JP6141331B2 - グリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ阻害剤としての1h−インダゾール−3−カルボキサミド化合物 - Google Patents
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Description
であって、式中、
RaおよびRa’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子;ハロゲン原子;ヒドロキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよびC1〜C6アルコキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NR1R2、−C(O)OH、−C(O)OR1および−C(O)NR1R2からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、3〜12員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり;
Yは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニル基であり;
RbはC1〜C6アルコキシ基;−C(O)OH;−C(O)OR1;−NO2;−NHC(O)R1であり;
R1およびR2は独立して水素原子、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩に関する。
であって、式中、
RaおよびRa’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子;ハロゲン原子;ヒドロキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよびC1〜C6アルコキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NR1R2、−C(O)OH、−C(O)OR1および−C(O)NR1R2からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、3〜12員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり;
Yは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニル基であり;
RbはC1〜C6アルコキシ基;−C(O)OH;−C(O)OR1;−NO2;−NHC(O)R1であり;
R1およびR2は独立して水素原子、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩の使用に関する。
であって、式中、
RaおよびRa’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子;ハロゲン原子;ヒドロキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよびC1〜C6アルコキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NR1R2、−C(O)OH、−C(O)OR1および−C(O)NR1R2からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、3〜12員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり;
Yは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニル基であり;
RbはC1〜C6アルコキシ基;−C(O)OH;−C(O)OR1;−NO2;−NHC(O)R1であり;
R1およびR2は独立して水素原子、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する1H−インダゾール−3−カルボキサミド、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩の投与による、治療方法に関する。
式(I)の化合物は、当業者に知られる方法により、例えば下記の方法A〜Dにより得ることができる。
第1ステップ:
第1ステップ:
−3’:T1=160℃、T2=130℃;最大電力300W
−45’:T1=160℃、T2=130℃;最大電力300W
−5’;T1=20℃、T2=15℃。
以前に開示した方法A〜Dの1つに従って得られた式(I)の化合物は、下記の技術(a)〜(c)の1つで精製することができる。
20〜45μMシリカカートリッジ上のBiotage Flash Master Personalシステム、または40μMシリカカートリッジを用いるGrace Revelerisフラッシュクロマトグラフィーシステムでフラッシュクロマトグラフィーを行った。
精製する化合物に応じて異なる結晶化溶媒を用いた。溶媒は下記の表2に示す。
LC/MSシステムは、Waters2767サンプルマネージャ、Waters2478デュアルλ吸光検出器およびエレクトロスプレーイオン化(ESI)源を用いるWaters Micromass ZQシングル四重極型質量分析計で構成される。用いたカラムは、X−Bridge Prep C18 5μmと19×10mm(Waters)プレカラムだった。分画回収はシステムソフトウェアMassLynx(商標)v.4.1から得ることができた。検出波長は230nmおよび温度は25℃に設定した。
チャネルA=CH3CN+0.1%ギ酸(溶離液A)
チャネルB=H2O+0.1%ギ酸(溶離液B)
フロー=40ml/分
勾配=15分で達する溶離液Aの最小および最大パーセントは下記の表2に示す。
20a)[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]酢酸エチル
無水エタノール(150ml)中のN−[フェニルメチリデン]−1−(ピペリジン−4−イル)メタンアミン(22g、0.109モル、国際公開第WO2004/101548号に記載されるように調製)の撹拌溶液に、ブロモ酢酸エチル(12mL、0.109モル)および炭酸カリウム(33g、0.24モル)を添加した。溶液を8時間加熱して還流した後、冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより濃縮した。反応混合物を3NのHCl(150mL)で希釈し、室温で2時間撹拌した。酸溶液を次に酢酸エチルで洗浄し、Na2CO3を添加することによりアルカリ性にした。水相を3部分のジクロロメタンで抽出し、これらを再度合わせてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、得られた生成物[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]酢酸エチル20aをさらなる精製なしでそのまま用いた。
1,4−ジオキサンおよび水(3:1比、8mL)中の化合物20(200mg、0.44ミリモル)、ピリジン−3−イルボロン酸(217mg、1.77ミリモル)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロ−パラジウム(II)[Pd(dppf)Cl2](81mg、0.11ミリモル)および炭酸セシウム(575mg、1.76ミリモル)の溶液に、下記のとおりマイクロ波照射を行った:
時間=3’;T1=160℃、T2=130℃;最大電力300W
時間=45’;T1=160℃、T2=130℃;最大電力300W
時間=5’;T1=20℃、T2=15℃。
{4−[({[6−メトキシ−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}酢酸水和物22を、化合物21について記載した手順に従い、(5−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸から出発し、精製に下記の予備HPLCパラメーターを用いて調製した:チャネルA=CH3CN+0.1%ギ酸;チャネルB=H2O+0.1%ギ酸;フロー=40ml/分;勾配=15分で溶離液Aの10%〜45%。収率:33mg、17%。
{4−[({[5−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}酢酸水和物23を、化合物21について記載した手順に従い、(2,3−ジフルオロフェニル)ボロン酸から出発し、精製に下記の予備HPLCパラメーターを用いて調製した:チャネルA=CH3CN+0.1%ギ酸;チャネルB=H2O+0.1%ギ酸;フロー=40ml/分;勾配=15分で溶離液Aの15%〜50%。収率:48mg、24%。
24a)4−({[(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−({[(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル24aを、化合物20について記載した手順に従い、5−メトキシ−1H−インダゾール−3−カルボン酸および4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから調製した。収率:35.2g、96%。
Et2O(1.8L)中の2MのHClを、MeOH(500mL)中の化合物24a(92.8g、0.24モル)の溶液に添加した。混合物を3時間室温で撹拌した後、得られた固体を濾過し、乾燥させ、塩酸5−メトキシ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド24b(61.1g、89%収率)を得た。
アセトン(250mL)中の化合物24b(8g、24.6ミリモル)および炭酸カリウム(17g、123ミリモル)の混合物を1時間還流した後、4−クロロブタン酸エチル(3.62mL、25.9ミリモル)を滴下した。混合物を一晩還流した後、冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、予備HPLC(チャネルA=CH3CN+0.1%ギ酸;チャネルB=H2O+0.1%ギ酸;フロー=40ml/分;勾配=15分で溶離液Aの10%〜45%)によって精製し、0.9g(9%収率)の4−[4−({[(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]ブタン酸エチル24cをもたらした。
25a)4−({[(5−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−({[(5−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル25aを、化合物20について記載した手順に従い、5−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボン酸および4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから調製した。収率:40.6g、87%。
塩酸5−ブロモ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド25bを、化合物24bについて記載した手順に従い、化合物25aから出発して調製した。収率:23.8g、76%
DMF(45mL)中の化合物25b(2g、5.4ミリモル)および炭酸カリウム(2.3g、16.6ミリモル)の混合物を1時間70℃で撹拌した。DMF(5mL)中のブロモ酢酸エチル(0.89mL、8ミリモル)の溶液を滴下した。70℃で3時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。再度合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3:MeOH 95:5)によって精製し、710mg(31%収率)の[4−({[(5−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]酢酸エチル25cをもたらした。
{4−[({[5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}酢酸水和物26を、化合物21について記載した手順に従い、化合物25cおよび(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸から調製した。生成物をMeOH中での結晶化により精製した。収率:55mg、23%。
{4−[({[5−(2,3−ジクロロフェニル)−1H−インダゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}酢酸水和物27を、化合物21について記載した手順に従い、化合物25cおよび(2,3−ジクロロフェニル)ボロン酸から、精製に下記の予備HPLCパラメーターを用いて調製した:チャネルA=CH3CN+0.1%ギ酸;チャネルB=H2O+0.1%ギ酸;フロー=40ml/分;勾配=15分で溶離液Aの20%〜55%。収率:42mg、15%。
{4−[({[5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}酢酸水和物28を、化合物21について記載した手順に従い、化合物25cおよび(3−フルオロフェニル)ボロン酸から、精製に下記の予備HPLCパラメーターを用いて調製した:チャネルA=CH3CN+0.1%ギ酸;チャネルB=H2O+0.1%ギ酸;フロー=40ml/分;勾配=15分で溶離液Aの15%〜50%。収率:87mg、36%。
{4−[({[5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−インダゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}酢酸29を、化合物21について記載した手順に従い、化合物25cおよび(2,3−ジフルオロフェニル)ボロン酸から出発し、精製に下記の予備HPLCパラメーターを用いて調製した:チャネルA=CH3CN+0.1%ギ酸;チャネルB=H2O+0.1%ギ酸;フロー=40ml/分;勾配=15分で溶離液Aの15%〜50%。収率:20mg(11.7%)。
{4−[({[5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}酢酸30を、化合物21について記載した手順に従い、化合物25cおよび(5−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸から出発し、精製に下記の予備HPLCパラメーターを用いて調製した:チャネルA=CH3CN+0.1%ギ酸;チャネルB=H2O+0.1%ギ酸;フロー=40ml/分;勾配=15分で溶離液Aの2%〜40%。収率:47mg(27.8%)。
トルエン/エタノール(1:1比、10mL)中の生成物25c(170mg、0.4mmol)、ビニル−ボロン酸ピナコールエステル(0.53mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロ−パラジウム(II)(50mg、0.06mmol)、炭酸ナトリウム飽和溶液(1.7mL)の混合物を、マイクロ波オーブンにおいて150℃、500Wで2時間加熱した。セライトでの濾過後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカートリッジを通してクロロホルム/エタノール1:1比の混合物で溶離した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗中間体をエタノール(20mg/mL)に溶解し、Thales Nano H−CUBE水素化反応装置において10%Pd/Cカートリッジで30℃、1mL/分で水素化し、下記の予備HPLCパラメーターを用いて精製した、[4−({[(5−エチル−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]酢酸31を得た:チャネルA=CH3CN+0.1%ギ酸;チャネルB=H2O+0.1%ギ酸;フロー=40ml/分;勾配=15分で溶離液Aの10〜45%。収率:170mg(41.0%)。
{4−[({[5−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}酢酸32を、化合物31について記載した手順に従い、1−メチルエチレン−ボロン酸ピナコールエステルから出発して調製した。収率=33mg(7.7%)。
{4−[({[5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}酢酸33を、化合物31について記載した手順(水素化ステップなし)に従い、4−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル−ボロン酸ピナコールエステルから出発して調製した。収率=150mg(37.7%)。
[4−({[(5−シクロへキシル−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]酢酸34を、化合物31について記載した手順に従い、シクロへキセニル−ボロン酸ピナコールエステルから出発して調製した。収率=158mg(39.6%)。
[4−({[(5−ペンチル−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]酢酸35を、化合物31について記載した手順に従い、5−ペンチル−ボロン酸ピナコールエステルから出発して調製した。収率:176mg(45.6%)。
36a){3−[4−({[(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]プロピル}カルバミン酸tert−ブチル
DMF(45ml)およびトリエチルアミン(1.3ml、9.5mmol)中の化合物24b(1.37g、4.36mmol)の溶液を80℃で1時間撹拌した後、(3−ブロモプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(1.7g、7.1mmol)で処理した。混合物を一晩同じ温度で撹拌した。混合物を次に室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発により除去した。粗{3−[4−({[(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]プロピル}カルバミン酸tert−ブチル36aをさらなる精製なしでその後のステップに用いた。
CH2Cl2(15ml)中の粗{3−[4−({[(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]プロピル}カルバミン酸tert−ブチル36a(約1.8g)の溶液を、トリフルオロ酢酸(7ml)で室温で一晩処理した。溶液を次に水(50ml)に注ぎ、CH2Cl2(3×20ml)で洗浄した。酸相を塩基性化し、減圧下で濃縮した。固体残渣を8/2比のCH3Cl/CH3OHの混合物(3×20ml)で抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗N−{[1−(3−アミノプロピル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−メトキシ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド36bをさらなる精製なしで次のステップに用いた。
N−({1−[3−(ブタノイルアミノ)プロピル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−メトキシ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド37を、化合物36について記載した手順に従い、塩化ブタノイルから出発して調製した。収率=75mg(36.8%)。
N−[(1−{3−[(2E)−ブト−2−エノイルアミノ]プロピル}ピペリジン−4−イル)メチル]−5−メトキシ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド38を、化合物36について記載した手順に従い、塩化(2E)−ブト−2−エノイルから出発して調製した。収率=45mg(51.4%)。
5−メトキシ−N−({1−[3−(プロパノイルアミノ)プロピル]ピペリジン−4−イル}メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド39を、化合物36について記載した手順に従い、塩化プロパノイルから出発して調製した。収率=90mg(68.8%)。
N−({1−[3−(ブト−2−イノイルアミノ)プロピル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−メトキシ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド40を、化合物36について記載した手順に従い、塩化2−ブチノイルから出発して調製した。収率=17mg(17.1%)。
−78℃まで冷却したCH2Cl2(15ml)中の化合物20(200mg、0.44mmol)の溶液に、CH2Cl2中の1MのBBr3の溶液(2.2ml、2.2mmol)をゆっくり添加した(約1時間)。混合物を室温に達するまで放置し、この温度で2日間撹拌した。混合物を次にNaHCO3の飽和溶液に注ぎ、CH2Cl2(3×100ml)で抽出した。塩基相を1NのHClで酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を次にDMSO(6ml)で処理し、[4−({[(5−ブロモ−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]酢酸41を下記の予備HPLCパラメーターを用いて精製した:チャネルA=CH3CN+0.1%ギ酸;チャネルB=H2O+0.1%ギ酸;フロー=40ml/分;勾配=15分で溶離液Aの10%〜45%。収率36mg。
[4−({[(5−ブロモ−6−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]酢酸42を、化合物41の調製において記載した精製ステップにより得た。収率35mg。
[4−({[(5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]酢酸エチルを、化合物25cについて記載した手順に従い、塩酸5−メトキシ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド24bから出発して調製した(65%)。
本発明において有用な式(I)の化合物の薬理学的特性を下記のセクションに記載する方法により評価した。
ヒトGSK−3βに対する活性を(Meijer et al., Chem.Biol.,2003−10:1255−1266に従って)下記の方法を用いて評価した。
(a)化合物1および2を、それらの選択性を評価するため、60キナーゼのパネルに対して試験した。アッセイはアッセイファミリーの多様性を考慮して選択した。
−タンパク質−セリン/スレオニンキナーゼ;
−タンパク質−チロシンキナーゼ;
−その他のキナーゼ;および
−異型キナーゼ。
Claims (22)
- 下記の一般式(I):
RaおよびRa’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子;ハロゲン原子;ヒドロキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよびC1〜C6アルコキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NR1R2、−C(O)OH、−C(O)OR1および−C(O)NR1R2からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、3〜12員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり;
Yは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニル基であり;
RbはC1〜C6アルコキシ基;−C(O)OH;−C(O)OR1;−NO2であり;
R1およびR2は独立して水素原子、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩。 - RaおよびRa’が、互いに同じまたは異なるが、水素原子;塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子;ヒドロキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、またはC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NR1R2、−C(O)OH、−C(O)OR1および−C(O)NR1R2からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、4〜10員を有する、飽和もしくは不飽和の炭素環または飽和もしくは不飽和の複素環であり;R1およびR2が独立して水素原子、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、およびフェニル基である、請求項1に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物。
- RaおよびRa’が、互いに同じまたは異なるが、塩素もしくは臭素から選択されるハロゲン原子;ヒドロキシ基;C1〜C6アルキル基;C1〜C6アルコキシ基;または任意でハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NR1R2および−COOHからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、5〜6員を有する、飽和もしくは不飽和の炭素環または飽和もしくは不飽和の複素環であり;R1およびR2が独立して水素原子、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、およびフェニル基である、請求項2に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物。
- RaおよびRa’が、互いに同じまたは異なるが、臭素原子;ヒドロキシ基;C1〜C3アルコキシ基;または任意でハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、−NR1R2および−COOHからなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換される、6員を有する、不飽和炭素環または不飽和複素環であり;R1およびR2が独立して水素原子、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、およびフェニル基である、請求項3に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物。
- Yが、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル基である、前請求項のいずれか1項に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物。
- YがC1〜C6アルキル基である、請求項5に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物。
- YがC1〜C3アルキル基である、請求項6に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物。
- RbがC1〜C6アルコキシ基;−C(O)OH;−C(O)OR1である、前請求項のいずれか1項に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物。
- RbがC1〜C6アルコキシ基、−C(O)OHである、請求項8に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物。
- RbがC1〜C3アルコキシ基、−C(O)OHである、請求項9に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物。
- R1およびR2が独立してC1〜C3アルキル基である、前請求項のいずれか1項に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物。
- (i)インスリン抵抗性障害;(ii)神経変性疾患;(iii)気分障害;(iv)統合失調症;(v)癌性障害;(vi)炎症;(vii)物質乱用障害;(viii)てんかん;および(ix)精神因性疼痛からなる群から選択される、GSK−3βの無制御活性化および/または過剰発現に起因する疾患の治療用医薬を製造するための、下記の一般式(I):
RaおよびRa’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子;ハロゲン原子;ヒドロキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよびC1〜C6アルコキシ基;任意でハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NR1R2、−C(O)OH、−C(O)OR1および−C(O)NR1R2からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、3〜12員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり;
Yは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、およびC1〜C3アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換される、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニル基であり;
RbはC1〜C6アルコキシ基;−C(O)OH;−C(O)OR1;−NO2であり;
R1およびR2は独立して水素原子、C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する1H−インダゾール−3−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩の使用。 - 前記インスリン抵抗性障害が2型糖尿病、X症候群、肥満および多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される、請求項12に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミドの使用。
- 前記神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、および脊髄性神経変性障害からなる群から選択される、請求項12に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミドの使用。
- 前記脊髄性神経変性障害が筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症および脊髄損傷による神経変性からなる群から選択される、請求項14に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミドの使用。
- 前記気分障害が双極性障害およびうつ病性障害からなる群から選択される、請求項12に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミドの使用。
- 前記双極性障害がI型双極性、II型双極性、気分循環性および特定不能の双極性障害(BD−NOS)からなる群から選択される、請求項16に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミドの使用。
- 前記うつ病性障害が大うつ病性障害(MDD)、非定型うつ病(AD)、メランコリー型うつ病、精神病性大うつ病(PMD)、緊張病性うつ病、産後うつ病(PPD)、季節性情動障害(SAD)、気分変調症、および特定不能のうつ病性障害(DD−NOS)からなる群から選択される、請求項16に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミドの使用。
- 前記物質乱用障害が精神刺激薬による乱用障害の群から選択される、請求項12に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミドの使用。
- 前記統合失調症が妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、単純型統合失調症、残遺型統合失調症、および未分化型統合失調症からなる群から選択される、請求項12に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミドの使用。
- 前記癌性障害が前立腺、膵臓、卵巣、および大腸癌ならびにMLL関連白血病からなる群から選択される、請求項12に記載の1H−インダゾール−3−カルボキサミドの使用。
- 少なくとも1つの上記請求項1〜11のいずれか1項において定義した式(I)の化合物、医薬的に許容可能な有機もしくは無機酸もしくは塩基を含むその塩、またはそのアルキルエステル、アリールエステルもしくはヘテロアリールエステル、および少なくとも1つの不活性で医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
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GB0414438D0 (en) * | 2004-06-28 | 2004-07-28 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
AR052559A1 (es) * | 2005-01-21 | 2007-03-21 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados de pirazol para inhibir cdk's y gsk's |
EP1692939A1 (en) * | 2005-02-19 | 2006-08-23 | Bayer CropScience S.A. | Pesticidal substituted piperidines |
JP5451602B2 (ja) * | 2007-06-08 | 2014-03-26 | アッヴィ・インコーポレイテッド | キナーゼ阻害薬としての5−ヘテロアリール置換インダゾール類 |
UA99927C2 (uk) | 2007-11-12 | 2012-10-25 | Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. | Медикамент, який є активним при невропатичному болі |
US8377968B2 (en) * | 2008-06-02 | 2013-02-19 | Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. | N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers |
TW201040191A (en) | 2009-03-27 | 2010-11-16 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
US7947728B1 (en) * | 2009-11-11 | 2011-05-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indole and indazole analogs as glycogen synthase activators |
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