JP4719676B2 - 硬膜代用品及びその作製方法 - Google Patents
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Description
本発明の微生物セルロースの作製では、Acetobacter xylium等の微生物を、30℃で初期pH約3〜約6の液体栄養培地を含有する生物反応器内で培養する。培地はスクロース又は他の炭化水素をベースとする。好ましくは、効率的なセルロース製造は、炭素源としてのスクロースと、窒素源としてのアンモニウム塩と、栄養源としてのコーンスティープリカーを用いて実現される。
化学処理は、微生物セルロースを非発熱性にして、以下の方法で実施される。セルロースシートは、原セルロースフィルムを医療グレードの非発熱性材料に変換するために、一連の腐食性化学洗浄工程と、それに続く濾過水により洗浄する工程とを受ける。
上記洗浄方法後、セルロース薄膜を、硬膜代用品として、形成し、適合し、機能する望ましい規定重量まで機械的に圧縮する。元の充填体積及び圧縮工程は、本発明の一部を構成し、セルロースの強度、完全性、及び機能に影響を及ぼす所望の密度が達成される。部分脱水試料は、滅菌のための調製において単一又は複合パウチシステムで包装される。試料をセルロース含有率、エンドトキシン、及び機械強度について試験する。
本発明の他の処理は、セルロースを密閉コンテナに入れて、温度を0℃未満に低下して保持する。一定期間後、温度を氷点より高くし、セルロースから放出される過剰な水分を除去する。これにより部分脱水セルロースが生じる。1つの理論に縛られることなく、0℃未満では、水の結晶が形成され、セルロースメッシュの表面にもたらされると考えられる。氷結温度以上では、除去された液体は外科用メッシュを再水和することができず、それにより各種の外科処置での埋込型医療デバイスとして用いるときに引張強度、伸長(伸び)、適合性、及び縫合保持力が向上した生成物が生じる。所望の脱水レベルに応じて、フィルムを1回又はそれ以上の温度変化サイクルに暴露する。過剰な液体を、注入、拭取り、又は真空吸引で除去する。部分脱水材料を、滅菌準備のためにシングル又はダブルパウチシステムで包装する。試料をセルロース含有率、エンドトキシン(LAL)、及び機械強度について試験する。
上記部分脱水後に、セルロース薄膜を、パッド中の液体を有機溶媒と交換し、その後超臨界二酸化炭素充填チャンバ内で圧力下に薄膜を配置することにより、さらに乾燥する。有機溶媒が全て除去されると、液体CO2温度が上昇するので、CO2はガスを形成した後、放出される。結果物は、切断、包装、及び滅菌を行うことができる乾燥製品である。
本実施例は、生物負荷(微生物汚染)を最小限にする制御環境内でA.xylinumにより生成される標準機械変性微生物由来セルロースフィルムの作製に関する。培養容器から滅菌培地にA.xylinumを接種し、生物反応器トレーに充填して、薄膜の最適増殖が観察されるまで培養した。薄膜をトレーから除去した後、タンク内で約1時間腐食性化学処理(発熱物質除去)を行った。次に薄膜に濾過水による連続洗浄を行った。フィルムを空気圧縮機で圧縮して、重量が概ね4〜10gの薄膜を得た。単位毎に小袋に入れ、密封、滅菌して、セルロース含有率、エンドトキシン(LAL)、及び機械強度を含む各種試験に用いた。
本実施例は、実施例1の初期工程による標準熱変性微生物セルロースフィルムの作製に関する。化学処理後、フィルムを空気圧縮機で圧縮して、重量が概ね9〜13gの薄膜を得た。各単位を密封コンテナに入れて、温度を0℃未満に降下させた。少なくとも24時間後に、温度を氷点より高くし、放出された過剰な水分を注いで、セルロースを部分脱水した。部分脱水材料を小袋に入れ、密封、滅菌して、セルロース含有率、エンドトキシン(LAL)、及び機械強度を含む各種試験に用いた。
上記実施例のセルロースを以下の手順で試験した:
実施例1及び2で作製した材料のセルロース含有率を評価して、セルロース含有率を決定した。試料を特定の寸法に切断して化学天秤で秤量した。次にそれを60℃のオーブンで24時間乾燥させて、その後に再度秤量した。乾燥重量は湿潤重量のパーセントとして表し、セルロース含有率を得た。図1は、MMMC及びTMMC硬膜代替材料のセルロース含有率の比較を示す。
本発明の試料の人工縫合可能硬膜代用品を大きさが各々1cm x 4cmの試験片に切断した。試験片は、5-0ナイロンモノフィラメント縫合糸を1/2サークルテーパーポイントを用いて、端から3mmのところに貫入させた。縫合強度は、ギャップ距離6cm及びクロスヘッド速度300mm/分の条件下で引張試験を実施して測定した。熱変性セルロースの平均縫合保持強度は、インプラントに適切かつ十分な1.48N(0.56MPa)であった。
本発明の試料の人工アンレー縫合可能な硬膜代用品を大きさが各々1cm x 4cmの試験片に切断した。引張強度及び伸長%を、ギャップ距離2.5cm及びクロスヘッド速度300mm/分の条件下でUnited Mechanical Testing Machineで標準引張試験を実施して測定した。結果を表1ならびに図2及び3に示す。予想通り、縫合可能代用品は引張強度がより高いが、これに対してアンレーは伸長より大きいことが示される。
本発明の試料の人工硬膜は、誤差0.03mmのカリパスを用いて初期厚を測定した。試料の平均厚を表2に示す。予想通り、縫合可能代用品は熱変性の効果のため、より薄い。
オハイオ州ノースウッドのNorth American Science Associates(NAmSA)にて、硬膜及び脳組織と接触した硬膜代用品試験品の局所組織反応を評価するための実験的試験を実施した。この試験では2つの微生物セルロース材料である、熱変性(TMMC)及び機械変性(MMMC)を調査した。どちらの材料も硬膜代用品用であり、TMMCは縫合可能材料、MMMCはアンレーとすることを目的とする。
神経外科医のグループが集まって、本発明の硬膜代用品材料を評価した。グループは最初に、彼らが好結果の硬膜置換材料にとって最も重要であると感じる当該製品の特性を決定するために、インタビューを受けた。
これらの特性は、以下のように格付けされた:
1−異物反応がないこと
2−潜在的な疾病伝播がないこと
2−取扱の容易さ−輪郭線に対して良好に垂れて適合する;弾性
3−使用準備ができている、最小限の準備時間
4−膨潤しないこと
4−流体バランスを維持する能力
5−接着しないこと
5−アンレー、自己封着能力
6−細胞マトリクス発現:硬膜再生を促進する
7−細胞マトリクス発現:細胞閉塞
8−再吸収性
a)縫合可能性
b)柔軟性/適合性
c)弾性
d)厚さ
e)包装/使用準備
Claims (25)
- 硬膜代用品を作製する方法であって、
a.アセトバクター・キシリナムの培養物からセルロースシートを作製する工程と;
b.前記セルロースシートから、少なくとも1つの腐食性溶液を用いて汚染物質を除去する工程と;
c.前記セルロースシートをすすぐ(このすすぎは水を含む)工程と;
d.
i.前記セルロースシート中の水分を氷結させる工程、
ii.氷結した前記水分を融かす工程、および
iii.前記セルロースシートから融けた前記水分を除去する工程
によって、前記セルロースシートを少なくとも部分脱水する工程と;
を含む方法。 - 前記セルロースシートが発酵により作製される、請求項1に記載の方法。
- 前記融けた水分が液体として前記セルロースシートから除去される、請求項1に記載の方法。
- 前記発酵を静的条件下で行い、5日〜30日間続ける、請求項2に記載の方法。
- 前記セルロースシートから前記汚染物質を除去する工程により前記セルロースシートを非発熱性にする、請求項1に記載の方法。
- 前記セルロースシートから前記汚染物質を除去する工程が、前記少なくとも1つの腐食性溶液で前記セルロースシートを洗浄する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの腐食性溶液が1重量%〜20重量%の濃度の水酸化ナトリウム溶液を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの腐食性溶液が3重量%〜5重量%の濃度の水酸化ナトリウムの溶液を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記セルロースシートから融けた前記水分を除去する工程が、前記融けた水分を、注入する工程、拭取る工程、および真空吸引する工程、並びにその組み合わせ、のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記セルロースシートを少なくとも部分脱水する工程が、機械変性をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記セルロースシート中の水分を氷結させる工程が、前記セルロースシートを0℃未満の第1の温度にする工程を含み、
前記氷結した前記水分を融かす工程が、前記セルロースシートを前記第1の温度よりも高い第2の温度にする工程を含む、請求項1に記載の方法。 - 硬膜代用品を作製する方法であって、
a.アセトバクター・キシリナムの培養物を発酵させることによってセルロースシートを作製する工程と;
b.細胞及び過剰な培地を除去するために、少なくとも1つの腐食性溶液を用いて前記セルロースシートを化学洗浄する工程と;
c.前記セルロースシートをすすぐ(このすすぎは水を含む)工程と;
d.
i.前記セルロースシート中の水分を氷結させる工程、
ii.氷結した前記水分を融かす工程、および
iii.前記セルロースシートから融けた前記水分を除去する工程
によって、前記セルロースシートを少なくとも部分脱水する工程と;
を含む方法。 - 前記融けた水分が液体として前記セルロースシートから除去される、請求項12に記載の方法。
- 前記発酵を静的条件下で行い、5日〜30日間続ける、請求項12に記載の方法。
- 前記セルロースシートを化学洗浄する工程により、前記セルロースを非発熱性にする、請求項12に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの腐食性溶液が、1重量%〜20重量%の濃度の水酸化ナトリウム溶液を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記セルロースシート中の水分を氷結させる工程が、前記セルロースシートを0℃未満の第1の温度にする工程を含み、
前記氷結した前記水分を融かす工程が、前記セルロースシートを前記第1の温度よりも高い第2の温度にする工程を含む、請求項12に記載の方法。 - 硬膜代用品が、
a.セルロース中に残存する水分を有機溶媒と交換する工程と;
b.有機溶媒を超臨界流体と交換する工程と;
c.超臨界流体をガスとして除去する工程と;
によって、さらに処理される、請求項12に記載の方法。 - 有機溶媒がメタノールもしくはエタノール、イソプロパノール、アセトン又はその混合物である、請求項18に記載の方法。
- 交換を0.25時間〜60日で行う、請求項18に記載の方法。
- 交換を0.5日〜7日で行う、請求項20に記載の方法。
- 超臨界流体が二酸化炭素である、請求項18に記載の方法。
- 超臨界流体が1000psi〜4000psiの圧力下で除去される、請求項18に記載の方法。
- 圧力が1500psi〜2500psiである、請求項23に記載の方法。
- 前記圧力は30分〜7日間維持される、請求項23に記載の方法。
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