースの本体を形成することと、を含む方法について述べる。
本開示の吸収性生体材料を調製するには、グルコンアセトバクター・キシリナス(Gluconacetobacter xylinus)(アセトバクター・キシリナム(Acetobacter xylinum))の細胞を、液体栄養培地の入ったバイオリアクター中、約30℃、初期pH約4.1〜4.5で培養(インキュベート)する。セルロース産生は、例えばスクロースを炭素源として、アンモニウム塩を窒素源として、コーンスティープリカーを栄養源として用いることで実現できる。発酵プロセスは一般的に、蒸発を低減する蓋を有する浅いバイオリアクター中で行うことができる。このようなシステムは、均一なセルロース膜を確実に形成する助けとなる酸素抑制条件を与えることが可能である。バイオリアクターの寸法は、合成されるセルロースの所望の形状、サイズ、厚さ、及び収率に応じて異なりうる。
次に、部分的に脱水されたセルロースペリクルを、セルロースを非発熱性とする精製プロセスに供することができる。一実施形態によれば、この精製方法はセルロース膜の化学的精製である。セルロースを一連の苛性(例えば濃縮水酸化ナトリウム)化学洗浄工程に供することによりセルロース膜を非発熱性材料に変換した後、中性pHが得られるまで濾過水への浸漬、かつ/又は濾過水による洗浄を行う。これらの工程に代えるか又はこれらの工程に加えて、希酢酸中への短時間の浸漬を行うことにより、残留する水酸化ナトリウムを確実に中和することもできる。異なる曝露時間、濃度、及び温度、並びにプレス加工を含む機械的方法を用いた精製プロセスを未精製のセルロース膜に用いることができる。この処理は最適化するため、約1〜約12時間の水酸化ナトリウム中でのプロセス時間を、約30℃〜約100℃の温度変化と組み合わせて調べた。好ましい、又は推奨される温度プロセスは70℃又はその近くで生じる。
本開示によれば、非発熱性セルロース膜は電離放射線により照射される。一実施形態では、放射線はγ線である。セルロース膜は、約10kGy〜約100kGy、より好ましくは約20kGy〜約40kGyの範囲の透過放射線を吸収することができる。特定の実施形態では、セルロース膜は約20kGy〜約26.5kGyの範囲の透過γ線を吸収することができる。本開示の一実施形態では、放射線は1回の曝露又は投与で与えられる。別の実施形態では、放射線は複数回の曝露により与えられてもよい。例えば、本開示に基づくセルロース本体は、本開示にしたがって1回、2回、又は3回照射することができる。更に、複数回の投与又は曝露がセルロース本体に照射される場合、複数回の投与のそれぞれについてセルロース本体によって透過及び吸収される放射線は異なる範囲のものであってよい。曝露の回数及び放射線の強度は必要に応じて変えることができる点は当業者によって認識されるはずである。
照射工程及び必要に応じて行われる予浸工程の後、セルロース膜を、例えばクロム酸、次亜塩素酸塩、ニクロム酸塩、二酸化窒素、四酸化二窒素、又はメタ過ヨウ素酸ナトリウムを含みうる適当な酸化剤と反応させる。一実施形態によれば、酸化剤はメタ過ヨウ素酸ナトリウムである。メタ過ヨウ素酸塩が選択される場合、反応は好ましくは暗所で行われる点に留意されたい。一実施形態によれば、酸化剤による酸化反応は、約30分〜72時間、好ましくは約2〜16時間、より好ましくは約2〜6時間の範囲の時間にわたる。酸化反応は、一般的に18℃〜60℃、好ましくは30℃〜50℃の温度範囲、より好ましくは約40℃で進行しうる。別の実施形態によれば、酸化剤による酸化反応は少なくとも約1時間の時間にわたり、更なる別の実施形態では少なくとも約3時間にわたる。容器を振盪器上に置き、20〜500rpm、好ましくは350〜450rpmで揺動させる。セルロースとメタ過ヨウ素酸塩との間のモル比は、1:1〜1:160、好ましくは1:1〜1:120の範囲、より好ましくは約1:120に維持することができる。酸化反応が終了した時点で、酸化セルロース膜を氷浴上、濾過水中で複数回洗浄して余分なメタ過ヨウ素酸塩を除去する。また、酸化セルロース膜は、エチレングリコール中で洗浄してメタ過ヨウ素酸塩を中和した後、脱イオン水中で複数回洗浄してもよい。
上記に述べた酸化プロセスのいずれかの後で、超臨界二酸化炭素を使用した臨界点乾燥によりセルロース膜を更に乾燥することができる。上記に説明したように、セルロース膜中の水が非水性溶媒(例えば、エタノール)と交換される。この後、溶媒を臨界点乾燥と呼ばれるプロセスにより液体二酸化炭素で置換する。臨界点乾燥では、セルロース膜をホルダー上に装填し、ステンレス鋼メッシュプレート間に挟み、次いで加圧下の超臨界二酸化炭素が入ったチャンバー内で浸漬する。ホルダーは、セルロース膜を通ってCO2が循環できるように設計されており、メッシュプレートは膜を安定化させて乾燥プロセス中に膜が波打つことを防止する。有機溶媒がすべて除去された時点で(最も一般的な場合では約1〜6時間の範囲)、液体CO2の温度を二酸化炭素の臨界温度よりも高い温度に上げることにより、CO2が超臨界液/ガスを形成する。この移行の間には表面張力がいっさい存在しないことにより、得られる生成物はその形状、厚さ、及び3Dナノ構造が維持された乾燥膜となる。この乾燥製品を切断、パッケージング、及び滅菌する。
存在するアルデヒド含量を測定することによりセルロース膜中の酸化セルロースの比率(%)を求めた。例えば、酸化した試料を、撹拌ビーカー中、70℃で15〜25分間、10mLの0.05M NaOHと反応させた。次いでこの懸濁液を室温にまで冷却し、10mLの0.05M HClを加えてNaOHを中和した。過剰な酸は、フェノールフタレインを指示薬として用いて0.01M NaOHで滴定した。以下の式を用いてセルロース試料の酸化率(%)を計算した。
酸化率(%)=[(MNaOH滴定 *VNaOH滴定)*(MW酸化セルロース/M酸化セルロース)*100]/2
脱水したセルロース試料をSBF(pH=7.4)溶液中で再水和し、頭蓋拍動モデル(シンセス社(Synthes, Inc.))の解剖学的に正確な表面上の不規則形状に適合する能力を試験することにより形状適合性を試験した。0.3Mの過ヨウ素酸塩により40℃で3時間酸化した乾燥した酸化インプラント試料(照射及び非照射の両方のもの)を、頭蓋拍動モデルの湿った表面上に置き、SBFですすいだ。形状適合性を有する試料とは、1)例えば30秒以内、20秒以内、10秒以内、好ましくは5秒以内の速やかな再水和(第1の堅い状態から第2の水和した状態への移行)を示し、2)モデルの表面に対して完全に付着し、3)1分以内の模擬拍動において表面に接着するもの、として定義される。
異なるサイズの酸化セルロース試料を、シンテス社(Synthes、米国)により製造される、11.4kg(25ポンド)に校正した手動式破裂試験機を使用してボール破裂強度について試験した。破裂強度を測定するために用いた試験法は、ASTM D2207−00(2010年に再承認)「ボール法による皮革の破裂強度の標準的試験方法(Standard Test Method for Bursting Strength of Leather by the Ball Method)」に述べられる手順に基づいたものとした。乾燥試料をSBF中で5分間再水和した後、直径2.54cm(1インチ)の中央開口部を有するステンレス鋼ホルダーに挟んだ。この試験法は、球状の端部を有するプランジャーを酸化セルロース膜に貫通させるために必要とされる力を測定することによって破裂強度を測定するように設計されている。すなわち、プランジャーは、力をデジタル測定しながら破断するまで試料に貫通させるために用いられる。
既知の表面積を有する試料を55℃のオーブン中で一晩、空気乾燥した。乾燥した試料の重量を試料の表面積で割ることによってセルロース含量を測定し、g/cm2で表した。
天然セルロース、非照射酸化セルロース、及び照射酸化セルロースを含むセルロース膜の試料を超臨界CO2により乾燥した後、金でコーティングした。酸化は0.3Mの過ヨウ素酸塩により40℃で3時間行った。20kVで動作する日立製電界放射型走査電子顕微鏡を使用して試料を調べた。図6A〜6Cは、それぞれ天然セルロース、非照射酸化セルロース、及び照射酸化セルロースの試料のSEM像である。これらのSEM像は、図6Aに示される天然セルロースが、繊維状の、3次元に配向した秩序だったセルロース鎖の構造を有することを示している。図6Bに示される非照射酸化セルロースは、天然セルロースと比較してよりコンパクトな構造であり、より大きな小線維の領域が互いに積層されている。図6Cに示される照射酸化試料は、上記の各セルロース試料と比較して概して無秩序であり、他のセルロース試料と比較して概してより小さい小線維を含み、不均一領域が概して高頻度で存在する、より無秩序な構造を有している。
天然試料、非照射酸化試料、及び照射酸化試料を含む乾燥セルロース膜試料をXRD試料カップホルダーに入れ、これをXRDマガジンに入れてから装置に入れて測定を行った。酸化は0.3Mの過ヨウ素酸塩により40℃で3時間行った。PANalytical XRDシステムにより発生させたNi濾過CuKα放射線を用いてX線回折スペクトルを記録した。走査は4〜90°の2θ範囲にわたって行ったが、分析は4〜40°の2θ範囲で行った。このデータをHighScore Plus XRDソフトウェアにより分析した。図7A〜7Cは、それぞれ天然試料、非照射酸化試料、及び照射酸化試料のXRDスペクトルグラフである。XRD図に見られるように、天然試料(図7A)は高度に秩序だった結晶構造を有しており、これに非照射セルロース(図7B)が続き、照射試料(図7C)が最も無秩序な結晶構造を示している。
CrI=100×[(I002−IAmorph)/I002]
式中、CrIは結晶化度であり、I002は(002)格子回折(22°2θ)の最大強度であり、IAmorphは18°2θにおける回折強度である。下記表2に、測定を行ったセルロース試料の測定された結晶化度指数を示す。
この実験では、セルロースの照射及び非照射本体を4cm×5cmの試料に切断した。これらの試料を40℃及び以下の条件で過ヨウ素酸塩溶液に曝露して酸化を行った。
本開示にしたがって調製した、異なる酸化度を有する照射及び非照射酸化セルロースの試料をSBF中でインキュベートすることによりインビトロで試験した。分解プロファイルは、各セルロース試料が、少なくとも2〜4週間の期間にわたって機械的に安定した状態に保たれたことを示している(膜/フィルムの形態で)。この初期期間の後、試料は不規則なセルロース塊に分解しはじめ、その後1〜3ヶ月にわたって分解し、初期乾燥質量の約0.1%〜5.0%が残った。
4つのセルロース本体を異なる放射線量に曝露してから、0.3M過ヨウ素酸塩により、40℃で3時間酸化した。酸化を行った後、各試料のインビトロ分解速度(7日間)を測定した。
このインビボ試験では、それぞれが異なる酸化プロファイルを有する本開示に基づく4つの照射酸化セルロースインプラント(TD 1〜TD 4として示される)のインビボでの分解速度及び安全性/生体適合性を評価し、これらを、1)市販の架橋されたウシ腱コラーゲン(CD 1として示される)、及び2)天然の微生物由来セルロース(CD 2として示される)と比較した。本開示に基づくこれら4つのインプラントの酸化プロファイルは、以下の通りである。すなわち、TD 1は、0.4Mの過ヨウ素酸塩により、40℃で3時間酸化され、55%の酸化プロファイルを有し、TD 2は、0.4Mの過ヨウ素酸塩により、40℃で4時間酸化され、84%の酸化プロファイルを有し、TD 3は、0.3Mの過ヨウ素酸塩により、40℃で3時間酸化され、50%の酸化プロファイルを有し、TD 4は、0.3Mの過ヨウ素酸塩により、40℃で5時間酸化され、94%の酸化プロファイルを有する。インビボ試験で使用したすべてのTD試料に、本明細書に述べられるプロセスにしがって酸化の前に照射を行った。
b スコア:0=認めず;1=軽度;2=中度;3=重度
c スコア:0=移植した状態の材料が存在;1=材料は存在するものの分解の兆候;2=材料が存在しない。
d スコア:0=移植時と同じ;1=わずかな断片化;2=中度の断片化;3=重度の断片化;4=スコア付け不能
e 平方mm(mm2)で計算したインプラント測定値。
−非刺激性(0.0〜2.9)
−わずかな刺激性(3.0〜8.9)
−中度の刺激性(9.0〜15.0)
−重度の刺激性(>15.0)。
(1) (a)照射セルロースと、
(b)酸化剤と、
の反応性混合物を含む、生体材料前駆反応性混合物であって、その反応生成物が非発熱性の吸収性生体材料である、反応性混合物。
(2) 前記照射セルロースが微生物由来セルロースである、実施態様1に記載の反応性混合物。
(3) 前記微生物由来セルロースが、グルコンアセトバクター・キシリナスに由来するものである、実施態様2に記載の反応性混合物。
(4) 前記反応生成物が、約20%〜約70%の範囲の酸化度を有する、実施態様1〜3のいずれかに記載の反応性混合物。
(5) 照射セルロースを酸化剤と反応させることによって形成される照射酸化セルロースの多孔質本体を含む、組織の置換又は強化用のインプラントであって、前記本体が不均一な3次元繊維状網目構造を形成する、インプラント。
(7) 前記インプラントが第2の水和した状態を有し、前記インプラントが、生体適合性の液体により水和される際に前記第1の堅い状態から前記第2の水和した状態へと移行する、実施態様6に記載のインプラント。
(8) 前記水和した状態の前記インプラントの表面が、解剖学的表面に適合する、実施態様7に記載のインプラント。
(9) 前記解剖学的表面が軟組織の表面である、実施態様8に記載のインプラント。
(10) 前記軟組織が硬膜組織である、実施態様9に記載のインプラント。
(12) 前記多孔質本体が、約0%〜90%の範囲の、SBF条件下での1週間後のインビトロ分解プロファイルを有する、実施態様5〜11のいずれかに記載のインプラント。
(13) 前記多孔質本体が、約20%〜80%の範囲の、SBF条件下での4週間後のインビトロ分解プロファイルを有する、実施態様5〜11のいずれかに記載のインプラント。
(14) 前記インプラントが少なくとも7.0の保水力(WHC)を有し、前記酸化剤が少なくとも約0.3Mの濃度を有する、実施態様5〜13のいずれかに記載のインプラント。
(15) 前記インプラントが表面積及び保水力(WHC)を有し、前記WHCと表面積との比が少なくとも2.7:1である、実施態様5〜13のいずれかに記載のインプラント。
(17) 前記活性薬剤が前記多孔質本体内に含浸される、実施態様16に記載のインプラント。
(18) 前記活性薬剤が前記インプラントの表面上にコーティングされる、実施態様16に記載のインプラント。
(19) 前記活性薬剤が、骨髄、自家移植片、骨誘導性小分子、骨形成物質、幹細胞、骨形成タンパク質、抗細菌剤、リン酸カルシウムセラミック、並びにこれらの混合物及びブレンドからなる群から選択される、実施態様16に記載のインプラント。
(20) 前記インプラントが、前記水和した状態において実質的に透光性である、実施態様7〜11のいずれかに記載のインプラント。
(a)セルロースの本体を照射してセルロースの照射本体を形成する工程と、
(b)前記セルロースの照射本体を酸化剤と反応させて酸化セルロースの本体を形成する工程と、を含み、
前記酸化セルロースの本体が、非発熱性、多孔質、かつ吸収性である、方法。
(22) 前記照射セルロースの本体を少なくとも部分的に脱水する工程を更に含む、実施態様21に記載の方法。
(23) 前記酸化セルロースの本体を少なくとも部分的に脱水する工程を更に含む、実施態様21又は22に記載の方法。
(24) 前記照射セルロースの本体を脱水する工程が、前記セルロース本体を機械的にプレスすることによって行われる、実施態様22に記載の方法。
(25) 前記酸化セルロースの本体を脱水する工程が、超臨界二酸化炭素を用いた臨界点乾燥によって行われる、実施態様23に記載の方法。
(27) 前記酸化剤がメタ過ヨウ素酸ナトリウムである、実施態様21〜26のいずれかに記載の方法。
(28) 前記セルロースとメタ過ヨウ素酸塩とが、1:1〜約1:160の、セルロースとメタ過ヨウ素酸塩とのモル比の範囲において反応する、実施態様27に記載の方法。
(29) 前記セルロースとメタ過ヨウ素酸塩とが、1:1〜約1:120の、セルロースとメタ過ヨウ素酸塩とのモル比の範囲において反応する、実施態様28に記載の方法。
(30) 前記酸化剤が、前記反応中で約0.05M〜約0.5Mの濃度範囲を有する、実施態様21〜29のいずれかに記載の方法。
(32) 前記酸化剤と前記セルロースとが約0.1時間〜約24時間反応する、実施態様21〜31のいずれかに記載の方法。
(33) 前記酸化剤と前記セルロースとが約0.1時間〜約6時間反応する、実施態様21〜32のいずれかに記載の方法。
(34) 前記酸化セルロースの本体が、前記酸化剤と前記照射セルロースとの1時間の反応後に少なくとも約25%の酸化度を有する、実施態様21〜33のいずれかに記載の方法。
(35) 前記酸化セルロースの本体が、前記酸化剤と前記照射セルロースとの2時間の反応後に少なくとも約40%の酸化度を有する、実施態様21〜34のいずれかに記載の方法。
(37) 前記照射する工程が、約10kGy〜約100kGyの範囲で照射することを含む、実施態様21〜36のいずれかに記載の方法。
(38) 前記照射する工程が、約20kGy〜約40kGyの範囲で照射することを含む、実施態様21〜37のいずれかに記載の方法。
(39) 前記照射する工程が、γ線を透過させることを含む、実施態様21〜38のいずれかに記載の方法。
(40) 前記セルロースの本体、前記セルロースの照射本体、又は前記酸化セルロースの本体のいずれか1つを1又は2以上の活性薬剤と接触させる工程を更に含む、実施態様21〜39のいずれかに記載の方法。
(42) 前記照射する工程が、最大で5回の放射線の投与を含む、実施態様21〜40のいずれかに記載の方法。
Claims (42)
- (a)照射されたセルロースと、
(b)酸化剤と、
の反応性混合物を含む、生体材料前駆反応性混合物であって、前記照射されたセルロースが電離放射線による放射を受けたものであり、その反応生成物が非発熱性の吸収性生体材料である、反応性混合物。 - 前記照射されたセルロースが微生物由来セルロースである、請求項1に記載の反応性混合物。
- 前記微生物由来セルロースが、グルコンアセトバクター・キシリナスに由来するものである、請求項2に記載の反応性混合物。
- 前記反応生成物が、約20%〜約70%の範囲の酸化度を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の反応性混合物。
- 電離放射線照射されたセルロースの酸化された本体を含む、組織の置換又は強化用のインプラントであって、前記本体が、多孔質で不均一な3次元繊維状網目構造を形成する、インプラント。
- 前記インプラントが第1の堅い状態を有する、請求項5に記載のインプラント。
- 前記インプラントが第2の水和した状態を有し、前記インプラントが、生体適合性の液体により水和される際に前記第1の堅い状態から前記第2の水和した状態へと移行する、請求項6に記載のインプラント。
- 前記水和した状態の前記インプラントの表面が、解剖学的表面に適合する、請求項7に記載のインプラント。
- 前記解剖学的表面が軟組織の表面である、請求項8に記載のインプラント。
- 前記軟組織が硬膜組織である、請求項9に記載のインプラント。
- 前記水和した状態の前記インプラントの表面が、二次的医療装置の表面に適合する、請求項7に記載のインプラント。
- 前記酸化された本体が、約0%〜90%の範囲の、SBF条件下での1週間後のインビトロ分解プロファイルを有する、請求項5〜11のいずれか1項に記載のインプラント。
- 前記酸化された本体が、約20%〜80%の範囲の、SBF条件下での4週間後のインビトロ分解プロファイルを有する、請求項5〜11のいずれか1項に記載のインプラント。
- 前記インプラントが少なくとも7.0の保水力(WHC)を有し、前記酸化剤が少なくとも約0.3Mの濃度を有する、請求項5〜13のいずれか1項に記載のインプラント。
- 前記インプラントが表面積及び保水力(WHC)を有し、前記WHCと表面積との比が少なくとも2.7:1である、請求項5〜13のいずれか1項に記載のインプラント。
- 前記インプラントが、活性薬剤の足場又は担体である、請求項5〜15のいずれか1項に記載のインプラント。
- 前記活性薬剤が前記酸化された本体内に含浸される、請求項16に記載のインプラント。
- 前記活性薬剤が前記インプラントの表面上にコーティングされる、請求項16に記載のインプラント。
- 前記活性薬剤が、骨髄、自家移植片、骨誘導性小分子、骨形成物質、幹細胞、骨形成タンパク質、抗細菌剤、リン酸カルシウムセラミック、並びにこれらの混合物及びブレンドからなる群から選択される、請求項16に記載のインプラント。
- 前記インプラントが、前記水和した状態において実質的に透光性である、請求項7〜11のいずれか1項に記載のインプラント。
- 酸化セルロースの本体を製造する方法であって、
(a)セルロースの本体を電離放射線で照射してセルロースの照射された本体を形成する工程と、
(b)前記セルロースの照射された本体を酸化剤と反応させて酸化セルロースの本体を形成する工程と、を含み、
前記酸化セルロースの本体が、非発熱性、多孔質、かつ吸収性である、方法。 - 前記照射されたセルロースの本体を少なくとも部分的に脱水する工程を更に含む、請求項21に記載の方法。
- 前記酸化セルロースの本体を少なくとも部分的に脱水する工程を更に含む、請求項21又は22に記載の方法。
- 前記照射されたセルロースの本体を脱水する工程が、前記セルロース本体を機械的にプレスすることによって行われる、請求項22に記載の方法。
- 前記酸化セルロースの本体を脱水する工程が、超臨界二酸化炭素を用いた臨界点乾燥によって行われる、請求項23に記載の方法。
- 前記酸化剤が、メタ過ヨウ素酸塩、次亜塩素酸塩、二クロム酸塩、過酸化物、過マンガン酸塩、又は二酸化窒素からなる群から選択される、請求項21〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化剤がメタ過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項21〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記セルロースとメタ過ヨウ素酸塩とが、1:1〜約1:160の、セルロースとメタ過ヨウ素酸塩とのモル比の範囲において反応する、請求項27に記載の方法。
- 前記セルロースとメタ過ヨウ素酸塩とが、1:1〜約1:120の、セルロースとメタ過ヨウ素酸塩とのモル比の範囲において反応する、請求項28に記載の方法。
- 前記酸化剤が、前記反応中で約0.05M〜約0.5Mの濃度範囲を有する、請求項21〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化剤が、前記反応中で約0.2M〜0.4Mの濃度範囲を有する、請求項21〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化剤と前記セルロースとが約0.1時間〜約24時間反応する、請求項21〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化剤と前記セルロースとが約0.1時間〜約6時間反応する、請求項21〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化セルロースの本体が、前記酸化剤と前記照射されたセルロースとの1時間の反応後に少なくとも約25%の酸化度を有する、請求項21〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化セルロースの本体が、前記酸化剤と前記照射されたセルロースとの2時間の反応後に少なくとも約40%の酸化度を有する、請求項21〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化セルロースの本体が、前記酸化剤と前記照射されたセルロースとの反応後に約20%〜約70%の酸化度を有する、請求項21〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記照射する工程が、約10kGy〜約100kGyの範囲で照射することを含む、請求項21〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記照射する工程が、約20kGy〜約40kGyの範囲で照射することを含む、請求項21〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記照射する工程が、γ線を照射することを含む、請求項21〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記セルロースの本体、前記セルロースの照射された本体、又は前記酸化セルロースの本体のいずれか1つを1又は2以上の活性薬剤と接触させる工程を更に含む、請求項21〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記照射する工程が、1回のみの放射線の投与を含む、請求項21〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記照射する工程が、最大で5回の放射線の投与を含む、請求項21〜40のいずれか1項に記載の方法。
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