JP6189424B2 - 補体成分C5aベースのワクチン - Google Patents
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Description
X1は、アラニン、アスパラギン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、チロシンおよびバリンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
X2は、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、トレオニン、チロシンおよびバリンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
X3は、(X4)nANISX5(配列番号:100)または1ないし4個のアミノ酸残基からなるそのN−末端短縮フラグメントであり、
X4は、VVASQLR(配列番号:101)または1ないし6個のアミノ酸残基からなるそのN−末端短縮フラグメントであり、
X5は、アラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、イソロイシン、リシン、メチオニン、セリンおよびトレオニンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
mは、0または1であり、そして
nは、0または1である。]
で示される7ないし19個、好ましくは7ないし14個のアミノ酸残基からなる少なくとも1種のペプチドを含むワクチンであって、ここで、該少なくとも1種のペプチドが、少なくとも1個のT細胞エピトープを含む担体と結合または融合されている、ワクチンに関する。
X1は、アラニン、アスパラギン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、チロシンおよびバリンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
X2は、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、トレオニン、チロシンおよびバリンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
X3は、(X4)nANISX5(配列番号:100)または1ないし4個のアミノ酸残基からなるそのN−末端短縮フラグメントであり、
X4は、VVASQLR(配列番号:101)または1ないし6個のアミノ酸残基からなるそのN−末端短縮フラグメントであり、
X5は、アラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、イソロイシン、リシン、メチオニン、セリンおよびトレオニンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
mは、0または1であり、そして
nは、0または1である。]
で示される7ないし19個のアミノ酸残基からなる少なくとも1種のペプチド(該少なくとも1種のペプチドが、少なくとも1個のT細胞エピトープを含む担体と結合または融合されている)に関する。
X1は、アルギニン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、チロシンおよびバリンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、最も好ましくはアルギニンであり、
X2は、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、トレオニン、チロシンおよびバリンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、好ましくはアラニン、バリン、トレオニン、チロシンまたはロイシン、より好ましくはバリンであり、
X3は、(X4)nANISX5(配列番号:100)または1ないし4個のアミノ酸残基からなるそのN−末端短縮フラグメントであり、
X4は、VVASQLR(配列番号:101)または1ないし6個のアミノ酸残基からなるそのN−末端短縮フラグメントであり、
X5は、アラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、イソロイシン、リシン、メチオニン、セリンおよびトレオニンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、最も好ましくはヒスチジンであり、
mは、0または1であり、そして
nは、0または1である。]
で示される7ないし19個のアミノ酸残基からなる少なくとも1種のペプチドを含むワクチンであって、該少なくとも1種のペプチドが、少なくとも1個のT細胞エピトープを含む担体と結合または融合されているワクチンに関する。
X1は、アルギニン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、チロシンおよびバリンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、最も好ましくはアルギニンであり、
X2は、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、トレオニン、チロシンおよびバリンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、好ましくはメチオニンであり、
X3は、(X4)nANISX5(配列番号:100)または1ないし4個のアミノ酸残基からなるそのN−末端短縮フラグメントであり、
X4は、VVASQLR(配列番号:101)または1ないし6個のアミノ酸残基からなるそのN−末端短縮フラグメントであり、
X5は、アラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、イソロイシン、リシン、メチオニン、セリンおよびトレオニンからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、好ましくはトレオニン、グルタミン、グルタミン酸、セリン、リシンまたはアスパラギンであり、より好ましくはトレオニンまたはグルタミンであり、
mは0または1であり、そして
nは0または1である。]
で示される7ないし19個のアミノ酸残基からなる少なくとも1種のペプチドを含むワクチンであって、該少なくとも1種のペプチドが、少なくとも1個のT細胞エピトープを含む担体と結合または融合されているワクチンに関する。
本発明の1つの目的は、慢性炎症性疾患または急性の病的状態における過剰のヒトC5aの病理学的活性を回避するために、過剰のヒトC5aに対する能動的免疫応答を中和する物質を開発することである。
マウスの免疫化
BALB/cマウスを、hC5a−VARIOTOPE免疫化実験のためのモデル系として用いた。メスのBALB/cマウス(6ないし8週齢)を、KLHを結合したVARIOTOPEワクチンを(リン酸バッファー pH=7.4中、200μlを皮下に)初回免疫し、二週に一回の間隔で4回追加免疫した。水酸化アルミニウムゲルをアジュバントとして用いた。5ないし6匹のマウスを代表的VARIOTOPEワクチンでの免疫化に用いた。
ワクチン接種を受けたマウスの免疫血清を、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を用いて、注入されたペプチド(データ示さず)およびヒトC5aタンパク質に対するそれらの抗体反応について分析した。抗体力価を、最大半量の結合を与える血清希釈率(すなわち、ODmax/2)として決定し、1群当たりの全てのマウスの平均力価を示した。
ペプチドまたはVARIOTOPEにより誘発されたhC5aに対する抗体の阻害活性を、ヒトU937細胞を用いてグルクロニダーゼ酵素遊離分析によって評価した。U937細胞を、サイクリックアデノシン 3’, 5’−モノフォスフェート刺激により分化させ、ヒト組み換えC5aタンパク質で刺激することにより、β−グルクロニダーゼを放出させる。この作用は、hC5a特異的抗体またはペプチドにより誘発された抗hC5a免疫血清の添加により阻止され得る。
hC5a C−末端エピトープの各アミノ酸を、アラニン残基で置換し、オリジナルのエピトープ配列と比較してそれらの免疫原性を試験した。全てのVARIOTOPEは、注入ペプチドに結合する特異的抗体を明らかに誘導したが、タンパク質hC5aに対する力価は異なる。hC5aの位置66のアラニン置換(S66A)、位置68のKのアラニン置換(K68A)、位置71のQのアラニン置換(Q71A)、位置72のLのアラニン置換(L72A)、および位置73のGのアラニン置換(G73A)は、hC5aを認識する抗体の誘導を明らかに無効にした(図1Aおよび1B;配列番号:6、8、11、12、13、19、および20)。オリジナルの配列(配列番号:1−3)は、比較的高い力価を誘導し、一方、VARIOTOPE(配列番号:6、8、11、12、13、19、および20)により誘導される力価は、13.000 ODmax/2未満に低下した。このことは、アミノ酸S、K、Q、L、およびG(hC5a 位置66、68、71、72、および73)が、hC5a特異的抗体の誘導に重要であることを示唆する(図1Aおよび1B、表1−2)。
アラニンスキャニング法により同定された重要なアミノ酸は、hC5aの位置74のRであり、それは、結果として、hC5aの阻害活性の2倍増までを生じた(図2を参照のこと)。従って、次の研究において、この位置を、アルギニン残基と同様か、または反対の特徴を有するアミノ酸種により体系的に置換した(表3を参照のこと)。この研究に関して、12アミノ酸長のC−末端 エピトープをテンプレートとして選択した。なぜなら、この断片(図1B)が、10または20アミノ酸長の断片よりもhC5aに対してより高い力価を生じ(図1AおよびD)、7アミノ酸長のhC5a C−末端断片よりも高い阻害活性を示したためである。
hC5aの位置67のヒスチジンは、アラニンスキャニング法により同定された別の好ましい置換可能な位置であった。この位置を、さらに、ヒスチジン残基と同様か、または反対の特徴を有するアミノ酸種により体系的に置換した(表3を参照のこと)。hC5aの12アミノ酸長のC−末端 エピトープの18種のVARIOTOPE H67Xを、それらの免疫原性および機能的に活性な抗体を誘導するそれらの能力について試験した(配列番号:17、39−55)。
hC5aの位置70のメチオニンは、hC5aのオリジナルの12アミノ酸長のC−末端エピトープよりも高いhC5aに対する阻害活性を誘導し得るVARIOTOPEを定義するために、体系的に置換された、第2のアミノ酸であった。15種のVARIOTOPEを、グルクロニダーゼ遊離分析によりそれらの機能的活性について試験および分析した。VARIOTOPE(配列番号:18および56−62)により誘導される免疫血清は、オリジナルのエピトープ(配列番号:2)により誘導される免疫血清より高いか、またはそれに相当する阻害シグナルを示した(図5)。しかしながら、VARITOPE(配列番号:63−69)は、段階的に減少した阻害活性を示し、hC5aに対する機能的に活性な抗体を誘導しない。
hC5aの位置74でのアミノ酸置換は、C−末端 hC5a断片の免疫原性に大きな影響を与え、結果として、誘導された抗体の機能的活性にも影響を与える(図3を参照のこと)。しかしながら、この効果は、hC5a C−末端 エピトープの位置67もしくは70またはこれらの両方の位置が、位置74での好ましい置換に加えて置換されたとき、より増大した。以下の実験において、R74Xおよび位置67もしくは70、または両方の位置でのさらなる置換を含むVARIOTOPEを作製し、それらの免疫原性について試験した。位置74でのRの小さい非極性(A、M)、極性 無電荷(Q、S、N)、および正電荷 H アミノ酸残基での置換と共に、置換H67T、H67M、およびH67Aは、高い力価を示し、オリジナルのエピトープ(配列番号:2)と比較したとき、hC5aに対して1.5倍以上の反応性抗体を生じた(図6、配列番号:70−80)。H67T、H67MおよびH67Aのような位置67、またはM70K、M70AおよびM70Vのような位置70での何れかの好ましい置換と合わせて、位置74での有利な置換は、オリジナルの配列(配列番号:2)と比較したとき、より高い阻害活性をもたらした(図6)。VARIOTOPE(配列番号:90−98)により誘導される免疫血清は、オリジナルの配列と比較したとき、好ましくなく、減少した阻害活性が示される(図6)。
Claims (14)
- ISHKDMQLGA(配列番号:14)、ANISHKDMQLGA(配列番号:21)、KDMQLGA(配列番号:22)、VVASQLRANISHKDMQLGA(配列番号:23)、ANISHKDMQLGT(配列番号:24)、ANISHKDMQLGQ(配列番号:25)、ANISHKDMQLGY(配列番号:26)、ANISHKDMQLGM(配列番号:27)、ANISHKDMQLGG(配列番号:28)、ANISHKDMQLGV(配列番号:29)、ANISHKDMQLGK(配列番号:30)、ANISHKDMQLGS(配列番号:31)、ANISHKDMQLGH(配列番号:32)、ANISHKDMQLGN(配列番号:33)、ANISHKDMQLGL(配列番号:34)、ANISTKDMQLGA(配列番号:70)、ANISTKDMQLGQ(配列番号:71)、ANISTKDMQLGS(配列番号:72)、ANISTKDMQLGM(配列番号:73)、ANISMKDMQLGN(配列番号:74)、ANISTKDKQLGM(配列番号:75)、ANISTKDMQLGH(配列番号:76)、ANISAKDMQLGA(配列番号:77)、ANISMKDMQLGA(配列番号:78)、ANISTKDKQLGA(配列番号:79)、ANISTKDAQLGA(配列番号:80)、ANISMKDMQLGS(配列番号:81)、ANISTKDVQLGA(配列番号:82)、ANISTKDMQLGN(配列番号:83)、ANISTKDMQLGK(配列番号:84)、ANISMKDMQLGM(配列番号:85)、ANISTKDMQLGT(配列番号:86)、ANISHKDKQLGK(配列番号:87)、ANISMKDMQLGH(配列番号:88)、およびANISAKDAQLGA(配列番号:89)からなる群より選択される少なくとも1種のペプチドを含むワクチンであって、ここで、該少なくとも1種のペプチドが、少なくとも1個のT細胞エピトープを含む担体と結合または融合されている、ワクチン。
- 該少なくとも1種のペプチドが、そのN末端に、直接またはスペーサー配列を介して結合した少なくとも1個のシステイン残基をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載のワクチン。
- 該少なくとも1個のT細胞エピトープを含む担体が、タンパク質担体であることを特徴とする、請求項1または2に記載のワクチン。
- タンパク質担体が、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、CRM197、破傷風毒素(TT)、プロテインDまたはジフテリア毒素(DT)からなる群より選択されることを特徴とする、請求項3に記載のワクチン。
- アジュバントと共に製剤されることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれか一項に記載のワクチン。
- alumに吸着されて製剤されることを特徴とする、請求項5に記載のワクチン。
- 補体依存性障害を処置および/または予防するための方法において使用するための、請求項1ないし6のいずれか一項に記載のワクチン。
- 補体依存性障害が、炎症性疾患であることを特徴とする、請求項7に記載のワクチン。
- 炎症性疾患が慢性炎症性疾患であることを特徴とする、請求項8に記載のワクチン。
- 炎症性疾患が、加齢黄斑変性症(AMD)、神経変性障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、血管炎、皮膚炎、溶血性***症候群、関節リウマチ、ギランバレー症候群、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群、溶血性***症候群、および全身性エリテマトーデス(SLE)からなる群より選択されることを特徴とする、請求項8に記載のワクチン。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン病であることを特徴とする、請求項10に記載のワクチン。
- 皮膚炎が、乾癬または蕁麻疹であることを特徴とする、請求項10に記載のワクチン。
- 補体依存性障害が、虚血/再潅流傷害、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、癌、妊娠合併症、および血液透析に関係する血栓症からなる群より選択されることを特徴とする、請求項7に記載のワクチン。
- 妊娠合併症が、妊娠高血圧腎症、反復自然流産または子宮内胎児発育遅延であることを特徴とする、請求項13に記載のワクチン。
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