JP6124986B2 - 拡張期心不全を処置するための増殖分化因子(gdf) - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、2012年3月19日に提出された米国仮出願第61/612,550号および2012年5月22日に提出された米国仮出願第61/649,962号の恩典を主張する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、EFS-Webを介してASCIIフォーマットで提出されている配列表を含む。2013年3月7日に作成された該ASCIIコピーのファイル名は、043214-073892-PCT_SL.txtであり、サイズは58,885バイトである。
本明細書において記述される技術の態様は、拡張期心不全、心肥大、および関連状態の処置に関する。
多細胞生物の加齢により、正常な心機能が失われる可能性があり、最終的に心不全が起こりうる。心不全は、50歳を超える人々では約1%が罹患するが、75歳を超える人々では5%超が罹患し、わが国において高齢者の割合の急増が続いていることから、加齢関連心不全がますます有病率の高い健康状態となるのは確実である。ほとんどの加齢関連心不全は、正常な収縮機能を伴い、これは心肥大(すなわち、心組織の肥大)に関連することの多い状態であり、「拡張期心不全」と呼ばれる(G, P. Aurigemma, N Engl J Med 355, 308 (Jul 20, 2006)(非特許文献1))。拡張期心不全は、心不全の症例の40〜60%を占める(非特許文献1); S. A. Hunt et al., Circulation 2009 119:e391(非特許文献2); D. W. Kitzman, K. R. Daniel, Clin Geriatr Itled 2007 23:83(非特許文献3); J. C. Finerty, Physiol Rev 1952 32:277(非特許文献4))。拡張期心不全の予後は収縮期心不全と同程度に不良であり得(非特許文献1)、心不全による初回入院後の5年死亡リスクは、一般的な悪性腫瘍の5年死亡リスクにほぼ等しい(D. E. Wright, et al. Science 2001 294: 1933(非特許文献5))。収縮期心不全の処置は大きく進歩しており、過去20年間で転帰は実質的に改善されているが、拡張期心不全の処置はなかなか進歩が見られない(非特許文献2)。実際のところ、加齢に伴う拡張機能障害に関連する心室「硬化」を経験している患者のための具体的な治療はないとも言える(非特許文献3)。この臨床での現実こそが、収縮期心不全の死亡率は低下しているのに拡張期心不全はそうではないという知見(非特許文献4)の説明となり得、かつ拡張期不全を標的とする新規治療戦略に対する臨床上の強い必要性を浮き彫りにする。
本明細書において記述される技術の態様は、動物の血液中のGDF11レベルが年齢とともに減少し、GDF11レベルのこの減少が高齢化した動物の心肥大に関連するという発見に基づいている。本発明者らは、特にGDF11が加齢に関連する心臓の状態を含む心臓の状態に関連することから、動物においてGDF11レベルを増加させることが治療的に有望であることをさらに発見した。
本明細書において記述される技術の態様は、動物が年をとるにつれて、そのGDF11ポリペプチドレベルが減少して、それによって心肥大が起こるという発見に基づいている。本明細書において、拡張期心不全、心肥大、加齢関連心肥大、高血圧症、弁膜症、大動脈弁狭窄症、遺伝性肥大型心筋症、および/または加齢による心臓の硬化を含むがこれらに限定されるわけではない心臓の状態を処置するための方法および組成物が記述される。これらの方法および組成物は、概して、本明細書において記述される心臓の状態を処置、予防、または回復させるために対象におけるGDF11ポリペプチドのレベルを増加させることに関する。
を参照されたい。
1.対象におけるGDF11ポリペプチドレベルを増加させる組成物を該対象に投与する段階を含む、加齢関連状態を処置する方法。
2.加齢関連状態が、心血管状態、心臓の老化、骨格筋の老化、および脳の老化からなる群より選択される、項目1記載の方法。
3.対象が、拡張期心不全、心肥大、加齢関連心肥大、高血圧症、弁膜症、大動脈弁狭窄症、遺伝性肥大型心筋症、または加齢による心臓の硬化からなる群より選択される状態を有するかまたは有すると診断されている、項目1〜2のいずれか1つに記載の方法。
4.GDF11ポリペプチドレベルが対象の循環血液中のGDF11レベルである、項目1〜3のいずれか1つに記載の方法。
5.GDF11ポリペプチドレベルが、対象の心組織におけるGDF11レベルである、項目1〜3のいずれか1つに記載の方法。
6.組成物がGDF11ポリペプチドを含む、項目1〜5のいずれか1つに記載の方法。
7.組成物が、SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、項目1〜6のいずれか1つに記載の方法。
8.組成物が、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、項目1〜6のいずれか1つに記載の方法。
9.組成物が、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、項目1〜6のいずれか1つに記載の方法。
10.組成物が、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、項目1〜6のいずれか1つに記載の方法。
11.組成物が、SEQ ID NO:1、2、14、または15のいずれかのアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドのホモ二量体を含む、項目1〜10のいずれか1つに記載の方法。
12.組成物が、SEQ ID NO:1、2、14、または15のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドの複合体を含む、項目1〜11のいずれか1つに記載の方法。
13.組成物が、GDF11ポリペプチドをコードする核酸を含む、項目1〜12のいずれか1つに記載の方法。
14.組成物が、静脈内、皮下、動脈内、および冠動脈内からなる群より選択される経路により投与される、項目1〜13のいずれか1つに記載の方法。
15.GDF11レベルが少なくとも100%増加する、項目1〜14のいずれか1つに記載の方法。
16.GDF11レベルが健康な参照レベルの少なくとも75%まで増加する、項目1〜15のいずれか1つに記載の方法。
17.単離されたGDF11ポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
18.心血管状態、心臓の老化、骨格筋の老化、脳の老化、拡張期心不全、心肥大、加齢関連心肥大、高血圧症、弁膜症、大動脈弁狭窄症、遺伝性肥大型心筋症、または加齢による心臓の硬化からなる群より選択される状態を処置するための、GDF11ポリペプチドの使用。
19.GDF11ポリペプチドレベルが、対象の循環血液中のGDF11レベルである、項目18記載の方法。
20.GDF11ポリペプチドレベルが、対象の心組織におけるGDF11レベルである、項目18〜19のいずれか1つに記載の方法。
21.組成物が、GDF11ポリペプチドを含む、項目18〜20のいずれか1つに記載の方法。
22.組成物が、SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、項目18〜21のいずれか1つに記載の方法。
23.組成物が、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、項目18〜22のいずれか1つに記載の方法。
24.組成物が、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、項目18〜22のいずれか1つに記載の方法。
25.組成物が、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、項目18〜22のいずれか1つに記載の方法。
26.組成物が、SEQ ID NO:1、2、14、または15のいずれかのアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドのホモ二量体を含む、項目18〜25のいずれか1つに記載の方法。
27.組成物が、SEQ ID NO:1、2、14、または15のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドの複合体を含む、項目18〜26のいずれか1つに記載の方法。
28.組成物が、GDF11ポリペプチドをコードする核酸を含む、項目18〜27のいずれか1つに記載の方法。
29.組成物が、静脈内、皮下、動脈内、および冠動脈内からなる群より選択される経路によって投与される、項目18〜28のいずれか1つに記載の方法。
30.GDF11レベルが少なくとも100%増加する、項目18〜29のいずれか1つに記載の方法。
31.GDF11レベルが、健康な参照レベルの少なくとも75%まで増加する、項目18〜30のいずれか1つに記載の方法。
心不全の最も一般的な型は、収縮機能が正常な状態で起こり、特異的処置がなく、高齢者においてしばしば心肥大を伴う。加齢において心肥大を促進する生物学的機序を明らかにするために、異なる月齢の動物を結合させて血液循環を共有させる外科技法である異時性並体結合を用いて循環因子の影響を試験した。若齢マウスの循環血液に4週間曝露した後、老齢マウスの心肥大は、心筋細胞のサイズの減少および分子リモデリングを伴って、劇的に縮小した。加齢関連肥大の回復は、並体結合の血行力学的または行動学的な効果が原因ではなく、血液由来因子が関係している。修飾アプタマー法によるプロテオミクスを用いて、TGFβスーパーファミリーメンバーであるGDF11が、年と共に減少する循環因子として若齢マウスにおいて同定された。GDF11を若いレベルまで回復させる老齢マウスの処置により、並体結合の効果が再現されかつ加齢関連肥大が回復し、これにより心臓の老化に関する新しい治療機会が提供された。
異時性並体結合は加齢関連心肥大を回復させる。
本発明者らは、若齢マウスに特異的な循環因子が心臓の老化を回復させうるという仮説を立てた。この仮説を調べるために、若齢の雌性C57BL/6マウス(Y-HP、2ヶ月齢)を、老齢のパートナー(O-HP、23ヶ月齢)に外科的に結合させる異時性並体結合(HP)ペアを作製して、これらを、同一の月齢で結合させた等時性並体結合(IP)ペア(若齢-若齢(Y-IP)、または老齢-老齢(O-IP))、ならびに対照として、ペアを形成していない同齢かつ同性のマウス(若齢Yおよび老齢O)と比較した(図1A)。C57Bl/6マウスにおける心臓の老化は、性差非依存的な加齢関連心肥大の発症を含むヒトの心臓の老化を再現する(Dai et al., 2009)。並体結合ペアを4週間維持した後、分析を行って、類似遺伝子性のマーカーを用いて、老齢(CD45.2+)対若齢(CD45.1+)パートナーの血液細胞を識別した(Wright et al., 2001)。この戦略によって、ペアにおける血液キメラ現象をモニターすることが可能となった。しかし、老齢のCD45.1+マウスは市販されていないので、等時性の老齢マウスペアを作製するのにはCD45.2+マウスのみを用いた。マウスを結合後4週目に安楽死させて、一方のパートナー(CD45.1+)からのドナー由来血液細胞が他方のパートナー(CD45.2+)の血液または脾臓に出現する頻度を測定することによって、ペアのほとんど(>90%)において交叉循環を確認した(図5)。
これらのデータによって生じた重要な疑問は、血行力学的効果が、異時性並体結合後の老齢マウスにおいて認められた心肥大の縮小を媒介しうるか否かという点である。並体結合の状況における血行力学的問題を調べるために、雌性の異時性並体結合ペア(若齢の2ヶ月齢と老齢の21ヶ月齢)を作製して、交叉循環の発生を確認するために類遺伝子性のマーカーを用いて、同数の若齢および老齢の等時性並体結合ペア、ならびに同性かつ同齢の非並体結合対照と比較した(図6A)。
若齢CD54.1マウスは、若齢CD45.2マウスと比較してベースラインで有意に低い血圧を有することから、CD45.2マウスのみを用いて並体結合実験を繰り返して、若齢CD45.2雌性マウス(Y-HP、2ヶ月齢)を老齢のCD45.2パートナー(O-HP、23ヶ月齢)に結合した異時性ペアを作製した。これらの異時性マウスを、並体結合の4週間後に等時性ペア(Y-IP、2ヶ月齢、またはO-IP、23ヶ月齢)と比較した。この実験におけるマウスは遺伝的に同一であったことから、フローサイトメトリーを用いてこれらのペアにおけるキメラ現象の確立を確認することができなかった;しかし、このモデルについての十分な経験は、完全な同遺伝子型ペアにおいて交叉循環が有効に確立されるという結論を強く支持する(Pietramaggiori et al., 2009)。
心肥大は、多数の心マーカーの発現の変化に関連する。O-HPマウスにおける肥大の回復を分子レベルで評価するために、心筋肥大の分子マーカーである心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)および脳のナトリウム利尿性ペプチド(BNP)の心臓での転写物発現を定量した(図4A〜4B)。ANPおよびBNP転写物レベルの有意な減少が、等時性の同齢対照と比較して、若齢循環血液に曝露した老齢マウスの心臓において検出された。筋小胞体のカルシウムATPアーゼ(SERCA-2)(その発現は年齢と共に変化し得(Dai et al., 2009)、かつ正常な拡張時弛緩にとって機能的に重要である)の転写物レベルも同様に定量した。SERCA-2発現は、O-IP対照と比較して、若齢循環血液に曝露した老齢マウス(O-HP)の心臓において有意に増加した(図4C)。これらのデータは、若齢の循環因子が、心筋細胞肥大と拡張機能とに関連する別個の分子経路を変化させるというさらなる証拠を提供する。
並体結合モデルは、1世紀以上ものあいだ生理的研究のために用いられているが(Finerty, 1952)、並体結合ペア形成による身体の拘束によって、観察された心肥大回復に寄与する行動学的変化が起こった可能性を検討した。このため、「偽性並体結合」として本明細書において記述される外科技術を開発して、それによって、共有血液循環を生じないようにマウスの皮膚を無傷にしたままでマウスを外科的に結合した(図11A)。若齢雌性マウス(2ヶ月齢)を老齢のパートナー(23ヶ月齢)に結合した偽性異時性並体結合ペアを作製して、偽性等時性並体結合ペア(若齢-若齢または老齢-老齢)ならびに同齢の異時性および等時性並体結合ペアと比較した(図11A〜11C)。偽性ペアの心臓を、先の実験と同様に4週間後に分析した。有効な交叉循環が確立された従来の並体結合とは対照的に、偽性異時性並体結合を行った老齢マウスでは、老齢の等時性偽性結合マウスと比較して心重量対脛骨長比の有意な差は認められなかった(9.38±0.39対9.63±0.22 mm/mg、Pは有意差なし)(図11B)。これらのデータは、交叉循環および血液由来因子の交換が加齢関連心肥大の回復にとって必要であることを示している。この知見はまた、老齢の異時性偽性結合マウスにおける心筋細胞のサイズが、老齢の等時性偽性結合マウスにおける筋細胞のサイズと差がなかったことから、細胞レベルでも確認された(352.9±18.9対355.0±9.5 μm2、Pは有意差なし)(図11C)。最後に、ANP、BNPおよびSERCA-2転写物レベルを偽性結合ペアにおいて評価した。肥大に関するこれらの分子マーカーレベルは、老齢の異時性偽性結合マウスにおいて老齢の等時性偽性結合マウスと比較して有意に増加した(ANP)か、または変化せず(BNPおよびSERCA-2)(データは示していない)、心肥大の減少に関連する分子リモデリングが、共有血液循環の非存在下では起こらないことを示している。
上記の試験は、若齢対老齢マウスにおける血液由来因子の差が、異時性並体結合後の老齢マウスにおいて観察された心リモデリング誘導の根底にあることを強く示唆する。若い循環血液に曝露された老齢マウスにおける心肥大の縮小を説明しうる候補物質を同定するために、等時性または異時性の並体結合(期間4週間)を行った若齢または老齢マウスから採取した血清および血漿について一連のスクリーニングを行った。若齢循環血液に曝露された老齢の並体結合マウスまたは等時性対照からの血漿について、本発明者らは、69個のアミノ酸およびアミンのメタボロミクスプロファイリング、ならびに9種の脂質クラス、すなわちリゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ジアシルグリセロール、コレステロールエステル、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、およびトリアシルグリセロールからの142個の脂質を評価するリピドミクス分析を行った。しかし、メタボロミクスまたはリピドミクスクリーニングのいずれにおいても異時性および等時性並体結合マウスにおいて有意差は検出されなかった(データは示していない)。次に、若齢マウス(2ヶ月齢)10匹と老齢(23ヶ月齢)マウス10匹からの血漿試料を定量的に評価するために、アプタマー法による技術を用いて広い規模のプロテオミクス分析(SomaLogic, Inc. Boulder, CO)を行った。このアプローチにより、若齢マウスと老齢マウスとを信頼可能に識別する13個の分析物が明らかとなった(表1)。これらの候補の中の1つ(増殖分化因子11、GDF11、アクチビン/TGFβ増殖分化因子スーパーファミリーメンバー)が、等時性および異時性並体結合マウスの分析において、等時性の老齢ペア対等時性の若齢ペアの血漿中の量に差を示すこと、および老齢の異時性動物においてより「若い」発現プロファイルを示すことが確認された(図12A)。
次に、ロイシン取り込みアッセイを用いて、GDF11が新生仔心筋細胞培養物において抗肥大特性を示すか否かを調べた。血清を枯渇させた後、新生仔ラット心筋細胞を、組み換え型GDF11(rGDF11)または近縁のTGFβスーパーファミリータンパク質であるミオスタチンの3つの異なる濃度によって24時間処置し、次に3Hロイシンおよびフェニレフリン(50μM)に24時間曝露した。フェニレフリン誘発3Hロイシン取り込みの有意なおよび再現可能な阻害が、50 nM rGDF11によって処置した筋細胞において観察されたが、この効果は、同じ濃度のミオスタチンによる処置後では観察されなかった(図12B)。非心組織において既に示されているが、rGDF11またはミオスタチンがTGFβ経路を活性化する能力についてもヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞において試験した(Tsuchida et al., 2008)。細胞を無血清培地(対照)またはrGDF11(50 nM)もしくはミオスタチン(50 nM)を含む同じ培地によって15分間刺激した。rGDF11またはミオスタチンによって刺激した細胞は、pSMAD2およびpSMAD3の有意な増加を示し、TGFβ経路の活性化およびForkhead転写因子リン酸化の抑制と一貫した(図12C)。まとめると、これらのデータは、GDF11が心筋細胞レベルで直接の抗肥大効果を有することを示唆している。
GDF11に対して特異的な抗体によるマウス心切片の免疫組織化学染色により、心筋細胞の形質膜、具体的には介在板にGDF11が存在する証拠が証明され、このことは、GDF11が心筋細胞レベルで特異的効果を有するという考えを支持する(データは示していない)。心筋細胞におけるGDF11媒介シグナル伝達を支持するインビトロでの証拠(図12B〜12C)をまとめると、これらのデータにより、老齢マウスにおける循環血液中のGDF11の「若い」レベルへの復帰が加齢関連心肥大を回復しうるか否かを試験するための合理的根拠が提供された。rGDF11の最適な用量、投与の経路および間隔を決定するために、0.005から0.1 mg/kgの範囲の用量でボーラス腹腔内(i.p.)注射によってタンパク質をマウスに投与する用量反応試験を行った(データは示していない)。注射から1時間後の血漿中GDF11レベルにおける再現可能な増加は、最高用量(0.1 mg/kg)においてのみ観察された(図14)。さらに、0.1 mg/kg rGDF11の1回腹腔内注射後48時間のあいだに連続的に採取した血漿試料の分析から、GDF11レベルがこの1回注射後およそ24時間の間、持続的に上昇することが示された(図14)。
心筋細胞に及ぼすGDF11の効果が加齢関連心肥大に対して特異的であるか否かを決定するために、2ヶ月齢の雌性C57Bl/6マウスに、大動脈縮窄術を行った後、無作為化して、rGDF11(0.1 mg/kg)または溶媒のIP注射を30日間毎日行った。心エコー法の評価を15日目と、その後屠殺前に行った(図15C)。30日後、マウスを安楽死させて、組織学的および分子的な評価のために心臓を摘出した。心形態測定を、心重量対脛骨長比を測定することによって評価した。溶媒のみを投与したマウス(n=9)の心臓と比較して、大動脈縮窄術を行ってrGDF11によって30日間処置したマウス(n=10)において肥大の有意な減少は認められなかった(P=0.4、図15A)。さらに、心筋細胞断面積に有意差はなかった(図15B)。心線維症の発症を評価したところ、2群のあいだでいかなる差も検出されなかった(データは示していない)。これらのデータにより、GDF11が全ての型の心肥大を防止するわけではないことが示唆される。
左室肥大は、心臓の老化の重要な特徴であり、拡張機能障害、および収縮機能が保存された状態の心不全に寄与する(Lakatta and Levy, 2003)。Anversaとその共同研究者が行った、高血圧症を有しないまたは臨床的に明白な心血管疾患を有しない高齢の対象の剖検試験により、総心筋重量に変化はないものの心筋細胞の肥大および心筋細胞数の減少が記述されており、これは男性においてより顕著であるパターンであった(Olivetti et al., 1995)。しかし、類似の患者集団の横断研究では、男女いずれにおいても左室壁厚が増加することが示唆されている(Lakatta and Levy, 2003)。拡張機能障害を有する患者は、収縮機能障害を有する患者と比較すると、より高齢である傾向があり、肥満、糖尿病、高血圧、および女性である可能性が高く(Owan and Redfield, 2005)、このことは、根底にある明白な病的機序を示唆している。
動物
老齢(21〜23ヶ月齢)のC57Bl/6マウスを米国国立老化研究所(NIA)から得た:若齢(2ヶ月齢)C57Bl/6(CD45.1-CD45.2+)または若齢B6.SJL(CD45.1+CD45.2-)マウスをJAXから得た。
並体結合は、既に記述された(Bunster and Meyer, 1933; Ruckh et al., 2012)とおりに行った。血液のキメラ現象は、並体結合ペアのサブセットにおいて、一方のパートナー(CD45.1+)からのドナー由来血液細胞が他方のパートナー(CD45.2+)の脾臓に出現する頻度を測定するフローサイトメトリーによって確認した。パートナー由来細胞は典型的に、脾細胞の40〜50%に相当し、並体結合交叉循環の確立と一致していた。CD45.1+マウスは市販されていないことから、本発明者らは、等時性並体結合ペアにおけるキメラ現象の確立を確認するためにこの方法を用いることができなかった。
共有血液循環を生じない外科的結合を達成するために、並体結合技法(Bunster and Meyer, 1933;Ruckh et al., 2012)の改変版として偽性並体結合を行った。マウスを筋肉が完全に弛緩するまで麻酔して、Bunster and Meyerの技法の改変版によって結合した。各マウスの対応する側部局面の毛を刈った後、各マウスの肘頭から膝関節まで、対応する皮膚の切開部を作製して、皮下筋膜を鈍的に切開して約1/2 cmの遊離皮膚を作製した。肘頭および膝関節を1本の2-0プロレン縫合糸によって結合した。縫合糸を、第一のマウスの皮膚および関節の中を連続的に通して、2匹のマウスの皮膚を分離するためにシリコンディスクの中に通して、次に、第二のマウスの皮膚および関節の中に通した。シリコンディスクが各マウスの皮膚を関節において分離し各マウスの皮膚弁のあいだで接触が起こらないように、縫合糸を結んだ。皮膚切開部をステープルで閉じた。マウスをつなぐプロレン縫合糸を、メッシュステープルによって補強した。
マウスの心臓を4%パラホルムアルデヒドによって固定して、パラフィン包埋し、過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色によって染色した。染色、スキャン、および定量は、心臓の5カ所の無作為に選択した切片を用いて盲検的に行った。
並体結合ペアの両方のメンバーの血圧を同時に測定することができるように、コンピューター化テールカフシステム(BP-2000, Visitech Systems, Apex, NC)を改変した。非手術マウスまたはマウスペアを、技法に慣らすために予め加温したテールカフ装置の中で5日間連続して訓練した後、心拍数および収縮期血圧を測定した。
血清試料中の血中アンジオテンシンIIおよびアルドステロンレベルを、ELISA(Enzo Life Sciences International, INC., USA)によって測定した。
マウス20匹からのEDTA血漿試料(20μl)を、1001個のタンパク質を同時に測定するためにSOMAmers(商標)を用いるSomaLogic(商標)プロテオミクス発見プラットフォーム(SOMAscan)において分析した。SOMAmers(商標)(遅いオフレートの修飾アプタマー)は、タンパク質標的に結合するためにSELEX(商標)(Tuerk and Gold, 1990)を通して考案された核酸ベースのタンパク質結合試薬である。 SOMAscan(商標)は、平衡時結合ならびに非結合のSOMAmers(商標)およびタンパク質の除去を通して、行列内のタンパク質濃度をSOMAmers(商標)の相対量へと変換する。SOMAmer(商標)の量は、マイクロアレイへのハイブリダイゼーションによって測定される(詳しい説明に関しては、(Gold et al., 2010)を参照されたい)。
新生仔心筋細胞を、生後1日目のCD1ラット(Charles River)から単離した(Seki et al., 2009)。平板培養からおよそ36時間後に、心筋細胞を、ITS(PAA Laboratories)を添加した低グルコースDMEM中で、24時間血清枯渇した。心筋細胞を、ミオスタチン(R&D Systems)またはrGDF11(Peprotech)によって24時間前処置した後、フェニレフリン(50μM、Sigma)によって処置して、3H-ロイシン(1μCi/ml、Moravek)によってタンパク質合成/肥大をアッセイした。rGDF11およびミオスタチン処置は、フェニレフリンおよび3H-ロイシンに対する曝露期間中も継続した。3H-ロイシンによる標識から24時間後に、細胞を氷冷PBSによって洗浄して氷冷10%トリクロロ酢酸によって4℃で45分間固定した。細胞を0.05 M NaOHによって溶解して、液体シンチレーションによって分析した。
データ比較を、両側分布および不等分散を仮定して、一元配置ANOVAおよびボンフェローニ事後補正またはスチューデントt-検定に供した。統計学的有意性をp<0.05に関して割り付けした。結果を平均値の標準誤差として示す。
フローサイトメトリーは全て、全てのインキュベーション段階のあいだ氷中で維持した新しく調製した固定されていない脾細胞において行った。細胞をHBSS/2%FBSによって10分間ブロックした後、1×106個/250μLの濃度に浮遊させた。細胞を、CD45.1(eBioscience)およびCD45.2(eBioscience)に対して特異的な直接コンジュゲート一次抗体中で30分間インキュベートした後に、HBSS中で2回洗浄した後、フローサイトメトリー分析を行った。コンジュゲートしたアイソタイプ対照抗体を全ての実験において用いた。
肥大刺激によって一般的に誘導される発現遺伝子を定量するために、手術後4週目に、異なる実験群からの心臓を摘出して、液体窒素中で瞬間凍結した。RNAをTrizol試薬(Sigma)によって抽出し、ランダムプライマーを用いて、High Capacity cDNA逆転写キット(Applied Biosystems)によってcDNAに転写して、次にSYBR Green(商標)(Applied Biosystems)またはTaqMan(商標)(Applied Biosystems)、およびANP
GDF11(Mm01159973m1 TaqMan遺伝子発現アッセイ、Life technologies)に関するプライマーを用いて、Applied Biosystems 7300リアルタイムPCRシステムにおいてリアルタイムPCRによって分析した。結果をTATA結合タンパク質の発現に対して標準化して、△△Ct法に基づいて若齢の等時性動物と比較した増加倍率として表記した。
LC-MS/MS分析
血漿中メタボロミクスプロファイリングを、HTS PALオートサンプラー(Leap Technologies, Carrboro, NC)および1200シリーズバイナリポンプ(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)を含むHPLCシステムに連結したTurbo Vエレクトロスプレー源 を備えた 4000 QTRAPトリプル四重極質量分析計(Applied Biosystems/Sciex, Foster City, CA)において行った。このLC-MS/MSシステムは、親水性相互作用液体クロマトグラフィー(HILIC)を用いる極性代謝物分析のために、および同様に各々が血漿抽出、LS/MS獲得法および機器の構成に関して異なる方法を必要とする脂質分析のために用いた。MultiQuantソフトウェアv. 2.0.2(AB SCIEX, Foster City, CA)を、自動ピーク積分のために用いて、代謝物のピークもまた、積分の質に関して手動で審査した(Roberts et al., 2012)。
HILIC:
親水性相互作用液体クロマトグラフィーは、アミノ酸、ヌクレオチド、および神経伝達物質を含む親水性代謝物を分析するために適している。血漿10マイクロリットルを、0.2μg/mL(最終濃度)同位体標識バリン-d8およびフェニルアラニン-d8(Sigma-Aldrich; St Louis, MO)を含む74.9:24.9:0.2 vol/vol/volアセトニトリル/メタノール/蟻酸の90μLによって抽出した。試料を30秒間ボルテックスミキサーによって撹拌して、遠心分離し(10分、10,000 rpm、4℃)、上清をLC/MSシステムに直接注入した。試料に、150×2.1 mm Atlantis HILIC(商標)シリカカラム(Waters, Milford, MA):移動相A、10 mM蟻酸アンモニウムおよび0.1%蟻酸;ならびに移動相B、0.1%蟻酸を含むアセトニトリルを用いて親水性相互作用クロマトグラフィーを行った。カラムを5%移動相Aによって0.5分間均一濃度で溶出し、次に、60%移動相への直線勾配によって10分間溶出した後、5%移動相Aへと17分間戻した。エレクトロスプレーイオン化(ESI)を、ポジティブ多重反応モニタリング(MRM)イオンモードで用いた。デクラスタリング電位および衝突エネルギーを、試料分析の前に参照標準物質を含めることによって各代謝物に関して最適にした。イオンスプレー電圧は5 kVであり、線源温度は425℃およびMRMウインドウは、70 msecに設定した。蟻酸、酢酸アンモニウム、LC/MS等級の溶媒、およびバリン-d8は、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から得て、同位体標識分析標準物質の残りはCambridge Isotope Laboratories, Inc.(Andover, MA)から得た。試料を、内部変動が最小限となるように無作為に適用して、分析した全ての代謝物に対して時間ドリフトを計上するためにマウスのプールした血漿試料によって間隔をあけた。内部標準ピーク面積を品質管理のためにモニターして、および群の平均値から2標準偏差より大きく異なるピーク面積を有する個々の試料を再分析した。分析した代謝物を、以下の基準に基づいて選択した:1)公知の構造的同一性;2)多数の生化学経路に及ぶ分布;3)ハイスループット形式でLC/MSを用いた信頼可能な測定;および4)本発明者らのプラットフォームにおける低い欠測率(<1%)。
血漿10マイクロリットルを、0.25μg/ml(最終濃度)1-ドデカノイル-2-トリデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL)を含むイソプロパノール190μlによって抽出した。遠心分離後、上清を直接注射した後、150×3.0 mm Prosphere HP C4カラム(Grace, Columbia, MD);移動相A、95:5:0.1 vol/vol/vol 10 mM酢酸アンモニウム/メタノール/酢酸:および移動相B、99.9:0.1 vol/volメタノール/酢酸を用いて逆相クロマトグラフィーを行った。カラムを、80%移動相Aによって均一濃度で2分間溶出した後、20%移動相Aへの直線勾配で1分間溶出し、0%移動相Aへの直線勾配で12分間溶出した後、0%移動相Aで10分間溶出し、および80%移動相Aへの直線勾配で9分間溶出した。ポジティブイオンモードでエレクトロスプレーイオン化およびQ1スキャンを用いてMS分析を行った。イオンスプレー電圧は5.0 kVであり、線源温度は400℃、デクラスタリング電位は、70 Vであった。各脂質分析物に関して、最初の数は脂質アシル鎖における炭素総数を示し、次の数(コロン後)は、脂質アシル鎖における二重結合の総数を示す。
マウス心臓を4%パラホルムアルデヒドによって固定し、パラフィン包埋して、切片にし、既に記述した標準的な免疫組織化学顕微鏡法によって染色した。試料をクエン酸ベースの緩衝液(Dako)中で95℃で20分間加熱することによる抗原回収段階を、全ての実験において用いた。一次抗体を以下のように用いた:ウサギGDF11抗体1:500(Abcam)ビオチニル化抗ウサギ二次抗体の後にABC試薬およびDAB(Vector Laboratories)を免疫組織化学のために用いた。
人工多能性幹細胞由来ヒト心筋細胞(iPSC-CM)をCellular Dynamics International(CDI)から得て、製造元の説明書に従って培養した。簡単に説明すると、細胞を生存細胞約580,000個/ウェルで、5μg/mlフィブロネクチンコーティング6ウェルプレートにおいてCDI平板培養培地中で平板培養した。培地を2日後にCDI維持培地に交換して、さらに平板培養後4日目および6日目に、この培地による培地交換を2回行った。6日目の時点で、細胞が均一に拍動することが観察された。平板培養の7日後、培地を無血清DMEM(低グルコース)に交換して、細胞をさらに24時間インキュベートした。この時点で、細胞を対照の無血清培地に曝露したか、または50 nMミオスタチン(Peprotech)もしくは50 nM rGDF11(Peprotech)を含む同じ培地に15分間曝露した。溶解物を収集して、標準的な方法を用いてウェスタン分析を行った。用いた抗体は、Cell Signaling Technologyのホスホ-Fox01/Fox03a(9464)、ホスホ-SMAD2(3108)、ホスホ-SMAD3(9520)、GAPDH(2118)であった。
ウェスタンブロット分析は、既に記述されたとおりに(Seki et al., 2009)行った。メンブレン(フッ化ポリビニリデン、PerkinElmer Life Sciences)を一次抗体(抗GDF11、1 : 1000倍希釈、Abcam)と共にインキュベートして、西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート抗体(1:2000倍、Bio-Rad)および高感度化学発光(PerkinElmer Life Sciences)によって検出した。脾臓のウェスタンブロット分析は、一次抗体(抗GDF11、Abcam、1:500倍希釈およびα-チューブリン、Sigma、1:1000倍希釈)と共にインキュベートしたメンブレン(immune-Blot PVDFメンブレン、Bio-Rad)によって行い、IRDyeコンジュゲート抗体(1 : 10000倍希釈、Li- Cor)によって検出した。メンブレンを、Odyssey CLx赤外線イメージングシステム(Li-Cor)によってスキャンして、Image Studioソフトウェア(Li-Cor)による密度測定によって定量した。
大動脈縮窄術(TAC)手技および心エコー法は、盲検プロトコールを用いてインビボ試験において行った。
本明細書において記述されるように、加齢による心肥大は、若齢循環血液に曝露することによって数週間という期間で急速に回復させることができる。本明細書において先に紹介したデータは、心肥大の急速な縮小の原因である共有血液循環を介して若齢マウスから老齢マウスに移入された、循環因子が存在することを示唆している。
GDF11は、他の組織における加齢表現型にも同様に影響を及ぼしうる。これらの効果は、皮膚、骨格筋、および脳を含むいくつかの異なる組織において調べられている。
正常なヒトにおける血清中GDF11タンパク質レベルを、実施例1に記述されるアプタマー技術を用いて決定した。ヒトにおけるレベルは、性差に依存するが、年齢70歳より上では男女いずれにおいても低下する。
Claims (14)
- 対象における加齢による心肥大を処置するための、対象においてGDF11ポリペプチドレベルを増加させる哺乳動物のGDF11ポリペプチドを含む薬学的組成物。
- 対象が、拡張期心不全、心肥大、加齢による心肥大、高血圧症、弁膜症、大動脈弁狭窄症、遺伝性肥大型心筋症、または加齢による心臓の硬化からなる群より選択される状態を有するかまたは有すると診断されている、請求項1に記載の薬学的組成物。
- GDF11ポリペプチドレベルが対象の循環血液中のGDF11レベルである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- GDF11ポリペプチドレベルが、対象の心組織におけるGDF11レベルである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:1、2、14、または15のいずれかのアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドのホモ二量体を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:1、2、14、または15のアミノ酸配列を含むGDF11ポリペプチドの複合体を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- GDF11ポリペプチドをコードする核酸を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 静脈内、皮下、動脈内、および冠動脈内からなる群より選択される経路で投与するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- GDF11レベルが少なくとも100%増加する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- GDF11レベルが健康な参照レベルの少なくとも75%まで増加する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
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