JP2017518514A - Lpa関連タンパク質及びrna発現 - Google Patents
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Abstract
本明細書で提供されるのは、特に、患者がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定し、該疾患の進行性を示し、及び/または治療への応答を評価しやすくする方法及びバイオマーカーである。本明細書で提供されるバイオマーカータンパク質及びバイオマーカーRNAを含む組成物及びキットをさらに提供する。
Description
関連出願の相互参照
本願は、2014年5月16日出願の米国特許仮出願番号第61/994,768号に基づく優先権を主張するものであり、この開示は、参照によりその全体及び全ての目的について本明細書に援用される。
本願は、2014年5月16日出願の米国特許仮出願番号第61/994,768号に基づく優先権を主張するものであり、この開示は、参照によりその全体及び全ての目的について本明細書に援用される。
リゾリン脂質(例えば、リゾホスファチジン酸(LPA))は、細胞増殖、分化、生存、移動、付着、浸潤、及び形態形成を含む重要な細胞機能に影響する。これらの機能は、神経発生、血管形成、創傷治癒、免疫、及び発癌を含む多くの生物学的過程に影響を及ぼす。LPAは、自己分泌型及びパラ分泌型で特定のGタンパク質共役受容体(GPCR)を通して作用する。LPAは、その類似したGPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、及びLPA6)に結合することによって、細胞内シグナル伝達経路を活性化させ、様々な生物学的反応をもたらす。LPAは、広範囲の生理的作用(例えば、血圧、血小板活性化、平滑筋収縮、細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮、アクチンストレス線維形成、細胞移動への影響)を有する重要な生物学的エフェクター分子である。LPA効果は、主に受容体に媒介され、LPAによるLPA受容体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、及びLPA6)の活性化は、広範な下流シグナルカスケードを媒介する。ほぼ全ての哺乳類細胞、組織、及び器官は、いくつかのLPA受容体サブタイプを同時発現し、LPA受容体シグナル伝達が協力的な方法で生じることを示している。
当該技術分野では、患者がリゾホスファチジン酸(LPA)関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定し、該疾患の進行性を示し、及び/または治療への応答を評価しやすくする明確に定義されたバイオマーカーが必要とされている。本明細書で提供される本発明は、特に、LPA関連疾患の新規のタンパク質バイオマーカーを提供することによって、当該技術分野におけるこれら及び他の必要性に対処するものである。
一態様において、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルの決定方法を提供する。本方法は、対象から生体試料を得ること、生体試料中の表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することを含む。
別の態様において、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルの決定方法を提供する。本方法は、対象から生体試料を得ること、生体試料中の表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定することを含む。
別の態様において、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象における表1または表2に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少しているかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて上昇した表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルまたは減少した表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示す。工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象における表3または表4に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少しているかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて上昇した表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルまたは減少した表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示す。工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における表1または表2に記載のタンパク質の第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)患者における表1または表2に記載のタンパク質の第2の発現レベルは、第2の時点で決定する。(iii)表1または表2に記載のタンパク質の第2の発現レベルを表1または表2に記載のタンパク質の第1の発現レベルと比較することによって、患者におけるLPA関連疾患活性を決定する。
別の態様において、患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における表3または表4に記載のRNAの第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)表3または表4に記載のRNAの第2の発現レベルは、患者において第2の時点で決定する。(iii)表3または表4に記載のRNAの第2の発現レベルを表3または表4に記載のRNAの第1の発現レベルと比較することによって、患者におけるLPA関連疾患活性を決定する。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を対象に投与することによって、対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を対象に投与することによって、対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することを含む。(ii)標準対照に比べて上昇したかまたは減少した表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質のアンタゴニストもしくはアゴニストを対象に投与することによって、対象を治療することを含む。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAを発現するかどうかを決定することを含む。(ii)標準対照に比べて上昇したかまたは減少した表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAのアンタゴニストもしくはアゴニストを対象に投与することによって、対象を治療することを含む。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)LPA関連疾患患者における表1または表2に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて調節された表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示す。(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)LPA関連疾患患者における表3または表4に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて調節された表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示す。(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における表1または表2に記載のタンパク質の第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)患者における表1または表2に記載のタンパク質の第2の発現レベルは、第2の時点で決定する。(iii)表1または表2に記載のタンパク質の第2の発現レベルを表1または表2に記載のタンパク質の第1の発現レベルと比較し、ここで、表1または表2に記載のタンパク質の第2の発現レベルが表1または表2に記載のタンパク質の第1の発現レベルと異なる場合、患者は、該LPA関連疾患の進行のリスクがある。
別の態様において、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象から生体試料を得ること;及び(ii)生体試料中の配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することを含む。
別の態様において、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象から生体試料を得ること;及び(ii)生体試料中の配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定することを含む。
別の態様において、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象における配列番号1〜202の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少しているかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて上昇した配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルまたは減少した配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示す。(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象における配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少しているかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて上昇した配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルまたは減少した配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示す。(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における配列番号1〜202のタンパク質の第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)患者における配列番号1〜202のタンパク質の第2の発現レベルは、第2の時点で決定する。(iii)配列番号1〜202のタンパク質の第2の発現レベルを配列番号1〜202のタンパク質の第1の発現レベルと比較することによって、患者におけるLPA関連疾患活性を決定する。
別の態様において、患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における配列番号203〜499のRNAの第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)配列番号203〜499のRNAの第2の発現レベルは、第2の時点での患者において決定する。(iii)配列番号203〜499のRNAの第2の発現レベルを配列番号203〜499のRNAの第1の発現レベルと比較することによって、患者におけるLPA関連疾患活性を決定する。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を対象に投与することによって、対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を対象に投与することによって、対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することを含む。(ii)標準対照に比べて上昇したかまたは減少した配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質のアンタゴニストもしくはアゴニストを対象に投与することによって、対象を治療する。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAを発現するかどうかを決定することを含む。(ii)標準対照に比べて上昇したかまたは減少した配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAのアンタゴニストもしくはアゴニストを対象に投与することによって、対象を治療する。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)LPA関連疾患患者における配列番号1〜202に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて調節された配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)LPA関連疾患患者における配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出することを含む。(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて調節された配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、複合体をインビトロで提供する。複合体は、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片に結合したマーカータンパク質結合剤を含み、ここで、LPA関連疾患マーカータンパク質は、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象から抽出される。
別の態様において、複合体をインビトロで提供する。複合体は、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片に結合したマーカーRNA結合剤を含み、ここで、LPA関連疾患マーカーRNAは、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象から抽出される。
別の態様において、キットを提供する。キットは、(a)LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象由来の生体試料内の物質に結合することが可能なマーカータンパク質結合剤と;ここで、物質は、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片であり、(b)マーカータンパク質結合剤の物質への結合を示すことが可能な検出試薬または検出装置とを含む。
別の態様において、キットを提供する。キットは、(a)LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象由来の生体試料内の物質に結合することが可能なマーカーRNA結合剤と;ここで、物質は、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片であり、(b)マーカーRNA結合剤の物質への結合を示すことが可能な検出試薬または検出装置とを含む。
I.定義
「疾患」という用語は、哺乳類の通常の健康状態からのいずれかの逸脱を指し、逸脱(例えば、感染、遺伝子変異、遺伝的欠陥など)が発生しているが、症状はまだ現れていないときの状態と同様に、疾患の症状が存在する状態を含む。本発明によれば、本明細書に開示される本方法は、限定されないが、霊長類、家畜及び飼い慣らされたペット(例えば、コンパニオンアニマル)を含む脊椎動物種、哺乳類のメンバーである患者に使用するのに適している。一般に、患者は、ヒト患者であろう。
「疾患」という用語は、哺乳類の通常の健康状態からのいずれかの逸脱を指し、逸脱(例えば、感染、遺伝子変異、遺伝的欠陥など)が発生しているが、症状はまだ現れていないときの状態と同様に、疾患の症状が存在する状態を含む。本発明によれば、本明細書に開示される本方法は、限定されないが、霊長類、家畜及び飼い慣らされたペット(例えば、コンパニオンアニマル)を含む脊椎動物種、哺乳類のメンバーである患者に使用するのに適している。一般に、患者は、ヒト患者であろう。
「肺疾患(pulmonary disease)」、「肺障害(pulmonary disorder)」、「肺疾患(lung disease)」などの用語は、本明細書において互換的に使用される。用語は、呼吸困難、咳、気道の不快感及び炎症、粘液の増加、及び/または肺線維症によって特徴付けられる肺障害を広く指すように使用される。
「LPA関連疾患」という用語は、LPA機能に関連する疾患の障害または症状を広く指すように使用される。実施形態において、疾患または疾患の症状は、異常なLPA機能によって引き起こされる。本明細書に記載されるLPA機能とは、LPAにより影響される任意の細胞機能を指し、限定されないが、細胞増殖、分化、生存、移動、付着、浸潤、形態形成、神経発生、血管形成、創傷治癒、免疫、及び発癌を含む。
疾患に関連する物質(例えば、LPA)または物質活性(例えば、LPA活性)もしくは物質機能(例えば、LPA機能)の文脈における「関連」または「〜に関連する」という用語は、その疾患が物質または物質活性もしくは機能(すなわち、LPA、LPA活性、LPA機能)によって(全体的または部分的に)引き起こされる、またはその疾患の症状が、物質または物質活性もしくは機能(すなわち、LPA、LPA活性、LPA機能)によって(全体的または部分的に)引き起こされることを意味する。例えば、LPAに関連する疾患、またはLPA活性の増加または減少に関連するLPA関連疾患または病態の症状は、LPA活性の増加または減少(例えば、LPA活性の増加または減少、またはLPAシグナル伝達またはシグナル伝達経路の活性の増加または減少)によって(全体的または部分的に)生じる疾患または症状であり得る。本明細書中で使用する「シグナル伝達経路」という用語は、1つの成分の変化を1つまたは複数の他の成分に伝達し、次いで、変化を追加の成分に伝達し、他のシグナル伝達経路成分に任意に伝播する、細胞成分と任意の細胞外成分(例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質)間の一連の相互作用を指す。
LPA関連疾患の非限定例は、特発性肺線維症、肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶症、強皮症、原発性巣状分節状糸球体硬化症(FSGC)または膜性増殖性糸球体硬化症(MPGN)、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維化状態、自己免疫性肺疾患、良性前立腺肥大症、冠状動脈または心筋の梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後接着、肝硬変、腎線維症、繊維化血管病、強皮症、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、神経繊維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、または皮膚病変、HIVに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性肺線維症、関節リウマチ;リウマチ様脊髄炎;変形性関節症;痛風、他の関節症状態;敗血症;敗血症性ショック;内毒性ショック;グラム陰性敗血症;毒性ショック症候群;顔面筋疼痛症候群(MPS);細菌性赤痢;喘息;成人呼吸窮迫症候群;炎症性大腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;糸球体腎炎;強皮症;慢性甲状腺炎;グレーブ病;オルモンズ病;自己免疫性胃炎;重症筋無力症;自己免疫性溶血性貧血;自己免疫性好中球減少症;血小板減少症;膵臓線維症;肝線維症を含む慢性活動性肝炎;急性または慢性の腎疾患;腎線維症;糖尿病性神経症;過敏性腸症候群;発熱;再狭窄;脳マラリア;卒中または虚血性損傷;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性または慢性の疼痛;アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎を含むアレルギー;心肥大症、慢性心不全;急性冠状動脈症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;レイター症候群;急性滑膜炎;筋変性症、滑液包炎;腱炎;腱滑膜炎;ヘルニア状態の、破裂性の、または脱肛の椎間板症候群;骨化石症;血栓症;珪肺;肺サルコーシス;例えば、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連の骨障害のような骨吸収疾患;転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、または非小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない癌;移植片対宿主反応;または自己免疫性疾患、例えば、多発性硬化症、紅斑性狼瘡または線維筋痛;AIDSまたは他のウイルス性疾患、例えば、帯状疱疹、単純ヘルペス疱疹IまたはII、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)またはサイトメガロウイルス;または糖尿病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌を含む増殖性疾患(良性または悪性双方の過形成を含む);結腸直腸癌;悪性黒色腫;胃癌;非小細胞肺癌(NSCLC);骨転移等;神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛、または関節炎痛を含む疼痛性疾患;固形腫瘍血管形成、眼の新血管形成、または幼児性血管腫を含む血管形成性障害;プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−2に関連する状態を含む(浮腫、発熱、鎮痛、または疼痛を含む)シクロオキシゲナーゼまたはリポオキシゲナーゼのシグナル伝達経路に関連する状態;臓器低酸素症;トロンビンが誘導する血小板凝集;または原虫性疾患である。例えば、IPF及び強皮症(または全身性硬化症)に関連する間質性肺疾患(SSc−ILD)は、重なり合う病理経路、最も顕著には、線維芽細胞の活性化及び増殖、線維形成性のサイトカイン及び増殖因子の発現、並びに進行性間質性線維症を共有する。
本明細書中で使用する「対象」、「患者」、「個体」などの用語は、限定することを意図するものではなく、一般に互換可能である。すなわち、「患者」として記載された個体は、必ずしも所与の疾患を有するわけではなく、医療的助言を求めているだけの場合がある。
本明細書中で使用する「対象」という用語は、示された障害に罹患しやすい動物界の全ての構成員を含む。いくつかの態様において、対象は、哺乳類であり、いくつかの態様において、対象は、ヒトである。
「対照」試料または値とは、試験試料との比較のための参照、通常は公知の参照として役立つ試料のことを指す。例えば、試験試料は、LPA関連疾患を有すると疑われる患者から採取し、公知のLPA関連疾患患者、または公知の正常(非疾患)個体由来の試料と比較することができる。対照は、類似した個体、例えば、類似の医学的背景、同じ年齢、体重などを有するLPA関連疾患患者または健常個体の集団から収集された平均値を表すこともできる。対照値は、同じ個体、例えば、先に得られた試料から疾患前または治療前に得ることもできる。当業者であれば、任意の数のパラメーターの評価のために対照を設計し得ることを認識されるであろう。
当業者であれば、与えられた状況においてどの対照が役立つかを理解し、対照値との比較に基づいてデータを解析することができるであろう。対照は、データの重要性を決定するためにも役立つ。例えば、与えられたパラメーターのための値が対照において大きく異なる場合には、試験試料における変動は重要とは考えられない。
本明細書で使用される場合、「医薬的に」許容されるという用語は、生理学的に許容される及び薬理学的に許容されると同義であるとして使用される。医薬組成物は、一般的に、緩衝及び貯蔵庫での保管のための薬剤を含み、投与経路に応じて適切な送達のための緩衝剤及び担体を含み得る。
「用量」及び「投与量」という用語は、本明細書において互換的に使用される。用量は、各投与時に個体に与えられる活性成分の量を指す。本発明において、用量は、LPA関連疾患治療、アゴニストまたはアンタゴニストの量を一般に指す。用量は、所与の治療法の通常の用量範囲、投与の頻度;個体のサイズ及び耐容性;状態の重症度;副作用の危険性;並びに投与経路を含む、多数の要因に応じて多様であり得る。当業者であれば、用量が、上述の要因に応じて、または治療の進み具合に基づいて、変更され得ることを認識するであろう。「剤形」という用語は、医薬品の特定の形態を指し、これは、投与経路に依存する。例えば、剤形は、噴霧、例えば、吸入剤のための液体形態、例えば、経口送達のための錠剤もしくは液体、または例えば、注入のための生理食塩水であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療する」及び「予防する」という用語は、絶対的な用語を意図するものではない。治療とは、発症の何らかの遅延、症状の頻度もしくは重症度の低減、症状の緩和、患者の快適さ及び/または呼吸機能の改善などを指し得る。治療の効果は、所与の治療を受容していない個体もしくは個体集団、または治療の前もしくは休止後の同じ患者と比較され得る。
本明細書中で使用する(及び当該技術分野において十分に理解されるように)「治療する」または「治療」は、臨床結果を含む対象の状態において、有益な結果または所望の結果を得るための任意のアプローチも広く含む。有益または所望の臨床結果には、1つまたは複数の症状もしくは状態の軽減または緩和、疾患の程度の低下、疾患の状態の安定化(すなわち、悪化しない)、疾患の伝播または拡大の予防、疾患進行の遅延または減速化、疾患状態の緩和または改善、疾患の再発の低下、及び寛解(部分的であるか全体的に関わらず、かつ検出可能であるか検出不可能であるかに関わらず)が含まれ得るが、これらに限定されない。言い換えると、本明細書中で使用する「治療」は、疾患の任意の治癒、緩和、または予防を含む。治療は、疾患が発生するのを予防する、疾患の拡大を阻害する、疾患の症状を軽減する、疾患の根本原因を完全または部分的に除去する、疾患の期間を短縮する、またはこれらの組み合わせを行い得る。
本明細書中で使用する「治療する」及び「治療」は、予防的治療を含む。治療方法は、治療上有効な量の活性薬剤を対象に投与することを含む。投与工程は、単回投与で構成され得るか、または一連の投与を含み得る。治療期間の長さは、状態の重篤度、患者の年齢、活性薬剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、またはそれらの組み合わせなどの多種多様の要因に依存する。治療または予防に使用される薬剤の有効な投与量は、特定の治療または予防計画の過程で増加または減少させてもよいことも分かるであろう。投与量の変化は、当該技術分野において公知の標準的な診断アッセイによって得られた結果であり、明らかになり得る。いくつかの例において、長期投与が必要であり得る。例えば、組成物は、患者を治療するのに十分な量及び期間で対象に投与される。
「予防する」という用語は、患者におけるLPA関連疾患症状の発生の減少を指す。上で示したように、予防は、完全(すなわち、検出可能な症状がない)または部分的であってよく、治療しないと発生する可能性があるものより少ない症状が認められる。
本明細書中で使用する「治療上有効な量」という用語は、上述のような障害を緩和するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所与のパラメーターにおいて、治療上有効な量は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%、または少なくとも100%の増加または減少を示す。治療効果は、「〜倍」の増加または減少としても表現され得る。例えば、治療上有効な量は、対照にわたって少なくとも1.2倍、1.5倍、2倍、5倍、またはそれ以上の効果を有し得る。
「診断」という用語は、LPA関連疾患が対象に存在する相対的可能性を指す。同様に、「予後」という用語は、ある特定の将来的な結果が対象に生じ得る相対的可能性を指す。例えば、本発明の文脈では、予後は、個体がLPA関連疾患を発症するであろう可能性、または疾患の推定重症度(例えば、症状の重症度、機能低下速度、生存など)を指し得る。これらの用語は、医療診断の分野の当業者によって理解されるように、絶対的であることを意図するものではない。
LPA関連疾患危険因子の決定に関して「相関する」及び「関連する」という用語は、個体における危険因子の存在または量(例えば、LPA関連バイオマーカータンパク質の発現の減少または増加)を、LPA関連疾患に罹患していることが知られている人、またはLPA関連疾患のリスクがあると知られている人、またはLPA関連疾患がないことが知られている人におけるその存在または量と比較し、アッセイ結果(複数可)に基づいて、LPA関連疾患を有する/発症する可能性の増加または減少を個体に割り当てることを指す。
本明細書に用いられる「核酸」または「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」または文法的相当語句は、共に共有結合された少なくとも2個のヌクレオチドを意味する。オリゴヌクレオチドは、典型的には、長さが約5、6、7、8、9、10、12、15、25、30、40、50ヌクレオチド、またはそれ以上から、最高約100ヌクレオチド長までである。リボ核酸(RNA)及びデオキシリボ核酸(DNA)を含む核酸及びポリヌクレオチドは、より長い長さ、例えば、200個、300個、500個、1000個、2000個、3000個、5000個、7000個、10,000個などを含む任意の長さのポリマーである。本発明の核酸は、一般的に、ホスホジエステル結合を含むが、場合によっては、例えば、ホスホロアミデート、ホスホロチオネート、ホスホロジチオネート、またはO−メチルホスホロアミダイト結合(Eckstein,Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach,Oxford University Pressを参照されたい);並びにペプチド核酸骨格及び結合を含む代替骨格を有し得る核酸類似体が含まれる。他の類似体核酸は、米国特許第5,235,033号及び同第5,034,506号に記載のもの、並びに第6章及び第7章,ASC Symposium Series 580,Carbohydrate Modifications in Antisense Research,Sanghui & Cook,eds.を含む、正の骨格;非イオン性骨格、及び非リボース骨格を有するものを含む。1つまたは複数の炭素環糖を含む核酸もまた、核酸の1つの定義内に含まれる。リボース−リン酸骨格の修飾は、様々な理由で、例えば、生理学的環境下において、またはバイオチップ上のプローブとして、そのような分子の安定性及び半減期を増加させるために行われ得る。天然に存在する核酸及び類似体の混合物が作製され得る;あるいは、異なる核酸類似体の混合物、並びに天然に存在する核酸及び類似体の混合物が作製され得る。
2つ以上の核酸(例えば、ゲノム配列またはサブ配列またはコード配列)もしくはポリペプチド配列の文脈における「同一の」もしくは「同一性」パーセントという用語は、以下の配列比較アルゴリズムの1つを使用するかまたはマニュアルアライメント及び目視検査によって測定される、比較ウィンドウまたは指定領域にわたる最大一致に関して比較及びアライメントされた場合に、同一であるかまたは特定のパーセンテージの同一アミノ酸残基またはヌクレオチド(すなわち、特定の領域にわたって50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはより高い同一性)を有する2つ以上の配列もしくはサブ配列を指す。このとき、そのような配列は「実質的に同一」であると言われる。この定義はまた、試験配列の相補配列を表す。場合により、同一性は、少なくとも約10〜約100、約20〜約75、約30〜約50アミノ酸もしくはヌクレオチド長の領域にわたって存在する。
配列同一性及び配列類似性パーセントを決定するために適したアルゴリズムの例は、BLAST及びBLAST2.0アルゴリズムであり、それらは、それぞれ、Altschul et al.,Nuc. Acids Res. 25:3389−3402(1977)及びAltschul et al.,J. Mol. Biol. 215:403−410(1990)に記載される。当業者は理解するように、BLAST解析を実施するためのソフトウェアは、National Center for Biotechnology Informationのウェブサイト(ncbi.nlm.nih.gov)から公的に入手可能である。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書においてアミノ酸残基のポリマーを指すために互換的に用いられる。用語は、1つまたは複数のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学模倣体であるアミノ酸ポリマーのみならず、天然に存在するアミノ酸ポリマー、修飾残基を含有するポリマー、及び天然に存在しないアミノ酸ポリマーに当てはまる。
「アミノ酸」という用語は、天然に存在する及び合成アミノ酸のみならず、天然に存在するアミノ酸と類似のように機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるアミノ酸のみならず、後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、及びO−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造、例えば、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びR基に結合したα炭素を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類似体は、修飾R基(例えば、ノルロイシン)または修飾ペプチド骨格を有してもよいが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と類似のように機能する化学化合物を指す。
アミノ酸は、本明細書において一般的に公知の三文字記号、またはIUPAC−IUB Biochemical Nomenclature Commissionによって推奨される一文字記号のいずれかによって呼ばれる。ヌクレオチドも同様にその一般的に許容される一文字コードで呼ばれてもよい。
「保存的に修飾された変異体」は、アミノ酸及び核酸配列の双方に当てはまる。特定の核酸配列に関して、保存的に修飾された変異体は、同一または本質的に同一のアミノ酸配列をコードする核酸を指すか、または核酸がアミノ酸配列をコードしない場合、本質的に同一のまたは関連する、例えば、本来近接する配列を指す。遺伝子コードの縮重性のために、多数の機能的に同一の核酸がほとんどのタンパク質をコードする。例として、コドンGCA、GCC、GCG、及びGCUは全て、アミノ酸アラニンをコードする。従って、アラニンがコドンによって明記されるあらゆる位置で、コードされるポリペプチドを変更することなく、コドンを記述の対応するもう1つのコドンに変更することができる。そのような核酸変異体は「サイレント変異体」であり、保存的に修飾された変異体の1つの種である。ポリペプチドをコードする本明細書のあらゆる核酸配列は、核酸のサイレント変異体も記述する。当業者は、一定の状況において、核酸における各々のコドン(通常メチオニンに関する唯一のコドンであるAUG、及び通常トリプトファンに関する唯一のコドンであるTGGを除く)を、機能的に同一の分子を生じるように修飾できることを認識するであろう。ゆえに、ポリペプチドをコードする核酸のサイレント変異体はしばしば、発現産物に関して記述の配列において潜在的であるが、実際のプローブ配列に関しては潜在的ではない。
アミノ酸配列に関して、当業者は、コードされる配列における1つのアミノ酸または小さい割合のアミノ酸を変更、付加、または欠失させる、核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失、または付加は、変更によって化学的に類似のアミノ酸とのアミノ酸の置換が起こる場合、「保存的に修飾された変異体」であることを認識するであろう。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換表は、当該技術分野において周知である。そのような保存的に修飾された変異体は、それに加えて本発明の多形変異体、種間相同体、及び対立遺伝子を除外しない。典型的な互いの保存的置換には、1)アラニン(A)、グリシン(G);2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);4)アルギニン(R)、リジン(K);5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);7)セリン(S)、トレオニン(T);及び8)システイン(C)、メチオニン(M)が含まれる(例えば、Creighton,Proteins(1984)を参照されたい)。
「標識」もしくは「検出可能部分」とは、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、化学的、もしくは他の物理的な手段によって検出可能な組成物である。例えば、有用な標識には、32P、蛍光色素、電子高密度試薬、酵素(例えば、ELISAで広く使用される)、ビオチン、ジゴキシゲニン、またはハプテン、並びに、例えば、放射性標識を標的ペプチドに特異的に反応するペプチドもしくは抗体に組み込むことによって検出可能にすることができるタンパク質または他の実体が挙げられる。例えば、Hermanson,Bioconjugate Techniques 1996,Academic Press,Inc.,San Diegoに記載の方法を使用するなど、抗体を標識に共役する当該技術分野で既知の任意の方法が用いられ得る。
「標識されたタンパク質またはポリペプチド」は、標識されたタンパク質またはポリペプチドの存在が、該標識されたタンパク質またはポリペプチドに結合した標識の存在を検出することによって検出され得るように、リンカーもしくは化学結合を介して標識に共有結合されるか、イオン結合、ファンデルワールス結合、静電結合、または水素結合を介して標識に非共有結合されるものである。あるいは、高親和性相互作用を使用した方法により、結合パートナーの対の一方が他方(例えば、ビオチン、ストレプトアビジン)に結合する同一の結果を達成し得る。
「抗体」は、抗原、例えば、特定の細菌性抗原に特異的に結合し、それを認識する免疫グロブリン遺伝子またはその断片に由来するフレームワーク領域を含むポリペプチドを指す。典型的には、「可変領域」は、抗体(またはその機能等価物)の抗原結合領域を含み、結合の特異性及び親和性において最も重要となる。Paul,Fundamental Immunology(2003)を参照されたい。
例示的な免疫グロブリン(抗体)の構造単位は、四量体を含む。各四量体は、それぞれが1つの「軽鎖」(約25kD)と1つの「重鎖」(約50〜70kD)を有する2つの同一なポリペプチド鎖対から構成される。各鎖のN末端は、主に抗原認識を担う約100〜110またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を定義する。可変軽鎖(VL)及び可変重鎖(VH)という用語は、それぞれ、これらの軽鎖及び重鎖を指す。
抗体は、インタクトな免疫グロブリンとして、または特定の抗原結合活性を含む多数の十分に特徴付けされた断片のいずれかとして存在することができる。そのような断片は、種々のペプチダーゼによる消化によって生成することができる。ペプシンは、ヒンジ領域内のジスルフィド結合の下で抗体を消化して、それ自体がジスルフィド結合によってVH−CH1に接合された軽鎖であるFabの二量体であるF(ab)’2を生成する。F(ab)’2は、緩やかな条件下で還元されて、ヒンジ領域内のジスルフィド結合を切断し、それによってF(ab)’2二量体がFab’モノマーに変換され得る。Fab’モノマーは、本質的に、ヒンジ領域の部分を有するFabである(Fundamental Immunology(Paul ed.,第3版.1993)を参照されたい。種々の抗体断片は、インタクトな抗体の消化に関して定義されるが、当業者であれば、そのような断片が、化学的にか、または組み換えDNA手法を用いてのいずれかによって、デノボ合成され得ることを理解するであろう。従って、抗体という用語はまた、本明細書中で使用する場合、完全な抗体の修飾によって生成されたか、または組み換えDNA手法を用いてデノボ合成された(例えば、一本鎖Fv)か、またはファージ提示ライブラリーを用いて特定された(例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554(1990)を参照されたい)かのいずれかである、抗体断片も含む。
本明細書で提供される「アプタマー」という用語は、短オリゴヌクレオチド(例えば、デオキシリボヌクレオチド)のことを指し、これは、非ワトソンクリック様式でタンパク質、ペプチド、及び小分子に高い親和性と特異性で結合する多様かつ複雑な分子構造に折り畳む。従って、アプタマーを用いて、LPA関連疾患マーカータンパク質を含むほとんどどんな対象分子も検出あるいは標的にすることができる。アプタマーの結合特性を構築及び決定する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、そのような技術は、米国特許第5,582,981号、同第5,595,877号、及び同第5,637,459号に記載される。アプタマーは、典型的には、少なくとも5ヌクレオチド、10、20、30または40ヌクレオチド長であり、安定性を改善するために修飾核酸から構成することができる。フランキング配列を構造安定性のために加えて、アプタマーにおける三次元構造を形成することができる。アプタマーは、指数的濃縮によるリガンドの系統進化法(Ellington AD,Szostak JW(1990)In vitro selection of RNA molecules that bind specific ligands. Nature 346:818−822;Tuerk C, Gold L(1990)Systematic evolution of ligands by exponential enrichment:RNA ligands to bacteriophage T4 DNA polymerase.Science 249:505−510に記載されるSELEX)の処理によって、または、SOMAmer(遅い解離速度の修飾アプタマー)(Gold L et al.(2010)Aptamer−based multiplexed proteomic technology for biomarker discovery.PLoS ONE 5(12):e15004)を開発することによって、ランダム化配列の非常に大きなライブラリーからインビトロで選択することができる。SELEX及びSOMAmer技術を応用することは、例えば、アミノ酸側鎖を模倣して、アプタマーの化学的多様性を拡張する官能基を加えることを含む。その結果、ほとんどいずれのタンパク質標的の高親和性アプタマーが濃縮され、同定される。
本明細書で提供される「バイオマーカー」、「マーカータンパク質」、「バイオマーカータンパク質」、「マーカーRNA」、または「バイオマーカーRNA」は、状態(例えば、LPA関連疾患またはその欠如)または対象もしくは試料中の前記状態の治療法の同定、予測、または監視に使用される任意のアッセイ可能な特徴または組成物を指す。バイオマーカーは、例えば、タンパク質またはタンパク質の組み合わせ、RNAまたはRNAの組み合わせ(その存在、不在、または相対量を用いて、対象もしくは試料中の状態(例えば、LPA関連疾患)または状態(例えば、LPA関連疾患)の状況を同定する)である。本明細書で同定されたバイオマーカーを測定して、レベル、発現、活性を決定するかまたは、前記バイオマーカーの断片、変異体、またはホモログを検出する。変異体は、アミノ酸または核酸変異体または後翻訳修飾された変異体を含む。実施形態において、マーカータンパク質は、表1、表2または表5に記載されるタンパク質またはその断片である。実施形態において、マーカータンパク質は、表1、表2または表5に記載されるタンパク質のホモログである。実施形態において、マーカータンパク質は、配列番号1〜202またはその断片のタンパク質である。実施形態において、マーカータンパク質は、配列番号1〜202のタンパク質のホモログである。本明細書で提供されるマーカータンパク質は、個々のマーカータンパク質の対応するアミノ酸及び/または核酸配列に関する寄託番号により同定される。そのため、当業者は、本明細書で提供されるマーカータンパク質の配列を直ちに認識するであろう。
実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片のRNAである。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499のRNAのホモログである。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片に相補的である。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片に相補的な少なくとも20ヌクレオチドの配列を含む。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片に相補的な少なくとも30ヌクレオチドの配列を含む。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片に相補的な少なくとも40ヌクレオチドの配列を含む。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片に相補的な少なくとも50ヌクレオチドの配列を含む。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片に相補的な少なくとも60ヌクレオチドの配列を含む。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片に相補的な少なくとも70ヌクレオチドの配列を含む。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片に相補的な少なくとも80ヌクレオチドの配列を含む。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片に相補的な少なくとも90ヌクレオチドの配列を含む。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片に相補的な少なくとも100ヌクレオチドの配列を含む。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499またはその断片に相補的な約50ヌクレオチドを含む。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499に少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な配列である。実施形態において、マーカーRNAは、配列番号203〜499の相補体に少なくとも50%、55%、60%、65,%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一な配列を有する。
実施形態において、マーカーRNAは、表3または表4に記載されるRNAまたはその断片である。実施形態において、マーカーRNAは、表3または表4に記載されるRNAのホモログである。本明細書で提供されるマーカーRNAは、個々のマーカーRNAの対応する核酸配列に関する寄託番号により同定される。そのため、当業者は、本明細書で提供されるマーカーRNAの配列を直ちに認識するであろう。
開示された方法のいくつかの例において、バイオマーカー(複数可)の発現レベルを評価する場合、レベルをバイオマーカー(複数可)の対照発現レベルと比較する。対照レベルとは、選択されたステージの疾患または疾患状態での、または治療剤などの特定の変数の不在下での疾患(例えば、LPA関連疾患)がない試料または対象由来の特定のバイオマーカー(複数可)の発現レベルを意味する。あるいは、対照レベルは、公知の量のバイオマーカーを含む。そのような公知の量は、選択されたステージの疾患または疾患状態での、または治療剤などの特定の変数の不在下での疾患がない試料または対象の平均レベルと相関する。対照レベルは、本明細書に記載される1つまたは複数の選択された試料または対象由来の1つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルも含む。例えば、対照レベルは、疾患(例えば、LPA関連疾患)を有さない対象、疾患(例えば、LPA関連疾患)の進行の選択されたステージである対象、または疾患の治療を受けていない対象由来の試料における1つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルの評価を含む。別の例示的な対照レベルは、疾患を有さない複数の対象、疾患の進行の選択されたステージである複数の対象、または疾患の治療を受けていない複数の対象から採取した試料における1つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルの評価を含む。
対照レベルが治療剤の不在下での試料または対象における1つまたは複数のバイオマーカーの発現レベルを含む場合、対照試料または対象は、必要に応じて、治療剤による治療前または治療後に試験される同じ試料または対象であるかまたは、治療剤の不在下での選択された試料または対象である。あるいは、対照レベルは、特定の疾患がない多数の対象から計算した平均の発現レベルである。対照レベルは、当該技術分野において知られている公知の対照レベルまたは値も含む。
1つの特定の例において、バイオマーカーは、タンパク質またはタンパク質の組み合わせであり、対象もしくは試料中のその発現レベルは、LPA関連疾患またはLPA関連疾患活性を示唆する。バイオマーカーまたはバイオマーカーの複数の組み合わせの発現レベルは、対照レベルと比較して増加または減少し得る。例えば、本明細書で提供されるバイオマーカーまたはバイオマーカーの複数の組み合わせの発現レベルは、より早い時点での同じ対象の発現レベルと比較して、対象において増加または減少し得る。そのため、本明細書で提供されるバイオマーカーの発現レベルは、特定の疾患ステージを示唆し得る。あるいは、バイオマーカーは、治療の有効性を示唆し得る。言い換えると、バイオマーカーの発現レベルは、患者が治療に応答するかどうかを示唆し得る。バイオマーカーは、疾患の活性をさらに示唆し得、ここで、疾患の活性とは、疾患の経過にわたる1つまたは複数のバイオマーカー発現レベルの変化を指す。
「アゴニスト」、「活性化剤」、「上方調節剤」などの用語は、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に増加することが可能な物質を指す。アゴニストは、アゴニストの不在下での対照と比較して、発現または活性を10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上に増加することができる。ある例では、発現または活性は、アゴニストの不在下での発現または活性よりも1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、またはそれ以上に高い。
「阻害剤」、「リプレッサー」または「アンタゴニスト」または「下方調節剤」という用語は、互換的に、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に減少することが可能な物質を指す。アンタゴニストは、アンタゴニストの不在下での対照と比較して、発現または活性を10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上に減少することができる。ある例では、発現または活性は、アンタゴニストの不在下での発現または活性よりも1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、またはそれ以上に低い。
II.方法
II.方法
本明細書で提供されるのは、特に、LPA関連疾患を診断するのみならずLPA関連疾患の進行、活性、及び治療を評価するためのバイオマーカー(例えば、タンパク質バイオマーカー、RNAバイオマーカー)である。本明細書でさらに提供されるのは、LPA関連疾患を改善するための治療標的と、マーカータンパク質結合剤(例えば、抗体)に結合したLPA関連バイオマーカーを含む組成物である。
一態様において、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルの決定方法を提供する。本方法は、対象から生体試料を得ること、生体試料中の表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することを含む。
別の態様において、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象から生体試料を得ること;及び(ii)生体試料中の配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することを含む。
実施形態において、決定することは、(a)生体試料中でLPA関連疾患マーカータンパク質をマーカータンパク質結合剤と接触させることによって、疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成すること;及び(b)疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を検出することを含む。実施形態において、マーカータンパク質結合剤は、検出可能部分を含む。実施形態において、マーカータンパク質結合剤は、捕捉部分を含む。実施形態において、捕捉部分は、切断可能な捕捉部分である。実施形態において、検出することは、疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を捕捉剤と接触させることによって、捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成することを含む。実施形態において、検出することは、(1)捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体をタグ化部分と接触させることによって、タグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成すること;及び(2)タグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を生体試料から分離することをさらに含む。実施形態において、検出することは、分離工程(2)後、捕捉結合剤をタグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体から分離することによって、切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成することをさらに含む。実施形態において、検出することは、(3)マーカータンパク質結合剤を切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体から分離することによって、放出されたマーカータンパク質結合剤を形成すること;及び(4)放出されたマーカータンパク質結合剤の量を決定することをさらに含む。
実施形態において、本方法は、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することを含む。選択された対象は、LPA関連疾患について治療され得る。いくつかの実施形態において、対象は、LPA関連疾患について治療されない。対象は、臨床試験に参加している複数の対象の一部であってもよい。対象が臨床試験の一部である場合、選択することは、少なくとも一部は、本明細書で提供される発現レベルを決定することに基づく。
LPA関連疾患マーカータンパク質は、LPA関連疾患またはその欠如、または対象もしくは試料中のLPA関連疾患の治療法の同定、予測、または監視に有用なバイオマーカータンパク質である。当業者は、本明細書に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連マーカーRNAの発現レベルを決定することは、試料(例えば、血液由来の生体試料などの患者生体試料)中の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAのレベルを決定することを含むことを直ちに認識するであろう。従って、いくつかの実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAの複数の発現レベルを決定する。LPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAの複数の発現レベルを決定する場合、少なくとも2つ(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10など)のLPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAのレベルを決定し、該少なくとも2つのLPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAは、独立して異なる。
いくつかの実施形態において、LPA関連疾患は、線維性肺疾患である。実施形態において、線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である。実施形態において、線維性肺疾患は、特発性肺線維症の進行性形態である。他の実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質または進行性線維性肺疾患マーカーRNAである。進行性線維性肺疾患マーカータンパク質またはRNAは、進行性線維性肺疾患(例えば、線維性肺疾患の進行性形態)を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある線維性肺疾患患者を示唆するバイオマーカータンパク質またはRNAである。従って、いくつかの実施形態において、対象は、進行性線維性肺疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある。他の実施形態において、進行性線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。進行性線維性肺疾患は、ある臨床または生理的パラメーターが疾患の過程で低下する疾患である。線維性肺疾患進行を決定するために一般に使用されているパラメーターには、例えば、努力呼気肺活量(FEV1)、肺活量(VC)、強制肺活量(FVC)、FEV1/FVC及び一酸化炭素拡散能(DLCO)などの呼吸測定基準が含まれる。例えば、対照レベルと比較してFVCが5%の低下を示す線維性肺疾患患者は、進行性線維性肺疾患患者と考えることができる。対照レベルは、線維性肺疾患の早期ステージで測定された同じ患者のFVC、または線維性肺疾患がない多くの対象から計算されたFVCであってもよい。従って、いくつかの実施形態において、進行性線維性肺疾患患者のFVCは、対照レベルの少なくとも5%未満である。
実施形態において、生体試料は、対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である。実施形態において、血液由来の生体試料は、全血、血清、または血漿である。
その実施形態を含む本明細書で提供される方法は、LPA関連疾患について対象を治療することをさらに含む。上述のように、1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する。実施形態において、1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する。実施形態において、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する。実施形態において、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する。
1つまたは複数の配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、LPA関連疾患患者において増加または減少し得る。1つまたは複数の配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、LPA関連疾患患者において増加または減少し得る。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質は増加する。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質は減少する。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAは増加する。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAは減少する。実施形態において、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に比べて上昇する。実施形態において、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に比べて減少する。実施形態において、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、標準対照に比べて上昇する。実施形態において、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、標準対照に比べて減少する。
本明細書に開示された(例えば、表1、2、3、4または5で)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルが調節されたLPA関連疾患患者の治療計画は、1つまたは複数の増加または減少したバイオマーカータンパク質またはバイオマーカーRNA発現レベルに影響を及ぼす調節因子の有効量を患者に投与してもよい。そのため、いくつかの実施形態において、本方法は、表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を対象に投与することを含む。実施形態において、本方法は、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を対象に投与することを含む。実施形態において、調節因子は、アンタゴニストである。実施形態において、アンタゴニストは、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである。実施形態において、表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に比べて上昇している。実施形態において、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に比べて上昇する。実施形態において、調節因子は、アゴニストである。実施形態において、アゴニストは、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである。実施形態において、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に比べて減少する。実施形態において、表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に比べて減少する。実施形態において、本方法は、さらなる治療剤の有効量を対象に投与することを含む。
本明細書で提供される方法は、1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子と線維性肺疾患治療によるLPA関連疾患患者の併用療法を含み得る。従って、本方法は、さらなる治療剤の有効量を対象に投与することを含む。治療剤の例としては、ステロイド(プレドニゾロンを含むが、これらに限定されない)、細胞毒性剤(アザチオプリン及びシクロホスファミドを含むが、これらに限定されない)、バルドキソロン、LPAアゴニスト(AM152を含むが、これらに限定されない);トーリセル(テムシロリムス);PI3K阻害剤;ペントラキシンまたは血清アミロイドP(ペントラキシン−2(PTX−2またはPRM−151)を含むが、これらに限定されない);MEK阻害剤(ARRY−162及びARRY−300を含むが、これらに限定されない);p38阻害剤;PAI−1阻害剤(Tiplaxtininを含むが、これらに限定されない);トランスフォーミング増殖因子−β(TGF−β)の活性を低下させる薬剤(GC−1008(Genzyme/MedImmune)を含むが、これらに限定されない);レルデリムマブ(CAT−152;Trabio,Cambridge Antibody);メテリムマブ(CAT−192,Cambridge Antibody,);LY−2157299(Eli Lilly);ACU−HTR−028(Opko Health))(1つまたは複数のTGF−βアイソフォームを標的とする抗体、TGF−β受容体キナーゼTGFBR1(ALK5)及びTGFBR2の阻害剤、並びにポスト受容体シグナル伝達経路の調節因子を含む));ケモカイン受容体シグナル伝達;エンドセリン受容体アンタゴニスト(エンドセリン受容体A及びBの両方を標的とする阻害剤、及びエンドセリン受容体Aを選択的に標的とする阻害剤(アンブリセンタン;アボセンタン;ボセンタン;クラゾセンタン;ダルセンタン;BQ−153;FR−139317、L−744453;マシテンタン;PD−145065;PD−156252;PD163610;PS−433540;S−0139;シタセンタンナトリウム;TBC−3711;ジボテンタンを含むが、これらに限定されない)を含む);結合組織増殖因子(CTGF)の活性を低下させる薬剤(FG−3019,FibroGenを含むが、これらに限定されない)、及び他のCTGF中和抗体を含む;マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤(MMPI−12、PUP−1、及びチガポチドトリフルテートを含むが、これらに限定されない);上皮増殖因子受容体(EGFR)の活性を低下させる薬剤(エルロチニブ、ゲフィチニブ、BMS−690514、セツキシマブ、EGF受容体を標的とする抗体、EGF受容体キナーゼの阻害剤、及びポスト受容体シグナル伝達経路の調節因子を含むが、これらに限定されない);血小板由来増殖因子(PDGF)の活性を低下させる薬剤(イマチニブメシレート(Novartis)を含むが、これらに限定されない)、PDGF中和抗体、PDGF受容体(PDGFR)を標的とする抗体、PDGFRキナーゼ活性の阻害剤、及びポスト受容体シグナル伝達経路も含む;血管内皮増殖因子(VEGF)の活性を低下させる薬剤(アキシチニブ、ベバシズマブ、BIBF−1120、CDP−791、CT−322、IMC−18F1、PTC−299、及びラムシルマブを含むが、これらに限定されない)、並びにVEGF中和抗体、VEGF受容体1(VEGFR1、Flt−1)及びVEGF受容体2(VEGFR2、KDR)を標的とする抗体、VEGFを中和するVEGFR1の可溶性形態(sFlt)及びその誘導体、並びにVEGF受容体キナーゼ活性の阻害剤も含む;複数の受容体キナーゼの阻害剤(例えば、血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、及び血小板由来増殖因子についての受容体キナーゼを阻害するBIBF−1120);インテグリン機能を妨害する薬剤(STX−100及びIMGN−388を含むが、これらに限定されない)及びインテグリン標的化抗体も含む;IL−4の線維症促進活性を妨害する薬剤(AER−001、AMG−317、APG−201、及びsIL−4Rαを含むが、これらに限定されない)及びIL−13(AER−001、AMG−317、アンルキンズマブ、CAT−354、シントレデキンべスドトクス、MK−6105、QAX−576、SB−313、SL−102、及びTNX−650を含むが、これらに限定されない)及びいずれかのサイトカインに対する中和抗体、IL−4受容体もしくはIL−13受容体を標的とする抗体、IL−4受容体の可溶性形態もしくはその誘導体(これは、IL−4及びIL−13の両方に結合しかつ中和すると報告される)、IL−13の全てもしくは一部及び毒素(特に、シュードモナス内毒素)を含むキメラタンパク質、JAK−STATキナーゼ経路を介するシグナル伝達も含む;上皮間葉移行を妨害する薬剤(mTorの阻害剤(AP−23573またはラパマイシンを含むが、これらに限定されない)を含む);銅レベルを低下させる薬剤(例えば、テトラチオモリブデート);酸化的ストレスを低下させる薬剤(N−アセチルシステイン及びテトラチオモリブデートを含む);並びにインターフェロンγ、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)の阻害剤(Roflumilastを含むが、これらに限定されない);ホスホジエステラーゼ5(PDE5)の阻害剤(ミロデナフィル、PF−4480682、シルデナフィルシトレート、SLx−2101、タダラフィル、ウデナフィル、UK−369003、バルデナフィル、及びザプリナストを含むが、これらに限定されない);またはアラキドン酸経路の修飾因子(シクロオキシゲナーゼ阻害剤及び5−リポキシゲナーゼ阻害剤(Zileutonを含むが、これらに限定されない)を含む)、組織リモデリングもしくは線維症を低下させる化合物(プロリルヒドロラーゼ阻害剤(1016548、CG−0089、FG−2216、FG−4497、FG−5615、FG−6513、フィブロスタチンA(Takeda)、ルフィロニル、P−1894B、及びサフィロニルを含むが、これらに限定されない)を含む)及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)−γアゴニスト(ピオグリタゾン及びロシグリタゾンを含むが、これらに限定されない)、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、治療剤は、抗線維症薬である。いくつかの実施形態において、治療剤は、特発性肺線維症薬である。他の実施形態において、特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である。
実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、配列番号9、配列番号23、配列番号32、配列番号47、配列番号58、配列番号90、配列番号93、配列番号102、配列番号118、配列番号131、配列番号136、配列番号139、配列番号141、配列番号143、配列番号149、配列番号152、配列番号160、配列番号164、配列番号183、または配列番号185である。
別の態様において、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルの決定方法を提供する。本方法は、対象から生体試料を得ること、生体試料中の表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定することを含む。
別の態様において、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象から生体試料を得ること;及び(ii)生体試料中の配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定することを含む。
LPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルの決定方法において、決定することは、(a)生体試料中でLPA関連疾患マーカーRNAをマーカーRNA結合剤と接触させることによって、疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成すること;及び(b)疾患マーカーRNA−結合剤複合体を検出することを含み得る。実施形態において、マーカーRNA結合剤は、検出可能部分を含む。実施形態において、マーカーRNA結合剤は、捕捉部分を含む。実施形態において、捕捉部分は、切断可能な捕捉部分である。実施形態において、検出することは、疾患マーカーRNA−結合剤複合体を捕捉剤と接触させることによって、捕捉された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成することを含む。実施形態において、検出することは、(1)捕捉された疾患マーカーRNA−結合剤複合体をタグ化部分と接触させることによって、タグ化された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成すること;及び(2)タグ化された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を生体試料から分離することを含む。実施形態において、検出することは、分離工程(2)後、捕捉結合剤をタグ化された疾患マーカーRNA−結合剤複合体から分離することによって、切断された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成することをさらに含む。実施形態において、検出することは、(3)マーカーRNA結合剤を切断された疾患マーカーRNA−結合剤複合体から分離することによって、放出されたマーカーRNA結合剤を形成すること;及び(4)放出されたマーカーRNA結合剤の量を決定することを含む。
実施形態において、本方法は、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することを含む。実施形態において、生体試料は、対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である。実施形態において、血液由来の生体試料は、全血、血清、または血漿である。
実施形態において、本方法は、表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を対象に投与することを含む。実施形態において、本方法は、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を対象に投与することを含む。実施形態において、調節因子は、アンタゴニストである。実施形態において、アンタゴニストは、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである。実施形態において、表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、標準対照に比べて上昇している。実施形態において、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、標準対照に比べて上昇する。実施形態において、調節因子は、アゴニストである。実施形態において、アゴニストは、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである。実施形態において、表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、標準対照に比べて減少する。実施形態において、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、標準対照に比べて減少する。実施形態において、本方法は、さらなる治療剤の有効量を対象に投与することを含む。
実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、配列番号209、配列番号214、配列番号216、配列番号217、配列番号218、配列番号219、配列番号222、配列番号236、配列番号237、配列番号242、配列番号243、配列番号267、配列番号269、配列番号270、配列番号271、配列番号303、配列番号309、配列番号353、配列番号364、配列番号378、配列番号396、配列番号417、配列番号432、または配列番号448である。
別の態様において、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象における表1または表2に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少しているかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて上昇した表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルまたは減少した表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示す。工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象における配列番号1〜202の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少しているかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて上昇した配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルまたは減少した配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示す。(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定する。
実施形態において、本方法は、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することを含む。実施形態において、表1または表2に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、対象の生体試料から検出される。実施形態において、1つまたは複数の配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、対象の生体試料から検出される。実施形態において、生体試料は、対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である。実施形態において、血液由来の生体試料は、全血、血清、または血漿である。実施形態において、本方法は、表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を対象に投与することを含む。実施形態において、本方法は、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を対象に投与することを含む。実施形態において、調節因子は、アンタゴニストである。実施形態において、アンタゴニストは、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである。実施形態において、調節因子は、アゴニストである。実施形態において、アゴニストは、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである。実施形態において、本方法は、さらなる治療剤の有効量を対象に投与することを含む。
別の態様において、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象における表3または表4に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少しているかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて上昇した表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルまたは減少した表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示す。(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)対象における配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少しているかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて上昇した配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルまたは減少した配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示す。(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定する。
実施形態において、本方法は、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することを含む。実施形態において、表3または表4に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、対象の生体試料から検出される。実施形態において、1つまたは複数の配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、対象の生体試料から検出される。実施形態において、生体試料は、対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である。実施形態において、血液由来の生体試料は、全血、血清、または血漿である。実施形態において、本方法は、表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を対象に投与することを含む。実施形態において、本方法は、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を対象に投与することを含む。実施形態において、調節因子は、アンタゴニストである。実施形態において、アンタゴニストは、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである。実施形態において、調節因子は、アゴニストである。実施形態において、アゴニストは、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである。実施形態において、本方法は、さらなる治療剤の有効量を対象に投与することを含む。
別の態様において、患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における表1または表2に記載のタンパク質の第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)患者における表1または表2に記載のタンパク質の第2の発現レベルは、第2の時点で決定する。(iii)表1または表2に記載のタンパク質の第2の発現レベルを表1または表2に記載のタンパク質の第1の発現レベルと比較することによって、患者におけるLPA関連疾患活性を決定する。
別の態様において、患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における配列番号1〜202のタンパク質の第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)患者における配列番号1〜202のタンパク質の第2の発現レベルは、第2の時点で決定する。(iii)配列番号1〜202のタンパク質の第2の発現レベルを配列番号1〜202のタンパク質の第1の発現レベルと比較することによって、患者におけるLPA関連疾患活性を決定する。
別の態様において、患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における表3または表4に記載のRNAの第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)表3または表4に記載のRNAの第2の発現レベルは、患者において第2の時点で決定する。(iii)表3または表4に記載のRNAの第2の発現レベルを表3または表4に記載のRNAの第1の発現レベルと比較することによって、患者におけるLPA関連疾患活性を決定する。
別の態様において、患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における配列番号203〜499のRNAの第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)配列番号203〜499のRNAの第2の発現レベルは、第2の時点での患者において決定する。(iii)配列番号203〜499のRNAの第2の発現レベルを配列番号203〜499のRNAの第1の発現レベルと比較することによって、患者におけるLPA関連疾患活性を決定する。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)LPA関連疾患患者における表1または表2に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて調節された表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示す。(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)LPA関連疾患患者における配列番号1〜202に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて調節された配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)LPA関連疾患患者における表3または表4に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出することを含む。(ii)発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて調節された表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示す。(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)LPA関連疾患患者における配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出することを含む。(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定し、ここで、標準対照に比べて調節された配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の発現レベルの少なくとも一部に基づいて、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定する。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における表1または表2に記載のタンパク質の第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)患者における表1または表2に記載のタンパク質の第2の発現レベルは、第2の時点で決定する。(iii)表1または表2に記載のタンパク質の第2の発現レベルを表1または表2に記載のタンパク質の第1の発現レベルと比較し、ここで、表1または表2に記載のタンパク質の第2の発現レベルが表1または表2に記載のタンパク質の第1の発現レベルと異なる場合、患者は、該LPA関連疾患の進行のリスクがある。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における配列番号1〜202のタンパク質の第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)患者における配列番号1〜202のタンパク質の第2の発現レベルは、第2の時点で決定する。(iii)配列番号1〜202のタンパク質の第2の発現レベルを配列番号1〜202のタンパク質の第1の発現レベルと比較し、ここで、配列番号1〜202のタンパク質の第2の発現レベルが配列番号1〜202のタンパク質の第1の発現レベルと異なる場合、患者は、該LPA関連疾患の進行のリスクがある。T
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における表3または表4に記載のRNAの第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)患者における表3または表4に記載のRNAの第2の発現レベルは、第2の時点で決定する。(iii)表3または表4に記載のRNAの第2の発現レベルを表3または表4に記載のRNAの第1の発現レベルと比較し、ここで、表3または表4に記載のRNAの第2の発現レベルが表3または表4に記載のRNAの第1の発現レベルと異なる場合、患者は、該LPA関連疾患の進行のリスクがある。
別の態様において、LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法を提供する。本方法は、(i)第1の時点での患者における配列番号203〜499のRNAの第1の発現レベルを決定することを含む。(ii)患者における配列番号203〜499のRNAの第2の発現レベルは、第2の時点で決定する。(iii)配列番号203〜499のRNAの第2の発現レベルを配列番号203〜499のRNAの第1の発現レベルと比較し、ここで、配列番号203〜499のRNAの第2の発現レベルが配列番号203〜499のRNAの第1のレベルと異なる場合、患者は、該LPA関連疾患の進行のリスクがある。
LPA関連疾患の進行のリスクがある患者は、工程(i)での決定前にLPA関連疾患の治療を受けていてもよい。LPA関連疾患の進行のリスクがある患者が工程(i)での決定前にLPA関連疾患の治療を受けている場合、治療は、工程(i)での決定後及び工程(ii)での決定前に変更してもよい。あるいは、LPA関連疾患の進行のリスクがある患者は、工程(i)での決定前にLPA関連疾患の治療を受けていなくてもよい。LPA関連疾患の進行のリスクがある患者が工程(i)での決定前にLPA関連疾患の治療を受けていない場合、患者は、工程(i)での決定後に治療を受けてもよい。従って、いくつかの実施形態において、本方法は、工程(i)での決定後、LPA関連疾患治療を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、比較に基づいて、患者におけるLPA関連疾患の進行速度を決定することをさらに含む。
実施形態において、配列番号1〜202のタンパク質または配列番号203〜499のRNAの第1の発現レベル及び配列番号1〜202のタンパク質または配列番号203〜499のRNAの第2の発現レベルを決定することは、配列番号1〜202のタンパク質または配列番号203〜499のRNAの第1の発現レベル及び配列番号1〜202のタンパク質または配列番号203〜499のRNAの第2の発現レベルを、患者における標準遺伝子から発現されたタンパク質またはRNAに正規化することを含む。いくつかのさらなる実施形態において、標準遺伝子は、当該技術分野では周知のように、GAPDHまたはβ−アクチンなどのいわゆるハウスキーピング遺伝子である。実施形態において、標準遺伝子は、非特異的に発現される。標準遺伝子が非特異的に発現される場合、標準遺伝子の発現レベルは、疾患の期間にわたって不変のままである。いくつかの実施形態において、第1の発現レベルは、対象の第1の生体試料から検出され、第2の発現レベルは、対象の第2の生体試料から検出される。いくつかの実施形態において、第1の生体試料は、第1の体液試料であり、第2の生体試料は、第2の体液試料である。
III.治療方法
III.治療方法
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を対象に投与することによって、対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を対象に投与することによって、対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を対象に投与することによって、対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を対象に投与することによって、対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することを含む。(ii)標準対照に比べて上昇したかまたは減少した表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質のアンタゴニストもしくはアゴニストを対象に投与することによって、対象を治療する。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することを含む。(ii)標準対照に比べて上昇したかまたは減少した配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質のアンタゴニストもしくはアゴニストを対象に投与することによって、対象を治療する。
いくつかの実施形態において、発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定することは、発現レベルが他のLPA関連疾患患者に比べて上昇または抑制されるかどうかを決定することを含む。そのため、本明細書で用いられる場合、標準対照は、LPA関連疾患患者の集団から収集された平均値を含み得るかまたは該平均値であってもよい。他の実施形態において、標準対照は、正常患者の集団から収集された平均値である。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAを発現するかどうかを決定することを含む。(ii)標準対照に比べて上昇したかまたは減少した表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAのアンタゴニストもしくはアゴニストを対象に投与することによって、対象を治療する。
別の態様において、それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法を提供する。本方法は、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAを発現するかどうかを決定することを含む。(ii)標準対照に比べて上昇したかまたは減少した配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAのアンタゴニストもしくはアゴニストを対象に投与することによって、対象を治療する。
IV.キット及び組成物
IV.キット及び組成物
本発明は、対象におけるLPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片を検出するためのキットを提供する。キットは、個人使用であってもよく、または医療専門家に提供してもよい。キットは、LPA関連疾患を診断もしくは予知するかまたは疾患の進行もしくは治療の有効性をモニタリングするためのキットであってもよい。
一態様において、キットを提供する。キットは、(a)LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象由来の生体試料(例えば、全血、血清、または血漿)内の物質に結合することが可能なマーカータンパク質結合剤(例えば、アプタマー、必要に応じて標識された)と;ここで、物質は、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片であり、(b)マーカータンパク質結合剤の物質への結合を示すことが可能な検出試薬または検出装置とを含む。
別の態様において、キットを提供する。キットは、(a)LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象由来の生体試料内の物質に結合することが可能なマーカーRNA結合剤と;ここで、物質は、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片であり、(b)マーカーRNA結合剤の物質への結合を示すことが可能な検出試薬または検出装置とを含む。
本明細書で提供されるキットは、検出アッセイを実施するのに必要なアッセイ容器(管)、緩衝剤、または酵素をさらに含み得る。実施形態において、キットは、対象から試料を採取するための試料採取装置をさらに含む。実施形態において、ヒト対象は、LPA関連疾患を有する。
実施形態において、キットは、2つ以上のLPA関連疾患マーカータンパク質またはRNAまたはその断片を検査するための成分を含む。例えば、キットは、配列番号1〜202の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片または配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片に結合することが可能な2つ以上のマーカータンパク質結合剤またはマーカーRNA結合剤を含み得る。実施形態において、キットは、複数のマーカータンパク質結合剤または複数のマーカーRNA結合剤を含む。キットが複数のマーカータンパク質結合剤またはマーカーRNA結合剤を含む場合、(例えば、配列番号1〜202または配列番号203〜499の)複数のLPA関連疾患マーカータンパク質またはRNAまたはその断片を検出する。
キットは、一般的に、少なくとも1つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、または他の容器手段を含み、その中で試剤を適切に反応または等分にすることができる。キットは、適切な対照試料、例えば、陽性及び/または陰性対照などの結果を比較するための成分も含み得る。キットは、対象から試料を採取する及び/または保持するための採取装置も含み得る。採取装置は、(血液を採取するための)滅菌綿棒または針、及び/または(例えば、綿棒または体液試料を保持するための)滅菌管を含み得る。
別の態様において、複合体をインビトロで提供する。複合体は、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片に結合したマーカータンパク質結合剤を含み、ここで、LPA関連疾患マーカータンパク質は、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象から抽出される。
別の態様において、複合体をインビトロで提供する。複合体は、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片に結合したマーカーRNA結合剤を含み、ここで、LPA関連疾患マーカーRNAは、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象から抽出される。
V.検出方法
V.検出方法
本明細書で提供される方法は、LPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片またはLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片の発現レベルを決定する(検出する)工程を含む。タンパク質またはRNA及びそれらと他のタンパク質または核酸分子との相互作用を検出し、同定するための方法は、当業者の技術の範囲内の従来の分子生物学、微生物学、及び組み換えDNA技術を含む。このような技術は、文献に十分に説明されている(例えば、Sambrook,Fritsch & Maniatis,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版 1989,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.;Animal Cell Culture,R.I.Freshney,編,1986を参照されたい)。
本明細書で提供される「タンパク質の発現レベルを決定すること」、「タンパク質の発現のレベルを決定すること」、「RNAの発現レベルを決定すること」、または「RNAの発現のレベルを決定すること」は、当該技術分野において周知である方法及び技術を含む。例えば、発現プロファイリングのための捕獲アレイを用いて、タンパク質またはRNAの発現レベルを決定することができる。捕獲アレイは、従来の抗体、単一ドメイン、設計された足場、ペプチド、核酸アプタマー、または相補性核酸(例えば、RNAまたはDNA)などの高親和性捕獲試薬を利用して、ハイスループットで特異的標的リガンドを結合し、検出する。抗体アレイは、特異性及び許容可能なバックグラウンドという求められる性質を有し、一部は市販されている(BD Biosciences,San Jose,CA;Clontech,Mountain View,CA;BioRad;Sigma,St.Louis,MO)。捕獲アレイのための抗体は、従来の免疫法(ポリクローナル血清及びハイブリドーマ)によって、またはファージもしくはリボソームディスプレイライブラリーからの選択後、通常は大腸菌において発現される組み換え断片によって作製される(Cambridge Antibody Technology,Cambridge,UK;Biolnvent,Lund,Sweden;Affitech,Walnut Creek,CA;Biosite,San Diego,CA)。従来の抗体に加えて、Fab及びscFv断片、ラクダ科または設計されたヒト等価物由来の単一Vドメイン(Domantis,Waltham,MA)は、必要に応じて、アレイにおいて有用である。
足場という用語は、特異性及び親和性の抗体様特性を有する多様な標的分子と結合することが可能な多数の変異体へと設計される、タンパク質のリガンド結合ドメインを指す。変異体は、遺伝子ライブラリーフォーマットで生産され、ファージ、細菌、またはリボソームディスプレイにより個々の標的に対して選択される。そのようなリガンド結合足場またはフレームワークは、黄色ブドウ球菌プロテインAに基づくアフィボディ(Affibody,Bromma,Sweden)、フィブロネクチンに基づくトリネクチン(Phylos,Lexington,MA)、及びリポカリン構造に基づくアンチカリン(Pieris Proteolab,Freising−Weihenstephan,Germany)を含む。これらは、抗体と同様の方法で捕獲アレイ上で使用され、堅固さと生産の容易さという利点を有している。
非タンパク質捕獲分子、特に、高い特異性及び親和性でタンパク質リガンドに結合する核酸アプタマーもまた、アレイにおいて使用される(SomaLogic,Boulder,CO)。アプタマーは、Selex(商標)手順(SomaLogic,Boulder,CO)によってオリゴヌクレオチドのライブラリーから選択され、それらのタンパク質との相互作用は、臭化デオキシウリジンの取り込み及び紫外線活性化架橋(フォトアプタマー)を通じて、共有結合によって強化される。リガンドへの光架橋は、特異的な立体要求の故に、アプタマーの交差反応性を低下させる。アプタマーは、自動化されたオリゴヌクレオチド合成による生産の容易さ、及びDNAの安定性及び堅固さという利点を有する;フォトアプタマーアレイ上では、結合を検出するために万能蛍光タンパク質染色が使用される。他の非タンパク質捕獲分子としては、マーカーRNAにハイブリダイズすることが可能な相補性核酸分子(例えば、RNA、DNA)が挙げられる。実施形態において、相補性核酸分子は、検出可能部分に付着する。
抗体アレイに結合するタンパク質分析物は、直接または間接的に、例えば、二次抗体を介して検出される。直接標識は、異なる色を有する異なる試料の比較のために使用される。同じタンパク質リガンドに向けられた抗体の対が使用可能である場合、サンドイッチ免疫測定法は、高い特異性と感受性を提供し、それ故サイトカインのような量の少ないタンパク質について選択される方法である;それらはまた、タンパク質修飾の検出の可能性を与える。質量分析、表面プラズモン共鳴、及び原子間力顕微鏡検査を含む無標識検出法は、リガンドの変化を回避する。いかなる方法からも求められるのは、高いシグナル対ノイズ比を与える低いバックグラウンドと共に、最適な感受性及び特異性である。分析物の濃度は広範囲にわたるので、感受性を適切に調整しなければならない;試料の連続希釈または異なる親和性の抗体の使用は、この問題に対する解決法である。対象タンパク質はしばしば、サイトカインまたは細胞中の低発現産物のような、ピコグラム範囲またはそれ以下での検出を必要とする、体液及び抽出物中に低濃度で存在するものである。
捕捉分子のアレイの代替物は、分子インプリント技術を通して作製されるものであり、この方法では、ペプチド(例えばタンパク質のC末端領域からの)が、重合可能なマトリックスにおいて構造的に相補的な配列特異的空洞を生成するための鋳型として使用され、次にそれらの空洞が、適切な一次アミノ酸配列を有する(変性)タンパク質を特異的に捕捉し得る(ProteinPrint(商標),Aspira Biosystems,Burlingame,CA)。
診断的に及び発現プロファイリングにおいて有用な別の方法論は、ProteinChip(登録商標)アレイ(Ciphergen,Fremont,CA)であり、この方法では、固相クロマトグラフィー表面が、血漿または腫瘍抽出物などの混合物からの類似の電荷または疎水性特徴を有するタンパク質を結合し、SELDI−TOF質量分析法が保持タンパク質の検出のために使用される。
多数の精製タンパク質を固定化することによって大規模機能性チップが構築されており、他のタンパク質とのタンパク質相互作用、薬剤−標的相互作用、酵素−基質などのような広い範囲の生化学的機能を検定するために使用されてきた。一般にそれらは、大腸菌、酵母等にクローニングされた発現ライブラリーを必要とし、その後、例えば、Hisタグによって、発現されたタンパク質がそれらから精製され、固定化される。無細胞タンパク質転写/翻訳は、細菌または他のインビボ系では良好に発現しないタンパク質の合成のための実行可能な代替法である。
実施形態において、本明細書で提供されるLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片の発現レベルを決定すること(検出すること)は、LPA関連疾患マーカータンパク質をマーカータンパク質結合剤と接触させることを含む。本明細書で提供される「マーカータンパク質結合剤」は、LPA関連疾患マーカータンパク質に結合することが可能な物質を指す。マーカータンパク質結合剤は、核酸またはタンパク質であり得る。実施形態において、マーカータンパク質結合剤は、アプタマーである。実施形態において、マーカータンパク質結合剤は、ペプチドである。実施形態において、マーカータンパク質結合剤は、小分子である。実施形態において、マーカータンパク質結合剤は、抗体である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片を、生体試料(例えば、全血、血清、または血漿)中のマーカータンパク質結合剤と接触させる。実施形態において、マーカータンパク質結合剤は、検出可能部分を含む。実施形態において、検出可能部分は、蛍光部分である。実施形態において、マーカータンパク質結合剤は、捕捉部分を含む。「捕捉部分」は、共有結合で、リンカーまたは化学結合を介して、または非共有結合でマーカータンパク質結合剤に付着し、捕捉剤と相互作用することが可能なタンパク質または核酸を指す。本明細書で提供される方法に有用な捕捉部分の例は、ビオチンである。実施形態において、捕捉部分は、ビオチンである。実施形態において、捕捉部分は、切断可能な捕捉部分である。実施形態において、捕捉部分は、光切断可能なビオチンである。
実施形態において、本明細書で提供されるLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片の発現レベルを決定すること(検出すること)は、LPA関連疾患マーカーRNAをマーカーRNA結合剤と接触させることを含む。本明細書で提供される「マーカーRNA結合剤」は、LPA関連疾患マーカーRNAに結合することが可能な物質を指す。マーカーRNA結合剤は、核酸またはタンパク質であり得る。実施形態において、マーカーRNA結合剤は、アプタマーである。実施形態において、マーカーRNA結合剤は、ペプチドである。実施形態において、マーカーRNA結合剤は、小分子である。実施形態において、マーカーRNA結合剤は、抗体である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片を、生体試料(例えば、全血、血清、または血漿)中のマーカーRNA結合剤と接触させる。実施形態において、マーカーRNA結合剤は、検出可能部分を含む。実施形態において、検出可能部分は、蛍光部分である。実施形態において、マーカーRNA結合剤は、捕捉部分を含む。「捕捉部分」は、共有結合で、リンカーまたは化学結合を介して、または非共有結合でマーカーRNA結合剤に付着し、捕捉剤と相互作用することが可能なタンパク質または核酸を指す。本明細書で提供される方法に有用な捕捉部分の例は、ビオチンである。実施形態において、捕捉部分は、ビオチンである。実施形態において、捕捉部分は、切断可能な捕捉部分である。実施形態において、捕捉部分は、光切断可能なビオチンである。
本明細書で提供される「捕捉剤」は、捕捉部分に結合することが可能な薬剤を指す。捕捉部分と捕捉剤との相互作用は、捕捉部分と捕捉剤とが互いに結合する高親和性相互作用であってもよい(例えば、ビオチン、ストレプトアビジン)。本明細書で提供される方法に有用な捕捉剤の例は、ストレプトアビジン被覆ビーズである。実施形態において、捕捉剤は、ストレプトアビジン被覆ビーズである。限定することなく、当該技術分野で公知の任意の適切な親和性結合対を、本明細書で提供される方法において捕捉部分及び捕捉剤として使用してもよい。例えば、捕捉部分は、抗体であってもよく、捕捉剤は、抗原被覆ビーズであってもよい。実施形態において、捕捉部分は、ビオチンであり、捕捉剤は、ストレプトアビジン被覆ビーズである。
マーカータンパク質結合剤は、イオン結合、ファンデルワールス結合、静電結合、または水素結合を介してLPA関連疾患マーカータンパク質に非共有結合し得る。マーカータンパク質結合剤がLPA関連疾患マーカータンパク質に結合すると、疾患マーカー−タンパク質結合剤複合体が形成される。その実施形態を含む本明細書で提供される方法は、疾患マーカー−タンパク質結合剤複合体を検出することによって、生体試料中のLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片の発現レベルを決定することを含む。従って、実施形態において、決定することは、(a)生体試料中でLPA関連疾患マーカータンパク質をマーカータンパク質結合剤と接触させることによって、疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成すること;及び(b)疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を検出することを含む。疾患マーカータンパク質−結合剤複合体は、疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を上述のような捕捉剤(例えば、ストレプトアビジン被覆ビーズ)と接触させることによって、試料及びそこに含まれる非結合成分から分離してもよい。従って、実施形態において、検出することは、疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を捕捉剤と接触させることによって、捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成することを含む。捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を洗浄して、任意の非結合成分を除去してもよい。
マーカーRNA結合剤は、イオン結合、ファンデルワールス結合、静電結合、または水素結合を介してLPA関連疾患マーカーRNAに非共有結合し得る。マーカーRNA結合剤がLPA関連疾患マーカーRNAに結合すると、疾患マーカー−RNA結合剤複合体が形成される。その実施形態を含む本明細書で提供される方法は、疾患マーカー−RNA結合剤複合体を検出することによって、生体試料中のLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片の発現レベルを決定することを含む。従って、実施形態において、決定することは、(a)生体試料中でLPA関連疾患マーカーRNAをマーカーRNA結合剤と接触させることによって、疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成すること;及び(b)疾患マーカーRNA−結合剤複合体を検出することを含む。疾患マーカーRNA−結合剤複合体は、疾患マーカーRNA−結合剤複合体を上述のような捕捉剤(例えば、ストレプトアビジン被覆ビーズ)と接触させることによって、試料及びそこに含まれる非結合成分から分離してもよい。従って、実施形態において、検出することは、疾患マーカーRNA−結合剤複合体を捕捉剤と接触させることによって、捕捉された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成することを含む。捕捉された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を洗浄して、任意の非結合成分を除去してもよい。
本明細書で提供される方法において、LPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片またはLPA関連疾患マーカーRNAをタグ化部分と接触させてもよい。本明細書で提供される「タグ化部分」は、LPA関連疾患マーカータンパク質またはRNAまたはその断片に非共有的に結合することが可能な組成物である。実施形態において、タグ化部分は、ビオチンである。LPA関連疾患マーカータンパク質またはRNAまたはその断片に結合すると、タグ化部分は、高親和性相互作用を介してタグ化剤(例えば、ストレプトアビジン)と結合してもよい。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質またはRNAまたはその断片は、捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体の形成後にタグ化部分と接触させる。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片は、捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体の形成前にタグ化部分と接触させる。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片は、捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体の形成と同時にタグ化部分と接触させる。実施形態において、検出することは、(1)捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体をタグ化部分と接触させることによって、タグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成すること;及び(2)タグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を生体試料から分離することをさらに含む。
タグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を生体試料から分離すると、捕捉部分(例えば、光切断可能なビオチン)と捕捉剤(例えば、ストレプトアビジン被覆ビーズ)との相互作用が(例えば、光切断可能なビオチンの開裂を介して)逆転し、切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体が形成される。切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体は、マーカータンパク質結合剤及びタグ化部分に結合したLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片を含む。従って、実施形態において、検出することは、分離工程(2)後、捕捉結合剤をタグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体から分離することによって、切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成することをさらに含む。
切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体は、タグ化剤(例えば、ストレプトアビジン被覆ビーズ)と接触することができ、LPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片に結合したタグ化部分(例えば、ビオチン)は、タグ化剤と高親和性相互作用を形成することができる。切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体は、タグ化剤(例えば、ストレプトアビジン被覆ビーズ)によって捕捉することができ、その後、マーカータンパク質結合剤は、切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体から分離(例えば、親和性クロマトグラフィーによって溶出)してもよい。マーカータンパク質結合剤(例えば、アプタマー)が、切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体から放出(分離)されると、当該技術分野で公知の標準技術を用いてそれを定量化し、標識核酸分子(例えば、カスタムDNAマイクロアレイにハイブリダイゼーションして)定量化してもよい。従って、実施形態において、検出することは、(3)マーカータンパク質結合剤を切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体から分離することによって、放出されたマーカータンパク質結合剤を形成すること;及び(4)放出されたマーカータンパク質結合剤の量を決定することをさらに含む。
VI.マーカータンパク質及びRNA
VI.マーカータンパク質及びRNA
本明細書で提供される(例えば、表1、2、3、4または5に記載の)LPA関連疾患マーカータンパク質及びLPA関連疾患マーカーRNAは、本明細書に記載の全ての方法、キット、及び組成物に適用可能である。本明細書に記載の方法、キット、及び組成物について、1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定(検出)してもよい。実施形態において、少なくとも1つのLPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20)のLPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。LPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)場合、本明細書で提供されるLPA関連疾患マーカータンパク質またはLPA関連疾患マーカーRNAのいずれか1つの組み合わせの発現レベルを決定する(検出する)。
本明細書に記載の方法、キット、及び組成物について、1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質及び1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定(検出)してもよい。実施形態において、少なくとも1つのLPA関連疾患マーカータンパク質及び少なくとも1つのLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20)のLPA関連疾患マーカータンパク質、及び複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20)のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の組み合わせの発現レベルは、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAと組み合わせて決定(検出)してもよい。
例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の組み合わせの発現レベルは、本明細書で提供される本方法、キット、または組成物で決定(検出)してもよい。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、CXCL3/CXCL2、PAI−1、ANGPT1、P41、GREM1、NID2、NET4、NXPH1、THBS1、TIMP−3、BASI、CAPG、CTAP−III、DDR2、IGFBP−2、MMP−1、MMP−9、NAP−2、CCL5、またはSERPINE2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、CXCL3/CXCL2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、PAI−1である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、ANGPT1である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、P41である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、GREM1である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、NID2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、NET4である。実施形態において、NXPH1である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、THBS1である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、TIMP−3である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、BASIである。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、CAPGである。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、CTAP−IIIである。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、DDR2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、IGFBP−2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、MMP−1である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、MMP−9である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、NAP−2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、CCL5である。実施形態において、LPA関連疾患マーカータンパク質は、SERPINE2である。
実施形態において、CXCL3/CXCL2及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、PAI−1及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、ANGPT1及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、P41及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、GREM1及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、NID2及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、NET4及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、NXPH1及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。
実施形態において、THBS1及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、TIMP−3及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、BASI及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、CAPG及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、CTAP−III及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、DDR2及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。
実施形態において、IGFBP−2及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、MMP−1及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、MMP−9及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、NAP−2及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、CCL5及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、SERPINE2及び本明細書で提供される(例えば、表1または2に記載のまたは配列番号1〜202の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する(検出する)。
例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの組み合わせの発現レベルは、本明細書で提供される本方法、キット、または組成物で決定(検出)してもよい。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、CYR61、KRTAP1−5、DKK1、MCP−1/CCL−2、HBEGF、CTGF、KPRP、IL6TNFAIP3、KRTAP4−12、BIRC3、MIR218−1、VGLL3、IER3、GPR37、DUSP1、EFNB2、HAS2、PDCD1LG2、SERPINB2、UGCG、CHIC2、PTX3、CNST、またはTXNIPである。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、CYR61である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、KRTAP1−5である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、DKK1である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、MCP−1/CCL−2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、HBEGFである。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、CTGFである。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、KPRPである。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、IL6TNFAIP3である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、KRTAP4−12である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、BIRC3である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、MIR218−1である。
実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、VGLL3である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、IER3である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、GPR37である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、DUSP1である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、EFNB2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、HAS2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、PDCD1LG2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、SERPINB2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、UGCGである。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、CHIC2である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、PTX3である。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、CNSTである。実施形態において、LPA関連疾患マーカーRNAは、TXNIPである。
実施形態において、CYR61及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、KRTAP1−5及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、DKK1及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、MCP−1/CCL−2及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。
実施形態において、HBEGF及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、CTGF及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、KPRP及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、IL6TNFAIP3及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、KRTAP4−12及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、BIRC3及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、MIR218−1及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。
実施形態において、VGLL3及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、IER3及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、GPR37及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、DUSP1及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、EFNB2及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、HAS2及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、PDCD1LG2及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、SERPINB2及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。
実施形態において、UGCG及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、CHIC2及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、PTX3及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、CNST F及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。実施形態において、TXNIP及び本明細書で提供される(例えば、表3または4に記載のまたは配列番号203〜499の)1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定する(検出する)。
VII.具体的な実施形態
VII.具体的な実施形態
細胞におけるLPA受容体発現
LPA受容体1〜6の発現は、初代ヒト繊維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、及び周皮細胞中でqRT−PCRによって評価した。LPA1は、線維芽細胞、上皮細胞、及び周皮細胞中で最も豊富に発現されたアイソフォームである。LPA6は、内皮細胞中で優位なアイソフォームであり、試験された全ての細胞型で存在し、LPA2及びLPA6は、循環細胞中で優位である(図1)。
遺伝子発現のための実験計画及び分泌タンパク質解析
LPA誘導から3時間後の遺伝子発現の変化をAffymetrixヒト遺伝子ST 2.0マイクロアレイ上にプロファイルし;示差的に発現した遺伝子は、FDR<0.05及び倍率変化>1.2で、ANOVAによって同定した。示差的に発現した遺伝子に関連したプロセスネットワークは、MetaCoreを用いて定義した。LPA誘導から24時間後の分泌タンパク質発現の変化をアプタマーベースのプロテオームプラットフォーム(1129タンパク質)上にプロファイルし;示差的に発現したタンパク質は、t検定によって同定した。
LPA誘導後の遺伝子発現
図4は、線維芽細胞及び上皮細胞中での1μM LPA誘導の比較を示す。表3及び表4に示すように、LPAは、線維芽細胞及び上皮細胞中で遺伝子発現の著しい変化を誘導した。変化は、選択的LPA1受容体アンタゴニストを加えることによって広く阻害された。表3及び表4に示すように、LPAは、線維芽細胞及び上皮細胞中で共通遺伝子発現と細胞特異的な遺伝子発現の両方の変化を誘導した。LPA誘導経路としては、線維芽細胞及び上皮細胞中での細胞骨格リモデリング及び免疫反応、線維芽細胞における細胞付着、及び上皮細胞における上皮間葉転換が挙げられるが、これらに限定されない。線維芽細胞及び上皮細胞中での分泌タンパク質発現のLPA誘導変化を表1、2、及び5に示す。変化は、LPA1受容体アンタゴニストによって阻害できた。いくつかのLPA誘導タンパク質は、対照と比較してIPF患者の血漿で示差的な発現として観察された(表5)。
LPA1は、線維症に関連する細胞、例えば、線維芽細胞、上皮細胞、及び周皮細胞中で著しく発現される。LPA6は、内皮細胞中で優位であるが、試験された全ての細胞型で存在する。遺伝子発現及び分泌タンパク質発現の公平な特徴付けにより、共通の効果並びに細胞特異的な効果が同定された。LPA誘導遺伝子及びタンパク質は、線維症に関与した経路と関連していた。いくつかは、IPFとも独立して関連している。選択的LPA1受容体アンタゴニストによる処理により、LPA依存性変化が阻害された。
表3及び表4に示す、LPAによる細胞の処理、DNA単離、及びマーカーRNAのmRNA発現解析
全てのRNAは、LPA及び/またはLPAR1阻害剤で4時間処理した正常ヒト肺線維芽細胞、ヒト気管支上皮細胞、及びヒト肺胞性上皮細胞から単離した。各々の処理条件を3回評価した。試料は、製造者の指示に従って、Ambion WT発現キットを用いて調製した後、Affymetrixヒト遺伝子STアレイ1.0及び/または2.0上にプロファイルした。
表3及び表4に示すマーカーRNAのmRNA発現データ解析
データ正規化及び全てのその後の解析は、Partek Genomics Suite(Partek,St.Louis,Missouri)で行った。ロバストマルチアレイアベレージ(RMA)アルゴリズムを用いてデータを正規化した。示差的に発現した遺伝子は、ANOVAによって同定し、FDR補正p値<0.05によって多重比較について補正した。同定された示差的に発現した遺伝子の大部分は、1.2を超える倍率変化を有するが、倍率変化カットオフは、厳密に適用しなかった。遺伝子は、(1)LPA誘導及び(2)LPAR1阻害剤による処理への応答が統計的に有意であった場合に含まれた。
タンパク質解析
LPAによる細胞の処理、単離上清、体細胞パネルを用いた分泌タンパク質発現の解析は、以下のように行った:上清は、LPA及び/またはLPAR1阻害剤で24時間処理した正常ヒト肺線維芽細胞、ヒト気管支上皮細胞、及びヒト肺胞性上皮細胞のインビトロ培養から収集した。各々の処理条件を3回評価した。広範なアプタマーベースのプロテオームプラットフォーム(SomaLogic,Colorado,US)を用いて、1129タンパク質をプロファイルした。簡単に言うと、この技術は、各標的タンパク質の量を対応する量のアプタマーに変換する多重アッセイにおいて、化学的に修飾されたヌクレオチドを含有するDNAアプタマーを高特異的なタンパク質結合試薬として使用する。その後、タンパク質の量をマイクロアレイプラットフォーム上で検出し、相対蛍光単位(RFU)として記録する。
表1〜5において、表1、2、及び5に記載の示差的に発現した分泌タンパク質、及び表3及び表4に記載の示差的に発現したmRNAは、個々のドットプロットの目視検査によって同定した。
細胞培養条件
遺伝子及びタンパク質発現解析について、初代線維芽細胞(Lonza group LTD社からのNHLF産物#CC−2512)及び初代上皮細胞(Lonza社からのNHBE産物#CC−2540;Sciencell社(USA,California)からのHPAEpiC産物#3200)は、コラーゲン被膜プレート上で培養した以外は、製造者によって推奨されているように培養した。誘導プロトコル細胞の一部として、LPAによる刺激前に、細胞を低血清(0.2または0.1%血清)または無血清(0%)で一晩飢えさせた。
VIII.参照文献
VIII.参照文献
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IX.表
IX.表
実施形態1.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルの決定方法であって、(i)前記対象から生体試料を得ること;及び(ii)前記生体試料における表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することを含む、前記方法。
実施形態2.前記決定することが、(a)前記生体試料中でLPA関連疾患マーカータンパク質をマーカータンパク質結合剤と接触させることによって、疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成すること;及び(b)前記疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を検出することを含む、実施形態1の方法。
実施形態3.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項1の方法。
実施形態4.前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項1の方法。
実施形態5.前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項4の方法。
実施形態6.表1または表2に記載の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項1の方法。
実施形態7.前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項6の方法。
実施形態8.前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項7の方法。
実施形態9.表1または表2に記載の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の前記発現レベルが、標準対照に比べて上昇している、請求項7の方法。
実施形態10.前記調節因子が、アゴニストである、請求項6の方法。
実施形態11.前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項10の方法。
実施形態12.表1または表2に記載の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の前記発現レベルが、標準対照に比べて減少している、請求項10の方法。
実施形態13.さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項6の方法。
実施形態14.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルの決定方法であって、(i)前記対象から生体試料を得ること;及び(ii)前記生体試料中の表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定することを含む、前記方法。
実施形態15.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項14の方法。
実施形態16.前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項14の方法。
実施形態17.前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項16の方法。
実施形態18.表3または表4に記載の前記LPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項14の方法。
実施形態19.前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項18の方法。
実施形態20.前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項19の方法。
実施形態21.表3または表4に記載の前記LPA関連疾患マーカーRNAの前記発現レベルが、標準対照に比べて上昇している、請求項19の方法。
実施形態22.前記調節因子が、アゴニストである、請求項18の方法。
実施形態23.前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項22の方法。
実施形態24.表3または表4に記載の前記LPA関連疾患マーカーRNAの前記発現レベルが、標準対照に比べて減少している、請求項22の方法。
実施形態25.さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項18の方法。
実施形態26.前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法であって、(i)対象における表1または表2に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出すること;(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少したしているかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて上昇した表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルまたは減少した表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定することを含む、前記方法。
実施形態27.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項26の方法。
実施形態28.表1または表2に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の前記発現レベルが、前記対象の生体試料から検出される、請求項26の方法。
実施形態29.前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項28の方法。
実施形態30.前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項29の方法。
実施形態31.表1または表2に記載の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項26の方法。
実施形態32.前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項31の方法。
実施形態33.前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項32の方法。
実施形態34.前記調節因子が、アゴニストである、請求項31の方法。
実施形態35.前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項34の方法。
実施形態36.さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項31の方法。
実施形態37.前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法であって、(i)対象における表3または表4に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出すること;(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少したしているかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて上昇した表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルまたは減少した表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定することを含む、前記方法。
実施形態38.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項37の方法。
実施形態39.表3または表4に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの前記発現レベルが、前記対象の生体試料から検出される、請求項37の方法。
実施形態40.前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項39の方法。
実施形態41.前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項40の方法。
実施形態42.表3または表4に記載の前記LPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項37の方法。
実施形態43.前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項42の方法。
実施形態44.前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項43の方法。
実施形態45.前記調節因子が、アゴニストである、請求項42の方法。
実施形態46.前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項45の方法。
実施形態47.さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項42の方法。
実施形態48.患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法であって、(i)第1の時点での前記患者における表1または表2に記載のタンパク質の第1の発現レベルを決定すること;(ii)第2の時点での前記患者における表1または表2に記載のタンパク質の第2の発現レベルを決定すること;(iii)表1または表2に記載のタンパク質の前記第2の発現レベルを表1または表2に記載のタンパク質の前記第1の発現レベルと比較することによって、前記患者における前記LPA関連疾患活性を決定することを含む、前記方法。
実施形態49.患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法であって、(i)第1の時点での前記患者における表3または表4に記載のRNAの第1の発現レベルを決定すること;(ii)第2の時点での前記患者における表3または表4に記載のRNAの第2の発現レベルを決定すること;(iii)表3または表4に記載のRNAの前記第2の発現レベルを表3または表4に記載のRNAの前記第1の発現レベルと比較することによって、前記患者における前記LPA関連疾患活性を決定することを含む、前記方法。
実施形態50.それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を前記対象に投与することによって、前記対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む、前記方法。
実施形態51.それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を前記対象に投与することによって、前記対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む、前記方法。
実施形態52.それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定すること;及び(ii)前記標準対照に比べて上昇したかまたは減少した表1または表2に記載の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質のアンタゴニストもしくはアゴニストを前記対象に投与することによって、前記対象を治療することを含む、前記方法。
実施形態53.それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAを発現するかどうかを決定すること;及び(ii)前記標準対照に比べて上昇したかまたは減少した表3または表4に記載の前記LPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAのアンタゴニストもしくはアゴニストを前記対象に投与することによって、前記対象を治療することを含む、前記方法。
実施形態54.LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法であって、(i)LPA関連疾患患者における表1または表2に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出すること;(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて調節された表1または表2に記載のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定することを含む、前記方法。
実施形態55.LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法であって、(i)LPA関連疾患患者における表3または表4に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出すること;(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて調節された表3または表4に記載のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定することを含む、前記方法。
実施形態II
実施形態II
実施形態1.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルの決定方法であって、(i)前記対象から生体試料を得ること;及び(ii)前記生体試料における配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することを含む、前記方法。
実施形態2.前記決定することが、(a)前記生体試料中で前記LPA関連疾患マーカータンパク質をマーカータンパク質結合剤と接触させることによって、疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成すること;及び(b)前記疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を検出することを含む、請求項1の方法。
実施形態3.前記マーカータンパク質結合剤が、検出可能部分を含む、請求項2の方法。
実施形態4.前記マーカータンパク質結合剤が、捕捉部分を含む、請求項2の方法。
実施形態5.前記捕捉部分が、切断可能な捕捉部分である、請求項4の方法。
実施形態6.前記検出することが、前記疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を捕捉剤と接触させることによって、捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成することを含む、請求項2〜5のいずれか1つの方法。
実施形態7.前記検出することが、(1)前記捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体をタグ化部分と接触させることによって、タグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成すること;及び(2)前記タグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を前記生体試料から分離することをさらに含む、請求項6の方法。
実施形態8.前記検出することが、前記分離工程(2)後、前記捕捉結合剤を前記タグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体から分離することによって、切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成することをさらに含む、請求項7の方法。
実施形態9.前記検出することが、(3)前記マーカータンパク質結合剤を前記切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体から分離することによって、放出されたマーカータンパク質結合剤を形成すること;及び(4)前記放出されたマーカータンパク質結合剤の量を決定することをさらに含む、請求項8の方法。
実施形態10.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項1〜9のいずれか1つの方法。
実施形態11.前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項1〜10のいずれか1つの方法。
実施形態12.前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項11の方法。
実施形態13.配列番号1〜202の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項1〜12のいずれか1つの方法。
実施形態14.前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項13の方法。
実施形態15.前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項14の方法。
実施形態16.配列番号1〜202の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の前記発現レベルが、標準対照に比べて上昇している、請求項14の方法。
実施形態17.前記調節因子が、アゴニストである、請求項13の方法。
実施形態18.前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項17の方法。
実施形態19.配列番号1〜202の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の前記発現レベルが、標準対照に比べて減少している、請求項17の方法。
実施形態20.さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項13〜19のいずれか1つの方法。
実施形態21.前記LPA関連疾患マーカータンパク質が、配列番号9、配列番号23、配列番号32、配列番号47、配列番号58、配列番号90、配列番号93、配列番号102、配列番号118、配列番号131、配列番号136、配列番号139、配列番号141、配列番号143、配列番号149、配列番号152、配列番号160、配列番号164、配列番号183、または配列番号185である、請求項1〜20のいずれか1つの方法。
実施形態22.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルの決定方法であって、(i)前記対象から生体試料を得ること;及び(ii)前記生体試料における配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定することを含む、前記方法。
実施形態23.前記決定することが、(a)前記生体試料中で前記LPA関連疾患マーカーRNAをマーカーRNA結合剤と接触させることによって、疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成すること;及び(b)前記疾患マーカーRNA−結合剤複合体を検出することを含む、請求項22の方法。
実施形態24.前記マーカーRNA結合剤が、検出可能部分を含む、請求項23の方法。
実施形態25.前記マーカーRNA結合剤が、捕捉部分を含む、請求項23の方法。
実施形態26.前記捕捉部分が、切断可能な捕捉部分である、請求項25の方法。
実施形態27.前記検出することが、前記疾患マーカーRNA−結合剤複合体を捕捉剤と接触させることによって、捕捉された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成することを含む、請求項23〜26のいずれか1つの方法。
実施形態28.前記検出することが、(1)前記捕捉された疾患マーカーRNA−結合剤複合体をタグ化部分と接触させることによって、タグ化された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成すること;及び(2)前記タグ化された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を前記生体試料から分離することをさらに含む、請求項27の方法。
実施形態29.前記検出することが、前記分離工程(2)後、前記捕捉結合剤を前記タグ化された疾患マーカーRNA−結合剤複合体から分離することによって、切断された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成することをさらに含む、請求項28の方法。
実施形態30.前記検出することが、(3)前記マーカーRNA結合剤を前記切断された疾患マーカーRNA−結合剤複合体から分離することによって、放出されたマーカーRNA結合剤を形成すること;及び(4)前記放出されたマーカーRNA結合剤の量を決定することをさらに含む、請求項29の方法。
実施形態31.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項22〜30のいずれか1つの方法。
実施形態32.前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項22〜31のいずれか1つの方法
実施形態33.前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項32の方法。
実施形態34.配列番号203〜499の前記LPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項22〜33のいずれか1つの方法。
実施形態35.前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項34の方法。
実施形態36.前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項35の方法。
実施形態37.配列番号203〜499の前記LPA関連疾患マーカーRNAの前記発現レベルが、標準対照に比べて上昇している、請求項35の方法。
実施形態38.前記調節因子が、アゴニストである、請求項34の方法。
実施形態39.前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項38の方法。
実施形態40.配列番号203〜499の前記LPA関連疾患マーカーRNAの前記発現レベルが、標準対照に比べて減少している、請求項38の方法。
実施形態41.さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項34〜40のいずれか1つの方法。
実施形態42.前記LPA関連疾患マーカーRNAが、配列番号209、配列番号214、配列番号216、配列番号217、配列番号218、配列番号219、配列番号222、配列番号236、配列番号237、配列番号242、配列番号243、配列番号267、配列番号269、配列番号270、配列番号271、配列番号303、配列番号309、配列番号353、配列番号364、配列番号378、配列番号396、配列番号417、配列番号432、または配列番号448である、請求項22〜41のいずれか1つの方法。
実施形態43.前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法であって、(i)対象における配列番号1〜202の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出すること;(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少したしているかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて上昇した配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルまたは減少した配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定することを含む、前記方法。
実施形態44.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項43の方法。
実施形態45.配列番号1〜202の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の前記発現レベルが、前記対象の生体試料から検出される、請求項43の方法。
実施形態46.前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項45の方法。
実施形態47.前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項46の方法。
実施形態48.配列番号1〜202の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項43の方法。
実施形態49.前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項48の方法。
実施形態50.前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項49の方法。
実施形態51.前記調節因子が、アゴニストである、請求項48の方法。
実施形態52.前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項51の方法。
実施形態53.さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項48の方法。
実施形態54.前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法であって、(i)対象における配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出すること;(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少したしているかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて上昇した配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルまたは減少した配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定することを含む、前記方法。
実施形態55.LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項54の方法。
実施形態56.配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの前記発現レベルが、前記対象の生体試料から検出される、請求項54の方法。
実施形態57.前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項56の方法。
実施形態58.前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項57の方法。
実施形態59.配列番号203〜499の前記LPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項54の方法。
実施形態60.前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項59の方法。
実施形態61.前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項60の方法。
実施形態62.前記調節因子が、アゴニストである、請求項59の方法。
実施形態63.前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項62の方法。
実施形態64.さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項59の方法。
実施形態65.患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法であって、(i)第1の時点での前記患者における配列番号1〜202のタンパク質の第1の発現レベルを決定すること;(ii)第2の時点での前記患者における配列番号1〜202のタンパク質の第2の発現レベルを決定すること;(iii)配列番号1〜202のタンパク質の前記第2の発現レベルを配列番号1〜202のタンパク質の前記第1の発現レベルと比較することによって、前記患者における前記LPA関連疾患活性を決定することを含む、前記方法。
実施形態66.患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法であって、(i)第1の時点での前記患者における配列番号203〜499のRNAの第1の発現レベルを決定すること;(ii)第2の時点での前記患者における配列番号203〜499のRNAの第2の発現レベルを決定すること;(iii)配列番号203〜499のRNAの前記第2の発現レベルを配列番号203〜499のRNAの前記第1の発現レベルと比較することによって、前記患者における前記LPA関連疾患活性を決定することを含む、前記方法。
実施形態67.それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を前記対象に投与することによって、前記対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む、前記方法。
実施形態68.それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を前記対象に投与することによって、前記対象におけるLPA関連疾患を治療することを含む、前記方法。
実施形態69.それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定すること;及び(ii)前記標準対照に比べて上昇したかまたは減少した配列番号1〜202の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質のアンタゴニストもしくはアゴニストを前記対象に投与することによって、前記対象を治療することを含む、前記方法。
実施形態70.それを必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAを発現するかどうかを決定すること;及び(ii)前記標準対照に比べて上昇したかまたは減少した配列番号203〜499の前記LPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAのアンタゴニストもしくはアゴニストを前記対象に投与することによって、前記対象を治療することを含む、前記方法。
実施形態71.LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法であって、(i)LPA関連疾患患者における配列番号1〜202に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出すること;(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて調節された配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定することを含む、前記方法。
実施形態72.LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法であって、(i)LPA関連疾患患者における配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出すること;(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて調節された配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示し;及び(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定することを含む、前記方法。
実施形態73.配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片に結合したマーカータンパク質結合剤をインビトロで含む複合体であって、前記LPA関連疾患マーカータンパク質は、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象から抽出される、前記複合体。
実施形態74.前記対象が、LPA関連疾患を有する、請求項73の複合体。
実施形態75.配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片に結合したマーカーRNA結合剤をインビトロで含む複合体であって、前記LPA関連疾患マーカーRNAは、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象から抽出される、前記複合体。
実施形態76.前記対象が、LPA関連疾患を有する、請求項75の複合体。
実施形態77.(a)LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象由来の生体試料内の物質に結合することが可能なマーカータンパク質結合剤と;前記物質は、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片であり;(b)前記マーカータンパク質結合剤の前記物質への結合を示すことが可能な検出試薬または検出装置とを含むキット。
実施形態78.(a)LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象由来の生体試料内の物質に結合することが可能なマーカーRNA結合剤と;前記物質は、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片であり;(b)前記マーカーRNA結合剤の前記物質への結合を示すことが可能な検出試薬または検出装置とを含むキット。
Claims (78)
- LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルの決定方法であって、
(i)前記対象から生体試料を得ること;及び
(ii)前記生体試料における配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定すること
を含む、方法。 - 前記決定することが、(a)前記生体試料中で前記LPA関連疾患マーカータンパク質をマーカータンパク質結合剤と接触させることによって、疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成すること;及び(b)前記疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を検出することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記マーカータンパク質結合剤が、検出可能部分を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記マーカータンパク質結合剤が、捕捉部分を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記捕捉部分が、切断可能な捕捉部分である、請求項4に記載の方法。
- 前記検出することが、前記疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を捕捉剤と接触させることによって、捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成することを含む、請求項2〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出することが、(1)前記捕捉された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体をタグ化部分と接触させることによって、タグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成すること;及び(2)前記タグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を前記生体試料から分離することをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記検出することが、前記分離工程(2)後、前記捕捉結合剤を前記タグ化された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体から分離することによって、切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体を形成することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記検出することが、(3)前記マーカータンパク質結合剤を前記切断された疾患マーカータンパク質−結合剤複合体から分離することによって、放出されたマーカータンパク質結合剤を形成すること;及び(4)前記放出されたマーカータンパク質結合剤の量を決定することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項11に記載の方法。
- 配列番号1〜202の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項13に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項14に記載の方法。
- 配列番号1〜202の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の前記発現レベルが、標準対照に比べて上昇している、請求項14に記載の方法。
- 前記調節因子が、アゴニストである、請求項13に記載の方法。
- 前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項17に記載の方法。
- 配列番号1〜202の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の前記発現レベルが、標準対照に比べて減少している、請求項17に記載の方法。
- さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項13〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記LPA関連疾患マーカータンパク質が、配列番号9、配列番号23、配列番号32、配列番号47、配列番号58、配列番号90、配列番号93、配列番号102、配列番号118、配列番号131、配列番号136、配列番号139、配列番号141、配列番号143、配列番号149、配列番号152、配列番号160、配列番号164、配列番号183、または配列番号185である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象における配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルの決定方法であって、
(i)前記対象から生体試料を得ること;及び
(ii)前記生体試料における配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを決定すること
を含む、方法。 - 前記決定することが、(a)前記生体試料中で前記LPA関連疾患マーカーRNAをマーカーRNA結合剤と接触させることによって、疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成すること;及び(b)前記疾患マーカーRNA−結合剤複合体を検出することを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記マーカーRNA結合剤が、検出可能部分を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記マーカーRNA結合剤が、捕捉部分を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記捕捉部分が、切断可能な捕捉部分である、請求項25に記載の方法。
- 前記検出することが、前記疾患マーカーRNA−結合剤複合体を捕捉剤と接触させることによって、捕捉された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成することを含む、請求項23〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出することが、(1)前記捕捉された疾患マーカーRNA−結合剤複合体をタグ化部分と接触させることによって、タグ化された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成すること;及び(2)前記タグ化された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を前記生体試料から分離することをさらに含む、請求項27に記載の方法。
- 前記検出することが、前記分離工程(2)後、前記捕捉結合剤を前記タグ化された疾患マーカーRNA−結合剤複合体から分離することによって、切断された疾患マーカーRNA−結合剤複合体を形成することをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 前記検出することが、(3)前記マーカーRNA結合剤を前記切断された疾患マーカーRNA−結合剤複合体から分離することによって、放出されたマーカーRNA結合剤を形成すること;及び(4)前記放出されたマーカーRNA結合剤の量を決定することをさらに含む、請求項29に記載の方法。
- LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項22〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項22〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項32に記載の方法。
- 配列番号203〜499の前記LPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項22〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項34に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項35に記載の方法。
- 配列番号203〜499の前記LPA関連疾患マーカーRNAの前記発現レベルが、標準対照に比べて上昇している、請求項35に記載の方法。
- 前記調節因子が、アゴニストである、請求項34に記載の方法。
- 前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項38に記載の方法。
- 配列番号203〜499の前記LPA関連疾患マーカーRNAの前記発現レベルが、標準対照に比べて減少している、請求項38に記載の方法。
- さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項34〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記LPA関連疾患マーカーRNAが、配列番号209、配列番号214、配列番号216、配列番号217、配列番号218、配列番号219、配列番号222、配列番号236、配列番号237、配列番号242、配列番号243、配列番号267、配列番号269、配列番号270、配列番号271、配列番号303、配列番号309、配列番号353、配列番号364、配列番号378、配列番号396、配列番号417、配列番号432、または配列番号448である、請求項22〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法であって、
(i)対象における配列番号1〜202の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出すること;
(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少したしているかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて上昇した配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルまたは減少した配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示し;及び
(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定すること
を含む、方法。 - LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 配列番号1〜202の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の前記発現レベルが、前記対象の生体試料から検出される、請求項43に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項45に記載の方法。
- 前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項46に記載の方法。
- 配列番号1〜202の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項48に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項49に記載の方法。
- 前記調節因子が、アゴニストである、請求項48に記載の方法。
- 前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項51に記載の方法。
- さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項48に記載の方法。
- 前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかの決定方法であって、
(i)対象における配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出すること;
(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて増加しているかまたは減少したしているかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて上昇した配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルまたは減少した配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあることを示し;及び
(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記対象がLPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるかどうかを決定すること
を含む、方法。 - LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがある対象を選択することをさらに含む、請求項54に記載の方法。
- 配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの前記発現レベルが、前記対象の生体試料から検出される、請求項54に記載の方法。
- 前記生体試料が、前記対象の血液由来の生体試料、尿由来の生体試料、または唾液由来の生体試料である、請求項56に記載の方法。
- 前記血液由来の生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項57に記載の方法。
- 配列番号203〜499の前記LPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項54に記載の方法。
- 前記調節因子が、アンタゴニストである、請求項59に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項60に記載の方法。
- 前記調節因子が、アゴニストである、請求項59に記載の方法。
- 前記アゴニストが、ペプチド、小分子、核酸、抗体、またはアプタマーである、請求項62に記載の方法。
- さらなる治療剤の有効量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項59に記載の方法。
- 患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法であって、
(i)第1の時点での前記患者における配列番号1〜202のタンパク質の第1の発現レベルを決定すること;
(ii)第2の時点での前記患者における配列番号1〜202のタンパク質の第2の発現レベルを決定すること;
(iii)配列番号1〜202のタンパク質の前記第2の発現レベルを配列番号1〜202のタンパク質の前記第1の発現レベルと比較することによって、前記患者における前記LPA関連疾患活性を決定すること
を含む、方法。 - 患者におけるLPA関連疾患活性の決定方法であって、
(i)第1の時点での前記患者における配列番号203〜499のRNAの第1の発現レベルを決定すること;
(ii)第2の時点での前記患者における配列番号203〜499のRNAの第2の発現レベルを決定すること;
(iii)配列番号203〜499のRNAの前記第2の発現レベルを配列番号203〜499のRNAの前記第1の発現レベルと比較することによって、前記患者における前記LPA関連疾患活性を決定すること
を含む、方法。 - LPA関連疾患の治療を必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、
配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の調節因子の有効量を前記対象に投与することによって、前記対象におけるLPA関連疾患を治療すること
を含む、方法。 - LPA関連疾患の治療を必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、
配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの調節因子の有効量を前記対象に投与することによって、前記対象におけるLPA関連疾患を治療すること
を含む、方法。 - LPA関連疾患の治療を必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、
(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定すること;及び
(ii)前記標準対照に比べて上昇したかまたは減少した配列番号1〜202の前記LPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質のアンタゴニストもしくはアゴニストを前記対象に投与することによって、前記対象を治療すること
を含む、方法。 - LPA関連疾患の治療を必要とする対象におけるLPA関連疾患の治療方法であって、
(i)対象が標準対照に比べて上昇したかまたは減少したレベルの配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAを発現するかどうかを決定すること;及び
(ii)前記標準対照に比べて上昇したかまたは減少した配列番号203〜499の前記LPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルが分かった場合、LPA関連疾患治療、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAのアンタゴニストもしくはアゴニストを前記対象に投与することによって、前記対象を治療すること
を含む、方法。 - LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法であって、
(i)LPA関連疾患患者における配列番号1〜202に記載の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出すること;
(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて調節された配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質の発現レベルは、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示し;及び
(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定すること
を含む、方法。 - LPA関連疾患患者が該LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかの決定方法であって、
(i)LPA関連疾患患者における配列番号203〜499の1つまたは複数のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルを検出すること;
(ii)前記発現レベルが標準対照に比べて調節されるかどうかを決定すること、ここで、前記標準対照に比べて調節された配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAの発現レベルは、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあることを示し;及び
(iii)工程(ii)の前記発現レベルの少なくとも一部に基づいて、前記LPA関連疾患患者が前記LPA関連疾患の進行のリスクがあるかどうかを決定すること
を含む、方法。 - 配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片に結合したマーカータンパク質結合剤をインビトロで含む複合体であって、
前記LPA関連疾患マーカータンパク質は、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象から抽出される、複合体。 - 前記対象が、LPA関連疾患を有する、請求項73に記載の複合体。
- 配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片に結合したマーカーRNA結合剤をインビトロで含む複合体であって、
前記LPA関連疾患マーカーRNAが、LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象から抽出される、複合体。 - 前記対象が、LPA関連疾患を有する、請求項75に記載の複合体。
- (a)LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象由来の生体試料内の物質に結合することが可能なマーカータンパク質結合剤と;前記物質は、配列番号1〜202のLPA関連疾患マーカータンパク質またはその断片であり;(b)前記マーカータンパク質結合剤の前記物質への結合を示すことが可能な検出試薬または検出装置とを含むキット。
- (a)LPA関連疾患を有するかまたは該疾患を発症するリスクがあるヒト対象由来の生体試料内の物質に結合することが可能なマーカーRNA結合剤と;前記物質は、配列番号203〜499のLPA関連疾患マーカーRNAまたはその断片であり;(b)前記マーカーRNA結合剤の前記物質への結合を示すことが可能な検出試薬または検出装置とを含むキット。
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