JP6175921B2 - 粘膜用組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、脂溶性有効成分を含有するナノエマルションを配合した粘膜用組成物に関するものである。

脂溶性であるビタミンＡ等の有効成分は、角膜・結膜、鼻粘膜や咽頭の治療に有効な成分として注目されている。しかしながら、これらの有効成分は、空気、光、熱、酸、金属イオン等に非常に敏感であり、特に、水溶液中では極めて不安定であるため、点眼剤や鼻炎用薬、外用液剤、うがい薬等の粘膜用組成物に安定に配合することが課題となっていた。

これらの有効成分、例えばビタミンＡの溶液中での安定化に向けて、様々な施策（至適ｐＨの設定、ピロー内窒素充填、抗酸化剤との組み合わせ、容器色等）がとられてきた。ビタミンＡ等の脂溶性成分の乳化のためには界面活性剤が必要であるが、その量が多すぎるとビタミンＡ等の安定性が悪く、少ないと外観均一性を保てない（ビタミンＡ等が分離する）という課題がある。

さらに、これらの有効成分、例えばビタミンＡを配合した点眼剤の場合、ビタミンＡの有効性を高めるための施策として、ビタミンＡの増量、角膜への吸収促進剤の添加、増粘剤の添加が行われてきたが、ビタミンＡ安定性の低下、目への刺激、べたつき感が残るという課題がある。

特開平１１−３０２１９５号公報 特開２００３−１１３０７８号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ビタミンＡ等の脂溶性有効成分を粘膜用組成物に配合するにあたり、脂溶性有効成分の安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜や結膜、鼻粘膜、口腔咽喉等の粘膜への脂溶性有効成分の吸着を高め、その効果がより発揮される粘膜用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、非イオン界面活性剤の脂溶性有効成分に対する量を特定の範囲にし、製造において水相温度を特定の範囲にして、油相を水相に添加し撹拌することにより、脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物が得られ、上記課題を解決できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記粘膜用組成物及びその製造方法を提供する。
[１]．脂溶性有効成分０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ）非イオン界面活性剤を、脂溶性有効成分：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜２４．０を含有し、上記脂溶性有効成分及び（Ｂ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記脂溶性有効成分及び（Ｂ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
[２]．（Ａ）ビタミンＡ０．００３Ｗ／Ｖ％以上０．０１５Ｗ／Ｖ％未満、
（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：３．０〜１０．０、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
[３]．（Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：１．６〜３未満、及び
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
[４]．（Ａ）ビタミンＡ０．０５Ｗ／Ｖ％を超え０．３Ｗ／Ｖ％以下、
（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：１．６〜５．０、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
[５]．（Ａ）ビタミンＡと、（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤とからなる脂溶性有効成分０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：０．４〜２４．０を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−Ｉ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含み、脂溶性有効成分又はビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ−Ｉ）成分総量の４４質量％未満である粘膜用組成物。
[６]．（Ａ）ビタミンＡ０．００３〜０．０２５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ−ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−ＩＩ）で表される質量比で１：１１〜２４、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
[７]．（Ａ）ビタミンＡ０．０２５を超え０．０８５Ｗ／Ｖ％以下、
（Ｂ−ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−ＩＩ）で表される質量比で１：８〜１３、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
[８]．（Ｃ）成分が、酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤である[１]〜[７]のいずれかに記載の粘膜用組成物。
[９]．眼科用組成物である[１]〜[８]のいずれかに記載の粘膜用組成物。
[１０]．上記（Ａ）成分、（Ｂ−Ｉ）成分、及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、[２]〜[５]のいずれかに記載の組成物の製造方法。
[１１]．上記（Ａ）成分、（Ｂ−ＩＩ）成分、及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、[６]又は[７]記載の粘膜用組成物の製造方法。

本発明によれば、脂溶性有効成分の安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜等の粘膜への脂溶性有効成分の吸着を高め、脂溶性有効成分の効果がより発揮される粘膜用組成物を提供することができる。

実施例１−４のＥＧＰＣの測定結果を示すチャートである。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の粘膜用組成物は、（Ａ）脂溶性有効成分０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ）非イオン界面活性剤を（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜２４．０を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分とする脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子を含む、粘膜用組成物である。

本発明の用語の意義を以下のように定義する。
・「ナノエマルション粒子」とは、エマルション粒子内に、脂溶性有効成分、例えば（Ａ）ビタミンＡを含有するナノエマルション粒子であり、脂溶性有効成分及び（Ｂ）非イオン性界面活性剤を構成成分とする。ナノエマルション粒子の粒子径は、１ｎｍ以上５００ｎｍ未満であり、１０〜５００ｎｍが好ましく、１０〜３００ｎｍがより好ましい。例えば、特に好ましい範囲は４０ｎｍを超え１４０ｎｍ以下である（特に脂溶性有効成分がビタミンＡの場合）。粒子径が４０ｎｍを超えると、有効成分含有ナノエマルション粒子からの有効成分の放出性、例えば、点眼時等における角膜への有効成分の吸着性がより向上する。この点からは、下限は４５ｎｍ以上、５０ｎｍ以上、５５ｎｍ以上が特に好ましい。一方、ナノエマルション粒子の粒子径を１４０ｎｍ以下とすることで、組成物の外観が透明のものを得ることができる。この点からは、１１５ｎｍ以下が好ましく、１１０ｎｍ以下がより好ましい。なお、本発明において粒子径とは散乱光強度から算出した粒度分布の平均径（メディアン径ｎｍ）を指す。粒子径は光散乱等の原理を応用した各種測定装置により、恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行う。

・「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤」とは、脂溶性有効成分を含まない非イオン界面活性剤をいい、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」を含む。
・「フリーミセル」とは、脂溶性有効成分を含まない、界面活性剤会合体をいう。
・「遊離界面活性剤分子」とは、ミセル（会合体）を形成していない界面活性剤をいう。
・「油相配合成分」とは、脂溶性有効成分のような「脂溶性成分」、（Ｂ）成分のような界面活性剤が含まれ、「油相」に配合される。
・「水相配合成分」とは、水、及び水に溶解する水溶性成分が含まれ、「水相」に配合される。

脂溶性有効成分としては、下記（Ａ）ビタミンＡ及び（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分が挙げられる。
（Ａ）ビタミンＡ
ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万〜１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７４万Ｉ．Ｕ．）等が挙げられる。

（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分としては特に限定されないが、以下のようなものが含まれ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

酢酸トコフェロール（酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ））、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレチック酸等の抗酸化剤が挙げられ、酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤が好ましい。

ビタミンＤ、ビタミンＫ等のビタミン類、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤、シクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセル等の免疫抑制剤、クラリスロマイシン、オフロキサシン等の抗菌剤、クロラムフェニコール、アシクロビル等の抗ウイルス剤、ジフェンヒドラミン、ケトプロフェン、サリチル酸グリコール、インドメタシン、アンレキサノクス、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル等の抗炎症剤、エピネフリン等の血管収縮剤、リドカイン等の局所麻酔剤。

脂溶性有効成分の合計配合量、具体的には、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計配合量は、組成物全量に対し、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の総量として０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．００５〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１〜０．４Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０５〜０．１７５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。また、配合成分の有効性と用途に応じて適宜選択することができる。

例えば、（Ａ）ビタミンＡを用いた組成物や、眼科用組成物とする場合、組成物全量に対して、０．００３〜０．３Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、眼科用組成物が洗眼剤の場合、０．００５〜０．０５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．００６〜０．０４Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。眼科用組成物が点眼剤の場合、０．００６〜０．３Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．０１〜０．２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、この範囲で目的とする効果を得ることができ、多すぎると、エマルションにならずに分離するおそれがある。

特に、（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤の場合、１種でもよいが、２種以上併用するとよい。これにより、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性（残存率）がより向上する。（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３〜０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。（Ｃ）成分が酢酸トコフェロールの場合の配合量は、組成物全量に対して０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２〜０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３〜０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。（Ｃ）成分がジブチルヒドロキシトルエンの場合の配合量は、組成物全量に対して０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２〜０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３〜０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。

（Ｂ）非イオン界面活性剤
本発明で用いる非イオン界面活性剤としては、下記（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤、（Ｂ−ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーが挙げられる。なお、（Ｂ−Ｉ），（Ｂ−ＩＩ）成分をまとめて表記する場合は（Ｂ）成分とする。

（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとの組み合わせ等が挙げられるが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとの組み合わせがより好ましい。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油）が挙げられ、中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）が好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられ、中でも、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

（Ｂ−ＩＩ）
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーとしては、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールが挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが好ましい。

（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計量（（Ａ）＋（Ｃ））：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜２４、１：０．４〜２４．０であり、１：０．４〜２０．０がより好ましく、１：０．４〜１２．０がより好ましく、１：０．４〜１０．０がさらに好ましく、１：０．４〜７．０、１：０．９〜２．０が特に好ましい。（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計量あたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が０．４以上とすることで、均一なエマルションが得られる。また、２４．０以下で、脂溶性有効成分の角膜等の粘膜への吸着性が向上し、（Ａ）成分の効果が少ない量で発揮される。

（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤の場合
（Ａ）＋（Ｃ）：（Ｂ−Ｉ）＝１：０．４〜１０．０が好ましく、１：０．４〜９．０がより好ましく、１：０．４〜５．０がさらに好ましい。

（Ｂ−ＩＩ）
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーの場合
（Ａ）＋（Ｃ）：（Ｂ−ＩＩ）＝１：０．８〜２４．０が好ましく、１：２．０〜２０．０がより好ましく、１：２．０〜８．０がさらに好ましい。

（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計量あたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が少なすぎると、油性成分を十分に乳化できず、外観透明性が低下したり、安定なエマルションにならずに分離する。一方、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計量あたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が多すぎると、エマルションの粒子径が小さく、外観がより均一、透明で、製剤の外観安定性に優れた粘膜用組成物を得ることができるが、例えば、角膜等への（Ａ）成分，（Ｃ）成分の吸着を向上させる効果が不十分となり、結果として、目的とする（Ａ）成分，（Ｃ）成分の作用向上効果が不十分となり、脂溶性有効成分の化学的安定性（残存率）が悪くなる。

（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．０００４〜２Ｗ／Ｖ％であり、０．０００４〜１．５Ｗ／Ｖ％が好ましい。なお、２種以上併用する場合、（Ｂ）成分の配合量は合計量である。

以下、本発明について、（Ａ）成分、（Ｂ）の種類、（Ｂ）成分の配合量について、さらに細かく分けて説明する。

Ｉ−（１）：ＨＣＯ−ＶＡ低濃度
（Ａ）ビタミンＡ０．００３Ｗ／Ｖ％以上０．０１５Ｗ／Ｖ％未満、
（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：３．０〜１０．０、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。

上記により、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜へのビタミンＡの吸着を高める（ビタミンＡ吸着率５０％以上）ことができる。

（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００３Ｗ／Ｖ％以上０．０１５Ｗ／Ｖ％未満であり、０．００６〜０．０１５Ｗ／Ｖ％未満が好ましく、０．０１〜０．０１５Ｗ／Ｖ％未満が好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、本発明はこのようなビタミンＡの量が少ない範囲であっても、角膜等の粘膜へのビタミンＡの吸着を高めることができるため、目的とする効果を得ることができる。

（Ｂ−Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：３．０〜１０．０である。組成物の外観透明性の点からは、下限は５以上が好ましく、６以上がさらに好ましい。また、角膜へのビタミンＡへの吸着の点からは、上限は９以下が好ましく、８以下がより好ましい。

（Ｂ−Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．００９〜０．１５Ｗ／Ｖ％未満が好ましい。

（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３〜０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、（Ｃ）成分の配合量については、［００２０］と同様である。

Ｉ−（２）：ＨＣＯ−ＶＡ中濃度
（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、及び（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物の場合、さらに、１：３．０〜７．０（高比率）、１：１．６以上で上記を除く範囲（低比率）に分けることができる。

Ｉ−（２）−Ｈ：ＨＣＯ−ＶＡ中濃度・高比率
特に、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比が、１：３．０〜７．０である場合は、ビタミンＡの安定性が維持されると共に、組成物の外観を透明にし、ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子からのビタミンＡの放出性が高く、例えば、点眼時（涙液での希釈状態）における角膜へのビタミンＡへの吸着が高められ、ビタミンＡの配合量が０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％という範囲で、その配合以上のビタミンＡの効果が発揮される。

上記比率の場合、（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０５Ｖ／Ｗ％以下が好ましく、０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０４Ｗ／Ｖ％以下が特に好ましい。

（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：３．０〜７．０であり、１：３．０〜１：６．０が好ましく、１：３．０〜１：５．５がより好ましい。（Ａ）ビタミンＡあたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が少なすぎると、油性成分を十分に乳化できず、外観透明性が低下したり、安定なエマルションにならずに分離する。（Ｂ−１）成分の合計配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．０４５〜０．３５Ｗ／Ｖ％が好ましい。一方、（Ａ）ビタミンＡあたりの（Ｂ−Ｉ）非イオン界面活性剤の量が多すぎると、エマルションの粒子径が小さく、外観透明で、製剤の外観安定性に優れた組成物を得ることができるが、粘膜へのビタミンＡの吸着を向上させる効果が不十分となり、結果として、目的とするビタミンＡの作用（角膜・結膜損傷治癒効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善）向上効果が不十分となる。また、（Ｂ−Ｉ）非イオン界面活性剤の濃度が高すぎると、ビタミンＡの化学的安定性（残存率）が悪くなるおそれがある。

（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３〜０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。（Ｃ）成分が酢酸トコフェロールの場合の配合量は、眼科用組成物全量に対して０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２〜０．１２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３〜０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。

（Ｃ）成分がジブチルヒドロキシトルエンの場合の配合量は、眼科用組成物全量に対して０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２〜０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３〜０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。なお、（Ｃ）成分は、前記酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンを併用することがより好ましい。

Ｉ−（２）：ＨＣＯ−ＶＡ中濃度・低比率
（Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：１．６〜３未満、及び
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。

上記により、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜へのビタミンＡの吸着を顕著に高める（ビタミンＡ吸着率６０％以上、好適には６９質量％以上）ことができる。

（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）である。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、この範囲で目的とする効果を得ることができ、多すぎるとエマルションにならずに分離するおそれがある。

（Ｂ−Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：１．６〜３未満であり、１：２〜３．０未満が好ましい。この範囲とすることで、角膜へのビタミンＡへの顕著な吸着向上効果が得られる。

（Ｂ−Ｉ）成分の量
（Ｂ−Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．０２４〜０．１５Ｗ／Ｖ％未満が好ましい。

（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３〜０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、（Ｃ）成分の配合量については、［００２０］と同様である。

Ｉ−（３）：ＨＣＯ−ＶＡ高濃度
（Ａ）ビタミンＡ０．０５Ｗ／Ｖ％を超え０．３Ｗ／Ｖ％以下
（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：１．６〜５．０、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。

上記により、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜へのビタミンＡの吸着を高める（ビタミンＡ吸着率４０％以上）ことができる。

（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．０５Ｗ／Ｖ％を超え０．３Ｗ／Ｖ％以下であり、０．０５％を超え０．２Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、本発明はこのようなビタミンＡの量が多い範囲であっても、角膜等の粘膜へのビタミンＡの吸着を高めることができるため、目的とする効果を得ることができる。

（Ｂ−Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：１．６〜５．０である。組成物の外観透明性の点からは、下限は２．０以上が好ましく、２．５以上がさらに好ましい。また、角膜へのビタミンＡへの吸着の点からは、上限は４．０以下が好ましく、３．０以下がより好ましい。

（Ｂ−Ｉ）成分の量
（Ｂ−Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．０８Ｗ／Ｖ％を超え１．５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。

（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３〜０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、（Ｃ）成分の配合量については、［００２０］と同様である。

ＩＩ−（１）：ＥＯＰＯ−ＶＡ低濃度
（Ａ）ビタミンＡ０．００３〜０．０２５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ−ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−ＩＩ）で表される質量比で１：１１〜２４、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。

上記により、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜へのビタミンＡの吸着を高める（ビタミンＡ吸着率５０％以上）ことができる。

（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００３〜０．０２５Ｗ／Ｖ％であり、０．０１〜０．０２５Ｗ／Ｖ％が好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、本発明はこのようなビタミンＡの量が少ない範囲であっても、角膜等の粘膜へのビタミンＡの吸着を高めることができるため、目的とする効果を得ることができる。

（Ｂ−ＩＩ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ−ＩＩ）で表される質量比で１：１１〜２４であり、１５〜２４が好ましい。組成物の外観透明性の点からは、１５以上が好ましく、１７以上がさらに好ましい。また、角膜へのビタミンＡへの吸着の点からは、上限は２４以下が好ましく、２０以下がより好ましい。

（Ｂ−ＩＩ）成分の量
（Ｂ−ＩＩ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．０３３〜０．６Ｗ／Ｖ％が好ましい。

（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３〜０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、（Ｃ）成分の配合量については、［００２０］と同様である。

ＩＩ−（２）：ＥＯＰＯ−ＶＡ高濃度
（Ａ）ビタミンＡ０．０２５を超え０．０８５Ｗ／Ｖ％以下、
（Ｂ−ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−ＩＩ）で表される質量比で１：８〜１３、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。

上記により、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜へのビタミンＡの吸着を高める（ビタミンＡ吸着率４５％以上）ことができる。

（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．０２５Ｗ／Ｖ％を超え０．０８５Ｗ／Ｖ％以下であり、０．０２５Ｗ／Ｖ％を超え０．０７５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、本発明はこのようなビタミンＡの量が多い範囲であっても、角膜等の粘膜へのビタミンＡの吸着を高めることができるため、目的とする効果を得ることができる。

（Ｂ−ＩＩ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ−ＩＩ）で表される質量比で１：８〜１３である。組成物の外観透明性の点からは、下限は１０以上が好ましく、１１以上がさらに好ましい。また、角膜へのビタミンＡへの吸着の点からは、上限は１２．５以下が好ましく、１２以下がより好ましい。

（Ｂ−ＩＩ）成分の量
（Ｂ−ＩＩ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．２〜１．１０５Ｗ／Ｖ％が好ましい。

（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３〜０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、（Ｃ）成分の配合量については、［００２０］と同様である。

本発明の組成物には、前記成分の他、粘膜用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、下記に示す各種薬物、各種添加剤等が挙げられ、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの成分としては、多価アルコール、緩衝剤、粘稠剤、糖類、ｐＨ調整剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、保湿剤、薬物等が挙げられる。これらは、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。

多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールの含有量は、粘膜用組成物中０．０１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０５〜３Ｗ／Ｖ％である。

緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）、トロメタモール、各種アミノ酸類（イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等）等が挙げられる。中でも、低刺激、かつ組成物の防腐効果の点から、トロメタモールが好ましい。さらに、ホウ酸、ホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られる。緩衝剤の含有量は、粘膜用組成物全量に対して０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５Ｗ／Ｖ％である。

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸、カラギーナン、ゼラチン等が挙げられる。粘稠剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％である。

糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらはＤ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもよい。糖類の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００５〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％である。

ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。本発明の粘膜用組成物のｐＨ（２０℃）は、４．０〜９．０が好ましく、より好ましくは５．０〜８．０であり、さらに好ましくは６．０〜８．０である。なお、本発明において、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。ｐＨ調整剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％、よりさらに好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。

防腐剤は本発明の効果を損なわない範囲で配合することもできるが、本発明の粘膜用組成物は、刺激の点から防腐剤を含有しない防腐剤フリーとすることもできる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化ポリドロニウム、塩酸ポリヘキサニド等が挙げられる。防腐剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜２Ｗ／Ｖ％である。防腐剤無配合にした場合の防腐力は、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びトロメタモールから１種以上、好適には２種以上組み合わせ配合するとよい。また、ユニットドーズ容器、フィルター付容器にした場合にも、防腐剤無配合とすることができる。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等が挙げられる。等張化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。安定化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、シネオール等が挙げられる。清涼化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、化合物の総量として、０．０００１〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５〜０．５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００７〜０．３Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン（活性型ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂等）、アミノ酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸、フマル酸ケトチフェン、トラニラスト等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、散瞳剤（塩酸シクロペントラート、トロピカミド等）、白内障治療剤（ピレノキシン、グルタチオン等）を適宜配合することができる。

これらの成分の含有量は、製剤の種類、薬物の種類等に応じて適宜選択され、各種成分の含有量は当該技術分野で既知である。例えば、眼科用組成物とする場合、眼科用組成物全量に対して０．０００１〜３０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％の範囲から適宜選択できる。より具体的には、各成分の眼科用組成物全量に対する含有量は、以下の通りである。

充血除去剤であれば、例えば、０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００５〜０．３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％である。
消炎・収斂剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
抗ヒスタミン剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
水溶性ビタミンであれば、０．０００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは、０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％である。
アミノ酸であれば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。
サルファ剤、殺菌剤であれば、例えば、０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％である。
抗アレルギー剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
局所麻酔剤、散瞳剤、白内障治療剤であれば、例えば、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５〜１Ｗ／Ｖ％である。

水相の溶媒としては水を用いる。水としては、精製水、滅菌水等を用いることができ、水相に合わせて適宜選定されるが、組成物全量に対する含有量は全量を１００とできればよく（残部）、９０〜９９．９９９Ｗ／Ｖ％が好ましく、９５〜９９．９９５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。

［製造方法］
本発明の組成物は、上記脂溶性有効成分（（Ａ）と（Ｃ））及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られるものである。つまり、本発明の粘膜用組成物の製造方法は、上記脂溶性有効成分（（Ａ）と（Ｃ））及び（Ｂ）成分をそれぞれの量、比率で含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含むものである。「油相」には、（Ａ）や（Ｃ）の「脂溶性有効成分」、（Ｂ）成分のような界面活性剤等の「油相配合成分」が配合され、「水相」には、水、及び水に溶解する水溶性成分（水溶性薬物、無機塩、水溶性高分子、防腐剤等）等の「水相配合成分」が配合される。

粘膜用組成物に対する油相配合成分濃度は、１０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、７Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、５Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。この範囲とすることで、外観均一性がより向上する。

油相温度は５０〜９０℃が好ましく、６５〜９０℃がより好ましく、７０〜８５℃がさらに好ましい。この温度範囲とすることで、均一な油相の混合状態が得られ、より外観均一な粘膜用組成物を得ることができる。

本発明において重要なのは水相温度であり、７５〜９０℃であり、好ましくは８０〜９０℃であり、より好ましくは８２〜９０℃であり、さらに好ましくは８３〜９０℃である。上記温度が低すぎると、本発明の（Ｂ）非イオン界面活性剤量ではナノエマルションを得ることができず、外観均一な粘膜用組成物を得ることができない。一方、温度が高すぎると、（Ａ）脂溶性有効成分が分解するおそれがある。

油相を添加・撹拌する際の水相量は特に制限されないが、通常エマルションを含有する組成物を製造する方法の通り、組成物全体の５０Ｗ／Ｖ％以上にすることが好ましく、７５Ｗ／Ｖ％以上がより好ましい。

油相はすみやかに水相へ添加する。油相添加後における、撹拌開始から撹拌終了までの水相の平均温度は７５〜９０℃が好ましく、８０〜９０℃がより好ましく、８２〜９０℃がさらに好ましく、特に好ましくは８３〜９０℃である。なお、水相の平均温度に対する許容ふれ幅は±４℃とする。なお、撹拌終了後は冷却を行うが、撹拌終了後の冷却温度は上記温度には含めない。

撹拌時間は油相の滴下終了時から５〜６０分が好ましく、５〜３０分がより好ましい。この時間以上とすることで、投入した油相を水相中でより均一に分散できる。

水相に油相を添加する際の撹拌方法は、点眼剤等の組成物を製造する際に用いる一般的な撹拌方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。

上述したように、本発明者らは、（Ｂ）非イオン界面活性剤の脂溶性有効成分（Ａ），（Ｃ）成分に対する量を特定の範囲にし、製造において水相温度を特定の範囲にして、油相を水相に添加し撹拌することにより得られた粘膜用組成物が、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とする「ナノエマルション粒子」、つまりビタミンＡ含有ナノエマルション粒子を含むものであり（以下、「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子」と記載する場合がある。）、外観均一の粘膜用組成物を得ることができると共に、意外にも脂溶性有効成分の安定性が向上し、粘膜への有効成分の吸着を向上させることを知見した。本発明者らは更に研究を進めた結果、以下の知見が得られた。本発明の組成物が、角膜へのビタミンＡへの吸着が高まった理由の一つには、「ビタミンＡフリー（Ｂ）非イオン界面活性剤」が眼表面に付着し、「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」の眼表面への付着を阻害するため、これらが減ったことで、角膜へのビタミンＡへの吸着が向上したことが推測される。

「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤」の割合、つまり、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」を構成する（Ｂ）成分の、（Ｂ）成分全量に対する割合は、４４質量％未満が好ましく、４３質量％以下がより好ましい。なお、下限は０質量％、つまり含まれないことが好ましいが、１質量％でもよく、０．０１質量％でもよい。また、（Ｂ）成分全量に対する「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子」を構成する（Ｂ）成分の割合は、５６質量％を超え１００質量％が好ましく、５７質量％以上がより好ましく、上限は限定されないが、９９質量％としてもよい。

粘膜用組成物中の、「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子」、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」等の構成は、Ｅｌｕｅｎｔ ｇｅｌ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（以下、ＥＧＰＣ）を用いて測定することができる。
つまり、試料を、それぞれＲＩ（非イオン界面活性剤と脂溶性成分を検出）、ＵＶ（油性成分のみ検出）で検出し、その溶出時間とピーク面積により、「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子（ＲＩ＋ＵＶ検出）」、「フリーミセル（ＲＩ検出）」及び「遊離界面活性剤分子（ＲＩ検出）」に分離し、その割合を算出することができる。試料中にこれらが全部含まれているとすれば、ＲＩでは、（１）「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子」、（２）「フリーミセル」、（３）「遊離界面活性剤分子」の順でピークが現れ、ＵＶでは、（１）のピークが現れる。詳細な条件は実施例で説明する。

粘膜への脂溶性有効成分の吸着率は１０％以上が好ましく、２０％以上がより好ましく、３０％を超えることがさらに好ましい。例えば、ビタミンＡを配合した本発明の眼科用組成物の場合、３倍希釈時のビタミンＡ吸着率は、１００％に近ければ近いほどよいが、ビタミンＡの配合量にも関わり、配合量が少ない場合にはより高い吸着率であることが好ましい。例えば、ビタミンＡ配合量が低濃度の場合の吸着率は５０％以上が好ましく、高濃度の場合には４０％以上が好ましい。なお、有効成分吸着率の測定方法は後述する実施例に記載の方法である。

従って、本発明は、上記Ｉ−（１）〜（３）及びＩＩ−（１），（２）の（Ａ），（Ｂ）成分の配合量及び比率の組成物であって、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするビタミンＡ含有ナノエマルション粒子を含み、脂溶性有効成分又はビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満である粘膜用組成物を提供する。

例えば、（Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤ンを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜７．０、及び（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含み、脂溶性有効成分又はビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満である粘膜用組成物を提供する。

また、（Ａ）ビタミンＡと、（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤とからなる脂溶性有効成分０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤、（Ｂ−ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）＋（Ｃ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜２４．０を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含み、脂溶性有効成分又はビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満である粘膜用組成物を提供する。

脂溶性有効成分の配合量は、組成物全量に対し０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．００５〜０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１〜０．４Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．０５〜０．１７５Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。

（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜２４．０であり、１：０．４〜２０．０が好ましく、１：０．４〜１５．０がより好ましく、１：０．４〜１２．０がさらに好ましく、１：０．４〜１０．０、１：０．４〜７．０、１：０．９〜２．０が特に好ましい。さらに（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤の場合には、１：０．４〜１０．０がさらに好ましく、１：０．４〜９．０、１：０．４〜５．０が特に好ましく、（Ｂ−ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤の場合には、１：０．８〜２０．０がさらに好ましく、１：２．０〜２０．０、１：２．０〜８．０が特に好ましい。（Ａ）〜（Ｃ）成分の量は上記記載の通りである。

さらに、（Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤ンを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜７．０、及び（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含み、フリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満である粘膜用組成物を提供する。

（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０５Ｖ／Ｗ％以下がさらに好ましく、０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０４Ｗ／Ｖ％以下が特に好ましい。

（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜７．０であり、１：３．０〜６．０が好ましく、１：３．０〜５．５がより好ましい。（Ａ）ビタミンＡあたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が少なすぎると、油性成分を十分に乳化できず、外観透明性が低下したり、安定なエマルションにならずに分離する。

（Ｃ）抗酸化剤
本発明で用いられる抗酸化剤としては、酢酸ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）等の酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンが挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの抗酸化剤を配合することにより、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性（残存率）が向上する。

（Ｃ）成分が酢酸トコフェロールの場合の配合量は、組成物全量に対して０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２〜０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３〜０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。

（Ｃ）成分がジブチルヒドロキシトルエンの場合の配合量は、組成物全量に対して０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２〜０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３〜０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。なお、（Ｃ）成分は、前記酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンを併用することがより好ましい。

本発明の粘膜用組成物は、そのまま液剤としてもよく、ゲル剤等に調製してもよい。使用形態としては、具体的には、眼科用組成物、より具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等の眼科用組成物、点鼻剤、点鼻スプレー剤、口腔・咽喉疾患用剤等の口腔スプレー剤、咽喉スプレー剤等が挙げられる。

眼科用組成物としては、具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等が挙げられ、点眼剤が好ましい。中でも、コンタクトレンズ使用者はドライアイになりやすいため、コンタクトレンズ用点眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等のコンタクトレンズ用として好適である。コンタクトレンズとしては特に制限されず、ハードコンタクトレンズ（酸素非透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ）、ソフトコンタクトレンズ（使い捨てコンタクトレンズ、シリコンハイドロゲルレンズ等）等が挙げられる。

本発明の粘膜用組成物の粘度は１〜１００ｍＰａ・ｓが好ましく、１〜５０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１〜３０ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度測定は２０℃でＥ型粘度計（ＶＩＳＣＯＮＩＣ ＥＬＤ−Ｒ，東京計器（株））を用いて行う。

本発明の粘膜用組成物を充填する容器の材質としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンが好ましく、ポリエチレンテレフタレートが特に好ましい。ポリエチレンテレフタレートとしては、容器として成形可能なものであればよく、グレード等は、特に問わない。容器は、紫外線遮断可能な容器が好ましい。

本発明の粘膜用組成物を容器に充填するときは、滅菌フィルター等を用い無菌的に充填することが好ましい。充填する容器は、充填した組成物がなくなるまでキャップを開け閉めして何度でも使えるタイプでもよく、一度開けたら使い切るタイプ（ユニットドーズタイプ）でもよい。また、何度でも使えるタイプの場合、内容物の排出口に微細孔フィルターがあり、細菌や異物が容器内に入らないようなものでもよい。これら容器も充填するときは無菌であることが好ましい。

本発明の粘膜用組成物を充填した容器は、包装体で密封され、容器と包装体の間（インナースペース）に不活性ガスが充填されていることが好ましい。不活性ガスとしては、例えば窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等のガスが挙げられる。また、脱酸素剤を包装体に入れて密封してもよく、酸素吸収機能をもつフィルムを使用した包装体に入れてもよい。

本発明の粘膜用組成物は、特定の形態に限定されず、目的に応じて液剤、スプレー剤として使用することができる。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

［実施例１−１〜３−６、比較例１−１、３−１］
表中に記載の水相温度、油相温度で、下記製法で表中に記載の組成（Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ））の粘膜用組成物（眼科用組成物）を得た。得られた組成物について下記評価を行った。結果を表中に併記する。
油相（レチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ、１７４万Ｉ．Ｕ．）、酢酸ｄ−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）を、設定温度で加温し均一に混合し、設定温度で加温した水相（精製水）４００ｍＬにマグネティックスターラーを用いて撹拌しながら添加し、マグネティックスターラーを用いて滴下終了から１０分間撹拌して得た。撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度は、油相添加前の水相温度と同じである。撹拌終了後、室温で冷却し、他の水相配合成分を必要に応じて加え、全量が５００ｍＬとなるよう精製水を添加した。

［粒子径］
光散乱等の原理を応用した各種測定装置、動的光散乱式粒度分布計（ＬＢ−５００、（株）堀場製作所）を用いて測定した。測定には恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行った。

［外観（透過率（％））］
製造直後の眼科用組成物について、日立分光光度計Ｕ−３３１０を用いて、波長６００ｎｍ における透過率（％）を室温で測定した。

［外観 均一性］
油性成分が分離したものを「×」、油性成分が分離せず外観透過率（％）が８０％未満を「○」、８０％以上を「◎」として判断した。

［ビタミンＡ安定性（残存率％）］
ビタミンＡ含量を、製造直後及び密封したガラスアンプルにて７０℃で１週間保存後（過酷試験）に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフィー法を用いて行った。得られたビタミンＡ含量から、下記式に基づき、ビタミンＡ残存率（％）を算出した。
ビタミンＡ残存率（％）＝［保存後のビタミンＡ含有量／製造直後のビタミンＡ含有量］×１００

［３倍希釈時のビタミンＡ吸着率（％）（点眼時想定）］
角膜表面とＣ８の疎水性度が近いことから、角膜に対するビタミンＡ吸着モデルとしてＣ８シリカゲルへのビタミンＡ吸着率を測定した。
（ｉ）Ｃ８シリカゲルを水洗し、表面の汚れを除去し、乾燥した。
（ｉｉ）サンプル５ｍＬ中に精製水１０ｍＬを入れ混合し、そこから１０ｍＬ分取した溶液にＣ８シリカゲル０．２ｇを分散させ、１０分間撹拌した。なお、ビタミンＡが高濃度の場合Ｉ−（３）では、Ｃ８シリカゲル０．４ｇとし、（Ｂ−ＩＩ）の場合には１．５ｇを用いて検討した。
（ｉｉｉ）シリカゲルとサンプルをろ別し、ろ液中のビタミンＡ量と吸着させる前のサンプルのビタミンＡ量をＵＶ分光法により測定した。
（ｉｖ）得られたビタミンＡ量を比較し、ビタミンＡの吸着率を算出した。
＊Ｃ８シリカゲル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製 ＳＥＰＲＡＴＭバルク充てん剤 Ｃ８ （粒子径５０μｍ、細孔径６５Å）
＜吸光度測定条件＞
装置：株式会社島津製作所 ＭｕｌｔｉＳｐｅｃ−１５００
測定波長：３３０ｎｍ
測定温度：室温

［脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合（質量％）］
「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤」の割合を、Ｅｌｕｅｎｔ ｇｅｌ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（以下、ＥＧＰＣ）を用いて測定した。
（ｉ）各種濃度（０．００２７質量％、０．０８質量％、０．１６質量％、０．３質量％、０．５質量％、１．０質量％、３．０質量％）の非イオン界面活性剤水溶液（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ））をＥＧＰＣにより測定し、活性剤濃度とＲＩピーク面積値の検量線を作成した。
（ｉｉ）ＥＧＰＣ測定条件
カラム：Ｓｕｐｅｒｏｓｅ ６ １０／３００ ＧＬ（１０×３００ｍｍ）
注入：１００μＬ
溶出液：ＨＣＯ水溶液（５００ｐｐｍ）
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出：ＲＩ、ＵＶ（２８０ｎｍ）
（ｉｉｉ）試料をＥＧＰＣにより解析し、非イオン界面活性剤と、油性成分（脂溶性有効成分）を、それぞれＲＩ（非イオン界面活性剤と油性成分を検出）、ＵＶ（油性成分のみ検出）で同時に検出した。ＲＩでは（１）「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子」（２）「フリーミセル」、（３）「遊離界面活性剤分子」の順でピークが現れ、ＵＶでは、ＲＩと同じ溶出時間に（１）のピークが現れる。（１）以外のピーク（ＲＩ）を、「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤」として、（ｉ）で求めた検量線よりＲＩピーク面積値から活性剤濃度を算出した。表中に「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合（％）」を示す。なお、脂溶性有効成分に、レチノールパルミチン酸エステル等の（Ａ）ビタミンＡを有する場合、「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合（％）」を、「ビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合（％）」と表記する場合がある。

実施例の粘膜用組成物（眼科用組成物）には、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分とする脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子が確認された。実施例１−４のＥＧＰＣの測定結果を示すチャートを図１に示す。なお、実施例の粘膜用組成物は、ピークトップの溶出時間が１２分未満に出現するピーク（ＵＶ）が得られ、ピークトップが１２分以上に出現するピーク（比較的粒子径が小さいもの（ＵＶ））は見られなかった。詳細には、図１から、ＲＩでは９分と３６分に、ＵＶでは９分にのみピークが認められた。即ち、実施例１−２は、溶出時間９分にＲＩとＵＶのピークがあることから（１）「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」の存在が、溶出時間３６分にＲＩのみのピークであることから（３）「遊離界面活性剤分子」の存在が、確認された。

なお、実施例１−１、１−４について、上記［３倍希釈時のビタミンＡ吸着率（％）（点眼時想定）］の（ｉｉ）「サンプル５ｍＬ中に精製水１０ｍＬを入れ混合し、そこから１０ｍＬ分取した溶液にＣ８シリカゲル０．２ｇを分散させ」を「原液サンプル１０ｍＬにＣ８シリカゲル０．２ｇを分散させ」にする以外は同様に評価を行ったところ、ビタミンＡ吸着率（％）は、実施例１−１が６５％、実施例１−４の場合３０％であり、サンプルを希釈させない場合、粘膜等への（Ａ）成分の吸着を向上させる顕著な効果を得る点では、（Ａ）に対する（Ｂ）の量が少ない方がより好ましい。

［実施例Ｉ−（１）］

［実施例Ｉ−（２）］

［実施例Ｉ−（３）］

ビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合は、実施例３は２８．５質量％、実施例４は３０．７質量％、比較例２は４７．１質量％であった。

［実施例ＩＩ−（１）］

［実施例ＩＩ−（２）］

本発明の眼科用組成物の処方例を下記に示す。なお得られた粘膜用組成物（眼科用組成物）は、外観が均一で、点眼時（涙液での希釈状態）における角膜へのビタミンＡへの吸着率が高いものであった。

Claims (11)

1. 脂溶性有効成分０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ）非イオン界面活性剤を、脂溶性有効成分：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜２４．０を含有し、上記脂溶性有効成分及び（Ｂ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記脂溶性有効成分及び（Ｂ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
2. （Ａ）ビタミンＡ０．００３Ｗ／Ｖ％以上０．０１５Ｗ／Ｖ％未満、
   （Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：３．０〜１０．０、
   （Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
   を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
3. （Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、
   （Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：１．６〜３未満、及び
   （Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
   を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
4. （Ａ）ビタミンＡ０．０５Ｗ／Ｖ％を超え０．３Ｗ／Ｖ％以下、
   （Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：１．６〜５．０、
   （Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
   を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
5. （Ａ）ビタミンＡと、（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤とからなる脂溶性有効成分０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ−Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−Ｉ）で表される質量比で１：０．４〜２４．０を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−Ｉ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含み、脂溶性有効成分又はビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ−Ｉ）成分総量の４４質量％未満である粘膜用組成物。
6. （Ａ）ビタミンＡ０．００３〜０．０２５Ｗ／Ｖ％、
   （Ｂ−ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−ＩＩ）で表される質量比で１：１１〜２４、
   （Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
   を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
7. （Ａ）ビタミンＡ０．０２５を超え０．０８５Ｗ／Ｖ％以下、
   （Ｂ−ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ−ＩＩ）で表される質量比で１：８〜１３、
   （Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
   を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ−ＩＩ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
8. （Ｃ）成分が、酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤である請求項１〜７のいずれか１項記載の粘膜用組成物。
9. 眼科用組成物である請求項１〜８のいずれか１項記載の粘膜用組成物。
10. 上記（Ａ）成分、（Ｂ−Ｉ）成分、及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、請求項２〜５のいずれか１項記載の組成物の製造方法。
11. 上記（Ａ）成分、（Ｂ−ＩＩ）成分、及び（Ｃ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、請求項６又は７記載の粘膜用組成物の製造方法。

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