JP2003113078A - 眼科用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、含有するビタミンＡ類の製造時及び
保存時の安定性を維持ビタミンＡ含有製剤を提供するこ
とを目的とする。 【解決手段】樹脂製容器にビタミンＡ類（前駆物質を含
む）を含有する眼科用組成物が充填され、さらに該容器
が酸素透過係数１０ｃｃ／ｍ^２／２４ｈｒ／ａｔｍ以下
の包装体に密封された眼科用剤であって、（１）眼科用
組成物がビタミンＡ、脂溶性酸化剤及びノニオン界面活
性剤の混合物を水性液に添加し可溶化された組成物であ
り、（２）該眼科用組成物が樹脂製容器に５％以下のヘ
ッドスペースで充填されており、（３）該樹脂容器は酸
素透過係数１０ｃｃ／ｍ^２／２４ｈｒ／ａｔｍ以下の包
装体に密封され、包装体と容器との空間が濃度５０ｖｏ
ｌ％以上の不活性ガスで満たされていることを特徴とす
る、ビタミンＡ含有眼科用製剤とする。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＡ類の安
定性が良好なビタミンＡ含有眼科用製剤に関する。 【従来の技術】ビタミンＡ類は特に酸化分解を受けやす
く、さらに水等に溶解した溶液状態では著しく分解され
やすく、水性製剤の製造時をはじめ、製剤保存中の安定
性維持が課題であった。特開昭６２−１３８４３８号で
は、このような酸化しやすいものを容器に充填した後、
脱酸素剤と共に密封する安定化方法が提案されている。
しかし、コスト面で割高になるなどの問題があった。 【０００２】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、含有するビ
タミンＡ類の製造時及び保存時の安定性を維持ビタミン
Ａ含有製剤を提供することを目的とする。 【０００３】 【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため検討した結果、特定の組成と製造方法で得
られた眼科組成物と特定の包装形態を有する製剤とする
ことで、前記課題を解決できることを見出し、本発明を
完成した。すなわち本発明は、ビタミンＡ類、脂溶性酸
化剤及びノニオン界面活性剤を含有する眼科用組成物が
樹脂製容器に充填され、さらに該容器が酸素透過係数１
０ｃｃ／ｍ^２／２４ｈｒ／ａｔｍ以下の包装体に密封さ
れた眼科用剤であって、（１）眼科用組成物がビタミン
Ａ類、脂溶性酸化剤及びノニオン界面活性剤の混合物を
水性液に添加し可溶化された組成物であり、（２）該眼
科用組成物が樹脂製容器に５％以下のヘッドスペースで
充填されており、（３）該樹脂容器は酸素透過係数１０
ｃｃ／ｍ^２／２４ｈｒ／ａｔｍ以下の包装体に密封さ
れ、包装体と容器との間には濃度５０ｖｏｌ％以上の不
活性ガスが充填されていることを特徴とする、ビタミン
Ａ類含有眼科用製剤を提供する。 【０００４】 【発明の実施の形態】本発明の眼科用製剤は、必須成分
としてビタミンＡ類、脂溶性酸化剤、非イオン界面活性
剤を含有する。ビタミンＡ類としては、ビタミンＡそれ
自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、
パルミチン酸レチノールや酢酸レチノール等のビタミン
Ａ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体なども含まれ
る。ビタミンＡ前駆物質は、人体に投与後生体内でビタ
ミンＡ類に変換する物質を意味し、パントテン酸やそれ
らの塩があげられる。ビタミンＡ類は、例えば、日本ロ
シュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単
位（Ｉ．Ｕ．）等が市販されている。 【０００５】ビタミンＡ類は、通常点眼剤組成物中に
０．００３〜０．２ｇ／１００ｍＬ配合することがで
き、好ましくは０．０１〜０．１重量ｇ／１００ｍＬの
範囲である。また、ビタミンＡ国際単位としては、２〜
２０万単位／１００ｍＬにあることが好ましいが、これ
に特に限定されるものではない。 【０００６】本発明の脂溶性抗酸化剤としては、ビタミ
ンＥ類、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキ
シアニソールが挙げられる。ビタミンＥ類は、例えば、
ビタミンＥアセテート、ビタミンＥサクシネートがあ
る。ビタミンＥ類は、理研ビタミン株式会社製理研Ｅア
セテートα、吉富ファインケミカル株式会社製ＢＨＴ
「タケダ」等が市販されている。 【０００７】ビタミンＥ類は、通常点眼剤組成物中に
０．００１〜０．５重ｇ／１００ｍＬ配合することがで
き、好ましくは０．０１〜０．１ｇ／１００ｍＬの範囲
である。ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキ
シアニソールは、通常点眼剤組成中に０．０００１〜
０．０５ｇ／１００ｍＬ配合することができ、好ましく
は０．００１〜０．０１ｇ／１００ｍＬの範囲である。 【０００８】非イオン界面活性剤としては、水溶性のポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステ
ル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、例えば、ポリ
オキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシ
エチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートがあ
る。尚、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示
す。具体的には日光ケミカルズ株式会社製ニッコールＨ
ＣＯ−４０，ＨＣＯ−５０，ＨＣＯ−６０，ＴＯ−１０
等が市販されている。 【０００９】非イオン界面活性剤は、通常点眼剤組成物
中に０．０１〜１．０重量％配合することができ、好ま
しくは０．０５〜０．５重量％の範囲である。 【００１０】本発明の眼科用製剤の内容組成物には、前
記した必須成分以外に、本発明の効果を妨げない限り、
通常の眼科用剤などに慣用されている各種添加成分、例
えば薬剤、防腐剤、等張化剤、粘稠剤、緩衝剤、安定化
剤、キレート剤、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤等
を更に含有させることができ、これらは１種単独で又は
２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。 【００１１】薬剤としては、例えば、グリチルリチン酸
二カリウム、イプシロン−アミノカプロン酸、アラント
イン、塩化ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウ
ム、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム等の抗炎症剤、ビタミン
Ｂ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、パンテノール、
パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど
のビタミン類、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸ク
ロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、塩酸エピネフ
リン、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリンなど
の充血除去成分、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−ア
スパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸な
どのアミノ酸類、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒア
ルロン酸ナトリウム等の酸性ムコ多糖類、サルファ剤、
イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオー
ル等の殺菌剤、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロ
カイン、塩酸ジブカイン等の局所麻酔剤、メチル硫酸ネ
オスチグミン等その他の有効成分が挙げられる。配合量
は、各薬物の適当な有効量配合すればよい。 【００１２】防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソ
ルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸エ
ステル等が挙げられる。 【００１３】等張化剤としては、塩化カリウム，塩化ナ
トリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、プロピ
レングリコール、グリセリン等が挙げられる。 【００１４】粘稠剤としては、ポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポ
リビニルメチルエーテル等のポリビニル系高分子化合
物；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロー
ス系高分子化合物；ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール等のポリアルキレングリコール等が挙
げられる。 【００１５】緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその
塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリ
ウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム
等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グル
コン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、トロメ
タモール、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、各種
アミノ酸等又はそれらの組み合わせが挙げられる。 【００１６】キレート剤や安定化剤としては、例えば、
エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキ
ストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられ
る。 【００１７】溶解補助剤としては、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール等が挙げられる。 【００１８】ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエ
ン酸又はその塩、ホウ酸又その塩、リン酸又はその塩、
酢酸又はその塩、酒石酸又はその塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等が挙げられる。本発明のｐＨは４〜９の範囲にあ
ることが好ましく、より好ましくは５〜８．５である。
上記範囲を外れると、ビタミンＡ類の安定性が低下する
等の問題を生じる。 【００１９】清涼化剤としては、ｄ−カンフル、ｄｌ−
カンフル、ゲラニオール、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボ
ルネオール、ｌ−メントール、リナロール、シネオー
ル、アネトール、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ
油、ローズ油、ラベンダー油、スペアミント油、ウイキ
ョウ油等が挙げられる。 【００２０】本発明の眼科用組成物の製造方法は、ビタ
ミンＡ類及び脂溶性抗酸化剤と非イオン界面活性剤を予
め混合し、２０〜９０℃の範囲で均質に溶解し、撹拌し
ながら、２０〜９０℃の水性液に徐々に添加して、安定
なビタミンＡ類配合眼科用剤を調製する。 【００２１】本発明においては、上記必須成分の配合、
製造方法以外、即ち他の成分の配合に関しては、本発明
の効果を損なわない限り任意の方法で配合することがで
きる。 【００２２】例えば、ビタミンＡアセテートなどのビタ
ミンＡ類及びビタミンＥアセテートなどのビタミンＥ類
を、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の非イオン
界面活性剤に均質溶解し、水に可溶化した後、必要に応
じてイプシロン−アミノカプロン酸等の薬剤、更にクエ
ン酸などの緩衝剤、塩化ベンザルコニウム等の保存剤、
プロピレングリコール等の溶解補助剤、塩化ナトリウム
等の等張化剤、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース等の粘稠剤、クエン酸
等のキレート剤を加え、その後塩酸や水酸化ナトリウム
等のｐＨ調製剤を用いてｐＨを４〜９好ましくは５〜
８．５調整することにより、ビタミンＡ類の安定性を損
なうことなくビタミンＡ類配合眼科用剤を調製すること
ができる。 【００２３】また、あらかじめ他の薬剤、防腐剤、等張
化剤、粘稠剤、緩衝剤、安定化剤、キレート剤、溶解補
助剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤等を水に加えた精製水（ｐ
Ｈ４〜９、好ましくは５〜８．５）を調製し、これに、
ビタミンＡ類及び脂溶性酸化剤をポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油６０等の非イオン界面活性剤に均質溶解した
溶液を添加し、可溶化してもよい。 【００２４】本発明の眼科用製剤で用いる容器として
は、酸素透過性の容器が好ましく、その材質としては、
例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネー
ト、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート等の
材質からなる容器が挙げられる。これらのポリマーにＵ
ポリマー１〜２０質量％や、チヌビン、アントラキノン
系黄色染料、モノアゾ系黄色染料、シアニンブルー、酸
化鉄、酸化亜鉛、酸化チタンなどの顔料を０．１〜１０
質量％練りこんだ素材も好ましく使用できる。酸素透過
性容器としては、これらの中で特に酸素透過係数の高い
材質、特に酸素透過係数が１０ｃｃ／ｍ２・２４ｈｒ・
ａｔｍ以上のものが好ましい。このような容器に、ヘッ
ドスペースが５％以下になるように内容物を充填し、キ
ャップを施す。具体的な包囲体素材の例を以下に列記す
る。 【００２５】ポリエチレンテレフタレート、ポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビ
ニル、アクリロニトリル樹脂 ポリエチレンナフタレート／ポリエチレンテレフタレ
ート＝１／９９〜２０／８０の混合樹脂 添加剤としてＵポリマーを１％、３％、５％、１０％
配合したポリエチレンテレフタレート 添加剤としてシアニンブルー、チヌビン、アントラキ
ノン系黄色染料、モノアゾ系黄色染料、酸化鉄、酸化亜
鉛、酸化チタンを各々０．５％練りこんだポリエチレン
テレフタレート 添加剤としてＵポリマーを５％、の顔料を各々０．
５％練りこんだポリエチレンテレフタレート 〜と同様の添加剤を練りこんだポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ア
クリロニトリル樹脂、の樹脂 【００２６】さらに、内容物を充填した容器を包囲体で
密封する。包囲体としては、特に酸素非透過性のものが
好ましく、例えばアルミ箔、アルミニウムを蒸着したポ
リビニルアルコール系、ポリアミド系、ポリ塩化ビニリ
デンコート等の単体又は複合フィルムが挙げられるが、
これらに限定されるものではない。特に長期安定化に
は、酸素透過係数が１０ｃｃ／ｍ２／２４ｈｒ／ａｔｍ
以下（即ち、０〜１０ｃｃ／ｍ２／２４ｈｒ／ａｔｍ）
（ＪＩＳ−Ｋ７１２６プラスチックフィルム及びシート
の気体透過度試験方法Ｂ法、試験条件：２３℃、９０％
ＲＨ）の酸素非透過性包囲体が望ましい。具体的な包囲
体素材の例を以下に列記する。 【００２７】ポリエチレンテレフタレート／ポリ塩化
ビニリデン／ポリエチレン／エチレンビニルアセテート
複合フィルム ポリエチレンテレフタレート／シリカ／ポリエチレン
／エチレンビニルアセテート複合フィルム ポリエチレンテレフタレート／酸化アルミニウム／ポ
リエチレン／エチレンビニルアセテート複合フィルム ▲１０▼ナイロン／シリカ／ポリエチレン／エチレンビ
ニルアセテート複合フィルム ▲１１▼ポリエチレンテレフタレート／シリカ／エクス
トルジョンコートポリエチレン／リニアローデンシティ
ポリエチレン複合フィルム ▲１２▼ポリエチレンテレフタレート／酸化アルミニウ
ム／エクストルジョンコートポリエチレン／リニアロー
デンシティポリエチレン複合フィルム 【００２８】▲１３▼ナイロン／シリカ／エクストルジ
ョンコートポリエチレン／リニアローデンシティポリエ
チレン複合フィルム ▲１４▼アルミ箔 ▲１５▼アルミニウムを蒸着したポリビニルアルコール ▲１６▼ポリアミド ▲１７▼ポリ塩化ビニリデンコート 【００２９】本発明の眼科用製剤は、上記密封された容
器と包囲体の間（インナースペース）に、５０ｖｏｌ％
以上の不活性ガスが充填されている。不活性ガスとして
は、例えば窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等のガス
が挙げられる。 【００３０】インナースペースの不活性ガス濃度は少な
くとも５０ｖｏｌ％以上とする必要があり、より好まし
くは７５ｖｏｌ％以上、特に好ましくは９０ｖｏｌ％で
あることが好ましい。不活性ガス置換率が５０ｖｏｌ％
未満では安定化効果に劣り、本発明の目的を達成するこ
とができない。 【００３１】更に、インナースペースの容積が大きいほ
ど、また容器の容量が小さいほど安定化効果は高く、イ
ンナースペースの容積が容器と同容積以上であることが
望ましい。 【００３２】更に、包囲体による密封は完全に行う必要
があり、ピンホール等が生じてはならない。この密封方
法としては、ヒートシールによる方法が簡便で好適に採
用されるが、これに限定されるものではない。 【００３３】 【実施例】実施例１〜４，比較例１〜３を以下に示す方
法で調製、包装した。評価：ビタミンＡの含量につい
て、製造直後及び５０℃２ヶ月保存後にＨＰＬＣで測定
した。結果はまとめて最後に示す。 【００３４】実施例１ ビタミンＡパルミテート０．２５ｇ（１７０万国際単
位）、ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇを混合
し、さらにポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ
オレエート（ニッコールＴＯ−１０）２ｇと混合したの
ち、水８００ｍＬに溶解する。これに塩酸テトラヒドロ
ゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メ
ントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラ
ントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−ア
ミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム０．１ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを
７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍＬと
し、無菌ろ過し１５ｍＬのポリエチレンテレフタレート
製の点眼容器に充填する。これを、ポリエチレンテレフ
タレート／ポリ塩化ビニリデン／ポリエチレン／エチレ
ンビニルアセテート複合フィルムの包囲体で被覆し、窒
素ガス雰囲気でヒートシールして密封した（インナース
ペース容積：約３５ｃｍ^３、不活性ガス置換率：７５
％）。 【００３５】実施例２ ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテー
ト０．２ｇ（１７０万国際単位）を混合し、ポリオキシ
エチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６
０）１．８ｇと混合したのち、温水８００ｍＬに溶解す
る。これにホウ酸１０ｇ、ホウ砂２ｇ、塩酸ナファゾリ
ン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液０．５ｇ、ｌ
−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５
ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグ
ミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラ
ギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを６．５に調
整した後、精製水で全量を１０００ｍＬとし、無菌ろ過
し１０ｍＬのポリエチレンテレフタレート製の点眼容器
に充填する。これをポリエチレンテレフタレート／ポリ
塩化ビニリデン／ポリエチレン／エチレンビニルアセテ
ート複合フィルムの包囲体で被覆し、窒素ガス雰囲気で
ヒートシールして密封した（インナースペース容積：約
３５ｃｍ^３、不活性ガス置換率：８５％）。 【００３６】比較例１ ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテー
ト０．２ｇ（１７０万国際単位）を混合し、ポリオキシ
エチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６
０）１．８ｇと混合したのち、温水８００ｍＬに溶解す
る。これにホウ酸１０ｇ、ホウ砂２ｇ、塩酸ナファゾリ
ン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液０．５ｇ、ｌ
−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５
ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグ
ミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラ
ギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを６．５に調
整した後、精製水で全量を１０００ｍＬとし、無菌ろ過
し１０ｍＬのポリエチレンテレフタレート製の点眼容器
に充填する。これをポリエチレンテレフタレート／ポリ
塩化ビニリデン／ポリエチレン／エチレンビニルアセテ
ート複合フィルムの包囲体で被覆し、不活性ガス置換す
ることなくヒートシールして密封した（インナースペー
ス容積：約３５ｃｍ^３）。 【００３７】比較例２ ビタミンＥアセテート０．５ｇとビタミンＡパルミテー
ト０．２ｇ（１７０万国際単位）の混合物を水８００ｍ
Ｌに分散したのち、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒ
マシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．８ｇを添加し
た。これにホウ酸１０ｇ、ホウ砂２ｇ、塩酸ナファゾリ
ン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液０．５ｇ、ｌ
−メントール０．０５ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５
ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグ
ミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラ
ギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを６．５に調
整した後、精製水で全量を１０００ｍＬとし、無菌ろ過
し１０ｍＬのポリエチレンテレフタレート製の点眼容器
に充填する。これをポリエチレンテレフタレート／ポリ
塩化ビニリデン／ポリエチレン／エチレンビニルアセテ
ート複合フィルムの包囲体で被覆し、窒素ガス雰囲気で
ヒートシールして密封した（インナースペース容積：約
３５ｃｍ^３、不活性ガス置換率：７５％）。 【００３８】比較例３ ビタミンＥアセテート０．５ｇとビタミンＡパルミテー
ト０．２ｇ（１７０万国際単位）の混合物を水８００ｍ
Ｌに分散したのち、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒ
マシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．８ｇを添加し
た。これにホウ酸１０ｇ、ホウ砂２ｇ、塩酸ナファゾリ
ン０．３ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液０．５ｇ、ｌ
−メントール０．０５ｇ，ｄ−ボルネオール０．０５
ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグ
ミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、アスパラ
ギン酸カリウム１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム０．０３ｇを混合し、希塩酸でｐＨを６．５に調
整した後、精製水で全量を１０００ｍＬとし、無菌ろ過
し１０ｍＬのポリエチレンテレフタレート製の点眼容器
に充填する。これをポリエチレンテレフタレート／ポリ
塩化ビニリデン／ポリエチレン／エチレンビニルアセテ
ート複合フィルムの包囲体で被覆し、不活性ガス置換す
ることなくヒートシールして密封した（インナースペー
ス容積：約３５ｃｍ^３）。 【００３９】実施例３ ビタミンＥサクシネート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテ
ート０．２ｇ（１７０万国際単位）を混合し、さらにポ
リオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨ
ＣＯ−４０）１．４ｇを混合したのち、７０℃に加温し
た水８５０ｍＬに溶解する。これにトロメタモール１５
ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、１０％塩
化ベンザルコウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、
ｄｌ−カンフル０．０３ｇ、プロピレングリコール５
ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、塩酸ピリド
キシン０．５ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、エチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、
希塩酸でｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１
０００ｍＬとし、無菌ろ過し１５ｍＬのポリプロピレン
製の点眼容器に無菌充填とする。これをポリエチレンを
主材料とする複合フィルムの包囲体で被覆し、窒素ガス
（東海産業製窒素：９９．９９ｖ／ｖ％以上）をノズル
から噴射しながらヒートシールして密封した（インナー
スペース容積：約３５ｃｍ^３、窒素ガス置換率：９０
％）。 【００４０】実施例４ ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテー
ト０．２５ｇ（１７０万国際単位）、ジブチルヒドロキ
シトルエン０．０５ｇを混合し、さらにポリオキシエチ
レン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）
１．５ｇを混合したのち、これを５０℃に加温した精製
水に溶解する。これにトロメタモール１０ｇ、マレイン
酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸テトラヒドロゾリ
ン０．２ｇ、１０％塩化ベンザルコウム液０．３ｇ、ｌ
−メントール０．０８ｇ、ｄ−ボルネオール０．０５
ｇ、プロピレングリコール５ｇ、メチル硫酸ネオスチグ
ミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２ｇ、エチレンジアミン四
酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを
７．２に調整した後、精製水で全量を１０００ｍＬと
し、無菌ろ過し１５ｍｌＬのポリエチレンテレフタレー
ト製の点眼容器に無菌充填する。これをポリエチレンテ
レフタレート／シリカ／ポリエチレン／エチレンビニル
アセテート複合フィルムの包囲体で被覆し、窒素ガス雰
囲気でヒートシールして密封した（インナースペース容
積：約３５ｃｍ^３、不活性ガス置換率：７０％）。 【００４１】＜評価＞ビタミンＡの含量について、製造
直後及び５０℃２ヶ月保存後にＨＰＬＣで測定した。 【００４２】 ＜結果＞ 製造直後ＶＡ含量（％） ５０℃２ヶ月保存後ＶＡ含量（％） 実施例１ ９９ ８５ 実施例２ １００ ８４ 比較例１ ９９ ４９ 比較例２ ８５ ７１ 比較例３ ８５ ４０ 実施例３ ９９ ８６ 実施例４ １００ ８６ 【００４３】比較例１：インナースペースを不活性ガス
置換しないと、ビタミンＡの安定性が著しく低下する。 比較例２：ビタミンＡと脂溶性抗酸化剤の混合物の添加
方法を変えると、製造直後のビタミンＡ含量が低下す
る。 比較例３：ビタミンＡの添加方法を変更し、インナース
ペースの不活性ガス置換をを実施しないことにより、製
造直後のＶＡ含量が低くなり、さらに保存後の安定性が
著しく低下する。 【００４４】さらに、実施例５〜５２に示す組成の各眼
科用製剤を、以下の方法にて製造した。 （１）ビタミンＡ類、脂溶性抗酸化剤を混合し、さらに
非イオン界面活性剤を５０℃にて混合する。 （２）を５０℃に加温した精製水８００ｇ（配合容器の
直径１２ｃｍ）に、２００ｒｐｍ（直径７ｃｍの４枚撹
拌羽根）で撹拌しながら少量ずつ加え、溶解する。 （３）（２）に他の成分を混合した後、水酸化ナトリウ
ムまたは希塩酸でｐＨを７．２に調整する。 （４）精製水で全量を１０００ｍＬとする。 （５）無菌ろ過し、１５ｍｌＬのポリエチレンテレフタ
レート製の点眼容器にヘッドスペース２％で無菌充填す
る。 （６）（５）を、窒素気流下に置かれた筒状のポリエチ
レンテレフタレート／シリカ／ポリエチレン／エチレン
ビニルアセテート複合フィルム中に設置し、ヒートシー
ル台に導入してヒートシールして密封した（インナース
ペース容積：約３５ｃｍ^３、不活性ガス置換率：９５
％） 【００４５】 【表１】【００４６】実施例５、６、７、８、９、１０の塩化ベ
ンザルコニウム０．００３％をソルビン酸０．１％に替
えた実施例１１、１２、１３、１４、１５、１６の点眼
剤を製造した。 【００４７】 【表２】【００４８】実施例１７、１８、１９、２０、２１、２
２の塩化ベンザルコニウム０．００３％をソルビン酸カ
リウム０．１％に替えた実施例２３、２４、２５、２
６、２７、２８の点眼剤を製造した。 【００４９】 【表３】【００５０】実施例２９、３０、３１、３２、３３、３
４の塩化ベンザルコニウム０．００３％をソルビン酸カ
リウム０．０５％に替えた実施例３５、３６、３７、３
８、３９、４０の洗眼剤を製造した。 【００５１】 【表４】 【００５２】実施例４１、４２、４３、４４、４５、４
６の塩化ベンザルコニウム０．００３％５をソルビン酸
カリウム０．１％に替えた実施例４７、４８、４９、５
０、５１、５２のコンタクトレンズ装着液を製造した。 【００５３】実施例５〜５２は、５０℃２ヵ月保存後、
いずれもパルミチン酸レチノールの含有量は８５％以上
であった。さらに、容器の材質を本明細書中の具体的に
列記した容器の材質〜の素材の容器に替えて本発明
の眼科用製剤を製造した。（ＰＥＮ／ＰＥＴ＝１０／９
０） 【００５４】さらに、包囲体を本明細書中の具体的に列
記した包囲体素材〜▲１７▼に替えて本発明の眼科用
剤を製造した。 【００５５】 【発明の効果】本発明により、ビタミンＡ類の安定性を
損なうことなく製剤を調製することができる、かつ長期
にわたってビタミンＡ類を安定に保持することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】ビタミンＡ類（前駆物質を含む）を含有す
   る眼科用組成物が樹脂製容器に充填され、さらに該樹脂
   製容器が酸素透過係数１０ｃｃ／ｍ^２／２４ｈｒ／ａｔ
   ｍ以下の包装体に密封された眼科用剤であって、（１）
   眼科用組成物がビタミンＡ、脂溶性酸化剤及びノニオン
   界面活性剤の混合物を水性液に添加し可溶化された組成
   物であり、（２）該眼科用組成物が樹脂製容器に５％以
   下のヘッドスペースで充填されており、（３）該樹脂容
   器は酸素透過係数１０ｃｃ／ｍ^２／２４ｈｒ／ａｔｍ以
   下の包装体に密封され、包装体と容器との間には濃度５
   ０ｖｏｌ％以上の不活性ガスが充填されていることを特
   徴とする、ビタミンＡ含有眼科用製剤。