本発明の態様は、乳癌等のエストロゲン関連疾患を治療する方法、統合失調症等の精神障害を治療する方法といった治療方法;移植可能な組成物から、アロマターゼ阻害剤またはリスペリドン等の活性医薬剤を治療的有効量で患者に送達する方法;リザーバベースの薬剤送達組成物;皮下送達システム;および皮下送達のためのキットを含む。
本明細書で使用する場合、用語「治療的有効量」とは、対象の疾患または病状の性質および重症度を考慮して特定の対象に投与すると、所望する治療効果を有するであろう量、例えば標的疾患または病状あるいはそれらの症状の1つ以上を治療、予防、阻害、または少なくとも部分的に阻止、発症を遅延、または部分的に予防する量を指す。
用語「活性医薬成分(active pharmaceutical ingredient)」「API」「薬剤(drug)」または「活性成分(active)」とは、薬剤送達組成物における医薬的に活性な化合物を指すのに、本明細書において互換的に使用され得る。これは、薬剤送達組成物中の他の成分、例えば実質的にまたは完全に医薬的に不活性な賦形剤とは対照的である。本発明に係る適切なAPIは、特定の疾患または病状を治療するのに患者の服薬遵守の問題がある、またはありそうな場合に使用するものである。
用語「医薬的に許容できる」とは、本明細書で使用する場合、例えば米国連邦または州政府の規制機関等の規制機関により承認されている、あるいは動物そして特にヒトへの使用に際し、米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方のリストに挙げられていることを意味する。
用語「対象」および「患者」とは、本明細書において互換的に使用され、ヒトのような哺乳動物の個体を指す。
本明細書に使用される各化合物は、その化学式、化学名、省略名、等について互換的に論じられ得る。例えば、PTMOは、ポリ(テトラメチレンオキシド)と互換的に使用され得る。さらに、本明細書に記載される各ポリマーは、特に指定しない限り、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、等を包含する。
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、用語「含む」(comprising)および「含む」(including)とは、包括的または無制限であり、そして言及されていない追加の要素、組成構成成分、または方法・工程を排除しない。従って、用語「含む」(comprising)および「含む」(including)とは、より制限的な用語「本質的に〜から成る」(consisting essentially of)および「〜から成る」(consisting of)を包含する。特に断らない限り、本明細書に付与される全ての値は、記載された端点までの値およびそれらの端点の値を含み、そして組成物の成分または構成成分の値は、組成物中における各成分の重量%で表される。
エストロゲン関連疾患の治療
エストロゲン関連疾患またはエストロゲン受容体疾患の治療には、当業者に周知の任意のエストロゲン関連またはエストロゲン受容体疾患、障害、または病状、例えば、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫(筋腫とも呼ばれる)、小児または青年における低身長等の治療を含み得る。エストロゲン関連疾患には、高エストロゲンレベル、または低減する必要のある通常のエストロゲンレベルを含み得る。エストロゲン受容体疾患には、エストロゲン受容体陽性(ER+)および/またはプロゲステロン受容体陽性(PR+)疾患を含み得る。
本発明の一実施形態では、エストロゲン関連疾患は乳癌である。前述したように、乳癌の治療は、しばしば何年もの期間で、長期にわたり治療が必要な場合があり、そして乳癌薬の服薬遵守が今も続く課題である。本発明に係る乳癌の治療は、補助療法(例えば、化学療法などの一次治療と共にまたはその後に行う)を対象とする。治療は、特に、ホルモン受容体陽性(エストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体陽性)および閉経後(閉経の後の期間)のいずれか一方または双方である患者に適している。
「治療」(treatment)は、医薬的有効量のアロマターゼ阻害剤が薬剤送達組成物を介して投与されると、これによりエストロゲンを阻害、あるいは少なくとも部分的に阻止または部分的に予防もしくは抑制するであろうということを意図する。例えば、治療には、乳癌の再発を抑制または遅延が可能な治療を含んでもよい。治療は、インプラントが一旦患者に投与されると、患者はインプラントの意図する期間(例えば、1年)、治療的に有効な用量を受け続けることになるという点で特に効果的である。これは、同じ期間にわたり患者による服薬遵守および一貫した経口投与を継続する必要がある経口剤形とは対照的である。治療は、特に服薬不遵守のリスクが目立ち、そしてまた乳癌の再発リスクが高くなりがちな若者(例えば、40歳未満)および高齢者(例えば、75歳超)の女性に有益である。
本発明の一態様では、乳癌等のエストロゲン関連疾患を治療する方法は、例えば、少なくとも1ヶ月等の期間、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤を対象に全身送達するためにリザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも1つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも1つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも1つの離散性固形剤形を含む。
本発明の別の実施形態では、エストロゲン関連疾患は、小児または青年における低身長である。エストロゲンは骨の成熟、成長板の融合、および小児および青年における伸長停止にとって重要であることが見出されている。線形成長率は思春期に加速してから、その後減速し成長の停止が起こる。エストロゲン非感受性またはエストロゲン欠乏を有する患者における臨床的知見により、エストロゲンは思春期におけるこれらの変化のために必須であることが示唆されている。エストロゲンの生物学的作用が減少すると思春期における成長期間が延長され、これにより成長板の老化を遅延させ、成人の身長を伸ばし得ると考えられている。よって、アロマターゼ阻害剤を用いて男性のエストロゲン生合成を遮断することによって、骨の成熟を遅延させ対象の最終的な身長を改善できると考えられる。低身長は、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾールまたはレトロゾール)がエストロゲン化(estrogenization)および/またはエストロゲン介在性骨格成熟(estrogen−mediated skeletal maturation)の臨床的症状を低減するのに有益である病状である。
本発明の一態様によれば、小児または青年(例えば、男児または青年男性)における低身長を治療する方法は、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、等の期間、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾールまたはレトロゾール)を、対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも1つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも1つのアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾールまたはレトロゾール)を含む、少なくとも1つの離散性固形剤形を含む。好ましい実施形態によれば、アロマターゼ阻害剤を用いた小児または青年(例えば、男児または青年男性)における低身長の治療は、対象の予想成人身長を伸ばすのに有効である。対象の予想成人身長は、既知の方法に従って対象の骨年齢を検査することにより決定できる。
本発明の別の態様によれば、アロマターゼ阻害剤を対象に全身送達する方法は、少なくとも1ヶ月の期間、擬ゼロ次溶出速度で対象に提供するために、少なくとも1つのアロマターゼ阻害剤を含む少なくとも1つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの組成物から、治療的有効量のアロマターゼ阻害剤を対象に放出することを含む。
精神障害の症状の治療
精神障害の症状(例えば、統合失調症、双極性障害、または自閉症)の治療は、しばしば何年もの期間、患者の一生にわたる場合すらあるような、長期にわたる治療が必要な場合がある。抗精神病薬の服薬遵守が今も続く課題である。本発明に係る精神障害の治療は、男性または女性が対象となり得る。「治療」は、医薬的有効量のリスペリドンが薬剤送達組成物を介して投与されると、これにより精神障害の症状を治癒、防止、阻害、あるいは少なくとも部分的に停止または部分的に防止もしくは抑制することを意図する。治療は、インプラントが一旦患者に投与されると、患者はインプラントの意図する期間(例えば、1年)、治療的有効量を受け続けることになるという点で特に有効である。これは、同じ期間にわたり患者による服薬遵守および一貫した経口投与を継続する必要がある経口剤形とは対照的である。
本明細書で使用する場合、用語「精神障害」または「精神病」は、精神病が認識された症状である障害を指すのに互換的に使用され得る。精神病の症状は、幻覚、妄想、パラノイア、躁病、うつ病、感情の変化、人格変化、行動変化、および精神的変化の認識の欠如を含み得るが、これらに限定されない。用語「抗精神病薬」は、精神病を治療するために使用される薬剤を指す。抗精神病薬を処方する一般的な条件としては、統合失調症、躁病、および妄想障害が含まれる。抗精神病薬はまた、患者を双極性障害(精神病の症状がない場合であっても)の治療に合わせるための精神安定剤としても作用する。
精神障害には、例えば、統合失調症、双極性障害、自閉症、またはそれらの任意の変形を含み得る。統合失調症は、妄想型サブタイプ、混乱型サブタイプ、緊張型サブタイプ、未分化型サブタイプ、または残留型サブタイプを含む様々なタイプを含み得る。例えば、妄想型サブタイプ(妄想型統合失調症としても知られている)には、幻聴あるいは迫害または陰謀についての目立った妄想思考の存在を含み得る。双極性障害には、双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、特定不能の(NOS)双極性障害、あるいは早いサイクルで起こる双極性障害を含む様々な版を含み得る。例えば、双極I型障害は、少なくとも7日間持続する少なくとも一つの躁病エピソードまたは混合性エピソード(躁病およびうつ病の両方の症状が同時に起こる)、および1つ以上のうつ病エピソードによって特徴付けることができる。自閉症には、人生の最初の3年間に現れる発達障害を含み、社会的およびコミュニケーションスキルに関する脳の正常な発達に影響を与える。
本発明の一実施形態では、精神障害の症状を治療する方法は、少なくとも1ヶ月の期間、治療的有効量のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を、擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンまたはポリエーテルアミドを含む賦形剤により囲まれるリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩および少なくとも1つの収着促進剤を含む、少なくとも1つの離散性固形剤形を含む。リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩の1日平均溶出速度は、薬剤送達組成物中における収着促進剤の量に正比例して変動する。
本発明の別の実施形態によれば、リスペリドン組成物は、リザーバを形成するポリ(テトラメチレンオキシド)および重合4,4’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン(H12MDI)および1,4−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンからなる薬剤溶出速度制御賦形剤を含む。リザーバは、当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し75〜97重量%のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩;当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し1〜25重量%の少なくとも1つの収着促進剤;および当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し0〜5重量%の潤滑剤を含む、少なくとも1つの離散性固形剤形を含有する。リスペリドン組成物は、治療的有効量のリスペリドンを対象に約1000マイクログラム/日〜約6000マイクログラム/日の目標範囲で送達する。
リザーバベースの薬剤送達組成物
薬剤送達組成物は、リザーバベースの薬剤送達組成物である。本明細書で使用する場合、「リザーバベースの組成物」とは、実質的にまたは完全に閉塞され、包囲され、またはケース化された中空空間またはリザーバを有する組成物を包含することを意図し、ここで中空空間またはリザーバは、少なくとも1つの離散性固形剤形により、少なくとも部分的に充填されている。
本発明の一実施形態では、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエスストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含み、そして当該リザーバは少なくとも1つのAPIを含む少なくとも1つの離散性固形剤形を包含する。
リザーバベースの組成物は、本明細書で使用する場合、マトリックスベースの組成物とは対照的である。図3に示すように、薬剤リザーバは、リザーバ部120および速度制御部(賦形剤110)を含むが、一方マトリックスベースのインプラントは、マトリックス材料130のみからなり、薬剤はそこに包含される。換言すれば、リザーバシステムでは、薬剤は、ある種の速度制御材料(例えば、壁、膜、あるいはケーシング)内に含まれるか、または囲まれる。マトリックスシステムでは、薬剤は、対象に活性成分を放出するのに腐食または分解することが多いある種のマトリックス(しばしばポリマーである)内に結合する。
従って、これらの2つの種類のシステム間にはいくつかの主要な違いがある。リザーバベースのシステムは、かなり多くの薬剤の充填を可能にする(例えば、最大98%程度)が一方、マトリックスベースのシステムはかなり含有量が少ない(例えば、最大25%程度)。より多くの薬剤を充填するのが有益であるが、そうすると薬剤の過剰摂取、あるいは周囲を囲んでいる材料が破損または破壊した場合、対象中へ大量放出するリスクが高まるので危険でもある。さらに、本発明のリザーバベースの組成物は、ゼロ次速度または擬ゼロ次速度で活性物質を放出することを可能にする。対照的に、マトリックスベースのシステムは、一次放出速度をもたらす。一次速度は、初期放出速度が高かったのものが迅速かつ経時的に減衰または減少するという特徴があり得る。
本明細書で使用する場合、用語「擬ゼロ次」または「擬ゼロ次速度」とは、APIのゼロ次、ほぼゼロ次、実質的にゼロ次、または制御されたもしくは持続性の放出を指す。ゼロ次放出のプロファイルは、単位時間当たりの一定量のAPIの放出という特徴があり得る。擬ゼロ次放出のプロファイルは、単位時間当たり比較的一定量のAPIの放出(例えば、平均値の40%、30%、20%または10%以内)でゼロ次放出を近似するという特徴があり得る。擬ゼロ次速度下で、組成物は最初に、所望する治療効果を生みだす量のAPIを放出し、そして長期間(例えば、少なくとも1ヶ月、6カ月、または1年)にわたり、徐々に且つ継続的に、治療効果レベルを維持するための異なる量のAPIを放出してもよい。体内でほぼ一定レベルのAPIを維持するために、APIが代謝および/または体外へ***される量を補充するような速度でAPIを組成物から放出してもよい。定常状態に到達する前にある程度の初期期間がある(例えば、目標範囲に到達する前に増加する)場合があるのが、当業者により理解されるであろう。これも、「擬ゼロ次」の定義に従うものである。
特定の理論に縛られることを望まないが、リザーバ内のAPIの濃度は「無限」である(例えば、リザーバは無限の供給源として作用するが、しかしその濃度が、所定の放出期間中、活性成分の量により実質的に制限される)ような濃度勾配が発生すると考えられ、そして薬剤送達組成物外の濃度はゼロである(例えば、対象が底なし沼のような働きをし、そこでは、常に対象の身体、例えば循環器、リンパ系、等により、活性成分が組成物から奪われる)と考えられる。さらに、賦形剤110(例えば、活性物を通過させる壁)は、定常状態で活性成分により完全に飽和するようになる。従って、この勾配により、賦形剤中へ収着し、ポリマー壁を介して溶解および拡散し、そして次に、対象へ放出するために脱着するというAPIの「無限」供給が可能になる。賦形剤110の選択が、薬剤の擬ゼロ次放出をもたらす一助となり得る。制限されることを望まないが、薬剤の放出は賦形剤からの脱着に依存しないと考えられる。
剤形
薬剤送達組成物は、少なくとも1つのAPIを含む少なくとも1つの剤形を含む。本発明の一実施形態では、薬剤送達組成物は、少なくとも1つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも1つのAPIを含む少なくとも1つの離散性固形剤形を含む。
本明細書で使用する場合、用語「離散性固形剤形」とは、固体の形態にある任意の剤形を包含するという意図である。この固体剤形には、任意の凝集固体形態(例えば、圧縮製剤、ペレット、錠剤、等)を含んでもよい。この固体剤形には、当業者に公知の任意の適切な方法(例えば、圧縮、ペレット化、押出)により調製可能な、APIを含む固体または塊状物を含んでもよい。
固体剤形は、リザーバ内に1つ以上の剤形が含まれる「離散性」(discrete)である。換言すれば、離散性固形剤形は、ポリマー製の速度制御賦形剤とは別に1つ以上の固体製剤を含む。例示的な実施形態では、離散性固形剤形は、全リザーバまたは空洞を充満しない(例えば、固体剤形は実質的に球状であり、そしてリザーバは実質的に円筒状である)。例えば、固体剤形を周囲の賦形剤と一緒に同時押出して固体剤形に全空洞を充満させる必要はない。
離散性固形剤形は、任意の適切な形状および任意の適切な量であってもよい。本発明の一実施形態では、離散性固形剤形は、実質的に球状の形である。離散性固形剤形は、固体剤形の最長半径がその剤形の最短半径にほぼ等しいという点で球状またはほぼ球状であるという「実質的に球状」であってもよい。例えば、剤形の形状は、完全な球状から約10%を超えて逸脱できない。別の実施形態では、離散性固形剤形は、1個より多くのペレット(例えば、2〜9個のペレット)を含む。離散性固形剤形の数は、溶出速度と比例してもよい。換言すれば、剤形の数が多いと、剤形の数が少ない場合よりも、平均溶出速度が高くなるようにしてもよい。従って、高い溶出速度をもたらすためには、より多くの離散性固形剤形(例えば、7〜9個のペレット)を含むのが好ましいことがある。
離散性固形剤形は、1つ以上の活性医薬成分を含んでもよい。本発明に係る適切なAPIは、特定の疾患または病状を治療するのに服薬遵守の問題がある、またはありそうな場合に使用するものである。
一実施形態では、離散性固形剤形は、少なくとも1つのアロマターゼ阻害剤を含む。本明細書で使用する場合、「アロマターゼ阻害剤」には、アンドロゲンからエストロゲンへの変換に関与する酵素アロマターゼ(エストロゲン合成酵素)を阻害する物質が含まれる。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性または非ステロイド性化学構造を有していてもよい。任意の適切なアロマターゼ阻害剤は、当業者により選択可能である。特に適切なアロマターゼ阻害剤には、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、医薬的に許容される塩、及びそれらの組み合わせを含み得る。例示的な実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾールまたはその医薬的に許容される塩である。アロマターゼ阻害剤の量は特に限定されないが、約75〜97重量%の固形剤形または85〜95重量%の固形剤形(例えば、約88重量%)の程度であることが好ましいだろう。
別の実施形態では、離散性固形剤形はリスペリドンを含み、そして場合により他の活性医薬成分を含む。リスペリドンは、4−[2−[4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−1−ピペリジル]エチル]−3−メチル−2,6−ジアザビシクロ[4.4.0]デカ−1,3−ジエン−5−オンとしても知られる抗精神病薬であり、以下の一般式を有し得る。
本明細書において、「リスペリドン」という言及は、リスペリドンそのもの、その活性代謝物(例えば、9−ヒドロキシ−リスペリドン(パリペリドン))、および/またはその医薬的に許容される塩を含み得る。リスペリドンの量は特に限定されないが、約75〜97重量%の固形剤形または85〜95重量%の固形剤形(例えば、約88重量%)の程度であることが好ましいだろう。
また、離散性固形剤形を、少なくとも1つの他の活性医薬成分とともに投与してもよい。リスペリドンの場合、例えば、他の活性成分の投与により、精神障害の治療を改善または増強できる。双極性障害(例えば、双極I型障害等)の治療の場合、例えば、少なくとも1つの他の活性医薬成分は、リチウムまたはバルプロ酸を含み得る。
離散性固形剤形はまた、収着促進剤を含んでもよい。本明細書で使用する場合、用語「収着促進剤」(sorption enhancer)とは、薬剤送達組成物からのAPIの放出を改善する化合物を包含するという意図である。特定の理論に縛られることを所望しないが、収着促進剤は、対象からリザーバ中に水または他の流体を引き込み、離散性固形剤形を崩壊または分解し、そして/またはAPIを賦形剤の内壁に接触させるかまたは接触したままの状態にさせることにより、薬剤送達組成物からのAPIの放出を改善してもよい。そのような機構は、例えば図1に示され得る。図1は、速度制御賦形剤110を表す。図の左側のリザーバに位置するAPIは、リザーバから賦形剤へ収着112する。次に、APIは、賦形剤110を通り抜ける。次に、APIは賦形剤から対象中に脱着114する。
任意の適切な収着促進剤を、当業者により選択してもよい。特に適切な収着促進剤としては、例えば、負に帯電したポリマー、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、およびそれらの組合せを含み得る。例示的な実施形態では、収着促進剤は、クロスカルメロースナトリウムである。収着促進剤の量は、固体剤形の約1〜25重量%、固体剤形の約2〜20重量%、固体剤形の約2〜12重量%、固体剤形の約5〜10重量%(例えば、固体剤形の約5重量%または約10重量%)の程度で存在してもい。
収着促進剤の量は、溶出速度に比例してもよい。換言すれば、薬剤組成物中の収着促進剤の重量パーセントが高いと、重量パーセントが少ない場合よりも、平均溶出速度が高くなるようにしてもよい。従って、高い溶出速度をもたらすためには、より高い重量パーセント(例えば、8〜25重量%)の収着促進剤を含むことが好ましいことがある。
離散性固形剤形はまた、溶出速度に悪影響を及ぼさない限り、他の成分を含んでもよい。他の適切な成分には、例えば、潤滑剤、賦形剤、保存剤、等を含み得る。潤滑剤は、当業者に周知のように、離散性固形剤形を形成するためのペレット化または錠剤化工程に使用され得る。適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、等を含み得るが、これらに限定されない。任意の追加成分の量は特に制限されないが、好ましくは、固体剤形の約5重量%未満、そして最も好ましくは、固体剤形の約3重量%未満、特に好ましくは、固体剤形の約2重量%またはそれ以下の程度である。
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの離散性固形剤形は:当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し75〜97重量%のアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール);当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し1〜25重量%の少なくとも1つの収着促進剤;および当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し0〜5重量%の潤滑剤を含む。例えば、当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し85〜95重量%のアロマターゼ阻害剤;当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し5〜20重量%のクロスカルメロースナトリウム;および当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し0〜5重量%のステアリン酸である。好ましくは、薬剤送達組成物中の各成分は、乳癌等のエストロゲン関連疾患の治療に有効な量で提供される。
本発明の別の実施形態では、少なくとも1つの離散性固形剤形は:当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し75〜97重量%のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩;当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し1〜25重量%の少なくとも1つの収着促進剤;および当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し0〜5重量%の潤滑剤を含む。例えば、当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し85〜95重量%(例えば、88重量%)のリスペリドン;当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し5〜20重量%(例えば、10重量%)のクロスカルメロースナトリウム;および当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し0〜5重量%(例えば、2重量%)のステアリン酸である。本発明の別の実施形態によれば、少なくとも1つの離散性固形剤形は、約89.25%のリスペリドン、約10%のクロスカルメロースナトリウム、および約0.75%のステアリン酸マグネシウムを含む。好ましくは、薬剤送達組成物中の各成分は、精神障害の治療に有効な量で提供される。
賦形剤
離散性固形剤形は、賦形剤により囲まれる。換言すれば、離散性固形剤形は、賦形剤により、実質的にまたは完全に囲まれ、ケース化され、または閉塞される。本発明では、APIを放出させるための穴を必要とする浸透圧システムとは異なり、当該賦形剤にはAPIを流出または体液を流入させるための穴や孔は存在しない。また、装置からAPIを強制的に追い出すための圧力を要する浸透圧システムとは異なり、本発明に係る薬剤送達組成物内での圧力の上昇はない(または無視できる)。
本発明の一実施形態では、賦形剤は実質的にまたは完全に非多孔性である。「実質的に非多孔性」(substantially nonporous)とは、例えば約10%、約5%、または約1%未満の気孔率または空隙率を有する材料を指すことがある。特に、賦形剤は、薬剤送達組成物からAPIの流出を可能にする、物理的な孔またはマクロ孔が存在しないという点で実質的に非多孔性である。別の実施形態では、賦形剤は実質的に水に不溶性である。溶解性とは、溶媒が所定の温度で溶解し得る溶質の全てを溶解した場合の溶質の濃度(例えば、平衡状態の飽和溶液における溶質の濃度)である。本明細書で使用する場合、用語「実質的に水に不溶性」(practically insoluble in water)とは、米国薬局方−国民医薬品(USP−NF)定義集における定義と一致し、これは、溶質1部に対し溶媒が10,000部超(例えば、10,000ml超の水中では1gの賦形剤)ということである。
特定の理論に縛られることを所望しないが、賦形剤(例えば、壁、膜、層)を介する濃度勾配により、APIの継続的な放出が可能になると考えられる。図1に示すように、リザーバから速度制御賦形剤110へのAPIの収着112が生じる。次に、APIは、賦形剤110中に溶解して十分に飽和し、賦形剤110中を介して拡散し、そして次にAPIは賦形剤から対象内へと脱着114する。従って、この勾配により、賦形剤中へ収着し、賦形剤を介して拡散し、そして対象中へ脱着するというAPIの「無限」供給が可能になり、これにより、選択される賦形剤に基づいた薬剤の擬ゼロ次放出をもたらす一助となり得る。従って、賦形剤はまた、本明細書において、薬剤溶出速度制御賦形剤または速度制御賦形剤とも呼ぶ。「速度制御賦形剤」(rate−controlling excipient)とは、APIの溶出速度を制御する材料を包含するという意図である。換言すれば、ポリマー賦形剤が薬剤送達組成物を覆うと、異なる放出速度、すなわち速度制御賦形剤を有さない同一の組成物からのAPIの放出に比べ制御された放出速度(例えば、擬ゼロ次)がもたらされるということである。
賦形剤は、リザーバの形状を形成する。リザーバは、任意の適切なサイズおよび形状であってもよい。例示的な実施形態では、賦形剤は、実質的に円筒形状である。本明細書で使用する場合、用語「円筒状」または「円筒形状」とは、円筒の形状を少なくとも実質的に有することを意味するのに互換的に使用され得る。本明細書で使用する場合、用語「円筒」とは:円形の断面を有する円柱;楕円形の断面を有する楕円形円筒;任意の断面を有する一般的な円筒;端面が互いに平行でなく、そして/または円筒の軸に対して垂直でない、斜方円筒;およびそれらの円錐および円錐台形類似体、を含みそして指すが、これらに限定されない。本発明の一態様によれば、中空管は、実質的に一定の断面積および2つの実質的に等しいサイズの円形端を含んでもよい。この円筒形状により、リザーバ(例えば、薬剤送達組成物の外側部分)を形成する賦形剤の形状が決定される。円筒形状の賦形剤の実施形態が、例えば図2に示される。好ましくは、円筒状の中空管の寸法は、できるだけ正確(例えば、管の長さに沿って一定の形状および寸法、特に一定の円形断面)であるべきである。リザーバは、活性成分および送達位置に依存して任意の適切なサイズのものであってもよい。例えば、組成物は、約2mm〜約4mmの直径(例えば、約2.7mmの直径)および約6mm〜約50mmの長さ、例えば約45mmの長さという大きさの範囲にあってもよい。
賦形剤は、少なくとも1つのポリマーを含む。任意の適切なポリマーを、当該ポリマーにより、例えばインプラントが患者に存在する意図した期間の間、擬ゼロ次速度で治療的有効量のAPIの対象への送達が可能になる限り、当業者により選択してもよい。一実施形態では、ポリマーは、熱可塑性エラストマーを含む。本明細書において使用される場合、「熱可塑性」(thermoplastic)、「熱可塑性エラストマー(TPE)」(thermoplastic elastomers(TPE))または「熱可塑性ゴム」(thermoplastic rubbers)とは、熱可塑性およびエラストマー性質の両者を有する材料から成る、コポリマー、またはポリマーの物理的混合物(例えば、プラスチックおよびゴム)のクラスを示すために使用され得る。熱可塑性エラストマーポリマーにおける架橋は、弱双極または水素結合を含んでもよく、あるいは架橋は材料の相の一つで起こる。コポリマーのクラスには、例えば、スチレンブロックコポリマー、ポリオレフィンブレンド、エラストマーアロイ、熱可塑性ポリウレタン、熱可塑性コポリエステル、および熱可塑性ポリアミドを含み得る。
本明細書で使用する場合、「エラストマー」(elastomer)または「エラストマーポリマー」(elastomeric polymer)とは、エラストマー性質(例えば、拡張してから元の形状に戻るという傾向)を有するポリマー(ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、オリゴマー、およびそれらの混合物)を包含するという意図である。換言すれば、ポリマー主鎖は、1つ以上のエラストマーサブユニット(例えば、エラストマー軟質セグメントまたはブロック)を含み得る。一実施形態では、エラストマーポリマーは、ポリウレタン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリシリコーン、またはそれらのコポリマーを含む。従って、エラストマーポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組合せを含んでもよい。
ポリマーは、当業者に公知の任意の適切な手段または技法により形成してもよい。例えば、ポリマーは、モノマー、ポリマー前駆体、プレポリマー、ポリマー、等から形成してもよい。ポリマー前駆体は、ポリマーを形成するために反応または硬化可能なモノマーおよびオリゴマー物質を含んでもよい。ポリマーは、任意の適切な構成成分を用いて合成してもよい。
本発明の一実施形態では、ポリマーは、ポリウレタンを含む(例えば、ウレタン結合、−RNHCOOR’−を含む)。ポリウレタンは、ポリエーテル系ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン、ポリアミド系ポリウレタン、ポリシリコーン系ポリウレタン、または同様のものを含んでもよい。ポリウレタンは、例えば、ポリオール(例えば、複数のヒドロキシルまたはアルコール官能基、−OHを含む)、イソシアネート(例えば、イソシアネート基、−N=C=Oを含む)、および任意の鎖延長剤、触媒、および他の添加物より形成してもよい。
適切なポリオールには、例えば、ジオール、トリオール、等を含んでもよい、ポリエーテルポリオール、ポリカーボネート系ポリオール、および同様のものを含み得る。ポリエーテルポリオールには、例えば、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)ポリオール(例えば、ポリオキシエチレンジオールおよびトリオール)、ポリオキシプロピレンジオールおよびトリオール、および同様のものを含み得る。他のポリオールには、例えば1,4−ブタンジオール、1,6−ヘキサンジオール、1,12−ドデカンジオール、および同様のものを含み得る。
例えば、ポリオールセグメントまたはセグメントは、1つ以上の次式により表され得る:
O−(CH2−CH2−CH2−CH2)x−O− (式1)
−[O−(CH2)n]x−O− (式2)
O−[(CH2)6−CO3]n−(CH2)−O− (式3)
式(1)は、TECOFLEX(登録商標)ポリウレタンを生成するためのポリオールを代表するであろう適切なポリエーテル系ポリオールを表し得る。式(2)は、TECOPHILIC(登録商標)ポリウレタンを生成するためのポリオールを代表するであろう適切なポリエーテル系ポリオールを表し得る。式(3)は、CARBOTHANE(登録商標)ポリウレタン(それらのすべては、米国オハイオ州Wickliffeにオフィスを有するLubrizol Corporationから入手できる)を生成するためのポリオールを代表するであろう適切なポリカーボネート系ポリオールを表し得る。ポリオールはまた、1種類以上のポリオールセグメントの混合物を含んでもよい。
適切なイソシアネートには、例えば、脂肪族および脂環式イソシアネート、例えば1,6−ヘキサメチレンジイソシアネート(HDI)、1−イソシアナト−3−イソシアナトメチル−3,5,5−トリメチル−シクロヘキサン(イソホロンジイソシアネート、IPDI)および4,4’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン(H12MDI)を含み得る。
適切な鎖延長剤には、例えば、エチレングリコール、1,4−ブタンジオール(1,4−BDOまたはBDO)、1,6−ヘキサンジオール、シクロヘキサンジメタノール、およびヒドロキノンビス(2−ヒドロキシエチル)エーテル(HQEE)を含み得る。
本発明の一実施形態では、ポリマーはポリエーテル系ポリウレタンを含む。例えば、ポリマーは、ポリ(テトラメチレンオキシド)、重合4,4’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン(H12MDI)および1,4−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンであってもよい。例示的な種類の適切なポリエーテル系ポリウレタンには、Lubrizol Corporationから入手できるTECOFLEX(登録商標)ポリマーを含む。例えば、TECOFLEX(登録商標)ポリマーは、重合4,4’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン(H12MDI)および1,4−ブタンジオールから成る硬質セグメント、およびマクロジオールポリ(テトラメチレンオキシド)から成る軟質セグメントを有する脂肪族ブロックコポリマーを含む。一実施形態では、TECOFLEX(登録商標)ポリマーは、TECOFLEX(登録商標)EG−93Aポリウレタンを含む。別の実施形態によれば、TECOFLEX(登録商標)ポリマーは、TECOFLEX(登録商標)EG−80Aポリウレタンを含む。
本発明の別の実施形態では、ポリマーは、ポリエーテル−アミド(例えば、熱可塑性ポリ(エーテル−ブロック−アミド)、例えばPEBA、PEB、TPE−A、および米国フィラデルフィア州フィラデルフィアに本社を置く、Arkema Chemicals Inc.から入手できるPEBAX(登録商標)ポリエーテル−アミドとして商業的には知られている)を含む。合成は、例えば、ポリエーテルブロック(例えばポリオキシアルキレングリコール等のジオール)と、ポリアミドブロック(例えばジカルボン酸ブロック等のカルボン酸末端アミドブロック)との間の重縮合により、溶融状態で実施してもよく、これは、熱可塑性コポリマーとなる。長鎖分子は、数多くのブロックから成り、ここでポリアミドがポリマーに剛性を与え、そしてポリエーテルが柔軟性を与える。従って、ポリエーテルアミドは、エステル基を介し軟質ポリエーテル(PE)ブロックと共有結合した直鎖硬質ポリアミド(PA)ブロックから成るものであってもよい。ポリエーテルアミドはまた、ポリエーテルおよびポリアミドブロックの溶融重縮合を促進する触媒(例えば、金属Ti(OR)
4)を介して合成され得る。それらのブロックコポリマーの一般構造式は、次の通りに示され得る:
ポリアミドブロックには、ナイロン(例えば、ナイロン6、ナイロン11、ナイロン12、等)を包含する種々のアミドを含み得る。また、ポリエーテルブロックには、種々のポリエーテル、例えばポリテトラメチレンオキシド(PTMO)、ポリプロピレンオキシド(PPO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ(ヘキサメチレンオキシド)、ポリエチレンオキシド(PEO)および同様のものを含み得る。ポリエーテル:ポリアミドブロックの比は、80:20〜20:80(PE:PA)であり得る。ポリエーテルの量が上昇するにつれて、よりしなやかで柔らかい材料が得られる。
例えば、熱可塑性エラストマーは、TECOFLEX(登録商標)ポリウレタン、CARBORTHANE(登録商標)ポリウレタン、PEBAX(登録商標)ポリエーテル−アミド、およびそれらの組み合わせから成る群から選択してもよい。例えば、エラストマーは、TECOFLEX(登録商標)EG−93Aポリウレタン、TECOFLEX(登録商標)EG−80Aポリウレタン、TECOFLEX(登録商標)EG−85Aポリウレタン、PEBAX(登録商標)2533ポリエーテル−アミド、PEBAX(登録商標)3533ポリエーテル−アミド、CARBOTHANE(登録商標)PC−3585Aポリウレタン、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。
TECOFLEX(登録商標)ポリウレタンおよびCARBOTHANE(登録商標)ポリウレタンは、例えば、2011年付けのEngineered Polymers for Medical & HealthcareについてのLubrizolのパンフレットに記載されており、その開示は、全ての目的のため、その全体を参照により本明細書に組込まれる。例えば、TECOFLEX(登録商標)脂肪族ポリエーテルポリウレタンは、次の特性を有してもよい:
CARBOTHANE(登録商標)脂肪族ポリカーボネートポリウレタンは、例えば、次の特性を有してもよい:
ポリマーは、任意の適切な技法、例えば押出成形、射出成形、圧縮成形、回転成形を用いて加工してもよい。例えば、ポリマーを、押出または射出成形して2つの開放端を有する中空管を製造してもよい(例えば、図2参照)。中空管は、離散性固形剤形で充填できる。開放端を密封し、リザーバベースの薬剤送達組成物を形成する。第1の開放端を密封してから離散性固形剤形を管に充填し、そしてすべての離散性固形剤形を管に充填した後に第2の開放端を密封してもよい。管は、当該分野において公知の任意の適切な手段または技法を用いて密封してもよい。例えば、端を閉栓、追加のポリマーで充填、熱密封、または同様のことをしてもよい。管は、離散性固形剤形が出ないよう、永久的に密封するべきである。また、端は、活性物質が移植後に流出してしまうような穴または開口がないよう、適切に密封するべきである。
賦形剤の壁厚は、所望する溶出速度をもたらすよう選択してもよい。壁厚は、溶出速度に反比例する。従って、壁厚が厚いほど、低い溶出速度をもたらし得る。賦形剤は、約0.05〜約0.5mm、または約0.1〜約0.3mm(例えば、約0.1mm、約0.2mm、または約0.3mm)の平均厚を有する壁を形成してもよい。図21は、様々な壁厚(すなわち、それぞれ0.15mm、0.2mm、および0.25mm)を有するインプラントからのアナストロゾールの溶出速度(μg/日)の例を示す。
本発明の一実施形態では、薬剤送達組成物は、治療的有効量のAPIを放出するのに、インビボでの賦形剤の浸食または分解が必要でない。一方、賦形剤は、移植可能な組成物の意図する寿命の間、インビボで実質的に浸食可能でなく、そして/または実質的に分解可能でもない。本明細書で使用する場合、「浸食」または「浸食可能」とは、例えば、生物学的環境の作用により、分解、***、そして/または消化され得ることを意味するのに互換的に使用される。「実質的に浸食可能ではない」化合物は、時間と共に(例えば、インプラントの寿命の間)、実質的に分解、***、および/または消化されない。あるいは、当該材料は、APIを放出させるために、インビボで「実質的に浸食可能ではなく」、または「浸食を必要としない」ものであってもよい。換言すれば、化合物は時間と共に浸食し得るが、しかしAPIは、材料の浸食によっては、実質的に放出されない。「分解」または「分解可能」とは、例えばヒト組織等の生きている組織で部分的または完全に溶解または分解され得ることを意味するという意図である。分解可能な化合物は、何れかの機構、例えば加水分解、触媒、および酵素作用により分解され得る。従って、「実質的に分解可能ではない」化合物は、インビボで、時間と共に(例えば、インプラントの寿命の間)、実質的に溶解も分解もしない。あるいは、当該材料は、APIを放出させるために、「実質的に分解可能ではなく」、または「分解を必要としない」ものであってもよい。換言すれば、化合物は時間と共に分解し得るが、しかしAPIは、材料の分解によっては、実質的に放出されない。
移植
エストロゲン関連疾患を治療する方法は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。用語「対象」および「患者」は、本明細書において互換的に使用され、ヒトのような哺乳動物の個体を指す。問題となっているAPIに応じ、対象は様々である。エストロゲン関連疾患の治療の場合には、対象は女性のヒトが多いだろう。特に、対象は、閉経後の女性のヒトであり得る。精神障害の治療の場合には、対象は男性または女性のヒトを含み得る。
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法を用いて、対象の任意の適切な領域に移植され得る。例えば、組成物を、例えば上腕の裏側または上背部(例えば、肩甲骨領域内に皮下移植してもよい。本明細書で使用する場合、用語「皮下」(subcutaneous)または「皮下的に」(subcutaneously)または「皮下送達」(subcutaneous delivery)とは、皮膚中または皮膚下、皮下脂肪層、または筋肉内に直接配置することを意味する。薬剤送達組成物は、任意の適切な装置または技法を用いて、皮下送達してもよい。一実施形態では、薬剤送達組成物は、対象の腕に皮下的に配置される。また、医薬的に許容できる量のAPIが本発明に従って対象中に放出される限り、別の皮下投与部位を用いてもよい。好ましくは、薬剤送達組成物は、移植の部位から大きく移動すべきではない。身体中に組成物を移植するかさもなくば位置決めするための方法は、当該分野で公知である。また、除去および/または交換も、当該分野で公知の適切な用具および方法を用いて成し得る。
一旦移植されると、リザーバベースの薬剤送達組成物は、対象に擬ゼロ次速度(例えば、ゼロ次速度)で長期間(例えば、少なくとも1ヶ月の期間)、治療的有効量のAPIを全身送達できる。本明細書で使用する場合、用語「全身」(systemic)または「全身的に」(systemically)とは、循環、血管および/またはリンパ系(例えば、全身)へのAPIの導入を指す。これは、治療が身体内の特定かつ限定的な局所領域に施される局所治療とは対照的である。従って、APIは、薬剤送達組成物を対象に皮下移植することにより、対象に全身送達される。
治療的有効量のAPIが、擬ゼロ次速度で対象に送達される。擬ゼロ次とは、APIのゼロ次、ほぼゼロ次、実質的にゼロ次、または制御されたもしくは持続性の放出を指す。擬ゼロ次放出プロファイルは、単位時間当たり比較的一定量のAPIの放出(例えば、平均値の約30%以内)でゼロ次放出を近似するという特徴があり得る。よって、組成物は最初に、所望する治療効果を生みだす量のAPIを放出し、そして意図する期間(例えば、約1年)にわたり、徐々に且つ継続的に、治療効果レベルを維持するための異なる量のAPIを放出してもよい。体内でほぼ一定レベルのAPIを維持するために、APIが代謝および/または体外へ***される量を補充するような速度でAPIを組成物から放出してもよい。
特定の理論に縛られることを望まないが、リザーバベースの薬剤組成物は、賦形剤の膜または壁を介して活性物質(例えば、アロマターゼ阻害剤)を放出することにより働くと考えられる。換言すれば、活性成分は、例えば図1に示されるように、賦形剤を介して拡散する。従って、リザーバから速度制御賦形剤110への活性成分の収着112が生じる。活性成分は、定常状態で賦形剤110を十分に飽和し、賦形剤を介して拡散し、そして次に賦形剤から対象内へ擬ゼロ次速度で脱着114する。
治療的有効量の活性成分を、APIの1日平均溶出速度の最大値〜最小値の目標範囲で、対象に送達してもよい。本明細書で使用する場合、用語「溶出速度」とは一実施形態では、経口用量の速度と比経口生体利用効率(fractional oral bioavailability)との乗数に基づくAPI送達速度を指し、次の通りに示され得る:
経口用量×比経口生体利用効率%=目標溶出速度(mg/日)
溶出速度は、例えば1日等の所定の時間の平均に基づく平均速度(すなわち、1日平均溶出速度)であり得る。従って、1日の溶出速度または1日平均溶出速度は、1日の目標経口用量と経口生体利用効率との乗数として表され得る。例えば、85%の経口生体利用効率を有する薬剤について、1日あたりの所要の用量が1mg/日だと、1日あたり約850マイクログラムが送達されると予想される。
最大および最小値とは、それぞれ、最大1日平均溶出速度および最小1日平均溶出速度を指す。医薬的有効投与量に必要な最小値は、APIの経口投与版についてのトラフ値に相関するか、またはそのトラフ値から決定され得る(例えば、経口製剤の血液/血漿濃度に基づく)。同様に、最大値は、APIの経口投与版についてのピーク値に相関するか、またはそのピーク値から決定され得る(例えば、経口投与量が最初に投与されたときの最大血液/血漿濃度、または医薬的毒性量)。換言すれば、目標範囲は、それぞれ、同じ活性成分を含む同等の経口剤形についての血液/血漿濃度に基づいて決定され得る、最大および最小1日平均溶出速度の間の範囲である。表3は、アロマターゼ阻害剤の2つの例(アナストロゾールおよびレトロゾール)について、算出した目標溶出速度および1日平均溶出速度の最大値と最小値と共に示す。
本発明の一実施形態では、アナストロゾールは、対象に対し、約100〜約10,000マイクログラム/日(例えば、約300〜約1500マイクログラム/日または1日あたり約500〜約1100マイクログラム)の目標範囲で送達される。また、レトロゾールは、対象に対し、約100〜約10,000マイクログラム/日(例えば、約1000〜約5000マイクログラム/日または約1500〜約3500マイクログラム/日)の目標範囲で送達されてもよい。
表4は、異なる用量のリスペリドンの4つの例について、算出した目標溶出速度および1日平均溶出速度の最大値と最小値と共に示す。
本発明の一実施形態では、リスペリドンは、対象に対し、広い治療範囲、例えば、約100〜約10,000マイクログラム/日の目標範囲で送達される。2mg/日の投与量にするには、目標範囲は、約700〜約2100μg/日、約900〜約1900μg/日、約1100〜約1700μg/日、約1200〜約1600μg/日、または約1300〜約1500μg/日であるだろう。4mg/日の投与量にするには、目標範囲は、約2100〜約3500μg/日、約2300〜約3300μg/日、約2500μg/日〜約3100μg/日、約2600μg/日〜約3000μg/日、または約2700μg/日〜約2900μg/日であるだろう。6mg/日の投与量にするには、目標範囲は、約3500〜約4900μg/日、約3700〜約4700μg/日、約3900μg/日〜約4500μg/日、約4000μg/日〜約4400μg/日、または約4100μg/日〜約4300μg/日であるだろう。8mg/日の投与量にするには、目標範囲は、約4900〜約6300μg/日、約5100〜約6100μg/日、約5300μg/日〜約5900μg/日、約5400μg/日〜約5800μg/日、または約5500μg/日〜約5700μg/日であるだろう。
各活性成分についての溶出速度を決定するために実施例で説明した試験方法には、37℃で50mlの0.9%生理食塩水から成る溶出槽にインプラントを投入することが含まれる。溶出溶媒を毎週交換し、所定の期間HPLCで分析した。
薬剤送達組成物は、長期持続性である。換言すれば、APIは、長期間(例えば、擬ゼロ次速度で)対象に送達される。例えば、APIは、少なくとも約1ヶ月(約1ヶ月以上)、少なくとも約3ヶ月(約3ヶ月以上)、少なくとも約6ヶ月(約6ヶ月以上)、少なくとも約1年(約1年以上)またはそれらの範囲内の何れかの期間、対象に送達される。女性患者は、典型的に医師の検査を毎年行うため、1年の期間が好ましいだろう。従って、既存の年次検査と一致させて年ベースでインプラントを除去およびび/または置換することができるだろう。
移植前に、薬剤送達組成物に任意の適切な加工、例えば殺菌(例えば、γ線による)、熱処理、成形および同様の手段を施してもよい。さらに、薬剤送達組成物は、当該分野で公知の技法により調整またはプライミングしてもよい。例えば、薬剤送達組成物を、媒体(例えば、生理食塩水のような水性媒体)中に投入してもよい。媒体、プライミング温度、およびプライミングの期間は、移植後の活性成分の放出を最適化するよう調節され得る。
エストロゲン関連疾患に対する治療の有効性
本明細書に記載の治療方法は、疾患もしくは病状を治療、発症を遅延、または再発を阻害することができる。所望の治療に影響を与えまたは治療効果を生み出すのに十分な医薬的有効量または治療量の活性成分を投与すべきである。活性成分としてアロマターゼ阻害剤を使用する場合には、乳癌等のエストロゲン関連疾患(例えば、低エストロゲンレベル)の発症または再発を阻害または遅延させるのに有効な量のアロマターゼ阻害剤を放出することが望まれる。医師は、当業者に公知の技術を用いて、治療の有効性を決定することができる(すなわち、アロマターゼ阻害剤が、乳癌の治療に効いていると分かる)であろう。アロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性のヒトの乳癌を治療するのに特に有効であり得る。これは、特に、アロマターゼ阻害剤を受ける前に少なくとも一つの乳癌治療を受けた閉経後の女性のヒトに当てはまる可能性がある。医師は、例えば、対象における血清エストラジオール濃度(例えば、エストロゲンレベル)が低下する程度を測定する当技術分野で公知の方法について、インビトロ(例えば、細胞培養物)またはインビボで(例えば、対象の体内)で評価することにより、エストロゲン関連疾患(例えば、乳癌)の治療におけるアロマターゼ阻害剤の治療有効性を決定することができるだろう。
例えば、乳癌等のエストロゲン関連疾患の治療におけるアロマターゼ阻害剤の有効性を評価する一の方法には、対象におけるエストラジオールの平均血清濃度を経時的に測定することを含む。換言すれば、対象の血清エストラジオール濃度を低減するアロマターゼ阻害剤の有効性は、移植後約24時間以内、または何日か以内(例えば、約7日または約14日)、あるいは例えば、インプラントが患者内に存在する間中を通して継続的に、少なくとも約30%、少なくとも約50%、または少なくとも約70%の平均血清濃度が低減することを含んでもよい。加えて、対象の血清エストラジオール濃度は、好ましくは、移植期間中、少なくとも約30%、少なくとも約50%、または少なくとも約70%の平均血清濃度が低減することを含む。
小児または青年における低身長の治療におけるアロマターゼ阻害剤の有効性を評価する方法には、アロマターゼ阻害剤による治療の前に、対象の成人身長を予想するために既知の方法に従って対象の骨年齢を検査することを含んでもよい。アロマターゼ阻害剤による治療後、対象の骨年齢を再度検査して、予想成人身長が伸びたか否かを決定してもよい。これにより、アロマターゼ阻害剤が、対象の予想成人身長を伸ばすのに有効であることが示されるだろう。別の方法では、アロマターゼ阻害剤による治療前、中、後における、対象の骨年齢の増加を監視することを含んでもよい。
アロマターゼ阻害剤(具体的にはアナストロゾール)による乳癌等のエストロゲン関連疾患を治療するための治療計画は、患者の種類、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、ならびに使用される特定の活性成分の活性、効力、薬剤動態および毒性プロファイルなどの薬理学的観点を含む様々な要因に依存しうることが当業者により理解されるだろう。従って、実際に使用する治療計画は、対象によって広範に変わり得る。
アナストロゾールによるエストロゲン関連疾患の治療
本発明の実施形態では、一般的に、アロマターゼ阻害剤に関して説明したが、エストロゲン関連疾患またはエストロゲン受容体疾患(特に、乳癌)の治療は、特に、活性成分又は活性医薬剤の一つとして選択したアナストロゾールを使用すると効果的なことがある。図4に示すように、アナストロゾールの溶出速度は、400日超にわたり擬ゼロ次速度である。同様に、図8は、ポリエーテル系ポリウレタン賦形剤を含む組成物からのアナストロゾールのインビトロ溶出速度が、1年超にわたり擬ゼロ次溶出であることを示す。図9は、280日超にわたるインビボでの血漿濃度(ng/mL)を示す。また、図9は、アナストロゾール(ARIMIDEX(商標)は、Astra Zenecaが販売するアナストロゾールの経口剤である)の経口投与についての血漿濃度も含んでいる。
本発明に係る一実施形態では、エストロゲン関連疾患(例えば、乳癌)を治療する方法は、少なくとも1ヶ月の期間、治療的有効量のアナストロゾールを対象に全身送達するためにリザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。例えば、送達は、擬ゼロ次速度で起こり得る。リザーバベースの薬剤送達組成物は、少なくとも1つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも1つの離散性固形剤形を含んでもよく、そして少なくとも1つの離散性固形剤形は、当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し75〜97重量%(例えば、約88重量%)のアナストロゾールまたはその医薬的に有効な塩および少なくとも1つの離散性固形剤形に対し1〜25重量%(例えば、約10重量%)の少なくとも1つの収着促進剤を含む。一実施形態では、ポリマーは、TECOFLEX(登録商標)ポリマー(例えば、TECOFLEX(登録商標)EG−93Aポリウレタン)である。
医師は、上述のように、当業者に公知の技術を用いて治療有効性を決定することができる(例えば、アロマターゼ阻害剤が、乳癌の治療に効いていると分かる)であろう。例えば、血清エストラジオール濃度を確認して治療有効性を決定してもよい。対象における血清エストラジオール濃度の低下量を測定して、アナストロゾールの治療有効性を、インビトロまたはインビボで評価してもよい。例えば、対象におけるエストラジオールの平均血清濃度を経時的に評価してもよく、また、対象の血清エストラジオール濃度を低減するアナストロゾールの有効性には、移植後の限定的な期間および移植した組成物の寿命を通して、少なくとも約30%、少なくとも約50%、または少なくとも約70%の平均血清濃度が低減することを含んでもよい。
精神障害に対する治療の有効性
本明細書に記載の治療方法は、疾患もしくは病状を治療、発症を遅延、または再発を阻害することができる。所望の治療に影響を与えまたは治療効果を生み出すのに十分な医薬的有効量または治療量の活性成分を投与すべきである。リスペリドンの場合には、統合失調症等の精神状態またはそれらの症状の発症または再発を阻害、安定、または遅延させるのに有効な量のリスペリドンを放出することが望まれる。医師は、当業者に公知の技術を用いて、治療の有効性を決定することができる(すなわち、リスペリドンが、精神障害の治療に効いていると分かる)であろう。
例えば、対象がリスペリドンの投与計画を開始した後、臨床医は、例えば、経時的にそれらの症状の改善があったかどうかを決定するために、統合失調症の精神症状を評価する評価尺度を使用してもよい。簡易精神症状評価尺度(BPRS)は、例えば、統合失調症患者において、リスペリドン治療の効果を評価するために使用され得る一般的な精神病理学での多項目評価表である。BPRS精神病クラスター(思考解体、げん奇的な行動、疑惑、および思考内容の異常)が、統合失調症患者を評価するのに特に有用なサブセットと考えられている。他の伝統的な評価である臨床全般印象尺度(CGI)は、患者の全体的な臨床状態についての精神障害(例えば、統合失調症)の症状に完全に精通する熟練観察者の印象を反映するものである。加えて、正と負の症候群評価尺度(PANSS)および負の症候群評価尺度(SAN)を用いてもよい。上述の評価尺度のいずれかまたは当該分野における精神障害の症状を評価する他の評価尺度に従い臨床医によって測定した対象の症状の改善を指標にして、使用されているリスペリドンの量が有効であるかどうかを示すことができる。例えば、対象の精神病(例えば、統合失調症)の症状の治療におけるリスペリドンの有効性には、リスペリドン投与計画開始後(例えば、移植後)約4週間〜約8週間の期間にわたり患者のBPRS、CGI、PANSS、および/またはSANSスコアが少なくとも約10%、少なくとも約20%、または約30%改善することを含んでもよい。
同様に、いくつかの方法が双極性躁病の治療におけるリスペリドンの有効性を評価するのに使用できる。例えば、対象がリスペリドンの投与計画を開始した後、臨床医は、経時的にそれらの症状の改善があったかどうかを決定するために、双極性躁病の精神症状を評価する評価尺度を使用してもよい。躁病の症状を評価するために使用することができる1つの評価手段は、ヤング躁病評価尺度(YMRS)であり、これは躁病の程度を体系的に評価するために伝統的に使用される臨床医による11項目評価(易怒性、破壊的/攻撃的行為、睡眠、気分高揚、会話、活動の増加、性的関心、言語/思考障害は、内容、身なり、および病識)により、0(躁病特徴なし)から60(最大スコア)の合計点で評価するものである。YMRSまたは当該分野における双極性躁病の症状を評価する他の評価尺度に従い臨床医によって測定した対象の症状の改善を指標にして、使用されているリスペリドンの量が双極性躁病の治療に有効であるかどうかを示すことができる。例えば、対象の双極性躁病症状の治療におけるリスペリドンの有効性には、リスペリドン投与計画開始後(例えば、移植後)約3週間〜約8週間の期間にわたり患者のYMRSスコアが少なくとも約10%、少なくとも約20%、または約30%改善することを含んでもよい。
いくつかの方法が自閉症の治療におけるリスペリドンの有効性を評価するのに使用できる。例えば、対象がリスペリドンの投与計画を開始した後、臨床医は、経時的にそれらの症状の改善があったかどうかを決定するために、自閉症の症状を評価する評価尺度を使用してもよい。自閉症の症状を評価するために使用することができる1つの評価手段には、異常行動チェックリスト(ABC−I)の興奮性サブスケールおよび臨床全般印象変化(CGI−C)尺度が含まれる。ABC−Iサブスケールは、例えば、他者への攻撃性、故意の自傷行為、かんしゃく発作、および気分の易変性を含む自閉症の感情および行動上の症状を測定するものである。ABC−I、CGI−C、または当該分野における自閉症の症状を評価する他の評価尺度に従い臨床医によって測定した対象の症状の改善を指標にして、使用されているリスペリドンの量が自閉症の治療に有効であるかどうかを示すことができる。例えば、対象の自閉症症状の治療におけるリスペリドンの有効性には、リスペリドン投与計画開始後(例えば、移植後)約4週間〜約12週間の期間にわたり患者のABC−IまたはCGI−Cスコアが少なくとも約10%、少なくとも約20%、または約30%改善することを含んでもよい。
リスペリドンの治療活性は、ドーパミン2型(D2)およびセロトニン2型(SHT2)受容体拮抗作用の組み合わせによって媒介され得る。よって、精神医学的/精神病的障害の治療におけるリスペリドンの治療有効性は、代わりに、ドーパミン2型(D2)および/またはセロトニン2型(SHT2)受容体に対するリスペリドンの効果を測定する、当該分野で公知のインビトロまたはインビボの方法により評価できる。
リスペリドンで精神障害を治療するための治療計画は、患者の種類、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、ならびに使用される特定の活性成分の活性、効力、薬剤動態および毒性プロファイルなどの薬理学的観点を含む様々な要因に依存しうることが、当業者により理解されるだろう。従って、実際に使用する治療計画は、対象によって広範に変わり得る。
皮下送達システムおよびキット
本発明の一態様では、皮下送達システムは、ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも1つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。少なくとも1つの熱散性固体剤形は、少なくとも1つのAPI(例えば、アロマターゼ阻害剤)を含む。皮下送達システムは、少なくとも1ヶ月の期間、治療的有効量のAPIを、擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でAPIを放出させる。本発明の別の態様では、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、少なくとも1つのAPIを含む少なくとも1つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物;およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランターを含む。
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法を用いて、対象の任意の適切な領域に移植され得る。例えば、組成物を、例えば皮膚中または皮膚下、皮下脂肪層、または筋肉内に直接配置することにより、例えば上腕の裏に皮下移植してもよい。
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法、例えば、インプランターを用いて皮下送達され得る。インプランターに予備充填した薬剤送達組成物をキット中に含んでもよく、あるいは薬剤送達組成物を医師または他の使用者が充填してもよい。インプランターは、対象の送達部位に形成した切開部に挿入可能な移植装置、例えば注射器、カニューレ、トロカールまたはカテーテルであってもよい。適切な移植装置および移植方法には、米国特許第7,214,206号および第7,510,549号(それらの開示は、全ての目的において全体を参照により本明細書に組込まれる)に開示されるトロカールおよび方法が含まれる。例えば、医師により、身体中に組成物を移植するかさもなくば位置決めするための他の適切な方法は、当該分野で公知である。また、除去および/または交換も、当該分野で公知の適切な用具および方法を用いて達成し得る。また、キットには、当該分野で公知の他の装置、例えばメス、クランプ、縫合ツール、水分補給水、および同様のものを含んでもよい。
ポリマー賦形剤を有する移植可能な薬剤送達組成物
本発明の実施形態は、アロマターゼ阻害剤およびリスペリドンに関し一般的に上記のように説明したが、移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法は、特定のパラメータの選択に基づいた他の適切な活性医薬成分および特定の治療方法に拡張してもよい。特定の理論に縛られることを望まないが、硬質および軟質セグメントの一定の含有率または比を有する特定のポリマーを選択することにより、一定の所望する溶出速度を達成し得ると考えられる。また、一定量の収着促進剤をAPIと共に、リザーバ内の離散性固形剤形へ添加することにより、薬剤送達組成物からの溶出速度をさらに所望する医薬的有効な値に変更または調整(例えば、「チューニング」または「ダイアルイン」)し得る。
本発明の一態様によれば、移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量の活性医薬成分を送達する方法は、少なくとも1ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分を、擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも1つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも1つの離散性固形剤形を含み、そして少なくとも1つの離散性固形剤形は、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩を含む。ポリマーは、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、そして軟質および硬質セグメントの相対的含有量により、活性医薬成分について所望する1日平均溶出速度の最大および最小値間で目標範囲内の溶出速度がもたらされる。
本発明の一実施形態によれば、薬剤送達組成物は、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩を含む少なくとも1つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含む。速度制御賦形剤は、活性医薬成分の1日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るためポリマーの硬質および軟質セグメントの相対的含有量に基づき選択される、実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。少なくとも1つの離散性固形剤形は、少なくとも1ヶ月の期間、活性医薬成分を治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるため、活性医薬成分の1日平均溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも1つの収着促進剤を含む。収着促進剤の量は、1日平均溶出速度に正比例し得る。
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物の選択方法は、活性医薬成分の1日平均溶出速度の目標範囲内で溶出速度を調節するために、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量に基づいて、リザーバを形成するための軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む速度制御賦形剤を選択し;そして少なくとも1ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分の溶出速度を擬ゼロ次速度で調整するために、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも1つの収着促進剤を選択し調合することを含む。ここで、収着促進剤の量は、1日平均溶出速度に正比例し得る。
ポリマーの選択
賦形剤は、軟質および硬質セグメントを有する少なくとも1つのポリマーを含む。本明細書で使用する場合、用語「セグメント」とは、モノマー単位、またはポリマーのブロック、またはポリマーの配列、等を含むポリマーの何れかの部分を指すことがある。「軟質セグメント」には、使用温度未満のガラス転移温度を有する非晶性のポリマーの軟質相(例えば、ゴム状)を含み得る。「硬質セグメント」には、使用温度で結晶性であるか、または使用温度超のガラス転移温度を有する非晶性であるポリマーの硬質相(例えば、ガラス状)を含み得る。使用温度は、室温(約20〜25℃)および体温(約37℃)を包含する範囲の温度を含み得る。特定の理論に縛られることを望まないが、軟質セグメントは、賦形剤への収着に対し最大の影響を及ぼし、そして硬質セグメントは、賦形剤を通り抜けるまたは介した拡散に影響を及ぼしうる。例えば、リザーバから賦形剤110中へのAPIの収着112、および賦形剤から対象へのAPIの脱着114を示す図1を参照のこと。硬質および軟質セグメントを含む任意の適切なポリマーは、そのポリマーがインプラントの意図する期間、対象に擬ゼロ次速度で治療的有効量のAPIの送達を可能にする限り、当業者により選択され得る。本発明の一実施形態では、選択されたポリマー賦形剤は疎水性である。
一実施形態では、ポリマーは熱可塑性エラストマーまたはエラストマーポリマーであり、これはエラストマー性質を有し、そして1つ以上のエラストマーサブユニット(例えば、エラストマー軟質セグメントまたはブロック)を含むポリマー(ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、オリゴマー、およびそれらの混合物)を包含する。熱可塑性エラストマーには、コポリマー(例えば、スチレンブロックコポリマー、ポリオレフィンブレンド、エラストマーアロイ、熱可塑性ポリウレタン、熱可塑性コポリエステル、および熱可塑性ポリアミド)、またはポリマーの物理的混合物(例えば、プラスチックおよびゴム)を含んでもよく、それらは、例えば、材料の相の一つで弱双極または水素結合を含み、あるいは架橋する熱可塑性およびエラストマーの両性質を有する材料から成る。エラストマーポリマーには、ポリウレタン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリシリコーン、またはそれらのコポリマーを含んでもよい。従って、ポリマーには、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組合せを含むエラストマーポリマーを含んでもよい。例示的な実施形態では、ポリマーは、ポリウレタン系ポリマーまたはポリエーテル−ブロック−ポリアミドポリマーを含む。
ポリマーの適切な硬質および軟質セグメントは、当業者により選択してもよい。一定の種類のポリマーが本明細書に記載されているが、硬質および軟質セグメントはモノマー、ポリマー、ポリマーの一部、等から由来し得ることは、当業者により理解されるであろう。換言すれば、列挙したポリマーを、重合中に変更または修飾してもよいが、それらのポリマー、またはそれらのポリマーの一部は、重合形で最終ポリマーの硬質および軟質セグメントを構成する。
適切な軟質セグメントの例としては、(ポリ)エーテル、(ポリ)カーボネート、(ポリ)シリコーン、または同様のものから由来するものを含むがこれらに限定されない。例えば、軟質セグメントは、ポリ(テトラメチレンオキシド)(PTMO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ(プロピレンオキシド)(PPO)、ポリ(ヘキサメチレンオキシド)、およびそれらの組合せからなる群より選択されたアルキレンオキシドポリマーに由来し得る。軟質セグメントはまた、ポリカーボネート軟質セグメント(Lubrizolから入手できる)、またはシリコーン軟質セグメント(Aortechから入手できる)に由来し得る。
適切な硬質セグメントの例としては、ポリウレタンまたはポリアミドから由来するものを含むがこれらに限定されない。例えば、硬質セグメントは、イソシアネートおよびアミド、例えばナイロン、ナイロン誘導体(例えば、ナイロン6、ナイロン11、ナイロン12、等)、カルボン酸末端アミドブロック、および同様のものに由来し得る。
ポリマーは、当業者に公知の任意の適切な手段または技法により形成してもよい。例えば、ポリマーは、モノマー、ポリマー前駆体、プレポリマー、ポリマー、等から形成してもよい。ポリマー前駆体は、ポリマーを形成するために反応または硬化可能なモノマーおよびオリゴマー物質を含んでもよい。ポリマーは、何れか適切な構成成分を用いて合成し得る。
本発明の一実施形態では、ポリマーは、ポリウレタン(例えば、ウレタン結合、−RNHCOOR’−を含む)を含む。ポリウレタンは、上で詳述した、ポリエーテル系ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン、ポリアミド系ポリウレタン、ポリシリコーン系ポリウレタン、または同様のものを含んでもよい。
ポリウレタンは、軟質および硬質セグメントの両方を含み得る。軟質セグメントは、ポリオール、例えばポリエーテルポリオール、ポリカーボネート系ポリオール、および同様のものに由来し得る。例えば、軟質セグメントは、ポリエーテルポリオール、例えばポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド) ポリオール(例えば、ポリオキシエチレンジオールおよびトリオール)、ポリオキシプロピレンジオールおよびトリオール、および同様のものに由来し得る。軟質セグメントは、ポリオール、例えば1,4−ブタンジオール、1,6−ヘキサンジオール、1、12−ドデカンジオール、および同様のものに由来し得る。ポリカーボネート軟質セグメントポリウレタンを含む組成物についての溶出速度を図11に示す。ポリオール由来の軟質セグメントは、次式またはそれらの混合により表され得る:
O−(CH2−CH2−CH2−CH2)x−O− (式1)
−[O−(CH2)n]x−O− (式2)
O−[(CH2)6−CO3]n−(CH2)−O− (式3)
硬質セグメントは、イソシアネート、例えば脂肪族および脂環式イソシアネート、例えば1,6−ヘキサメチレンジイソシアネート(HDI)、1−イソシアナト−3−イソシアナトメチル−3,5,5−トリメチル−シクロヘキサン(イソホロンジイソシアネート、IPDI)、および4,4’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン(H12MDI)に由来し得る。
本発明の別の実施形態では、ポリマーには、ポリエーテル系ポリウレタンを含み得る。例えば、ポリマーは、軟質セグメントとしてポリ(テトラメチレンオキシド)、および硬質セグメントとして重合4,4’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン(H12MDI)および1,4−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンであってもよい。適切なポリマーには、TECOFLEX(登録商標)、すなわち重合4,4’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン(H12MDI)および1,4−ブタンジオールから成る硬質セグメントおよびマクロジオールポリ(テトラメチレンオキシド)から成る軟質セグメントを有する脂肪族ブロックコポリマーが含まれる。
本発明の別の実施形態では、ポリマーは、ポリエーテル−アミド(例えば、熱可塑性ポリ(エーテル−ブロック−アミド)、例えばPEBA、PEB、TPE−A、およびPEBAX(登録商標)して商業的には知られるポリエーテル−アミド)を含む。硬質セグメントは、ポリアミドブロック(例えば、ジカルボンブロック等のカルボン酸末端アミドブロック)を含み得る、そして軟質セグメントは、ポリエーテルブロック(例えば、ポリオキシアルキレングリコール等のジオール)を含み得る。それらのブロックコポリマーの一般構造式は、次の通りに表し得る:
式中、PAは、硬質セグメントを表し、そしてPEは軟質セグメントを表す。ポリアミドブロックには、ナイロン(例えば、ナイロン6、ナイロン11、ナイロン12、等)を含む種々のアミドを含んでもよい。また、ポリエーテルブロックには、種々のポリエーテル、例えばポリ(テトラメチレンオキシド)(PTMO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ(プロピレンオキシド)(PPO)、ポリ(ヘキサメチレンオキシド)、ポリエチレンオキシド(PEO)、および同様のものを含んでもよい。ポリエーテル:ポリアミドブロックの比は、80:20〜20:80(PE:PA)で変化し得る。ポリエーテルの量が上昇するにつれて、よりしなやかで柔らかい材料が得られる。
一実施形態では、エラストマーポリマーは、TECOFLEX(登録商標)ポリウレタン、CABORTHANE(登録商標)ポリウレタン、PEBAX(登録商標)ポリエーテル−アミド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択してもよい。例えば、エラストマーポリマーは、TECOFLEX(登録商標)EG−93Aポリウレタン、TECOFLEX(登録商標)EG−80Aポリウレタン、TECOFLEX(登録商標)EG−85Aポリウレタン、PEBAX(登録商標)2533ポリエーテル−アミド、PEBAX(登録商標)3533ポリエーテル−アミド、CARBOTHANE(登録商標)PC−3585Aポリウレタン、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。
軟質および硬質セグメントの相対的含有量は、活性医薬成分の1日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度をもたらす。軟質および硬質セグメントの相対的含有量とは、ポリマーにおける軟質セグメント対硬質セグメントの量または含有率を指す。相対的含有量は、軟質セグメント:硬質セグメントの比(例えば、少なくとも約2:1または少なくとも4:1の軟質セグメント:硬質セグメント)として定義してもよい。例えば、軟質セグメント含有量は、硬質セグメント含有量に対して、50%以上、60%以上、70%以上、または80%また以上であってもよい。一実施形態では、相対的含有量は、約70%の軟質セグメントおよび約30%の硬質セグメント、または少なくとも約2.3:1の軟質:硬質(例えば、PEBAX(登録商標)2533ポリエーテル−アミド)である。別の実施形態では、相対的含有量は、約80%の軟質セグメントおよび約20%の硬質セグメント、または少なくとも約4:1の軟質:硬質(例えば、PEBAX(登録商標)3533ポリエーテル−アミド)である。
軟質:硬質セグメントの比は、所望する溶出速度に依存して変化してもよい。特定の理論に縛られることを望まないが、軟質セグメントは賦形剤中へのAPIの収着に寄与し得る、そして/または硬質セグメントは拡散速度(例えば、活性物質が賦形剤を介していかに早く拡散するか)に寄与し得ると考えられている。しかしながら、インプラントが定常状態(例えば、一定またはほぼ一定の溶出速度)に達すると、賦形剤を介した拡散速度はおそらく、あまり重要ではない。従って、軟質セグメント:硬質セグメントの比(例えば、少なくとも約2:1、少なくとも約3:1または少なくとも約4:1)はより高いことが望まれる。軟質および硬質セグメントの相対含有量はまた、軟質および硬質両セグメントの分子量に正比例すると思われる。換言すれば、所定の比率で、軟質セグメントがより高い分子量のポリマーだと、軟質セグメント:硬質セグメントの相対含有率がより高いという結果になる。
軟質および硬質セグメントの各々の分子量は、選択される特定の軟質および硬質セグメントに依存して選択してもよい。特に、軟質セグメントのサイズ(例えば、分子量)は、溶出速度に影響を及ぼし得る。例えば、軟質ブロック(例えば、ポリエーテル)の分子量は、約1000〜12,000ダルトン(ダルトンは、分子量についてg/モルと互換的に使用され得る)の範囲であってもよい。軟質セグメントとしてPTMOを用いる場合、分子量は約1000〜3000ダルトンの範囲であってもよい。溶出を高めるのに、約1000ダルトン未満よりも高い分子量(例えば、約2000〜2900ダルトン)が好ましいことがある。軟質セグメントとしてPPOを用いる場合、分子量は約2000〜12,000ダルトンの範囲であってもよく、そして再び、溶出速度を高めるのに、より高い分子量が好ましいことがある。ポリエーテルブロックアミドの場合、ポリエーテルブロックの分子量は、約400〜約3000ダルトンの間で変化してもよく、そしてポリアミドブロックの分子量は、約500〜約5000ダルトンの間で変化してもよい。特定の理論に縛られることを望まないが、ポリマー中の軟質セグメントの分子量を高めると、硬質セグメントの含有量が低減し、これにより、賦形剤を介したAPIの溶解および拡散が良好になると考えられる。
ポリマーセグメントのショアD硬度またはショア硬度もまた、溶出速度に対する影響を及ぼし得る。いくつかの場合、ショア硬度は、溶出速度に反比例し得る(例えば、ショア硬度が高いと溶出速度が低くなる)。例えば、ポリエーテル−ブロックアミドの場合、ショア硬度が35だと、ショア硬度が25の場合に比べて、溶出速度が低くなる。これは、例えば、図12における、PEBAX(登録商標)2533ポリエーテルアミド(25のショア硬度)およびPEBAX(登録商標)3533ポリエーテルアミド(35のショア硬度)を含むアナストロゾール組成物の溶出速度により示される。
本発明の一実施形態では、賦形剤は、ポリマーが例えば約10%、約5%、または約1%未満の気孔率または空隙率を有するという点で、実質的にまたは完全に非多孔性である。特に、賦形剤は、薬剤送達組成物からAPIの流出を可能にする、物理的な孔またはマクロ孔が存在しないという点で実質的に非多孔性である。別の実施形態では、賦形剤は実質的に水に不溶性で、これは、10,000mL超の水中での1グラムに等しいということである。本発明の別の実施形態では、薬剤送達組成物は、治療的有効量のAPIを放出するのに、インビボでの賦形剤の浸食または分解が必要でない。一方、賦形剤は、移植可能な組成物の意図する寿命の間、インビボで実質的に浸食可能でなく、そして/または実質的に分解可能ではない(例えば、APIは、インビボで材料の浸食または分解によっては放出されない)。
速度制御賦形剤は、活性医薬成分について1日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るために、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対含有量に基づいて選択される、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み得る。治療的有効量のAPIが、活性医薬成分について所望する1日平均溶出速度の最大および最小値間の目標範囲内の擬ゼロ次速度で対象に送達される。擬ゼロ次とは、APIのゼロ次、ほぼゼロ次、実質的にゼロ次、または制御されたもしくは持続性の放出を指す。組成物は最初に、所望する治療効果を生みだす量のAPIを放出し、そして長期間(例えば、約1年)にわたり、徐々に且つ継続的に、治療効果レベルを維持するための異なる量のAPIを放出してもよい。
前述のように、賦形剤は、任意の適切なサイズおよび形状であってもよいリザーバの形状を形成する。例示的な実施形態では、賦形剤は、実質的に円筒形状である。円筒形状の賦形剤の実施形態は例えば、図2に示される。リザーバは、活性成分および送達位置に依存して、任意の適切なサイズ、例えば直径:長さの比が約1:1.5〜1:5であってもよい。
賦形剤の壁厚は、所望する溶出速度をもたらすよう選択してもよい。壁厚は、溶出速度に反比例する。従って、壁厚が厚いほど、低い溶出速度をもたらし得る。賦形剤は、約0.05〜約0.5mm、または約0.1〜約0.3mm(例えば、約0.1mm、約0.2mm、または約0.3mm)の平均厚を有する壁を形成してもよい。図21は、様々な壁厚(すなわち、それぞれ0.15mm、0.2mm、および0.25mm)を有するインプラントからのアナストロゾールの溶出速度の例を示す。
ポリマーは、任意の適切な技法、例えば押出成形、射出成形、圧縮成形、回転成形を用いて加工してもよい。一実施形態では、移植可能な薬剤送達組成物の製造方法は:(a)活性医薬成分の溶出速度を1日平均溶出速度の目標範囲内にするため、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量および分子量に基づき選択し;(b)エラストマーポリマーから中空管を形成し(例えば、図2参照);(c)少なくとも1ヶ月の期間、治療的有効量の活性医薬成分の溶出速度を擬ゼロ次速度にするために、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも1つの収着促進剤を選択して調合し、ここで収着促進剤の量は、1日平均溶出速度に正比例し;(d)活性医薬成分および少なくとも1つの収着促進剤を含む少なくとも1つの離散性固形剤形を、管中に充填し;そして(e)密封された円筒状のリザーバベースの薬剤送達生成物を形成するために、管の両端を密封することを含む。管は、当該分野において公知の任意の適切な手段または技法を用いて密封してもよい。例えば、端を閉栓、追加のポリマーで充填、熱密封、または同様のことをしてもよい。管は、離散性固形剤形が出ないよう、永久的に密封するべきである。また、端は、活性物質が移植後に流出してしまうような穴または開口がないよう、適切に密封するべきである。
活性医薬成分
本発明に係る適切な活性医薬成分は、服薬遵守が問題となっている場合、長期間にわたり治療が必要な場合、および/または、例えば、副作用を最小限にするために(例えば、ゼロオーダーの)一定用量が必要な場合の経口剤形における活性医薬成分を含む。換言すれば、適切な活性物質を、長期間(例えば、何週間、何ヶ月、または何年もの治療を必要とする)持続性の疾患および病状の治療のために選択することができる。疾患および病状には、エストロゲン関連疾患(例えば、乳癌、小児または青年における低身長症)、精神障害(例えば、統合失調症、双極性障害)、前立腺肥大症、過活動膀胱、パーキンソン病、筋弛緩、禁煙、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血症、肺動脈高血圧症、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、クローン病、狼瘡)等が挙げられるが、これらに限定されない。
適切な活性成分は、特に、患者が薬の服用を遵守できない場合、長期間にわたり継続投与が必要な従来の経口剤形に基づいて選択できる。例えば、活性医薬成分は、アナストロゾール、エキセメスタン、デュタステリド、オキシブチニン、レトロゾール、セレギリン、トルテロジン、チザニジン、バレニクリン、リバスチグミン、ラサギリン、アセナピン、パリペリドン、アリピプラゾール、ロチゴチン、葉酸、バルデナフィル、フィンゴリモド、ラキニモド、リスペリドン、ニセルゴリン、グアンファシン、およびそれらの医薬的に許容される塩(例えば、HCl、酒石酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、およびパルミチン酸塩、等)からなる群より選択できる。活性医薬成分は、あるいは、アナストロゾール、エキセメスタン、デュタステリド、オキシブチニン、レトロゾール、セレギリン、トルテロジン、バレニクリン、リバスチグミン、アセナピン、パリペリドン、アリピプラゾール、ロチゴチン、葉酸、バルデナフィル、フィンゴリモド、ラキニモド、リスペリドン、ニセルゴリン、グアンファシン、およびそれらの医薬的に許容される塩(例えば、HCl、酒石酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、およびパルミチン酸塩、等)からなる群より選択してもよい。例えば、医薬的に許容される塩には、オキシブチニンHCl、セレギリンHCl、トルテロジン酒石酸塩、リバスチグミン酒石酸塩、およびアセナピンマレイン酸塩を含んでもよいがこれらに限定されない。本発明の一実施形態では、選択されたAPIは、疎水性である。
本発明の一実施形態によれば、活性医薬成分は、フィンゴリモド遊離塩基である。以下の実施例に記載されるように、フィンゴリモド遊離塩基は、フィンゴリモドHCIと比較して、インビトロでより高い溶出速度を示した。一実施形態によれば、少なくとも1つの離散性固形剤形は、当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し75〜97重量%(例えば、約88%)のフィンゴリモド遊離塩基;当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し1〜25重量%(例えば、約10%)の少なくとも1つの収着促進剤;および当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し0〜5重量%(例えば、約2%)の潤滑剤を含む。
本発明の別の実施形態によれば、活性医薬成分は、バレニクリン遊離塩基である。以下の実施例に記載されるように、バレニクリン遊離塩基は、バレニクリン酒石酸塩と比較して、インビトロでより高く安定な溶出速度を示した。一実施形態によれば、少なくとも1つの離散性固形剤形は、当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し75〜97重量%(例えば、約88%)のバレニクリン遊離塩基;当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し1〜25重量%(例えば、約10%)の少なくとも1つの収着促進剤;および当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し0〜5重量%(例えば、約2%)の潤滑剤を含む。
本発明の別の実施形態によれば、活性医薬成分は、オキシブチニンHClおよぼオキシブチニン遊離塩基からなる群より選択される。一実施形態によれば、オキシブチニンHClおよびオキシブチニン遊離塩基はいずれもインビトロで適切な溶出速度を示した。また、オキシブチニンHClおよびオキシブチニン遊離塩基は、使用されるポリマーの種類に応じて、インビトロで適切な溶出速度を示すことも観察された。例えば、オキシブチニンHClは、TECOFLEX(登録商標)EG−80A およびTECOFLEX(登録商標)EG−85Aインプラントから適切な放出速度を有するが、一方、オキシブチニン遊離塩基は、TECOFLEX(登録商標)EG−93A、TECOPHILIC(登録商標)HP−60D−05、およびTECOPHILIC(登録商標)HP−60D−10インプラントから適切な放出速度を有する。一実施形態によれば、少なくとも1つの離散性固形剤形は、当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し75〜97重量%(例えば、約88%)のオキシブチニン遊離塩基またはオキシブチニンHCl;当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し1〜25重量%(例えば、約10%)の少なくとも1つの収着促進剤;および当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し0〜5重量%(例えば、約2%)の潤滑剤を含む。
エストロゲン関連疾患の治療には、活性成分は、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、等のアロマターゼ阻害剤を含んでもよい。統合失調症を含む精神障害の治療には、活性成分は、リスペリドン、アセナピン(例えば、アセナピンマレイン酸塩)、パリペリドン、等を含んでもよい。双極性障害の治療には、活性成分は、リスペリドン、アリピプラゾール、等を含んでもよい。良性前立腺肥大症の治療には、活性成分は、デュタステリド、等を含んでもよい。過活動膀胱の治療には、活性成分は、オキシブチニンHCl、オキシブチニン塩基、トルテロジン(例えば、トルテロジン酒石酸塩)、等を含んでもよい。パーキンソン病の治療には、活性成分は、セレギリン(例えば、セレギリンHCl)またはロチゴチン等のモノアミンオキシダーゼB阻害剤を含んでもよい。筋弛緩をもたらすには、活性成分は、チザニジン等を含んでもよい。禁煙用には、活性成分は、バレニクリン等を含んでもよい。アルツハイマー病の治療には、活性成分は、リバスチグミン(例えば、リバスチグミン酒石酸塩)等を含んでもよい。鎌状赤血球貧血の治療には、活性成分は、葉酸等を含んでもよい。肺動脈高血圧症の治療には、活性成分は、バルデナフィル等を含んでもよい。多発性硬化症、クローン病、または狼瘡を含む自己免疫疾患の治療には、活性成分は、フィンゴリモド、ラキニモド、等を含んでもよい。
収着促進剤および離散性剤形
本発明の別の態様では、リザーバ内の少なくとも1つの離散性固形剤形はまた、少なくとも1ヶ月の期間、治療的有効量で目標範囲内の擬ゼロ次で活性医薬成分を放出させるために、活性医薬成分の1日平均溶出速度を調節するのに有効な量の少なくとも1つの収着促進剤を含んでもよい。本明細書で使用する場合、用語「調節する」(modulate)または「調節」(modulation)は、薬剤送達組成物の活性変化を言及するのに使用されることがある。これは、溶出速度の変化(例えば、所定の溶出速度または範囲の上昇または下降)に相当し得る。
収着促進剤は、薬剤送達組成物からのAPIの放出を改善する化合物を含んでもよい。特定の理論に縛られることを望まないが、収着促進剤は、対象からリザーバ中に水または他の流体を引き込み、離散性固形剤形を崩壊または分解し、そして/またはAPIを賦形剤の内壁に接触させるかまたは接触したままの状態にさせることにより、薬剤送達組成物からのAPIの放出を改善してもよい。そのような機構は、例えば図1に示され得る。
収着促進剤の量は特に限定されないが、しかし存在する場合、好ましくは固体剤形の約1〜25重量%、より好ましくは固体剤形の約5〜20重量%、さらに好ましくは約10重量%である。収着促進剤の量は、溶出速度に正比例する。換言すれば、組成物中の収着促進剤の重量パーセントが高いと、重量パーセントが少ない場合よりも、平均溶出速度が高くなるようにしてもよい。従って、高い溶出速度をもたらすためには、より高い重量パーセント(例えば、8〜25重量%または約10〜20重量%)の収着促進剤を含むことが好ましいことがある。図13は、それぞれ0%収着促進剤および10%収着促進剤(例えば、クロスカルメロース)を含むアナストロゾール組成物の溶出速度を示す。図13に示すように、10%収着促進剤を含むアナストロゾール組成物は80日超にわたり擬ゼロ次溶出速度をもたらした。
任意の適切な収着促進剤を、当業者により選択してもよい。特に適切な収着促進剤としては、例えば、負に帯電したポリマー、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体(例えば、ポリアクリル酸ナトリウム)、架橋されたポリアクリル酸(例えば、CARBOPOL(登録商標))、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、中性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組合せを含み得る。例示的な実施形態では、収着促進剤は、クロスカルメロースナトリウムである。収着促進剤の量は、特に限定されないが、しかし存在する場合、好ましくは固体剤形の約1〜25重量%、固体剤形の約2〜20重量%、固体剤形の約2〜12重量%、固体剤形の約5〜10重量%(例えば、固体剤形の約5重量%または約10重量%)の程度である。特定の収着促進剤の選択が、溶出速度に対する影響を有することがある。図14は、それぞれ異なる3種の収着促進剤:カルボキシメチルデンプンナトリウム(独国ローゼンバーグにオフィスを有するJRS PHARMA Gmbh & Co.KGより入手できるEXPLOTAB(登録商標))、デンプングリコール酸ナトリウム(同じくJRS PHARMA GmbH & Co.KGより入手できるVIVASTAR(登録商標)P)、およびポリビニルピロリドン(米国ニュージャージー州ウェーンにオフィスを有するAshland Inc.より入手できるPOLYPLASDONE(登録商標)ULTRA 10)を10%含むアナストロゾール組成物の溶出速度を示す。図14に示すように、10%カルボキシメチルデンプンナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムを含むアナストロゾール組成物は80日超にわたり擬ゼロ次溶出速度をもたらした。
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの離散性固形剤形は:当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し75〜97重量%のAPI;当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し1〜25重量%の少なくとも1つの収着促進剤;および当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し0〜5重量%の潤滑剤を含む。例えば、当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し85〜95重量%(例えば、約88重量%)のAPI;当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し5〜20重量%(例えば、約10重量%)の少なくとも1つの収着促進剤(例えば、クロスカルメロースナトリウム;および当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し0〜5重量%(例えば、2%)の潤滑剤(例えば、ステアリン酸)である。別の例では、少なくとも1つの離散性固形剤形は、約89.25%のAPI、約10%の少なくとも1つの収着促進剤(例えば、クロスカルメロースナトリウム)、および約0.75%の潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)を含む。好ましくは、薬剤送達組成物中の各成分は、疾患または治療中の病状の治療に有効な量で提供される。
治療的有効量のAPIを、APIの1日平均溶出速度の目標範囲で、対象に送達してもよい。目標溶出速度(mg/日)は、経口用量速度と比経口生体利用効率の乗数に基づく。溶出速度は、例えば所定の時間、例えば1日の平均に基づく平均速度(すなわち、1日平均溶出速度)であり得る。活性医薬成分の1日平均溶出速度は、薬剤送達組成物における収着促進剤の量に正比例して変化し得る(例えば、収着促進剤より多いと、1日平均溶出速度がより高くなる)。
前述したように、1日平均溶出速度の最小値は、APIの経口投与版についてのトラフ値(例えば、経口製剤の血液/血漿濃度に基づく)に相関し得る。同様に、最大値は、APIの経口投与版についてのピーク値(例えば、経口用量が最初に投与されたときの最大血液/血漿濃度、または医薬的毒性量)に相関し得る。換言すれば、目標範囲は、それぞれ、同じ活性成分を含む同等の経口剤形についての血液/血漿濃度に基づいて決定され得る、最大および最小溶出速度の間の範囲である。表5は、算出した目標溶出速度ならびに目標最大値および最小値を含む適切なAPIの例を示す。
離散性剤形の数および形状は、所望する溶出速度が得られるよう最適にしてもよい。例えば、離散性固形剤形は、リザーバの全空洞を満たさないような適切な形状のものであってもよい。一実施形態では、少なくとも1つの離散性剤形は、固体剤形が球状またはほぼ球状であるという点で、実質的に球形である。例えば、剤形の形状は、完全な球状から約10%を超えて逸脱できない。離散性固形剤形の数は、所定の溶出速度が得られるよう選択してもよい。離散性固形剤形は、1個より多くのペレット(例えば、2〜9個のペレット)を含むことがある。離散性固形剤形の数は、溶出速度と正比例または相関してもよい。換言すれば、剤形の数が多いと、剤形の数が少ない場合よりも、平均溶出速度がより高くなる結果になることがある。従って、高い溶出速度をもたらすためには、より多くの離散性固形剤形(例えば、7〜9個のペレット)を含むことが好ましいことがある。例えば、7または9個のペレットを含むリザーバを有するアナストロゾールの溶出速度(μg/日)を示す図10を参照のこと。ここでは、9個のペレットを含む組成物が、7個のペレットを含む組成物よりも高い溶出プロファイルとなった。
インビボでのリスペリドンの皮下送達
抗精神病薬を効果的に投与するための方法は、個人の反応におけるばらつきおよび予測不可能性が多い。錐体外路症状等の抗精神病薬に関連する多くの有害な副作用があるので、投薬戦略は、しばしばこれらの副作用の回避に基づく。このことは、しばしば、臨床医が特に経口剤形に最適な投薬戦略を探しつづける間の試行錯誤の期間が長くなり、患者が苦しむことにつながる。また、抗精神病薬の作用機序は完全に解明されてはいない。
出願人は、本発明の実施形態に従ってリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む薬剤送達組成物を対象に移植したとき、対象における活性部分血漿濃度プロファイルの結果が、同じ対象または異なる1人以上の対象におけるリスペリドンの経口用量による血漿濃度プロファイルと、有意に異なることを発見した。例えば、本発明の実施形態に係る移植可能な薬剤送達組成物による活性部分血漿濃度プロファイルを、同じ対象、異なる1人の対象、または異なる2人以上の対象で測定したリスペリドンの1回以上の経口用量による血漿濃度プロファイルと比較することができる。2人以上の異なる対象で測定したリスペリドンの1回の経口用量による血漿濃度プロファイルについて、この血漿濃度プロファイルでは、例えば、1人以上の測定値の平均として表すことができる。血漿濃度プロファイルが異なるにもかかわらず、本発明の移植可能なリスペリドン組成物は、1つ以上の精神障害の症状を治療するのに治療的に有効なままである。
本明細書で使用する場合、リスペリドンの「活性部分血漿濃度」とは、リスペリドンおよびその活性代謝物9−OH−リスペリドンの血漿濃度の合計を指す。「ピーク」血漿濃度とは、特定の期間にわたって観察された最高血漿濃度を指す。「トラフ」血漿濃度とは、特定の期間にわたって観察された最低血漿濃度を指す。
上述したように、例えば、下記の実施例33において、本発明の移植可能な組成物は、1日にわたるリスペリドンの1日分の経口用量(例えば、4mg)によるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分と比較して、長期間にわたり(例えば、少なくとも30日間、少なくとも60日間、または少なくとも90日間、少なくとも6ヶ月または少なくとも1年にわたり)ピークおよびトラフ活性部分のリスペリドンの血漿濃度間の差分をかなり減少させるのに有効であることが観察された。また、本発明の移植可能な組成物により、1日にわたる経口用量によるトラフ活性部分血漿濃度に実質的に相当するかまたは有意に大きくない活性部分のピーク血漿濃度が長期間にわたりもたらされ得ることが発見された。
経口剤形による投与から数時間以内の活性部分血漿濃度の有意なピーク(例えば、投与後約3時間以内に、約50ng/mLのピーク活性部分血漿濃度が観察されたことを示す図38参照)とは異なり、本発明の移植可能な組成物では、活性部分血漿濃度がインプラント投与後、一般に、有意なピークがなく経時的に安定したままであった(例えば、投与後約4週間まで、約20ng/mLのピーク活性部分血漿濃度ですら観察されなかったことを示す図39参照)。本発明の移植可能なリスペリドン組成物は、投与後すぐに(例えば、3時間以内、6時間以内、12時間以内、18時間以内、または24時間以内に)ピーク活性部分血漿濃度とはならず、そしてピーク活性部分血漿濃度は、経口剤形によるものに比べ低く、本発明の組成物は、経時的に治療的有効量のままである。
本発明の一実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ(すなわち、もたらす効果がある)、ここでトラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)にわたるピーク活性部分血漿濃度の約50%以上である。特定の実施形態によれば、トラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも1ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度約60%以上、または約70%以上であってよい。例えば、少なくとも1ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度が約20ng/mLの場合、活性部分の濃度は、少なくとも1ヶ月の過程にわたり約10ng/mL(20ng/mLの約50%)〜約20ng/mLの間に維持される(すなわち、トラフ活性部分の濃度は約10ng/mL未満には下降しない)。別の実施例によれば、少なくとも1ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度が約30ng/mLの場合、活性部分の濃度は、少なくとも1ヶ月にわたり約15ng/mL(30ng/mLの約50%)〜約30ng/mLの間に維持される。別の実施例によれば、少なくとも1ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度が約40ng/mLの場合、活性部分の濃度は、少なくとも1ヶ月にわたり約20ng/mL(40ng/mLの約50%)〜約40ng/mLの間に維持される。
特定の実施形態によれば、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤は、少なくとも1つの離散性固形剤形を含む。少なくとも1つの離散性固形剤形は、例えば、当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し75〜97重量%のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩;当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し1〜25重量%の少なくとも1つの収着促進剤;および当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し0〜5重量%の潤滑剤を含んでもよい。例えば、少なくとも1つの離散性固形剤形は、当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し、約88重量%のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩、約10重量%のクロスカルメロースナトリウム、および約2重量%のステアリン酸を含んでもよい。別の実施例によれば、少なくとも1つの離散性固形剤形は、当該少なくとも1つの離散性固形剤形の総重量に対し、約89.25重量の%リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩、約10重量%のクロスカルメロースナトリウム、および約0.75重量%のステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、1つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ、ここでトラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)にわたるピーク活性部分血漿濃度の約50%以上である。別の言い方をすれば、治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法は、対象に治療的に有効な全身性リスペリドン活性部分血漿濃度を、少なくとも1ヶ月もたらすことを含み、ここでトラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも1ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約50%以上である。
例えば、上述したように、トラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも1ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約60%以上であってもよい。あるいは、トラフ活性部分血漿濃度は、少なくとも1ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度の約70%以上であってもよい。別の言い方をすれば、組成物により、対象におけるピーク対トラフ活性部分血漿濃度の比が、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)にわたり約2:1を越えない。例えば、組成物により、ピーク対トラフ活性部分血漿濃度の比が、少なくとも1ヶ月にわたり約1.4:1〜約2:1の間となる場合がある。
本発明の別の実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ(すなわち、もたらす効果がある)、ここで少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)により達成されるトラフ活性部分血漿濃度の約1.5倍以下である。例えば、リスペリドンの1日1回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度が約20ng/mLの場合、移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、少なくとも1ヶ月にわたり約1.5×20ng/mL=30ng/mL以下である。別の実施例では、リスペリドンの1日1回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度が約30ng/mLの場合、移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、少なくとも1ヶ月にわたり約1.5×30ng/mL=45ng/mL以下である。
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、1つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ(すなわち、もたらす効果がある)、ここで、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)により達成されるトラフ活性部分血漿濃度の約1.5倍以下である。別の言い方をすれば、治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法は、対象に、治療的に有効な全身性リスペリドン活性部分血漿濃度を、少なくとも1ヶ月もたらすことを含み、ここで少なくとも1ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの1日1回の経口用量を受けた後の対象におけるトラフ活性部分血漿濃度の50%以下である。
例えば、組成物は、少なくとも1ヶ月にわたり、リスペリドンの1日1回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度の約1.25倍以下、または約1.1倍以下のピーク活性部分血漿濃度を達成できる。あるいは、組成物は、少なくとも1ヶ月にわたり、リスペリドンの1日1回の経口用量により達成されるトラフ活性部分血漿濃度と同等、または実質的に同等なピーク活性部分血漿濃度を達成できる。
本発明の別の実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ(すなわち、もたらす効果がある)、ここで少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約50%以下である。例えば、リスペリドンの1日1回の経口用量により達成されるピーク活性部分血漿濃度が約50ng/mLの場合、少なくとも1ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、約25ng/mL以下である。別の実施形態では、少なくとも1ヶ月にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約40%以下であってもよい。例えば、リスペリドンの1日1回の経口用量により達成されるピーク活性部分血漿濃度が約50ng/mLの場合、少なくとも1ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、約20ng/mL以下である。
別の実施形態によれば、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約60%以下である(例えば、リスペリドンの1日1回の経口用量により達成されるピーク活性部分血漿濃度が約50ng/mLの場合、少なくとも1ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、約30ng/mL以下である);あるいは、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)により達成されるピーク活性部分血漿濃度約70%以下である(例えば、リスペリドンの1日1回の経口用量により達成されるピーク活性部分血漿濃度が約50ng/mLの場合、少なくとも1ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピーク活性部分血漿濃度は、約35ng/mL以下である)。特定の実施形態によれば、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約40%〜約70%の間(例えば、約50%〜約60%)である。
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、1つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)生じ(すなわち、もたらす効果がある)、ここで少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)にわたるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)により達成されるピーク活性部分血漿濃度の約50%以下である。別の言い方をすれば、治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法は、対象に治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を、少なくとも1ヶ月もたらすことを含み、ここで少なくとも1ヶ月にわたる対象におけるピーク活性部分血漿濃度は、リスペリドンの1日1回の経口用量を受けた後の対象におけるピーク活性部分血漿濃度の50%以下である。
本発明の別の実施形態によれば、移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ(すなわち、もたらす効果がある)、ここで少なくとも1ヶ月にわたり(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、または少なくとも3ヶ月にわたる)ピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも2分の1以下(すなわち、約50%以下)である。例えば、リスペリドンの1日1回の経口用量により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分が約30ng/mLの場合、少なくとも1ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、約15ng/mL以下である。
本発明の別の実施形態は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む、1つ以上の精神障害の症状を治療する方法を提供し、ここで当該組成物は、リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む製剤を含み、ここで当該組成物は、対象に皮下投与したとき、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)、治療的に有効な全身性活性部分血漿濃度を生じ(すなわち、もたらす効果がある)、ここで少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、等)にわたるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)(同じ対象)により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも2分の1以下(すなわち、約50%以下)である。別の言い方をすれば、治療的有効量のリスペリドンを対象に皮下送達する方法は、対象に治療的に有効な全身性リスペリドン活性部分血漿濃度を少なくとも1ヶ月もたらすことを含み、ここで、対象におけるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分が、少なくとも1ヶ月にわたり、リスペリドンの1日1回の経口用量を受けた後の対象におけるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも2分の1以下(すなわち、約50%以下)である。
例えば、少なくとも1ヶ月にわたるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも3分の1以下(例えば、約3.75分の1以下)であってもよい。例えば、リスペリドンの1日1回の経口用量により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分が約30ng/mLの場合、少なくとも1ヶ月にわたり移植可能な組成物により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、約10ng/mL以下(少なくとも約30ng/mLの3分の1)である。あるいは、少なくとも1ヶ月にわたるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分は、リスペリドンの1日1回の経口用量(例えば、4mgの用量)により達成されるピークおよびトラフ活性部分血漿濃度間の差分の少なくとも4分の1または少なくとも5分の1(例えば、約6分の1)であってもよい。
薬剤送達組成物、皮下送達システム、およびキット
先に示したように、薬剤送達組成物は長期持続性であり、APIは、長期間(例えば、少なくとも約1ヶ月(約1ヶ月以上)、少なくとも約3ヶ月(約3ヶ月以上)、少なくとも約6ヶ月(約6ヶ月以上)、少なくとも約1年(約1年以上)、またはそれらの範囲内の何れかの期間)擬ゼロ次速度で対象に送達される。
本発明の一実施形態によれば、活性医薬成分を擬ゼロ次で放出するための皮下送達システムは、リザーバを形成する速度制御賦形剤を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。速度制御賦形剤は、活性医薬成分の溶出速度を1日平均溶出速度の目標範囲内にするための硬質セグメントおよび軟質セグメントの相対的含有量を有する実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。少なくとも1つの離散性固形剤形を包含するリザーバは、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも1ヶ月の期間、擬ゼロ次の目標範囲内で治療的有効量の活性医薬成分を放出させるために活性医薬成分の溶出速度を調節するのに有効な量の少なくとも1つの収着促進剤を含む。収着促進剤の量は、1日平均溶出速度に正比例し得る。
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法を用いて、対象の任意の適切な領域に移植され得る。例えば、組成物を、皮膚中または皮膚下、皮下脂肪層、または筋肉内に直接配置することにより上腕の裏側、または上背部(例えば、肩甲骨領域)に皮下移植してもよい。
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、少なくとも1つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物、およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター、ならびに場合により薬剤送達組成物の移植及び外植を実施するための説明書を含む。速度制御賦形剤は、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量は、活性医薬成分の1日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るために選択される。少なくとも1つの離散性固形剤形は、活性医薬成分またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも1ヶ月の期間、活性医薬成分を治療的有効量かつ擬ゼロ次の目標範囲内で放出させるために活性医薬成分の溶出速度を調節するのに有効な量の少なくとも1つの収着促進剤を含み、そして収着促進剤の量は、1日平均溶出速度に正比例し得る。
薬剤送達組成物は、任意の適切な装置または技法、例えば、当業者に公知のインプランター、を用いて、皮下送達してもよい。インプランターに予備充填した薬剤送達組成物をキット中に含んでもよく、あるいは薬剤送達組成物を医師または他の使用者が充填してもよい。インプランターは、対象の送達部位に形成した切開部に挿入可能な移植装置、例えば注射器、カニューレ、トロカールまたはカテーテルであってもよい。適切な移植装置および移植方法には、米国特許第7,214,206号および第7,510,549号(それらの開示は、全ての目的において全体を参照により本明細書に組込まれる)に開示されるトロカールおよび方法が含まれる。例えば、医師により、身体中に組成物を移植するかさもなくば位置決めするための他の適切な方法は、当該分野で公知である。また、除去および/または交換も、当該分野で公知の適切な用具および方法を用いて達成し得る。また、キットには、当該分野で公知の他の装置、例えばメス、クランプ、縫合ツール、水分補給水、および同様のものを含んでもよい。
キットおよびその使用方法の実施形態
本明細書で使用する場合、用語「近位」(proximal)および「遠位」(distal)とは、それぞれ、薬剤溶出インプラントを移植する外科医から近い方向および遠い方向を指す。明確には、挿入器具の遠位部分が対象中に挿入され、そしてこの器具の近位部分が対象の外側に残るということである。図中の基準枠として、「P」として示される矢印は一般に図示される項目の向きに対する近位方向を指し、そして「D」として示される矢印は一般に遠位方向を指す。
図41を参照すると、対象に薬剤溶出インプラントを皮下配置するためのキット10が、本発明の1つの例示的な実施形態に従って示される。キット10は、薬剤溶出インプラント100、およびこの薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための挿入器具200を含む。挿入器具200は、挿入器具200中に予備充填されたインプラント100と共に包装される。挿入器具200を単一の薬剤溶出インプラント100と共に示すが、この器具には対象に移植する予定の複数の薬剤溶出インプラントを予備充填してもよい。加えて、1つ以上の薬剤溶出インプラント100を、挿入器具200とは別々に包装してキット10に入れてもよい。
図42〜50を参照すると、挿入器具200は、中空軸230を有するカニューレ210を含み、ここでカニューレ210は、挿入器具200のハンドル部分224のフロントハブ部分223に連結する。カニューレおよび中空シャフト230は縦軸240を有し、そして中空軸を通って延伸する内部穴または内腔232を形成する。カニューレ210は、挿入器具200が使用されないときは、図42に示される保護シース231により被覆することができる鋭い遠位端234を有する。挿入器具200はまた、(i)ハンドル部分224の後方ハブ部分220、(ii)ハンドル部分224、(iii)ハンドル部分224のフロントハブ部分220、および(iv)中空軸230中に延伸可能なストップロッド250を含む。カニューレ210は、より詳細に説明されるように、ストップロッド250上をすべりスライド自在に移動可能である。
本発明の実施形態によれば、ハンドル部分224は、いくつかの異なる構造により形成してもよい。例えば、ハンドル部分224は、2つの射出成形部分220aおよび220bで構成してもよい。部分220aおよび220bは、例えば対応する複数のソケット228(図50に示す)と対合する複数のピン(図示せず)により、互いに結合してもよい。部分220aおよび220bが互いに連結されると、それらは集合してハンドル部分224のリアハブ部分220およびフロントハブ部分223、およびハンドル部分224を形成する。当業者には容易に明らかだが、ハンドル部分224には他の構成も可能である。フロントハブ部分223は、そこにカニューレ210およびストップロッド250を受けるようになっている。ハンドル部分224は、中空軸230の縦軸240の一方にオフセットされ、使用者が把持できる横方向の延伸部を形成する。一対のフランジ221が、使用者の指に合うようハンドル部分224から外側に突出する。
中空通路230の遠位端234により、内腔232に出口が作られる。内腔232は、中空軸230内に薬剤溶出インプラント100を受け入れて保管するようになっている。薬剤溶出インプラント100は、開放遠位端234を通り中空軸230内へとインプラントを挿入することにより、内腔232に予備充填することができる。この構造において、薬剤溶出インプラント100は、製造業者が器具200の組立て後、挿入器具200内に充填してもよい。あるいは、薬剤溶出インプラント100は、使用者が挿入器具200中に充填してもよい。
図50では、薬剤溶出インプラント100がカニューレ210の中空軸230中に予備充填されており、即使用可能な状態である挿入器具200を示す。ストップロッド250は、近位端252および遠位端254を含む。ストップロッド250の近位端252は、ノブまたはハンドル部分256を含む。ストップロッド250の遠位端254は、当接面259を含む。当接面259は、薬剤溶出インプラント100に近接して中空軸230内に配置される。
カニューレ210は、上述の通り、ストップロッド250上をすべりスライド自在に移動可能である。挿入器具200は2つの設定を有しており、1つは、ストップロッド250上をすべるカニューレ210の軸移動を可能にするものであり、1つは、軸移動を妨げるものである。これらの設定は、カニューレ210に対するストップロッド250の相対的な方向により制御される。ストップロッド250は、中空軸230の縦軸240に対し、ロック解除方向とロック方向との間で軸回転可能である。ロック解除方向だと、カニューレ210、フロントハブ223およびリアハブ220は、ストップロッド250上をすべりスライド可能になる。ロック方向だと、カニューレ210、フロントハブ223およびリアハブ220は、ストップロッド250上をすべりスライド不能になる。
ストップロッド250は、図42Aに最良に見られるように、2つの縦溝236により形成される第1ロック特性を含む。溝236は、ストップロッド250の長さの一部に沿って延伸する。ハンドル部分224は、図50に最良に見られるように、リアハブ220上に位置する1対の突起部216により形成される第2ロック特性を含む。各突起部216は、中空軸230の横軸240に向かって半径方向内向きに延伸する。ストップロッド250がロック方向に回転すると、溝236は突起部216と半径方向に整列しない。こうすると、突起部216はストップロッド250とかみ合うので、カニューレ210がストップロッド上をすべりストップロッドの近位端252に向かうスライドが妨げられる。ストップロッド250がロック解除方向に回転する場合、溝236は、突起部216と半径方向に整列した位置になる。各溝236は、1つの突起部216を受けるような寸法にされる。従って、ロック解除位置では、各突起部216は、溝236内に受けられるので、それにより、ストップロッド250上をすべりストップロッド250の近位端252に向かうカニューレ250のスライドが可能になる。ストップロッド250は、カニューレ210がストップロッド250の近位端252に対して近位に移動した距離を示す目印を、ストップロッド250上に、間隔をあけて含んでもよい。
挿入器具200は、カニューレ210中に予備充填された薬剤溶出インプラント100と共にキット10中に包装される。別の実施形態では、キットには、挿入器具200および薬剤溶出インプラント100を別々に包装して設けてもよい(すなわち、器具はキット中の1つの包装に含まれ、そしてインプラントはキット中の器具を含む包装以外の別の包装に含まれる)。この包装オプションだと、使用者は、その包装からの薬剤溶出インプラントの除去、インプラントの検査、およびインプラントを患者に挿入する直前に器具の中へインプラントを充填することが可能になる。また、このオプションだと、使用者は柔軟に、キット内のインプラントを別の適切なインプラントに置換できる。別々の包装を、異なる性質を有する複数のインプラントを含むキットに使用してもよい。このようなキットだと、異なるインプラントが個々に包装され、そして使用者は適切なインプラントを選択して開封し、器具中にそのインプラントを充填することができる。
本発明にかかるキットは、含まれる薬剤組成物、または他の特徴の点で、互いに異なる1つ以上のインプラントを含んでもよい。例えば、キット10には、単一の薬剤溶出インプラント100が設けられる。インプラント100は、少なくとも1つの離散性固形剤形を含むリザーバを形成するポリマー製の速度制限賦形剤から成る。キットの他の実施形態では、ポリマー製の速度制御賦形剤から成る2以上のインプラントを設けてもよい。図では、挿入器具200に予備充填された単一のインプラント100を概略的に示すが、本発明に係る他の実施形態では、挿入器具には2以上のインプラント100が予備充填されるという特徴があってもよい。本発明の実施形態に係るキットには、1つ以上のインプラントが予備充填された挿入器具、および挿入器具に予備充填せず別に包装した1つ以上のインプラントを設けてもよい。任意の数、種類、または組合せのインプラントおよび器具を、一緒または別包装かにかかわらず、本発明の実施形態に係るキットに設けてもよい。従って、異なる治療効果を有する複数のインプラントを、単一の送達手順で移植することができる。
対象に挿入器具200を挿入する前に、真皮下に皮下腔を設けるのが望ましい場合がある。皮下腔により、カニューレの中空軸の全長を受け入れるのに十分な大きさのポケットが設けられ、よって適切な位置へのインプラントの配置が容易になる。この理由のため、本発明の実施形態に係るキットには、場合により、対象に皮下腔を設けるための別の器具を含んでもよい。図51を参照すると、本発明の実施形態に係る別のキット10’が示される。キット10’は前の図に示されるように、薬剤溶出インプラント100が予備充填された同じ挿入器具200を含む。キット10’はまた、対象に皮下腔を設けるための、トンネリング器具300と呼ばれる第2器具も含む。加えて、キット10’は、これらの器具とは別に包装される別の薬剤溶出インプラント100’を含む。
図52〜60を参照すると、トンネリング器具300は、挿入方向Iに対して平行である水平軸H、および水平軸に対して垂直である垂直軸Vに特徴がある細長い輪郭を有する。トンネリング器具300は、ブレード310およびブレードに取り付けられたハンドル350を含む。ブレード310は、近位端312および遠位端314を有する。ハンドル350も、近位端352および遠位端354を有する。本実施形態では、ハンドル350の遠位端354は、1対のネジ311によりブレード310の近位端312に取り付けられる。当業者には容易に明らかだが、ブレード310は、当該分野で公知の任意の他の手段により、ハンドル350に取り付けてもよい。図52に示すように、ブレード310を側面から見た場合、垂直軸Vに対するブレード310の垂直高さまたは寸法は、遠位端314から近位端312に向かって徐々に大きくなる。ブレード310は、上位面316、およびその上位面の反対側に下位面318を含む。下位面318は、ブレード310の近位端312と遠位端314との間で延伸し、そして水平軸Hに対して水平に延伸する、実質的に平坦な部分322を含む。ブレード310の上位面316は、傾斜面324を形成する。傾斜面324は、平坦部分322に対し鋭角θ(図53で最良に見られる)に延伸する。図56を参照すると、ブレード310は、近位端312で最大幅を有する先細り状の輪郭を有する。ブレード310の幅は、先細っており遠位端314で最小幅になる。ブレード310の各側面は、緩やかな曲面である。ブレード310は、図55に示すように、トンネリング器具300が使用されないときは、保護シース315で被覆してもよい。
ハンドル350は、ベース部分356およびそのベース部分から延伸する細長いグリップ部分358を含む。ベース部分356は、上位面362およびその上位面とは反対側に下位面364を有する。下位面364はブレード310の平坦部分322と実質的に同一面上に延伸し、ブレード310とベース部分356との間に、実質的に連続した面を形成する。グリップ部分358は、ベース部分356から垂直軸Vに対し上方に延伸し、そして上位面366および下位面368に特徴がある。オーバーモールドグリップ372は、グリップ部分358の上位面366およびベース部分362の上位面362上に延伸する。オーバーモールドグリップ372は、器具を把持するためのゴムまたは柔らかいクッション領域となる他の材料から形成してもよい。
本発明の実施形態に係る、薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための方法について、キット10’内の器具を参照した説明はしない。本実施例では,この方法は、ヒト対象の腕にインプラントを皮下配置するために使用される。この方法は、外科医が、インプラントの配置すべき位置にアクセスを有するように、患者の位置決めをすることで開始する。例えば、患者は仰向けに横たわり片腕を折り曲げてひねった位置にして、外科医が上腕の内面へアクセスするようにしてもよい。次に、上腕の挿入部位を位置決めする。1つの可能性として、挿入部位は、患者の肩と肘との間のほぼ中間、および二頭筋と三頭筋との間の谷間に位置決めする。挿入部位が選択されると、その部位の周りの領域を消毒し、そして局所麻酔を投与する。外科医は、滅菌メスを用いて、挿入部位で上腕の長軸を横切る方向に切開を行う。切開の長さは、できるだけ短くあるべきであるが、しかし切開部そして皮膚下にトンネリング器具300のブレード310が挿入できる程度に十分な長さであるべきである。別の実施形態では、薬剤溶出インプラントは、トンネリング器具の補助なしで配置してもよい。そのような場合、切開の長さは、できるだけ短くあるべきであるが、しかし切開部そして皮膚下に挿入器具200のカニューレ210が挿入できる程度に十分な長さであるべきである。
トンネリング器具300を使用する場合、トンネリング器具300をその包装から取り出し(まだ取り出していなければ)、ブレード310の平坦部分322が皮膚上に静置または真上に位置するようトンネリング器具300を切開部に近接して配置し、そしてブレードの遠位端314を切開部と整列させる。また、ブレード310の平坦部分322が患者の腕の長軸と実質的に平行になるように、ハンドル350のベース部分356の上位面364も皮膚上に静置または真上に位置すべきである。次に、ブレート310の遠位端314を切開部分を通して挿入し、そしてブレードを真皮直下そして皮下組織中で進めながら患者の腕中で腕の長軸と実質的に平行な方向に進める。ブレード310を腕中で進めるに従って、上述したブレード310の輪郭のため、腕に侵入するブレードの部分が水平および垂直方向に徐々に広くなり、ブレードにより形成される腔が拡張することにより、鈍的切開でポケットまたはトンネルが形成される。挿入の間、外科医は好ましくは、真皮の直下に挿入経路を維持し、そして目視で皮膚をブレード310により持ち上げて十分な長さおよび幅の皮下トンネルを形成する。次に、ブレード310を患者の腕から取り除く。使い捨てのキットでは、トンネリング器具300を廃棄する。
次に、挿入器具200をその包装から取り出す(まだ、取り出していない場合)。上述したように、挿入器具200は、カニューレ210中に予備充填された薬剤溶出インプラント100と共に包装される。挿入器具200は好ましくは、図41に示すように、ハンドル部分224から引き抜かれたストップロッド250と共に、ロック位置で包装される。外科医は、使用前に、カニューレ210がうっかりストップロッド250上をすべって飛び出ることがないよう、挿入器具200がストップロッド250をロック位置まで回転する設定になっていることを確認したいであろう。外科医は、いくつかの方法でストップロッド250がロックされているか否かを判断できる。例えば、外科医は、ストップロッドがロックまたはロック解除されているか否かを見るために、ストップロッド250上をすべりカニューレ210をスライドさせてみることができる。加えて、またはその代わりとして、外科医は、挿入器具200上の目視可能なマークを確認してストップロッド250がロックまたはロック解除されているかを判断できる。図示の例では、リアハブ部分220は、小さな水平線の形状の第1目印222を有する(図46および47で最良に見られるように)。ストップロッド250は、ストップロッドの円周上に互いに放射状にオフセットされている2つの水平線の形状の第2目印251および第3目印253を有する(図46において最良に見られるように)。ストップロッド250は、第1目印222と第2目印251が整列する第1方向へと、ハブ220に対し回転可能である。この第1方向は、ロック位置に対応する。また、ストップロッド250は、第1目印と第3目印が整列する第2方向へと、ハブ220に対し回転可能でもある。この第2方向は、ロック解除位置に対応する。この第2方向は、ロック解除位置に対応する。好ましい実施形態では、器具は、ストップロッド250がロックおよびロック解除位置に回転すると外科医に触覚的なフィードバックを与える機構を含む。例えば、器具は、ストップロッドがロック位置および/またはロック解除位置に回転したら可聴クリック音を生み出すような、ハブの内側の戻り止めと噛み合う内部スプリングラッチを含んでもよい。また、第2および第3目印を、方向がロック解除位置およびロック位置であることを示す指標となるように色分けしてもよい(例えば、縁および赤色の線)。
ロック位置を確認したら、カニューレ210の遠位端234を切開部中に挿入して皮下組織内へ進める。カニューレ210は、ハブ220の遠位端229が切開部に達するまで、トンネル中を進める。この段階で、中空軸230そしてインプラント100を、トンネル内に配置する。次に、切開部からカニューレ210を引き抜くための準備として、ストップロッド250をロック解除位置に回転させる。ロック解除位置は、可聴クリックにより、または第1目印222および第3目印253を用いた目視基準により確認できる。外科医は、患者の腕に対するストップロッドの位置を固定するために、好ましくは近位端252でまたはその近くで、ストップロッド250の上部に下方へのおだやかな圧力をかける。ストップロッド250が固定されると、外科医は、その固定位置でストップロッド250を片手で保持し、もう片方の手で挿入器具200のハンドル部分224を把持する。次に、外科医は、切開部から離れる方向にハンドル部分224に引張力を与え、切開部からカニューレ210を引き抜く。これは、トンネル内の所定の位置にインプラント100を残しつつ、トンネルからカニューレ210を引き抜くために1回の急速な運きで行ってもよい。カニューレ210の長さに対するインプラント100の長さ、および他の要因によって、カニューレ210を切開部から部分的に除去するときに(すなわち、カニューレ210の残りの部分をトンネルに残しつつ、カニューレ210の一部をトンネルから引き抜くときに)、インプラントを中空軸230から完全に放出してもよい。別のシナリオでは、全カニューレ210を切開部から完全に除去してから(すなわち、トンネルに残存するカニューレ210の部分はない場合)のみ、インプラント100を中空軸230から完全に放出してもよい。
インプラント100は、例えば摩擦等の要因により、カニューレをトンネルから引抜くのに従ってカニューレ210と共に少しの距離を移動してもよい。インプラント100がカニューレ210と共に移動するときに、インプラントは、ストップロッド250の当接面259と接触するまで長距離を移動してもよい。当接面259は、カニューレ210が引き抜かれてもトンネル内部に固定されるので、カニューレ210が引抜かれ切開部から除去されても、インプラントはトンネルから引き抜かれない。
別の実施形態では、インプラント100は次のように送達してもよい。ロック位置を確認したら、カニューレ210の遠位端234を切開部中に挿入して皮下組織内へ進める。カニューレ210は、カニューレ210の遠位端234がトンネル内のインプラント送達の所望する位置に来るまで、トンネル中を進める。この段階で、次に、インプラント100をカニューレ210の遠位端234に向かって進めるための準備として、ストップロッド250をロック解除位置に回転させる。先の実施形態と同様、ロック解除位置は、可聴クリックにより、または第1目印222および第3目印253を用いた目視基準により確認できる。次に、外科医は、遠位側にストップロッド250を押圧し、それにより、インプラント100を中空軸230の中でカニューレ210の遠位端234に向かって進める。インプラントが遠位端234に到達したら、外科医は、次に、患者の腕に対するストップロッドの位置を固定するために、好ましくは近位端252またはその近くで、ストップロッド250の上部に下方への穏やかな圧力をかける。ストップロッド250が固定されると、外科医は、その固定位置でストップロッド250を片手で保持し、もう片方の手で挿入器具200のハンドル部分224を把持する。次に、外科医は、切開部から離れる方向にハンドル部分224に引張力を与え、切開部からカニューレ210を引き抜く。ストップロッド250そしてインプラント100を静止状態で保持しながら、ハンドル部分224そしてカニューレ210をこのように移動することにより、インプラント100が中空軸230を出て対象中へと送達されるようになる。
カニューレ210がトンネルから引き抜かれると、外科医は、トンネル内のインプラント100の位置を確認することができる。外科医は、触診および切開検査によりインプラント100の正しい配置を確認することができる。正しい配置を確認後、外科医または他の医療専門家は、滅菌ガーゼで挿入部位を被覆し、挿入部位に圧力をかけ、そして他の必要ないかなる術後手順に従うべきである。
インプラント100を取り除くためには、切開部をインプラントの一端に隣接させて上腕の長軸に対し横方向に形成する。切開部は、止血鉗子の先端がトンネルへ侵入できるよう適切なサイズであるべきである。止血鉗子の先端を、切開部の中に挿入し、そしてインプラント100の両側にインプラントを把握する位置で配置する。次に、インプラント100を把握し、そして注意してポケットから引き抜く。インプラント100を除去した後、外科医または他の医療専門家は、滅菌ガーゼにより挿入部位を被覆し、挿入部位に圧力をかけ、そして他の必要ないかなる術後手順に従うべきである。
図示される実施形態に示される多くの要素は、装飾要素である。各装飾要素の外観は、特徴が実施できる何れかの機能によっては決定されない。むしろ、各装飾特徴の外観は、美的考慮に基づいて選択される。それらの装飾要素は、所望する製品の外観を成すために、個々にまたは組わ合せて選択される、広範囲の形状、色、寸法および表面テクスチャを有してもよい。例えば、挿入器具200上のフランジ221の形状、輪郭および相対的寸法は、フランジを三日月形状の要素として表す図41〜49に示すようなものである必要はない。フランジ221は、もっと大きくても小さくても良く、そして/または挿入器具200のいずれかの機能的態様を変えることなく、他の形状、例えば三角形もしくは長方形の形状を有してもよい。挿入器具200の他の装飾的態様としては、ハンドル部分224の円周部分(何れの形状でもよい)、ハンドル部分の円周部分と各フランジの周囲との間の共通境界部分、ハンドル部分とフロントハブ223との間の丸みを帯びた移行部、フロントハブ223に対するハンドル部分の偏心軸方向位置、およびハブおよびストップロッドの各種パーツ間の長さおよび直径の違いを含むが、これらに限定されない。トンネリングツール300もまた、把持部分358の上位面366上の複合曲率、把持部分の下位面368の複合曲率、把持部分の砂時計形状の輪郭(図56)、オーバーモールドグリップ372の曲面および丸みを帯びた角(図52および53)、ベース部分356のU字形状(図54〜56)、およびオーバーモールドクリップ372と把持部分358との間の対照的表面テクスチャを含む多くの装飾的特徴を有するが、これらに限定されない。実施形態に基づいて示される装飾態様のうちのいくつかに過ぎない、実施形態のそれらの装飾態様は、器具、または何れかのパーツの機能的目的の実用的な態様に影響を及ぼさず、そして従って、無限の数の他の装飾デザインにより置き換えてもよい。
本発明の実施形態は、下記に示される実施例を参照することにより、さらに理解され得る。
実施例1:アナストロゾール+収着促進剤
API(本実施例ではアナストロゾール)を含むインプラントの製造は、次の一般的手順に従った。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃(または適切なサイズのメス)を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を熱密封して、管部の先端に半球状の栓をした。
離散性固形剤形を次の通りにして調製した。アナストロゾール(88重量%)、クロスカルメロースナトリウム(10重量%)、およびステアリン酸(2重量%)を、Turbulaブレンダー内で予備混合、スラグ化、粉砕、そして500ミクロンのふるいに通し、212ミクロンのふるい上に集めて212〜500ミクロンの粒径とした。アナストロゾールブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。
アナストロゾールペレットは、次に管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部は、上記のように密封することで管部の開放端に半球状のシールをして、インプラントを完全に密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。
実施例2:アナストロゾール+ポリエーテル系ポリウレタン
薬剤インプラントは、脂肪族ポリエーテル系ポリウレタン(TECOFLEX(登録商標)EG−93Aポリウレタン)を管材として用い、実施例1の記載通りに製造した。インプラントの寸法は:インプラントの全長が約45mm、外径(OD)が4.0mm、内径(OD)が3.6mm、そして壁厚が0.2mmであった。次に9個のペレットのアナストロゾールブレンドを管内に配置した。インプラントあたり合計約370mgのアナストロゾールを使用した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で0.9%食塩水(50mL)の溶出浴中に投入した。溶出溶媒を定期的に交換し、400日超HPLCで分析した。図4は、約400日間にわたる、脂肪族ポリエーテル系ウレタン製のインプラントからのアナストロゾールの溶出速度を示す。
実施例3:アナストロゾール+ポリカーボネート系ポリウレタン
薬剤インプラントは、脂肪族ポリカーボネート系ポリウレタン(CARBOTHANE(登録商標)PC−3585Aポリウレタン)を管材として用い、実施例1の記載通りに製造した。インプラントの寸法は:インプラントの全長が約45mm、外径(OD)が4.0mm、内径(OD)が3.6mm、そして壁厚が0.2mmであった。インプラントあたり合計約370mgのアナストロゾールをアナストロゾールブレンドに使用した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で0.9%食塩水(50mL)の溶出浴中に投入した。溶出溶媒を定期的に交換し、約100日間HPLCで分析した。図5は、約100日間にわたる、脂肪族ポリカーボネート系ウレタン製のインプラントからのアナストロゾールの溶出速度を示す。
実施例4:インビボでのインプラントテスト
ビーグル犬におけるアナストロゾールのピークおよびトラフレベルを確立するために、3匹のビーグル犬に対し2週間ARIMIDEX(登録商標)アナストロゾールを経口投与した。これらの曲線を、図6のグラフの左側に示す。ピークレベルは約37ng/mLであり、トラフレベルは約7ng/mLであった。1週間のウォッシュアウト期間の後、次いで、自己対照として、同じビーグル犬に対し、TECOFLEX(登録商標)EG−93Aポリウレタン材料を用いて実施例2に従って作成した約375mgのアナストロゾールを含有するアナストロゾールインプラントを移植した。
移植から335日間の血漿サンプルの分析により、アナストロゾールがアナストロゾールインプラントから溶出したことが示唆された。図6に示すように、約1週間の初期の時間のずれがあった後、アナストロゾールの血漿レベルが評価期間にわたり一貫してトラフレベルを超えていた。実験の終了時に、インプラントを除去したら一週間以内にアナストロゾールレベルは検出不能なレベルに戻った。
実施例5:収着促進剤(クロスカルメロースナトリウム)+ポリカーボネート系ポリウレタン賦形剤
様々な量のクロスカルメロースナトリウムを有するインプラントは、脂肪族ポリカーボネート系ポリウレタン(CARBOTHANE(登録商標)PC−3585Aポリウレタン)を管材として用い、実施例1の通りに調製した。インプラントDでは、クロスカルメロースナトリウムを省略し、追加アナストロゾールに置き換えた。よって、インプラントDの組成物は、88%ではなく98%のアナストロゾールであった。インプラントEは、実施例1の記載通り、10重量%のクロスカルメロースナトリウムを含有させた。
インプラントDおよびEは、次に、実施例2の記載通りにインビトロ溶出についてテストした。平均して、200μg/日未満のアナストロゾールがインプラントDから溶出した。対照的に、インプラントEでは、移植から20日後に平均して500μg/日超のアナストロゾールが溶出した。結果を図7にグラフで示す。よって、図7は、0および10重量%のクロスカルメロースナトリウムを含有する脂肪族ポリカーボネート系ウレタン製のインプラントからのアナストロゾールのインビトロ溶出を示す。
実施例6:収着促進剤の変更
インプラントは、10重量%のクロスカルメロースナトリウムの代わりに次に示す10重量%の収着促進剤:カルボキシメチルデンプンナトリウム(EXPLOTAB(登録商標))、デンプングリコール酸ナトリウム(VIVASTAR(登録商標)P)およびポリビニルピロリドン(POLYPLASDONE(登録商標)ULTRA 10)をそれぞれ用い、実施例1の記載通りに製造した。図14は、3つの異なる種類の収着促進剤を10%含むアナストロゾール組成物の溶出速度を示す。図14に示すように、10%カルボキシメチルデンプンナトリウム又はデンプングリコール酸ナトリウムを含むアナストロゾール組成物は、80日超にわたり擬ゼロ次溶出速度を示した。
また、追加として、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、VIVASTAR(登録商標)PSFおよびEXPLOTAB(登録商標)CLV)、およびポリビニルピロリドン(例えば、POLYPLASDONE(登録商標)ULTRA、POLYPLASDONE(登録商標)XL、およびPOLYPLASDONE(登録商標)XL10)を含む様々な収着促進剤についてもテストした。
実施例7:レトロゾールを放出させるポリエーテル軟質セグメントを有するポリウレタン
薬剤インプラントは、ポリエーテル軟質セグメントを有するポリウレタンであるTECOFLEX(登録商標)EG−80AポリウレタンおよびTECOFLEX(登録商標)EG−85Aポリウレタンを管材として、そしてレトロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例1の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約45mm、ODが4.0mm、IDが3.6mm、そして壁厚が0.2mmであった。合計約370mgのレトロゾールを、10重量%のクロスカルメロースおよび2重量%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で50mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、120日超HPLCで分析した。グラフを図15に示す。
実施例8:アナストロゾールを放出させるポリカーボネート軟質セグメントを有するポリウレタン
薬剤インプラントは、ポリカーボネート軟質セグメントを有するポリウレタンであるCARBOTHANE(登録商標)MPD00311Dポリウレタンを管材として、そしてアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例1の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約45mm、ODが4.0mm、IDが3.6mm、そして壁厚が0.2mmであった。合計約370mgのアナストロゾールを、10重量%のクロスカルメロースおよび2重量%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で50mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、100日超HPLCで分析した。グラフを図16に示す。
実施例9:アナストロゾールを放出させるポリシリコーン軟質セグメントを有するポリウレタン
薬剤インプラントは、ポリシリコーン軟質セグメントを有するポリウレタンであるELAST−EON(商標)ポリウレタンを管材として、そしてアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例1の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約45mm、ODが4.0mm、IDが3.6mm、そして壁厚が0.2mmであった。合計約370mgのアナストロゾールを、10重量%のクロスカルメロースおよび2重量%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で50mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、約50日間HPLCで分析した。グラフを図17に示す。
実施例10:アナストロゾールを放出させるポリエーテル軟質セグメントを有するポリアミド
薬剤インプラントは、異なるショア硬度値のポリエーテル軟質セグメントを有するポリアミドである二種類のPEBAX(登録商標)ポリエーテルアミドを管材として、そしてアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例1の記載通りに製造した。最初の2つの数字はショア硬度を表す(すなわち、PEBAX(登録商標)2533ポリエーテルアミドは25のショア硬度を有し、PEBAX(登録商標)3533ポリエーテルアミドは35のショア硬度を有する)。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約25mm、ODが4.0mm、IDが3.6mm、そして壁厚が0.2mmであった。合計約200mgのアナストロゾールを、10重量%のクロスカルメロースおよび2重量%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で50mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、11週間超HPLCで分析した。グラフを図12に示す。
実施例11:薬剤送達に対するAPIの充填量の影響
インプラントは、TECOFLEX(登録商標)EG−93Aをポリウレタン管として用い、この一連のインプラントでは、API(アナストロゾール)の量をインプラント当たり約125mg〜約540mgで変化させて、実施例1の記載通りに製造した。インプラントは、ペレット数を収容できるような大きさにした。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で50mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、70日超HPLCで分析したところ、インプラント中における充填量が増加するに伴い直線的にアナストロゾールが放出したことが示された。グラフを図18に示す。
実施例12:収着促進剤の変更
インプラントは、TECOFLEX(登録商標)EG−93Aをポリウレタン管として、アナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例1の記載通りに製造した。2種類の収着促進剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウム(EXPLOTAB(登録商標))およびデンプングリコール酸ナトリウム(VIVASTAR(登録商標)P)であった。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約45mm、ODが4.0mm、IDが3.6mm、そして壁厚が0.2mmであった。合計約370mgのアナストロゾールを、10重量%の収着促進剤および2重量%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で50mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、16週間超HPLCで分析した。グラフを図19に示す。
実施例13:ポリカーボネート軟質セグメントを有するポリウレタンからの薬剤送達に対する収着促進剤の濃度の影響
インプラントは、CARBOTHANE PC−3585A管およびアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例1の記載通りに製造した。一連のインプラントでは、賦形剤であるクロスカルメロースナトリウムを省略し、製剤の原料であるアナストロゾールを追加して置き換え、インプラントの最終組成が、実施例1のような88%でなく98%のアナストロゾールとなるようにした。結果を図20に示す。
実施例14:アナストロゾールの溶出速度に対する壁厚の影響
薬剤インプラントは、ポリエーテル軟質セグメントを有するポリウレタンであるTECOFLEX(登録商標)EG−93Aポリウレタンを管材として、そしてアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例1の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約45mm、ODが4.0mm、そして壁厚が0.15mm〜0.25mmの間で変化させた。合計約370mgのアナストロゾールを、10%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で50mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、14週間超HPLCで分析した。グラフを図21に示す。
実施例15:アナストロゾールの溶出速度に対する収着促進剤の濃度の影響
薬剤インプラントは、ポリエーテル軟質セグメントを有するポリウレタンであるTECOFLEX(登録商標)EG−93Aポリウレタンを管材として、そしてアナストロゾールをアロマターゼ阻害剤として用い、実施例1の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約45mm、ODが4.0mm、そして壁厚が0.2mmであった。合計約370mgのアナストロゾールを、2%のステアリン酸ならびに10%〜5%および0%の異なる濃度のクロスカルメロースとともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で50mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、11週間超HPLCで分析した。グラフを図22に示す。
実施例16:収着促進剤を含有および含有しないリスペリドン
API(本実施例ではリスペリドン)を含むインプラントの製造は、次の一般的手順に従った。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃(または適切なサイズのメス)を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を熱密封して、管部の先端に半球状の栓をした。本実施例では、TECOFLEX(登録商標)EG−80Aポリウレタンをポリマー賦形剤として使用した。
離散性固形剤形を次の通りにして調製した。リスペリドン(88重量%)、クロスカルメロースナトリウム(10重量%)、およびステアリン酸(2重量%)を、Turbulaブレンダー内で予備混合、スラグ化、粉砕、そして500ミクロンのふるいに通し、212ミクロンのふるい上に集めて212〜500ミクロンの粒径とした。インプラントAでは、合計約370mgのリスペリドンを10%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸と共にインプラント内に充填した。溶出の比較として、インプラントBは、クロスカルメロースなしで調製し(すなわち、98重量%のリスペリドン)、合計量が約400mgのリスペリドンとした。
リスペリドンブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。リスペリドンペレットは、次に管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部を密封することで管部の開放端に半球状のシールをして、インプラントを完全に密封した。
インプラントの寸法は、全長が約45mm、外径(O.D.)が4.0mm、内径(I.D.)が3.6mm、そして壁厚が0.2mmであった。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で0.9%食塩水(200mL)の溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、HPLCで分析した。結果を図23に示す。収着促進剤を用いることにより、収着促進剤を含有しないインプラントと比較して、有意に高い毎日の溶出速度が達成されたことは注目に値する。
実施例17:クロスカルメロースナトリウムを有するアナストロゾールインプラント
薬剤を含有するペレットを実施例1の記載通りに製造し、ポリマー収着促進剤であるクロスカルメロースナトリウムを、この薬剤ブレンドに添加した。様々な濃度のアナストロゾールおよびクロスカルメロースを有し、ならびに残り2%は潤滑剤としてステアリンを有する9個のペレットの薬剤ブレンドを、ポリウレタン管(TECOFLEX(登録商標)EG−93A)内に配置した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で50mLの食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し13週間HPLCで分析した。グラフを図24に示す。図24に見られるように、最小の割合のポリマー収着促進剤であっても、収着促進剤を添加しない場合と比較して薬剤放出は増加した(比較として図22参照)。最小濃度のクロスカルメロースである2%だと、溶出は約250μg/日であり、一方、最大濃度のクロスカルメロースである10%だと、約850μg/日の溶出速度が達成され、様々なレベルの収着促進剤を添加することにより薬剤放出の調節が可能となった。
実施例18:ポリアクリル酸ナトリウムを有するアナストロゾールインプラント
薬剤を含有するペレットを実施例1の記載通りに製造し、ポリマー収着促進剤であるポリアクリル酸ナトリウムを、この薬剤ブレンドに添加した。様々な濃度のアナストロゾールおよびポリアクリル酸ナトリウムを有し、ならびに残り2%は潤滑剤としてステアリンを有する9個のペレットの薬剤ブレンドを、ポリウレタン管(TECOFLEX(登録商標)EG−93A)内に配置した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で50mLの食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、17週間HPLCで分析した。グラフを図25に示す。図25に見られるように、ポリマー収着促進剤であるポリアクリル酸ナトリウムにより、収着促進剤を添加しない場合と比較して薬剤放出は増加した(比較として図22参照)。ポリアクリル酸ナトリウムの量が薬剤ブレンドの10%から薬剤ブレンドの14%へと増加するに伴い、薬剤放出速度も増加した。
実施例19:クロスカルメロースナトリウムを有するリスペリドンインプラント
薬剤を含有するペレットを実施例1の記載通りに製造し、ポリマー収着促進剤であるクロスカルメロースナトリウムを、この薬剤ブレンドに添加した。様々な濃度のリスペリドンおよびクロスカルメロースを有し、ならびに残り2%は潤滑剤としてステアリンを有する9個のペレットの薬剤ブレンドを、ポリウレタン管(TECOFLEX(登録商標)EG−80A)内に配置した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で500mLの食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、11週間HPLCで分析した。グラフを図26に示す。図26に見られるように、最小の割合のポリマー収着促進剤であっても、収着促進剤を添加しない場合と比較して薬剤放出は増加した(比較として図23参照)。最小濃度のクロスカルメロースである2%だと、溶出は2週目に約1,450μg/日であり、その後徐々に下降して11週目には約850μg/日となったが、一方、最大濃度のクロスカルメロースである12%だと、2週目に約1,800μg/日の溶出速度が達成され、その後徐々に下降して11週目には約1,400μg/日となり、様々なレベルの収着促進剤を添加することにより薬剤放出を制御することが可能になった。
実施例20:ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウムまたはコンドロイチン硫酸を有するリスペリドンインプラント
薬剤を含有するペレットを実施例1の記載通りに製造し、ポリマー収着促進剤であるポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウムまたはコンドロイチン硫酸を、この薬剤ブレンドに添加した。88%のリスペリドンおよび10%のポリマー収着促進剤を有し、ならびに残り2%は潤滑剤としてステアリンを有する9個のペレットの薬剤ブレンドを、ポリウレタン管(TECOFLEX(登録商標)EG−80A)内に配置した。リスペリドンの総充填量は390mgであった。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で500mLの食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、7週間HPLCで分析した。グラフを図27に示す。図27に見られるように、ポリマー収着促進剤により、収着促進剤を添加しない場合と比較して、薬剤放出は増加した(比較として図23参照)。異なる収着促進剤により溶出速度の促進度を異ならせて薬剤放出を制御することが可能になった。
実施例21:カルボキシメチルセルロースナトリウムを有するリスペリドンインプラント
薬剤を含有するペレットを実施例1の記載通りに製造し、ポリマー収着促進剤であるカルボキシメチルセルロースナトリウムを、この薬剤ブレンドに添加した。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、約0.7の置換度および低粘度を有していた(Aqualon(登録商標)カルボキシメチルセルロースナトリウム、7L2)。88%のリスペリドンおよび10%のカルボキシメチルセルロースナトリウムを有し、ならびに残り2%は潤滑剤としてステアリン酸を有する9個のペレットの薬剤ブレンドを、ポリウレタン管(TECOFLEX(登録商標)EG−80A)内に配置した。リスペリドンの総充填量は390mgであった。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で500mLの食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、10週間HPLCで分析した。グラフを図28に示す。図28に見られるように、ポリマー収着促進剤により、収着促進剤を添加しない場合と比較して、薬剤放出は増加し(比較として図23参照)、溶出のプロファイルはクロスカルメロースナトリウムと類似していた。
実施例22:ポリエーテル−ブロック−アミド(PEBAX(登録商標))ポリマーを用いた薬剤インプラント
ポリエーテル−ブロック−アミドポリマーを有する様々なAPIのテストは、次の一般的な手順に従った。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃(または適切なサイズのメス)を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を熱密封して、管部の先端に半球状の栓をした。
APIおよび収着促進剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、をTurbulaブレンダー内で予備混合した。潤滑剤としてのステアリン酸を加え、混合物を再びTurbulaブレンダー内で混合した。標準最終薬剤ブレンドは、88%のAPI、10%の収着促進剤、および2%のステアリン酸粉末であった。
APIブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。薬剤ペレットは、管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部の開放部は、次に半球状のシールになるよう密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。
実施例23:PEBAX(登録商標)インプラントからのグアンファシン遊離塩基の放出
薬剤インプラントは、PEBAX(登録商標)2533およびPEBAX(登録商標)3533を管材として、そしてグアンファシン遊離塩基をAPIとして用い、実施例26の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約50mm、ODが4.0mm、IDが3.6mmそして壁厚が0.2mmであった。合計約375mgのグアンファシンを、10%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で200mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、50日超HPLCで分析した。グラフを図29に示す。
実施例24:PEBAX(登録商標)インプラントからのパリペリドンの放出
薬剤インプラントは、PEBAX(登録商標)2533およびPEBAX(登録商標)3533を管材として、そしてパリペリドンをAPIとしてを用い、実施例26の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約40mm、ODが4.0mm、IDが3.6mmそして壁厚が0.2mmであった。合計約250mgのパリペリドンを、10%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で200mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、それぞれ、70日超および110日超HPLCで分析した。グラフを図30に示す。
実施例25:PEBAX(登録商標)インプラントからのレトロゾールの放出
薬剤インプラントは、PEBAX(登録商標)2533およびPEBAX(登録商標)3533を管材として、そしてレトロゾールをAPIとして用い、実施例26の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約50mm、ODが4.0mm、IDが3.6mmそして壁厚が0.2mmであった。合計約350mgのレトロゾールを、標準ブレンドの変形として15%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で600mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、それぞれ70日超HPLCで分析した。グラフを図31に示す。
実施例26:ポリウレタン製のインプラントからのフィンゴリモド、バレニクリン、およびオキシブチニンの送達
様々なポリウレタン製のインプラントを用いAPIの異なる塩基および塩の形態であるフィンゴリモド、バレニクリン、およびオキシブチニンについてのテストは、次の一般的な手順に従った。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃(または適切なサイズのメス)を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を熱密封することで管部の端に半球状のシールをした。
APIおよび収着促進剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、をTurbulaブレンダー内で予備混合した。潤滑剤を加え、混合物を再びTurbulaブレンダー内で混合した。標準薬剤ブレンドは、88%のAPI、10%の収着促進剤、および2%の潤滑剤であった。
薬剤ブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。薬剤ペレットは、管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部の開放部は、次に半球状のシールになるよう密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。
実施例27:ポリウレタン製のインプラントからのフィンゴリモドの送達
薬剤インプラントは、TECOFLEX(登録商標)EG−80AポリウレタンまたはTECOFLEX(登録商標)EG−93Aポリウレタンを管材として、そしてフィンゴリモド塩酸塩またはフィンゴリモド遊離塩基のいずれかをAPIとして用い、実施例26の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約40mm、ODが4.0mm、IDが3.6mmそして壁厚が0.2mmであった。合計約250mgのフィンゴリモドを、10%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で800mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、30週間HPLCで分析した。グラフを図32に示す。インプラントからの薬剤放出は、同じポリマーからのフィンゴリモド遊離塩基だと、フィンゴリモド塩酸塩と比較して、約7倍高かった。
実施例28:ポリウレタン製のインプラントからのバレニクリン酒石酸塩の送達
薬剤インプラントは、TECOFLEX(登録商標)EG−80A、TECOFLEX(登録商標)EG−85A、TECOFLEX(登録商標)EG−93A、TECOFLEX(登録商標)EG−100A、TECOFLEX(登録商標)EG−65D、またはTECOFLEX(登録商標)EG−68Dポリウレタンを管材として、そしてバレニクリン酒石酸塩をAPIとして用い、実施例26の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約50mm、ODが4.0mm、IDが3.6mmそして壁厚が0.2mmであった。合計約350mgのバレニクリン酒石酸塩を、10%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸とともに各インプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し37℃で200mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、11週間HPLCで分析した。グラフを図33に示す。いずれの薬剤も、バレニクリン酒石酸塩を用いたインプラント(TECOFLEX(登録商標)EG−93A、TECOFLEX(登録商標)EG−100A、TECOFLEX(登録商標)EG−65D、およびTECOFLEX(登録商標)EG−68Dインプラント)からは放出されず、または、TECOFLEX(登録商標)EG−80AおよびTECOFLEX(登録商標)EG−85Aについての放出速度の着実な増加に示すような、長いインキュベーション段階の後にのみ放出された。但し、放出についての対照がなかった。
実施例29:ポリウレタン製のインプラントからのバレニクリン遊離塩基の送達
薬剤インプラントは、TECOFLEX(登録商標)EG−93Aポリウレタンを管材として、そしてバレニクリン遊離塩基をAPIとして用い、実施例26の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約40mm、ODが4.0mm、IDが3.6mmそして壁厚が0.2mmであった。合計約250mgのバレニクリン遊離塩基を、10%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で100mLの0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、11週間HPLCで分析した。グラフを図34に示す。TECOFLEX(登録商標)EG−93Aから薬剤が放出されなかったバレニクリンの酒石酸塩とは対照的に、バレニクリンの遊離塩基形態は、約1,750μg/日で放出された。
実施例30:ポリウレタン製のインプラントからのオキシブチニン塩酸塩の送達
薬剤インプラントは、TECOFLEX(登録商標)EG−80A、TECOFLEX(登録商標)EG−85A、TECOFLEX(登録商標)EG−93A、TECOPHILIC(登録商標)HP−60D−05、およびTECOPHILIC(登録商標)HP−60D−10ポリウレタンを管材として、そしてオキシブチニン塩酸塩をAPIとして用い、実施例26の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約50mm、ODが4.0mm、IDが3.6mmそして壁厚が0.2mmであった。合計約375mgのオキシブチニン塩酸塩を、10%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、HPLCで分析した。グラフを図35に示す。オキシブチニンHClは、TECOFLEX(登録商標)EG−93A、TECOPHILIC(登録商標)HP−60D−05、およびTECOPHILIC(登録商標)HP−60D−10インプラントからは溶出しなかった(データは示さず)が、一方、TECOFLEX(登録商標)EG−80AおよびTECOFLEX(登録商標)EG−85Aインプラントでは適切な放出速度を示した。
実施例31:ポリウレタン製のインプラントからのオキシブチニン遊離塩基の送達
薬剤インプラントは、TECOFLEX(登録商標)EG−80A、TECOFLEX(登録商標)EG−85A、TECOFLEX(登録商標)EG−93A、TECOPHILIC(登録商標)HP−60D−05、およびTECOPHILIC(登録商標)HP−60D−10ポリウレタンを管材として、そしてオキシブチニン遊離塩基をAPIとして用い、実施例26の記載通りに製造した。インプラントの寸法は、インプラントの全長が約50mm、ODが4.0mm、IDが3.6mmそして壁厚が0.2mmであった。合計約370mgのオキシブチニン遊離塩基を、10%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸とともにインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、37℃で0.9%食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、HPLCで分析した。グラフを図36に示す。オキシブチニンHClとは異なり、オキシブチニン遊離塩基は基本的に、あたかも速度制御膜がないかのようにTECOFLEX(登録商標)EG−80AおよびTECOFLEX(登録商標)EG−85Aインプラントから噴き出したが、一方TECOFLEX(登録商標)EG−93A、TECOPHILIC(登録商標)HP−60D−05、およびTECOPHILIC(登録商標)HP−60D−10インプラントからは適切かつ制御可能な放出速度を示した。
実施例32:リスペリドンインプラントの実施形態
リスペリドンをAPIとして含有するインプラントの製造は、次の一般的手順に従った。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃(または適切なサイズのメス)を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を熱密封して、管部の先端に半球状の栓をした。
リスペリドンおよびクロスカルメロースナトリウムをTurbulaブレンダー内で予備混合した。潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再びTurbulaブレンダー内で混合した。最終薬剤ブレンドは、89.25%のリスペリドン、10%のクロスカルメロースナトリウム、および0.75%のステアリン酸マグネシウムであった。
リスペリドンブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮し、各錠剤を約67mgの重さとした。8個のリスペリドン薬剤ペレットは、管の各密封部内に手動で配置し、インプラント当たり合計約480mgのリスペリドンとした。ペレットを含有する各管部の開放部は、次に半球状のシールになるよう密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。インプラントは、37℃で0.9%食塩水からなる溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、HPLCで分析した。グラフを図37に示す。
実施例33:インビボでのリスペリドンインプラント
ヒトにおけるリスペリドンインプラントの臨床試験は、次の一般的手順に従った。6人の統合失調症の対象は、毎日4mgの経口リスペリドン投与により安定化させた。インプラントの挿入前であって4mgのリスペリドン経口投与後、各対象のトラフリスペリドン、9−OH−リスペリドン、および活性部分血漿濃度(すなわち、リスペリドン+9−OH−リスペリドンの合計濃度)を評価し;また、4mgのリスペリドン経口投与後1日目に全24時間にわたる濃度−時間プロファイルを取得し、対象のリスペリドン、OH−リスペリドンおよび活性部分のCmax値を求めた。4mgのリスペリドン経口投与後24時間にわたる6人の対象の平均リスペリドン活性部分血漿濃度(ng/mL)のグラフを図38に示す。
この研究で使用したリスペリドンインプラントは、以下の一般的手順により製造した。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃(または適切なサイズのメス)を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を次の工程により熱密封した。1つの管部を適切に調整した密封機の保持固定具に装填し、そして上記の実施例1に記載のような密封サイクルを開始して、管部の先端に半球状の栓をした。TECOFLEX(登録商標)EG−80Aポリウレタンを、ポリマー賦形剤として用いた。
離散性固形剤形は、リスペリドン(88重量%)、クロスカルメロースナトリウム(10重量%)、およびステアリン酸(2重量%)をTurbulaブレンダー内で予備混合することにより調製した。薬剤ブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。薬剤ペレットは、管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部の開放部は、次に半球状のシールになるよう密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。合計約375mgのリスペリドンを、10%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸と共にインプラント内に充填した。
移植当日は、各対象に2mgのリスペリドンを経口投与し、インプラントからのリスペリドンの放出に関するすべての可能性のある時間のずれを補正した。移植後、血液サンプルを最初の2週間は毎日、そしてその後は毎週、生物分析用に外植するときまで取得した。移植後のリスペリドン、9−OH−リスペリドンおよび活性部分について時間ごとの平均濃度(Cavg)を、移植後3日目から外植直前まで評価した。一人目の対象では、インプラントは30日間その場に残っており、残りの5人の対象では、インプラントは90日間その場に残っていた。外植当日は、対象に2mgのリスペリドンを経口投与して、その日を外植後1日目とし、4mgのリスペリドンという元の経口投与計画に戻した。外植後インプラントに残っている残留リスペリドンを評価し、インプラント中の出発および残留リスペリドンの含有量の差分に基づいて、リスペリドンの1日平均放出速度は約1.45mg/日であると推定された。これは、以前にインビトロで測定した1.3〜1.5mg/日という溶出速度、および28週間にわたりイヌを用いてインビボで測定した1.5mg/日によく相関するものであった。移植後3日目から90日目にわたる6人の対象のリスペリドン、9−OH−リスペリドン、および総活性部分(すなわち、リスペリドン+9−OH−リスペリドン)の血漿濃度(ng/mL)の平均のグラフを図39に示す。図38のグラフ(4mgのリスペリドンの経口投与後24時間のリスペリドン活性部分の平均血漿濃度)と、図39の活性部分のグラフ(移植後3日目から90日目の活性部分の平均血漿濃度)との比較を図40に示す。
図38、39、および40のグラフに示すように、インプラントの場合、活性部分血漿濃度は、約12ng/mLのトラフから約20ng/mLのピークの範囲であり、ピークからトラフまでの差は約8ng/mLであった。従って、インプラントがその場にある間は、活性部分血漿濃度は、ピーク活性部分血漿濃度の約12/20=60%以上であった。移植後のピーク対トラフ比は、約20/12=1.7であった。インプラント内の活性部分血漿濃度は、60日間(約30日目〜約90日目)にわたり約12ng/mLのトラフから約17ng/mLのピークの範囲であり、ピークからトラフまでの差は60日間にわたり約5ng/mLであった。従って、活性部分血漿濃度は、約30日間〜約60日間にわたるピーク活性部分血漿濃度の約12/17=70%以内であった。約30日間〜約60日間にわたるピーク対トラフ比は、約17/12=1.4であった。逆に、4mgの経口用量では、活性部分血漿濃度は、1日にわたり約20ng/mLのトラフから約50ng/mLのピークの範囲であり、ピークからトラフまでの差は1日で約30ng/mLであった。従って、トラフ活性部分血漿濃度は、1日でピーク活性部分血漿濃度の約20/50=40%であった。1日のピーク対トラフ比は、約50/20=2.5であった。
インプラントの場合、約90日間にわたるピーク活性部分血漿濃度(約20ng/mL)は、1日にわたる経口用量の場合のトラフ活性部分血漿濃度(約20ng/mL)とほぼ同等であった。インプラントの場合、約90日間にわたるピーク活性部分血漿濃度(約20ng/mL)は、1日にわたる経口用量の場合のピーク活性部分血漿濃度(50ng/mL)の約40%であった。
インプラントの場合の約30日間〜約60日間にわたるピーク対トラフ血漿レベルの差分(約5ng/mL)は、経口用量の場合の1日間にわたるピーク対トラフ血漿レベルの差分(30ng/mL)の約6分の1以下であった。インプラントの場合の約90日間にわたるピーク対トラフ血漿レベルの差分(約8ng/mL)は、経口用量の場合の1日間にわたるピーク対トラフ血漿レベルの差分(30ng/mL)の約3.75分の1以下であった。
実施例34:インビボでのアナストロゾールインプラント
ヒトにおけるアナストロゾールインプラントの臨床試験は、次の一般的手順に従った。フェーズIの臨床試験を、最大12人の閉経後の女性について、非盲検で、2群に分け、固定用量を反復投与するという設計にして実施し、2〜4週間アナストロゾールの経口剤形を投与(すなわち、1mgのアナストロゾールを含有する経口錠剤を1日1回摂取)した後、6週間本発明の実施形態に係るアナストロゾールを皮下インプラントにより投与し、その後のアナストロゾールの安全性と忍容性、薬剤動態および薬力学を調べた。6人の対象をコホート1に、6人の対象はコホート2に分けた。対象を無作為に、アナストロゾールの経口剤形またはアナストロゾールの皮下インプラントのいずれかをはじめに受けさせた。その後2週間の休薬後、対象の治療を切り替えた。密な薬剤動態学的および薬力学的データを、スケジュール通りの時間に収集した。アナストロゾールおよびエストロゲンのデータを、ICON Development Solutionsが所有するNONMEM(商標)(NONlinear Mixed Effects Modeling(商標))Version 7 level 2.0を使用して評価した。標準的なモデル構成および評価技術を用いた。
本試験で使用したアナストロゾールインプラントは、以下の一般的手順により製造した。管状物を、長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃(または適切なサイズのメス)を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を次の工程により熱密封した。1つの管部を適切に調整した密封機の保持固定具に装填し、そして上記の実施例1に記載のような密封サイクルを開始して、管部の先端に半球状の栓をした。TECOFLEX(登録商標)EG−93Aポリウレタンを、ポリマー賦形剤として用いた。
離散性固形剤形は、アナストロゾール(88重量%)、クロスカルメロースナトリウム(10重量%)、およびステアリン酸(2重量%)をTurbulaブレンダー内で予備混合することにより調製した。薬剤ブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。薬剤ペレットは、管の各密封部内に手動で配置した。ペレットを含有する各管部の開放部は、次に半球状のシールになるよう密封した。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。合計約375mgのアナストロゾールを、10%のクロスカルメロースおよび2%のステアリン酸と共に各インプラント内に充填した。各インプラントは、長さが約50mm、外径が約4.0mm、内径が約3.6mm、そして壁厚が約0.2mmであった。
アナストロゾールの薬剤動態は、一次消去した1コンパートメント線形モデルによってうまく説明された。PKPDモデリングに基づく、投与から安定状態になるまでの時間の長さは、約2週間であった(経時的にアナストロゾールの平均血漿濃度(pg/mL)を示す図61を参照)。エストロゲン形成に対するアナストロゾールの効果は、S字状に阻害薬の効果を示す間接的効果モデルによってうまく説明された。エストロゲンに対するアナストロゾールの濃度応答曲線は浅く(ヒル係数0.455)、半最大応答を達成する濃度値が低かった(アナストロゾール EC50 0.565ng/L)(経時的にエストラジオールの平均血漿濃度を示す図62を参照)。半最大有効濃度(EC50)という用語は、指定された期間の後に最大反応の50%を生じる薬剤の濃度を指す。アナストロゾールの皮下インプラントでは低濃度を達成したにもかかわらず、EC50が低かったために、経口アナストロゾールの投与およびアナストロゾールの皮下インプラント後のエストロゲンの減少は同程度であった。これらの結果は、アナストロゾールの皮下インプラントが、ヒト患者における血清エストラジオール濃度を抑制するのに有効であったことを示唆している。PKPD結果に基づくと、アナストロゾールの皮下インプラントは、少なくとも1年間、エストロゲンを抑制するのに十分なアナストロゾールレベルを維持すると考えられる。というのは、6週間後、その場でアナストロゾールの皮下インプラントに存在するアナストロゾールの約6.8%が吸収されたからである(インプラント除去後のアナストロゾールの血中レベルおよびインプラント中に残存するアナストロゾールの量に基づき決定)。
本発明は特定の実施形態を参照して例示および記載されているが、本発明は示される詳細に限定されるものではない。むしろ、種々の修飾を、請求項の均等物の趣旨および範囲内で、本発明から逸脱することなく、詳細に施すことができる。