JP6121658B2 - Therapeutic compounds and related methods of use - Google Patents

Description

シナプス受容体及びシグナル伝達分子のチロシンリン酸化は、シナプスの活性を調節する。ＳＴＥＰ（ＰＴＰＮ５としても知られる線条体濃縮チロシンホスファターゼ（STriatal-Enriched tyrosine Phosphatase）に対する略称）を含む、脳内において特異的に発現する多数のタンパク質チロシンホスファターゼが同定されている。最近の証拠により、ＳＴＥＰがシナプス可塑性において重要な役割を果たすことが示唆されている（総説に関しては、非特許文献１、非特許文献２を参照されたい）。ＳＴＥＰは、中枢神経系の神経細胞内で特異的に発現する。その名称が示すように、線条体内で発現レベルが最も高い。しかしながら、より最近の研究により、ＳＴＥＰが新皮質、扁桃体、海馬及び胚脊髄を含む複数の脳領域においてより低いレベルで発現することが見出されている。   Tyrosine phosphorylation of synaptic receptors and signaling molecules regulates synaptic activity. A number of protein tyrosine phosphatases that are specifically expressed in the brain have been identified, including STEP (abbreviation for STriatal-Enriched tyrosine Phosphatase, also known as PTPN5). Recent evidence suggests that STEP plays an important role in synaptic plasticity (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 for review). STEP is specifically expressed in neurons of the central nervous system. As its name suggests, it has the highest expression level in the striatum. However, more recent studies have found that STEP is expressed at lower levels in multiple brain regions including neocortex, amygdala, hippocampus and embryonic spinal cord.

ＳＴＥＰが調節する４つの群のタンパク質が同定されている：マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、チロシンキナーゼＦｙｎ、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体複合体（具体的にはＮＲ２Ｂサブユニット）及びＡＭＰＡ受容体（具体的にはＧｌｕＲ２（非特許文献３））。ＳＴＥＰに関する３つのさらなる新たな基質も最近発見されている：プロリンリッチチロシンキナーゼ２（Ｐｙｋ２；非特許文献４）、脆弱性Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）（非特許文献５）及び細胞死メディエーターＢａｋ（非特許文献６）。ＭＡＰＫファミリーの１つの成員、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のチロシンリン酸化は、多くの脳領域におけるシナプス可塑性の発現及び維持に必要であり、ＥＲＫ経路の破壊は、学習記憶の破壊を引き起こす。これらのｓｒｃキナーゼ及びＰｙｋ２キナーゼの機能の１つは、ＮＭＤＡ受容体をリン酸化することにより、それらのチャネルコンダクタンス特性を変調させ、それらの神経細胞膜の表面に向かう動きを促進することである。Ｐｙｋ２チロシンキナーゼ及びＦｙｎチロシンキナーゼは、チロシン残基におけるリン酸化により活性化される。チロシン１４５２におけるＮＲ２Ｂリン酸化は、受容体エンドサイトーシスを阻害する。ＳＴＥＰは、ＮＲ２Ｂ又はその関連キナーゼＰｙｋ２及びＦｙｎをそれぞれ脱リン酸化することにより、ＮＭＤＡＲ媒介性シグナル伝達の直接的な又は間接的なブレーキとして働く。ＡＭＰＡ受容体、ＮＭＤＡ受容体及びＭＡＰＫの活性化は、複数の形態の長期増強（ＬＴＰ）及び長期抑圧（ＬＴＤ）の誘導に必要とされる。海馬のＬＴＰは、ＳＴＥＰを欠くアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいて、増大する（非特許文献７）。ＮＲ２Ｂ及びＡＭＰＡ受容体の表面発現が、ＳＴＥＰ ＫＯマウスにおいて増大する。グループＩ型代謝調節型グルタミン酸受容体Ｉ（ｍＧｌｕＲ）媒介性ＬＴＤにおけるＡＭＰＡ受容体エンドサイトーシスは、チロシンホスファターゼにより媒介される。グループＩ型ｍＧＬｕＲの活性化により誘導されるＡＭＰＡ受容体エンドサイトーシスはＳＴＥＰ ＫＯマウスにおいては阻止され、ＳＴＥＰがｍＧｌｕＲ媒介性ＬＴＤを制御する場合もあることを示唆している。   Four groups of proteins that are regulated by STEP have been identified: mitogen-activated protein kinase (MAPK), tyrosine kinase Fyn, N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor complex (specifically NR2B sub Unit) and AMPA receptor (specifically, GluR2 (Non-patent Document 3)). Three additional new substrates for STEP have also been recently discovered: proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2; Non-Patent Document 4), fragile X mental retardation protein (FMRP) (Non-Patent Document 5), and cell death mediator Bak ( Non-patent document 6). Tyrosine phosphorylation of one member of the MAPK family, extracellular signal-regulated kinase (ERK), is required for the expression and maintenance of synaptic plasticity in many brain regions, and disruption of the ERK pathway causes disruption of learning memory. One of the functions of these src and Pyk2 kinases is to phosphorylate NMDA receptors, thereby modulating their channel conductance properties and promoting their movement towards the surface of the neuronal membrane. Pyk2 tyrosine kinase and Fyn tyrosine kinase are activated by phosphorylation at tyrosine residues. NR2B phosphorylation at tyrosine 1452 inhibits receptor endocytosis. STEP acts as a direct or indirect brake of NMDAR-mediated signaling by dephosphorylating NR2B or its related kinases Pyk2 and Fyn, respectively. Activation of AMPA receptors, NMDA receptors and MAPKs is required for the induction of multiple forms of long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD). Hippocampal LTP is increased in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease lacking STEP (7). Surface expression of NR2B and AMPA receptors is increased in STEP KO mice. AMPA receptor endocytosis in group I metabotropic glutamate receptor I (mGluR) -mediated LTD is mediated by tyrosine phosphatases. AMPA receptor endocytosis induced by group I mGLuR activation is blocked in STEP KO mice, suggesting that STEP may regulate mGluR-mediated LTD.

ＳＴＥＰの活性を阻害する化合物は、ＳＴＥＰ ＫＯマウスで観察されるものに似た効果を呈するはずであり、異常なＮＭＤＡ受容体（ＮＭＤＡ−Ｒ）及び／又はＭＡＰキナーゼ経路シグナル伝達により媒介される病状を治療するのに有用である可能性がある。それらは両方とも認知、学習記憶、神経発生を媒介することがあり、神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安（anxiety）、並びに神経内分泌調節に影響を及ぼすこともある。   Compounds that inhibit the activity of STEP should exhibit an effect similar to that observed in STEP KO mice, a condition mediated by abnormal NMDA receptor (NMDA-R) and / or MAP kinase pathway signaling May be useful to treat. They can both mediate cognition, learning memory, neurogenesis and can affect neuroplasticity, pain perception, mood and anxiety, and neuroendocrine regulation.

ＮＭＤＡ−Ｒの変調：
ＳＴＥＰは、ＮＭＤＡ−Ｒのチロシンリン酸化レベルを減少させる。リン酸化の程度がより低いＮＭＤＡ−Ｒは、コンダクタンスがより低い状態を有するので、通過する電流（current）及びイオンをより少ないものとする。したがってこのＮＭＤＡ−Ｒは機能的に活性がより低く（非特許文献８）、統合失調症の症状を引き起こし得る。ＮＭＤＡ−Ｒの機能低下は統合失調症と関連している。例えば、フェンシクリジン、ケタミン、及びＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体における他の非競合的アンタゴニストは、患者における症状を悪化させることがあり（非特許文献９）、ボランティアにおいて統合失調症患者の症状と類似する様々な精神病の症状を引き起こすことがある。ＮＭＤＡ−Ｒの機能低下は、精神病及び薬物依存（drug addiction）とも関連している（非特許文献１０）。マウスにおける非定型抗精神病薬クロザピン及びリスペリドンの長期処置は、ＳＴＥＰにより認識されるチロシン残基におけるＥＲＫ、ＮＲ２Ｂ及びＰｙｋ２のリン酸化の顕著な増大をもたらす（非特許文献１１）。これらの抗精神病薬の治療はまた、ｃＡＭＰ及びＳＴＥＰのリン酸化を増強する。ＳＴＥＰのＰＫＡ媒介性リン酸化はＳＴＥＰを不活性化することが知られているため、これらの結果は、ＳＴＥＰの阻害が抗精神病剤の有益な効果を媒介することを示唆している。最近の研究は、異常なＮＭＤＡ−Ｒ活性及びＳＴＥＰの発現を、アルツハイマー病又は突然変異ＡＰＰを発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ２５７６マウス）において観察される認知能の低下と関連づけた（非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４）。より具体的には、ＳＴＥＰ ＫＯマウスは、ＰＣＰ誘導性運動過剰（hyperlocomotion）、及び物体認識タスクにおけるＰＣＰ誘導性認知欠如を、より被りにくい（非特許文献１１）。ＳＴＥＰを発現するＴｇ２５７６マウスと比較して、ＳＴＥＰ遺伝子を欠くＴｇ２５７６マウスは、海馬のＬＴＰ及び種々の認知行動タスクにおける障害の回復（rescue）を示した。まとめると、これらの結果により、ＳＴＥＰ阻害剤が、統合失調症と関連する陽性症状及び認知欠如の両方を治療することができる新規な種類の薬剤であり得ることが示唆される。 NMDA-R modulation:
STEP reduces the level of tyrosine phosphorylation of NMDA-R. NMDA-R, which has a lower degree of phosphorylation, has a lower conductance, thus allowing less current and ions to pass through. Therefore, this NMDA-R is less functionally active (Non-Patent Document 8) and can cause symptoms of schizophrenia. Reduced function of NMDA-R is associated with schizophrenia. For example, phencyclidine, ketamine, and other non-competitive antagonists at NMDA-type glutamate receptors may exacerbate symptoms in patients (Non-Patent Document 9) and are similar to those in schizophrenic patients in volunteers May cause various psychotic symptoms. NMDA-R functional decline is also associated with psychosis and drug addiction (Non-patent Document 10). Long-term treatment of the atypical antipsychotic drugs clozapine and risperidone in mice results in a marked increase in phosphorylation of ERK, NR2B and Pyk2 at tyrosine residues recognized by STEP (Non-Patent Document 11). These antipsychotic treatments also enhance phosphorylation of cAMP and STEP. Since PKA-mediated phosphorylation of STEP is known to inactivate STEP, these results suggest that STEP inhibition mediates the beneficial effects of antipsychotics. Recent studies have linked abnormal NMDA-R activity and STEP expression to the cognitive decline observed in transgenic mice expressing Alzheimer's disease or mutant APP (Tg2576 mice) (12). Non-patent document 13, Non-patent document 14). More specifically, STEP KO mice are less susceptible to PCP-induced hyperlocomotion and lack of PCP-induced cognition in object recognition tasks (Non-Patent Document 11). Compared to STEP-expressing Tg2576 mice, Tg2576 mice lacking the STEP gene showed a rescue in the hippocampal LTP and various cognitive behavioral tasks. Taken together, these results suggest that STEP inhibitors may be a new class of drugs that can treat both positive symptoms and cognitive deficits associated with schizophrenia.

ＮＭＤＡ−Ｒを介してグルタミン酸作動性神経伝達を変調させる薬物療法は、気分障害及び不安障害の治療にも効果的であり得る。ＮＭＤＡ−Ｒアンタゴニストの投与は、不安症の齧歯動物モデルにおける抗不安効果を有する（非特許文献１５、非特許文献１６）。ＮＭＤＡ−Ｒアンタゴニスト、例えばケタミンは、薬剤抵抗性単極性うつ病に効果的であることが示されている（非特許文献１７）。   Drug therapy that modulates glutamatergic neurotransmission via NMDA-R may also be effective in treating mood disorders and anxiety disorders. Administration of an NMDA-R antagonist has an anxiolytic effect in a rodent model of anxiety (Non-Patent Document 15, Non-Patent Document 16). NMDA-R antagonists such as ketamine have been shown to be effective in drug-resistant unipolar depression (Non-patent Document 17).

シナプス（ＥＲＫ活性化と関連して生存促進性）部位及びシナプス外（ｐ３８活性化と関連してアポトーシス促進性）部位のＮＭＤＡ受容体の活性の間の異常なバランスが、ハンチントン病（ＨＤ）の細胞モデル及びマウスモデルにおいて提唱されている（非特許文献１８）。ＨＤのＹＡＣ１２８マウスモデル（ハンチンチン上に多数のグルタミンリピートを含有する）は、シナプス外ＮＭＤＡ受容体（ＮＲ２Ｂサブユニット）の活性の増大を示し（showed）、ｐ３８及びカスパーゼ−６切断の活性化を必要とする。ＹＡＣ１２８マウスでは、ＮＲ２Ｂのシナプス発現は、ＳＴＥＰの高発現及び高活性、並びにＮＲ２Ｂの発現及びリン酸化の低減と関連する（非特許文献１９）。シナプス外ＮＭＤＡ受容体は、ＳＴＥＰのカルパイン媒介性切断、及びｐ３８の活性化を介して選択的に興奮毒性と関連する（couple）（非特許文献２０）。したがってＳＴＥＰ活性を阻害することは、ＮＭＤＡ受容体／ＥＲＫシナプス生存促進シグナル伝達経路へのバランスを移動させる可能性がある。   An unusual balance between the activity of NMDA receptors at synaptic (pro-proliferative in relation to ERK activation) and extra-synaptic (pro-apoptotic in relation to p38 activation) sites is associated with Huntington's disease (HD). It has been proposed in cell models and mouse models (Non-patent Document 18). The YAC128 mouse model of HD (containing multiple glutamine repeats on huntingtin) showed increased activity of the extrasynaptic NMDA receptor (NR2B subunit), activating p38 and caspase-6 cleavage. I need. In YAC128 mice, synaptic expression of NR2B is associated with high STEP expression and high activity, and reduced NR2B expression and phosphorylation (19). Extrasynaptic NMDA receptors are selectively coupled to excitotoxicity through calpain-mediated cleavage of STEP and activation of p38 (20). Thus, inhibiting STEP activity may shift the balance to the NMDA receptor / ERK synaptic survival promoting signaling pathway.

ＥＲＫ経路の変調：
ＳＴＥＰの阻害は、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）における、ＥＲＫ１／２キナーゼの活性化につながり得る。ＣＮＳにおけるＥＲＫ経路の活性化は、細胞回復力に関与する神経栄養経路を媒介することができる。ＥＲＫシグナル伝達は、ＳＴＥＰの阻害を通じてＢａｋのリン酸化に直接影響を及ぼし、細胞の生存を促進する（非特許文献６）。ＢＤＮＦ及び他のニューロトロフィンは、ＥＲＫ経路の刺激を介してｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでアポトーシスを阻止し、種々のタイプのＣＮＳ神経細胞の細胞生存を増大させることができる。双極性障害に効果的な気分安定剤、例えばバルプロエート及びリチウムは、ＥＲＫ活性の強力な活性化因子であり得る。ＥＲＫ活性化に対するこの効果は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで又は処置された双極性障害患者の脳において観察される気分安定剤の神経栄養効果に関与すると考えられている（総説に関しては、非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３を参照されたい）。ＳＴＥＰ活性のｉｎ ｖｉｖｏでの阻害（disruption）は、ＭＡＰＫ経路を活性化し、ピロカルピン誘導性てんかん重積状態後における神経細胞死からの顕著な回復をもたらすことが示された（非特許文献２４）。したがって細胞回復力を増大させることは、幾つかの神経障害において神経細胞脱落を制限又は低減し得る。最近の研究により、脆弱性Ｘ症候群（ＦＸＳ）におけるＳＴＥＰの阻害の積極的な役割が示唆された。この障害は、脆弱性Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）をコードするｆｍｒ１遺伝子の突然変異により生じる。ＳＴＥＰはＦＭＲＰと結合し、その発現はＦＸＳにおいて調節不全となる。ＦＭＲ ＫＯマウスモデルは聴原発作を示した。ＳＴＥＰ遺伝子を欠くＦＭＲ ＫＯマウスは、これらの発作の顕著な低減を示し（非特許文献５）、ＳＴＥＰ変調因子がＦＸＳに関する治療上のアプローチであり得ることが示される。 Modulation of ERK pathway:
Inhibition of STEP can lead to activation of ERK1 / 2 kinase, for example, in the central nervous system (CNS). Activation of the ERK pathway in the CNS can mediate neurotrophic pathways involved in cell resilience. ERK signaling directly influences Bak phosphorylation through STEP inhibition and promotes cell survival (Non-patent Document 6). BDNF and other neurotrophins can block apoptosis in vitro and in vivo via stimulation of the ERK pathway and increase cell survival of various types of CNS neurons. Mood stabilizers that are effective against bipolar disorder, such as valproate and lithium, can be potent activators of ERK activity. This effect on ERK activation is believed to be involved in the neurotrophic effects of mood stabilizers observed in vitro or in the brains of treated bipolar disorder patients (for review see Non-Patent Document 21, (See Patent Literature 22 and Non-Patent Literature 23). In vivo inhibition of STEP activity has been shown to activate the MAPK pathway and result in significant recovery from neuronal cell death after pilocarpine-induced status epilepticus (Non-Patent Document 24). Thus, increasing cell resilience may limit or reduce neuronal loss in some neurological disorders. Recent studies have suggested an active role for STEP inhibition in fragile X syndrome (FXS). This disorder is caused by mutations in the fmrl gene that encodes fragile X mental retardation protein (FMRP). STEP binds to FMRP and its expression is dysregulated in FXS. The FMR KO mouse model showed an auditory seizure. FMR KO mice lacking the STEP gene show a marked reduction in these seizures (5), indicating that STEP modulators may be therapeutic approaches for FXS.

様々な置換された複素環式化合物が当該技術分野において開示されている。例えば、特許文献１はキナゾリン誘導体を開示しており、特許文献２はキナゾリン及びその使用を開示しており、特許文献３は中枢神経系障害を治療するノルエピネフリン再取り込み阻害剤を開示しており、特許文献４は複素環式化合物及び二環式化合物、組成物並びに方法を開示しており、特許文献５は代謝調節型グルタミン酸受容体の調節因子としての置換４−アミノ−キナゾリン誘導体、及び薬剤を製造するためのそれらの使用を開示しており、特許文献６はＣＤＫＩ経路阻害剤を開示しており、特許文献７はウイルス感染症を治療するのに有用な４，６−ＤＬ−及び２，４，６−三置換キナゾリン誘導体を開示しており、特許文献８は依存性（gated）イオンチャネルの変調因子として有用なキノリン誘導体及びキナゾリン誘導体を開示しており、特許文献９はタンパク質キナーゼ阻害剤を開示しており、特許文献１０は置換された二環式化合物を開示している。   A variety of substituted heterocyclic compounds have been disclosed in the art. For example, Patent Document 1 discloses quinazoline derivatives, Patent Document 2 discloses quinazoline and its use, and Patent Document 3 discloses a norepinephrine reuptake inhibitor for treating central nervous system disorders. Patent Document 4 discloses heterocyclic compounds and bicyclic compounds, compositions and methods, and Patent Document 5 discloses substituted 4-amino-quinazoline derivatives and drugs as regulators of metabotropic glutamate receptors. Discloses their use for manufacturing, US Pat. No. 6,057,086 discloses CDKI pathway inhibitors and US Pat. No. 5,057,086 is useful for treating viral infections. 4,6-trisubstituted quinazoline derivatives have been disclosed, and US Pat. No. 6,057,086 discloses quinoline derivatives and quinazoline derivatives useful as modulators of gated ion channels. And it is, Patent Document 9 discloses a protein kinase inhibitor, Patent Document 10 discloses bicyclic compounds substituted.

国際公開第０２／０６２７６７号International Publication No. 02/062767 国際公開第０３／０００１８８号International Publication No. 03/000188 国際公開第２００５／０４２５０１号International Publication No. 2005/042501 国際公開第２００６／０５８２０１号International Publication No. 2006/058201 国際公開第２００７／１０４５６０号International Publication No. 2007/104560 国際公開第２００７／１３３７７３号International Publication No. 2007/133773 国際公開第２００８／００９０７８号International Publication No. 2008/009078 国際公開第２００９／００００８５号International Publication No. 2009/000085 米国特許出願公開第２００９／０１４３３９９号US Patent Application Publication No. 2009/0143399 特開２００７−０８４４９４号公報JP 2007-084494 A

Braithwaite SP, et al., (2006), Trends Neurosci, 29 (8): 452Braithwaite SP, et al., (2006), Trends Neurosci, 29 (8): 452 Baum ML, et al., (2010), Commun Integr Biol, 3 (5): 419Baum ML, et al., (2010), Commun Integr Biol, 3 (5): 419 Zhang Y, et al., (2008), J Neurosci, 28 (42): 10561Zhang Y, et al., (2008), J Neurosci, 28 (42): 10561 Xu J, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience MeetingsXu J, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings Goebel-Goody SM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience MeetingsGoebel-Goody SM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings Fox JL, et al., (2010), EMBO J, 29 (22): 3853Fox JL, et al., (2010), EMBO J, 29 (22): 3853 Zhang Y, et al., (2010), Proc Natl Acad Sci U S A, 107 (44): 19014Zhang Y, et al., (2010), Proc Natl Acad Sci U S A, 107 (44): 19014 Alvestad RM, et al., (2003), J Biol Chem, 278 (13): 11020Alvestad RM, et al., (2003), J Biol Chem, 278 (13): 11020 Lahti AC, et al., (1995), Neuropsychopharmacology, 13 (1): 9Lahti AC, et al., (1995), Neuropsychopharmacology, 13 (1): 9 Javitt DC and Zukin SR, (1991), Am J Psychiatry, 148 (10): 1301Javitt DC and Zukin SR, (1991), Am J Psychiatry, 148 (10): 1301 Carty NC, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience MeetingsCarty NC, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings Snyder EM, et al., (2005), Nat Neurosci, 8 (8): 1051Snyder EM, et al., (2005), Nat Neurosci, 8 (8): 1051 Hynd MR, et al., (2004), J Neurochem, 90 (4): 913Hynd MR, et al., (2004), J Neurochem, 90 (4): 913 Kurup P, et al., (2010), Channels (Austin), 4 (5)Kurup P, et al., (2010), Channels (Austin), 4 (5) Falls WA, et al., (1992), J Neurosci, 12 (3): 854Falls WA, et al., (1992), J Neurosci, 12 (3): 854 Miserendino MJ, et al., (1990), Nature, 345 (6277): 716Miserendino MJ, et al., (1990), Nature, 345 (6277): 716 Machado-Vieira R, et al., (2009), Pharmacol Ther, 123 (2): 143Machado-Vieira R, et al., (2009), Pharmacol Ther, 123 (2): 143 Milnerwood AJ, et al., Neuron, 65 (2): 178Milnerwood AJ, et al., Neuron, 65 (2): 178 Gladding CM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience MeetingsGladding CM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings Xu J, et al., (2009), J Neurosci, 29 (29): 9330Xu J, et al., (2009), J Neurosci, 29 (29): 9330 Engel SR, et al., (2009), Mol Psychiatry, 14 (4): 448Engel SR, et al., (2009), Mol Psychiatry, 14 (4): 448 Chen G and Manji HK, (2006), Curr Opin Psychiatry, 19 (3): 313Chen G and Manji HK, (2006), Curr Opin Psychiatry, 19 (3): 313 Machado-Vieira R, et al., (2009), Bipolar Disord, 11 Suppl 2 92Machado-Vieira R, et al., (2009), Bipolar Disord, 11 Suppl 2 92 Choi YS, et al., (2007), J Neurosci, 27 (11): 2999Choi YS, et al., (2007), J Neurosci, 27 (11): 2999

被験体における障害、例えば統合失調症又は認知欠如を治療する化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び該化合物を使用する方法が、本明細書において記載される。本明細書において開示される化合物としては、ＳＴＥＰの活性を変調させる（例えば阻害する）キノリン含有化合物及びキナゾリン含有化合物が挙げられる。   Described herein are compounds that treat disorders in a subject, such as schizophrenia or cognitive deficits, pharmaceutical compositions containing the compounds, and methods of using the compounds. The compounds disclosed herein include quinoline-containing compounds and quinazoline-containing compounds that modulate (eg, inhibit) STEP activity.

本発明は、以下の項目１〜４２に記載されるような治療用化合物、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の使用、及び障害を治療又は予防する方法を提供する。   The present invention provides therapeutic compounds as described in items 1-42 below, pharmaceutical compositions comprising the compounds, uses of the compounds, and methods for treating or preventing disorders.

項目１．式（Ｉ）：   Item 1. Formula (I):

（式中、
ＡはＣＲ^４又はＮであり、
Ｂはアリール、シクリル、又は５員環若しくは６員環のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｅはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｅがアリールである場合ｎは０、１、２、３又は４であり、Ｅが５員環のヘテロアリールである場合ｎは０、１、２又は３であり、
ＬはＮＲ^５、Ｓ、Ｏ又は直接結合であり、
Ｘ及びＺのうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨであり、
ｐは０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、
Ｒ^５は水素であるか、又はｍが０でない場合Ｒ^５及び１つのＲ^１が、該Ｒ^５及びＲ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
各Ｒ^７は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Ｂがフェニルである場合２つのＲ^１は共にピラゾール環を形成せず、
Ｂがフェニルである場合Ｒ^２は (Where
A is CR ⁴ or N;
B is aryl, cyclyl, or 5- or 6-membered heteroaryl;
m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
E is aryl or 5-membered heteroaryl;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
N is 0, 1, 2, 3 or 4 when E is aryl, n is 0, 1, 2, or 3 when E is 5-membered heteroaryl;
L is NR ⁵ , S, O or a direct bond;
One of X and Z is N, the other is CH,
p is 0, 1, 2, 3 or 4;
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, Cycylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silyloxyalkynyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, -CN , Oxo, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^{b R b ', -NR c C} (O) OR c', -SO 2 N _{^{b R b ', -NR c SO}} 2 R c', -NR c C (Y) NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _{(O) q} R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ , and two R ¹ , together with the atoms to which R ¹ is attached, are optionally substituted cyclyl, heterocyclyl, aryl rings Or may form a heteroaryl ring,
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , Haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c _{', -SO 2 NR b R b}} ', -NR c SO 2 R c ', -NR c C (Y ) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ And
R ⁵ is hydrogen, or when m is not 0, R ⁵ and one R ¹ together with the atoms to which R ⁵ and R ¹ are bonded form an optionally substituted heteroaryl ring or heterocyclyl ring. You can,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl. , halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thioxo, -CN, _-NO 2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 ^{c ', -NR c C (Y} ) NR b R b', a ^{-OR d, -SR d ', -C} (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which any Substituted with 1 to 3 R ⁷ ,
Each R ⁷ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl , halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thioxo, -CN, _-NO 2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 ^{c ', -NR c C (Y} ) NR b R b', a ^{-OR d, -SR d ', -C} (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which any Substituted with 1 to 3 R ⁹ ;
Each R ⁹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl , halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thioxo, -CN, _-NO 2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, acyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy or silylalkoxyalkyl,
When B is phenyl, the two R ¹ together do not form a pyrazole ring;
When B is phenyl R ² is

ではない）
の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、
式（ＩＩ）： is not)
A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof,
Formula (II):

（式中、
ＬはＣＲ^４Ｒ^５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）又はＮＲ^７であり、
ＡはＮであり、
各Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は独立してＣＨ又はＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうちの少なくとも２つがＮであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、Ｒ^１又はＲ^９が、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６又はＲ^７のうちの１つ及び該Ｒ^１、Ｒ^９、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６又はＲ^７が結合する原子と共に、任意に１つ〜３つのＲ^１０で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^２及びＲ^３は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、
２つのＲ^９、２つのＲ^１０又は２つのＲ^１１が、該Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^１２は−ＯＲ^ｄであり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）
の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、及び
式（ＩＩＩ）： (Where
L is CR ⁴ R ⁵ , O, C (O), NR ⁶ C (O) or NR ⁷ ;
A is N,
Each X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ is independently CH or N, provided that at least two of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ are N;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
p is 0, 1, 2 or 3;
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl or heterocyclylalkyl, Each optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ , and R ¹ or R ⁹ is one of R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ and said R ¹ , R ⁹ , R ⁴ , A cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 R ¹⁰ may be formed together with the atom to which R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ is bonded;
Each R ² and R ³ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c ', -NR c C (Y)} NR b R b' ^{are, -OR d, -SR d ',} -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which optionally 1 Substituted with one to three R ¹¹ ,
Each R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl , Heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl,- CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Each R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, Cycylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thioxo, -CN , —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , Be _{^{-NR c SO 2 R c ',}} -NR c C (Y) NR b R b', -OR d, -SR d ', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f} Each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ¹² ,
2 R ⁹ , 2 R ¹⁰ or 2 R ¹¹ together with the atom to which R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ is bonded form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring You may,
R ¹² is —OR ^d ,
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl)
And a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula:

（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＬはＯ、直接結合又はＮＲ^６であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうちの１つはＮであり、その他のものはＣＨであり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^２はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３又はＲ^４は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１０で置換され、
Ｒ^６は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
各Ｒ^７、Ｒ^９及びＲ^１０は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、２つのＲ^７、２つのＲ^９又は２つのＲ^１０が、該Ｒ^７、Ｒ^９又はＲ^１０が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^１１及びＲ^１２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１３で置換され、
Ｒ^１３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
ただしＲ^９は (Where
A is CH or N;
L is O, direct bond or NR ⁶
One of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ is N, the other is CH,
m is 1, 2 or 3;
n is 1, 2, 3 or 4;
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, arylalkyl, -C (Y) R ^e , Cyclyl, cyclylalkyl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ ;
R ² is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ ;
Each R ³ or R ⁴ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c ', -NR c C (Y)} NR b R b' ^{are, -OR d, -SR d ',} -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which optionally 1 Substituted with one to three R ¹⁰ ,
R ⁶ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, cyclyl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ¹¹ ,
Each R ⁷ , R ⁹ and R ¹⁰ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, Cycylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thioxo, -CN , —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , -NR ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} Each of them is optionally substituted with one to three R ¹² , and two R ⁷ , two R ⁹ or two R ¹⁰ , optionally together with the atom to which the R ⁷ , R ⁹ or R ¹⁰ is attached May form a substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring;
Each R ¹¹ and R ¹² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl. , Heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thioxo, -CN, -NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , ^{-NR c C (O) OR c} ', -SO 2 NR b R b', -N ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} their Each optionally substituted with 1 to 3 R ¹³ ;
R ¹³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, haloalkyl, halo, heterocyclyl, cyclyl, oxo or —C (Y) NR ^b R ^{b ′} ;
Y is independently O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, acyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl,
However, R ⁹ is

ではない）
の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 is not)
A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof.

項目２．一般式（Ｉ）
（式中、
ＡはＣＲ^４又はＮであり、
Ｂはアリール、シクリル、又は５員環若しくは６員環のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｅはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
Ｅがアリールである場合ｎは０、１、２、３又は４であり、Ｅが５員環のヘテロアリールである場合ｎは０、１、２又は３であり、
ＬはＮＲ^５、Ｓ、Ｏ又は直接結合であり、
Ｘ及びＺのうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨであり、
ｐは０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、
Ｒ^５は水素であるか、又はｍが０でない場合Ｒ^５及び１つのＲ^１が、該Ｒ^５及びＲ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
各Ｒ^７は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Ｂがフェニルである場合２つのＲ^１は共にピラゾール環を形成せず、
Ｂがフェニルである場合Ｒ^２は Item 2. Formula (I)
(Where
A is CR ⁴ or N;
B is aryl, cyclyl, or 5- or 6-membered heteroaryl;
m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
E is aryl or 5-membered heteroaryl;
N is 0, 1, 2, 3 or 4 when E is aryl, n is 0, 1, 2, or 3 when E is 5-membered heteroaryl;
L is NR ⁵ , S, O or a direct bond;
One of X and Z is N, the other is CH,
p is 0, 1, 2, 3 or 4;
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, Cycylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silyloxyalkynyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, -CN , Oxo, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^{b R b ', -NR c C} (O) OR c', -SO 2 N _{^{b R b ', -NR c SO}} 2 R c', -NR c C (Y) NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _{(O) q} R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ , and two R ¹ , together with the atoms to which R ¹ is attached, are optionally substituted cyclyl, heterocyclyl, aryl rings Or may form a heteroaryl ring,
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , Haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c _{', -SO 2 NR b R b}} ', -NR c SO 2 R c ', -NR c C (Y ) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ And
R ⁵ is hydrogen, or when m is not 0, R ⁵ and one R ¹ together with the atoms to which R ⁵ and R ¹ are bonded form an optionally substituted heteroaryl ring or heterocyclyl ring. You can,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl. , halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thioxo, -CN, _-NO 2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 ^{c ', -NR c C (Y} ) NR b R b', a ^{-OR d, -SR d ', -C} (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which any Substituted with 1 to 3 R ⁷ ,
Each R ⁷ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl , halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thioxo, -CN, _-NO 2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 ^{c ', -NR c C (Y} ) NR b R b', a ^{-OR d, -SR d ', -C} (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which any Substituted with 1 to 3 R ⁹ ;
Each R ⁹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl , halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thioxo, -CN, _-NO 2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, acyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy or silylalkoxyalkyl,
When B is phenyl, the two R ¹ together do not form a pyrazole ring;
When B is phenyl R ² is

ではない）
により表される項目１に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 is not)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 1 represented by these.

項目３．一般式（Ｉ）
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
Ｂはアリール、シクリル、又は５員環若しくは６員環のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
Ｅはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｅがアリールである場合ｎは０、１又は２であり、Ｅが５員環のヘテロアリールである場合ｎは０又は１であり、
ｐは０、１又は２であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
各Ｒ^７はオキソであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである）
により表される項目２に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 3. Formula (I)
(Where
A is CH or N;
B is aryl, cyclyl, or 5- or 6-membered heteroaryl;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
E is aryl or 5-membered heteroaryl;
n is 0, 1 or 2;
When E is aryl, n is 0, 1 or 2, and when E is a 5-membered heteroaryl, n is 0 or 1.
p is 0, 1 or 2;
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, amino alkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyloxy alkynyl, -CN, ^{_{oxo, -NO 2, -C (O)}} OR a, -C (Y) NR b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ and 2 R ¹ may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring together with the atom to which R ¹ is bonded;
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d or —C (Y) R ^e , each of which is optionally one Substituted with 3 R ⁷ ,
Each R ⁷ is oxo;
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, acyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 2 represented by these.

項目４．一般式（Ｉ）
（式中、
Ｂ、又は２つのＲ^１及びＢは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル（dihydrobenzimidazolyl）、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（benzoimidazolyl）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチオフェニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Ｅはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Ｅがフェニルである場合ｎは１又は２であり、Ｅがチエニルである場合ｎは０又は１であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、アルコキシアルキル、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである）
により表される項目３に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 4. Formula (I)
(Where
B or two R ¹ and B together are phenyl, dihydroindenyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzodioxinyl, chromenyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydro Quinolinyl, quinolyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinazolinyl, indolinyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, isoindolinyl, dihydroisobenzofuranyl, benzofuryl, benzothienyl, benzodioxo Ril, indolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzotriazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzooxadiazolyl, dihydro Forming a group that is cyclopentathiophenyl, tetrahydrobenzothiophenyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl or pyridyl;
E is phenyl, thienyl or pyrrolyl;
N is 1 or 2 when E is phenyl, n is 0 or 1 when E is thienyl,
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, phenyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, pyridyl, benzodioxolyl, furyl, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, dioxolanyl, phenylalkyl, thiomorpholinyl alkyl, pyrrolidinylalkyl, morpholinylalkyl alkyl, piperidyl alkyl, piperazinyl alkyl, halo, haloalkyl, halo alkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy alkyl, silyloxy alkynyl, -CN, -NO _2, oxo, -C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ ,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, morpholinylalkyl, dialkylaminoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , alkoxyalkyl, —OR ^d or —C (Y) R ^e ,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C _{8 alkynyl,} C 3 -C ₈ cycloalkyl, phenyl, pyridyl, dihydro indenyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, phenylalkyl, thienyl alkyl, furyl alkyl, pyridyl alkyl, tetrahydro Pyranylalkyl, dihydroindenylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, hydroxyalkyl, thiazolylalkyl, pyrazolylalkyl, morpholinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, dialkylaminoalkyl, piperidylalkyl, benzodioxolylalkyl, dihydrobenzodi Oxy sulfonyl alkyl, benzothienyl alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkylalkyl, oxazolidinylcarbonyl alkyl, haloalkyl or alkoxyalkyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 3 represented by these.

項目５．一般式（Ｉ）
（式中、
Ｂ、又は２つのＲ^１及びＢは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Ｅはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Ｅがフェニルである場合ｎは０、１又は２であり、Ｅがチエニルである場合ｎは０又は１であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、アルコキシアルキル、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^７はオキソであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである）
により表される項目３に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 5. Formula (I)
(Where
B or two R ¹ and B together are phenyl, dihydroindenyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzodioxinyl, chromenyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydro Quinolinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinazolinyl, indolinyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, isoindolinyl, dihydroisobenzofuranyl, benzofuryl, benzothienyl, benzodioxolyl, indolyl , Indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoxiazolyl, dihydrocyclopentathiophenyl, tetra Forming a group that is drobenzothienyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl or pyridyl;
E is phenyl, thienyl or pyrrolyl;
N is 0, 1 or 2 when E is phenyl; n is 0 or 1 when E is thienyl;
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, phenyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, benzodioxolyl, furyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, dioxolanyl, phenylalkyl, thiomorpholinyl alkyl, pyrrolidinylalkyl, morpholinylalkyl alkyl, piperidyl alkyl, piperazinyl alkyl, halo, haloalkyl, halo alkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy alkyl, silyloxy alkynyl, -CN, -NO _2, oxo, -C (O) OR ^{a, -C (Y) NR b} R b ', -NR b R b', -NR c C (Y) R c ', -OC (O) NR b R b', -SO 2 NR b R b ' , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ ,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, morpholinylalkyl, dialkylaminoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , alkoxyalkyl, —OR ^d or —C (Y) R ^e , each of which is optionally substituted with one to three R ⁷ ,
R ⁷ is oxo,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C _{8 alkynyl,} C 3 -C ₈ cycloalkyl, phenyl, pyridyl, dihydro indenyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, phenylalkyl, thienyl alkyl, furyl alkyl, pyridyl alkyl, tetrahydro Pyranylalkyl, dihydroindenylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, hydroxyalkyl, thiazolylalkyl, pyrazolylalkyl, morpholinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, dialkylaminoalkyl, piperidylalkyl, benzodioxolylalkyl, dihydrobenzodi Oxy sulfonyl alkyl, benzothienyl alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkylalkyl, oxazolidinylcarbonyl alkyl, haloalkyl or alkoxyalkyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 3 represented by these.

項目６．一般式（Ｉ）
（式中、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、Ｒ^１の各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、
Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される）
により表される項目５に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 6. Formula (I)
(Where
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, dioxolanyl, phenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxyalkyl, —CN, oxo, —NO ₂ , ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -SO 2 NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R ^e or -S (O) _q R ^f , each of R ¹ is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ ,
R ² is C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, phenyl, thienyl, pyridyl, benzodioxolyl, furyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomol Folinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, morpholinylalkyl, piperidylalkyl, piperazinylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxyalkyl, Silyloxyalkynyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d or —C (Y) R ^e , each of which Are optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ ,
R ³ is C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl, —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d , each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ )
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 5 represented by these.

項目７．一般式（Ｉ）
（式中、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄである）
により表される項目４若しくは６に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 7. Formula (I)
(Where
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, dioxolanyl, phenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxyalkyl, —CN, oxo, —NO ₂ , ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -SO 2 NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f ,
R ² is C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, phenyl, thienyl, pyridyl, benzodioxolyl, furyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, Thiomorpholinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, morpholinylalkyl, piperidinylalkyl, piperazinylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, Silyloxyalkyl, silyloxyalkynyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ', -OR d, -C (Y} ) R e , or An S _(O) q ^{R f,}
R ³ is C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl, —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d )
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 4 or 6 represented by these.

項目８．一般式（Ｉ）
（式中、
Ｂ、又は２つのＲ^１及びＢは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル又はピリジルである基を形成し、
ｍは１、２、３又は４であり、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである）
により表される項目７に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 8. Formula (I)
(Where
B or two R ¹ and B together are phenyl, dihydroindenyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzodioxinyl, chromenyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroquinolyl, quinolyl, tetrahydroquina Zolinyl, indolinyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, isoindolinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzodioxolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoisoxazolyl, Forms a group that is benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzooxadiazolyl, tetrahydrobenzothienyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl or pyridyl And
m is 1, 2, 3 or 4;
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxyalkyl, —CN, oxo, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d or —S (O) _q R ^f ,
R ² is C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, thiomorpholinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, morpholinylalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —C ( Y) R ^e or -S (O) _q R ^f ,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C _{8 alkynyl,} C 3 -C ₈ cycloalkyl, phenyl, dihydroindenyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, thiomorpholinyl, phenylalkyl, thienyl alkyl, pyridyl alkyl, tetrahydropyranyl alkyl, dihydroindenyl alkyl, tetrahydrofuryl alkyl, hydroxyalkyl, morpholinylalkyl alkyl, pyrrolidinylalkyl, dialkylaminoalkyl, piperidyl alkyl, benzodioxolyl alkyl, dihydro benzodioxinyl alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkylalkyl, haloalkyl or Alkoki Cialkyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 7 represented by these.

項目９．一般式（ＩＩ）
（式中、
ＬはＣＲ^４Ｒ^５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）又はＮＲ^７であり、
ＡはＮであり、
各Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は独立してＣＨ又はＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうちの少なくとも２つがＮであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、Ｒ^１又はＲ^９が、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６又はＲ^７のうちの１つ及び該Ｒ^１、Ｒ^９、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６又はＲ^７が結合する原子と共に、任意に１つ〜３つのＲ^１０で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^２及びＲ^３は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、２つのＲ^８、２つのＲ^９、２つのＲ^１０又は２つのＲ^１１が、該Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^１２は−ＯＲ^ｄであり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）
により表される項目１に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 9. Formula (II)
(Where
L is CR ⁴ R ⁵ , O, C (O), NR ⁶ C (O) or NR ⁷ ;
A is N,
Each X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ is independently CH or N, provided that at least two of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ are N;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
p is 0, 1, 2 or 3;
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl or heterocyclylalkyl, Each optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ , and R ¹ or R ⁹ is one of R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ and said R ¹ , R ⁹ , R ⁴ , A cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 R ¹⁰ may be formed together with the atom to which R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ is bonded;
Each R ² and R ³ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c ', -NR c C (Y)} NR b R b' ^{are, -OR d, -SR d ',} -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which optionally 1 Substituted with one to three R ¹¹ ,
Each R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl , Heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl,- CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Each R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, Cycylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thioxo, -CN , —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , Be _{^{-NR c SO 2 R c ',}} -NR c C (Y) NR b R b', -OR d, -SR d ', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f} Each of which is optionally substituted with one to three R ¹² , and two R ⁸ , two R ⁹ , two R ¹⁰ or two R ¹¹ are R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ or R May form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring together with the atoms to which ¹¹ is attached;
R ¹² is —OR ^d ,
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 1 represented by these.

項目１０．一般式（ＩＩ）
（式中、
ＬはＮＲ^７であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｐは０であり、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
各Ｒ^２及びＲ^３は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、アリール、ハロ、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
Ｒ^７は水素であり、
各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、
ＹはＯであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである）
により表される項目９に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 10. Formula (II)
(Where
L is NR ⁷
n is 0, 1 or 2;
p is 0,
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, aryl or heteroaryl,
Each R ² and R ³ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, aryl, halo, heterocyclylalkyl, —NR ^c C (Y) R ^c , —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d ; Each is optionally substituted with 1 to 3 R ¹¹ ,
R ⁷ is hydrogen;
Each R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, heterocyclyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, —CN, —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′.} , -OR ^d or -C (Y) R ^e ,
Y is O,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, cyclyl, heterocyclyl , Aryl or heteroaryl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of item 9 represented by these.

項目１１．一般式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各Ｒ^２及びＲ^３は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである）
により表される項目１０に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 11. Formula (II)
(Where
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl or benzodioxolyl,
Each R ² and R ³ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, morpholinylalkyl, —NR ^c C (Y) R ^c , —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d . ,
R ⁹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, —CN, —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d or -C (Y) R ^e ,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _3- C ₈ cycloalkyl, tetrahydropyranyl, phenyl or pyridyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of item 10 represented by these.

項目１２．一般式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各Ｒ^２及びＲ^３は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである）
により表される項目１０に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 12. Formula (II)
(Where
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl or benzodioxolyl,
Each R ² and R ³ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, morpholinylalkyl, —NR ^c C (Y) R ^c , —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d . Each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ¹¹ ,
Each ^{R 9, R 10} and ^{R 11} are _C 1 -C ₈ alkyl independently, morpholinyl, tetrahydropyranyl, halo, haloalkyl, ^{haloalkoxy, -CN, -C (O) OR} a, -C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d or —C (Y) R ^e ,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _3- C ₈ cycloalkyl, tetrahydropyranyl, phenyl or pyridyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of item 10 represented by these.

項目１３．一般式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
Ｒ^３は水素であり、
Ｒ^９はハロ、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、
Ｒ^１１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである）
により表される項目１２に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 13. Formula (II)
(Where
R ² is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, morpholinylalkyl, —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d , each of which is optionally 1 Substituted with one to three R ¹¹ ,
R ³ is hydrogen;
R ⁹ is halo, haloalkoxy, —CN, —C (O) OR ^a or —C (Y) NR ^b R ^{b ′} ;
R ¹¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, halo, —CN, —OR ^d or —C (Y) R ^e )
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 12 represented by these.

項目１４．一般式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^３は水素であり、
Ｒ^９はハロ、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である）
により表される項目１１若しくは１３に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 14. Formula (II)
(Where
R ² is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, morpholinylalkyl, —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d ;
R ³ is hydrogen;
R ⁹ is halo, haloalkoxy, —CN, —C (O) OR ^a or —C (Y) NR ^b R ^{b ′} )
14. A pharmaceutical composition comprising the compound according to item 11 or 13 or a salt thereof represented by:

項目１５．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＬはＯ、直接結合又はＮＨであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうちの１つはＮであり、その他のものはＣＨであり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^２はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３又はＲ^４は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１０で置換され、
各Ｒ^７、Ｒ^９及びＲ^１０は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、２つのＲ^７又は２つのＲ^９が、該Ｒ^７又はＲ^９が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^１２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１３で置換され、
Ｒ^１３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）
により表される項目１に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 15. Formula (III)
(Where
A is CH or N;
L is O, a direct bond or NH;
One of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ is N, the other is CH,
m is 1, 2 or 3;
n is 1, 2, 3 or 4;
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, arylalkyl, -C (Y) R ^e , Cyclyl, cyclylalkyl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ ;
R ² is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ ;
Each R ³ or R ⁴ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c ', -NR c C (Y)} NR b R b' ^{are, -OR d, -SR d ',} -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which optionally 1 Substituted with one to three R ¹⁰ ,
Each R ⁷ , R ⁹ and R ¹⁰ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, Cycylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thioxo, -CN , —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , -NR ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} Each of them is optionally substituted with one to three R ¹² , and two R ⁷ or two R ⁹ , together with the atom to which the R ⁷ or R ⁹ is attached, are optionally substituted cyclyl rings, heterocyclyl rings May form an aryl ring or a heteroaryl ring,
R ¹² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thioxo, -CN, _-NO 2, -C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C _{^{(O) OR c ', -SO}} 2 NR b R b', -NR c SO 2 ^{c ', -NR c C (Y} ) NR b R b', a ^{-OR d, -SR d ', -C} (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which any Substituted with 1 to 3 R ¹³ ,
R ¹³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, haloalkyl, halo, heterocyclyl, cyclyl, oxo or —C (Y) NR ^b R ^{b ′} ;
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, haloalkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 1 represented by these.

項目１６．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
ｍは１であり、
ｎは１であり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^２はアリール、ヘテロアリール又はベンゾフリルであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３又はＲ^４は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^６は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
各Ｒ^７及びＲ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、
Ｒ^１２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１３で置換され、
Ｒ^１３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目１５に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 16. Formula (III)
(Where
m is 1,
n is 1,
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, heteroaryl, heterocyclyl, arylalkyl, cyclylalkyl, heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl or -C (O) R ^e , each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ ,
R ² is aryl, heteroaryl or benzofuryl, each of which is optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ ;
Each R ³ or R ⁴ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl or —OR ^d ;
R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl;
Each R ⁷ and R ⁹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, aryl, heteroaryl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR. ^{a, -C (O) NR b} R b is ^{', -NR b R b',} -OR d, -C (O) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which optionally 1 Substituted with one to three R ¹² ,
R ¹² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, oxo, halo, haloalkyl, —CN, —C (O) NR ^b R ^{b ′} or —C (O) R ^e , each of which is optionally 1 Substituted with one to three R ¹³ ,
R ¹³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, halo or heterocyclyl;
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, Alkoxyalkyl, heterocyclylalkyl, heteroarylalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or phenyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of item 15 represented by these.

項目１７．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ジヒドロインデニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^２はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３又はＲ^４は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^６は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
各Ｒ^７及びＲ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目１６に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 17. Formula (III)
(Where
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, imidazolyl, pyridylalkyl, phenylalkyl, oxazolylalkyl, thienylalkyl, thiazolidinyl, Isoindolyl, —C (O) R ^e , dihydroindenyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkylalkyl, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl or piperazinyl, each of which is optionally 1 Substituted with one to three R ⁷ ,
R ² is phenyl, naphthyl, benzofuryl, indazolyl, benzothienyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydrobenzodioxinyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, indolinyl or benzoisoxazolyl, each of which is optional Substituted with 1 to 5 R ⁹ ,
Each R ³ or R ⁴ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl or —OR ^d ;
R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl;
Each R ⁷ and R ⁹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —C (O) R ^e or —S (O) _q R ^f ,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl. , Pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, phenylalkyl, alkoxyalkyl, morpholinylalkyl, oxazolidinylalkyl, imidazolylalkyl, tetrahydropyranylalkyl, pyridylalkyl, pyrazolylalkyl, tetrazolylalkyl, thia Zolylalkyl, pyrrolylalkyl, benzoxazolylalkyl, indazolylalkyl, dihydrobenzoxazinylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, tetrahydrofuryl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or phenyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of item 16 represented by these.

項目１８．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ジヒドロインデニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^２はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３又はＲ^４は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^６は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
各Ｒ^７及びＲ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、
Ｒ^１２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１３で置換され、
Ｒ^１３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ又はピロリジニルであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目１６に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 18. Formula (III)
(Where
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, imidazolyl, furylalkyl, pyridylalkyl, phenylalkyl, oxazolylalkyl, thienylalkyl , thiazolidinyl, isoindolyl, -C (O) ^{R e,} _{dihydroindenyl,} C 3 -C _{8 cycloalkyl,} C 3 -C ₈ cycloalkylalkyl, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl or piperazinyl, their respective Optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ ,
R ² is phenyl, naphthyl, benzofuryl, indazolyl, benzothienyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydrobenzodioxinyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, indolinyl or benzoisoxazolyl, each of which is optional Substituted with 1 to 5 R ⁹ ,
Each R ³ or R ⁴ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl or —OR ^d ;
R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl;
Each R ⁷ and R ⁹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —C (O) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally one to three Substituted with two R ¹²
R ¹² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, oxo, halo, haloalkyl, —CN, —C (O) NR ^b R ^{b ′} or —C (O) R ^e , each of which is optionally 1 Substituted with one to three R ¹³ ,
R ¹³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, halo or pyrrolidinyl;
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl. , Pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, phenylalkyl, alkoxyalkyl, morpholinylalkyl, oxazolidinylalkyl, imidazolylalkyl, tetrahydropyranylalkyl, pyridylalkyl, pyrazolylalkyl, tetrazolylalkyl, thia Zolylalkyl, pyrrolylalkyl, benzoxazolylalkyl, indazolylalkyl, dihydrobenzoxazinylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, tetrahydrofuryl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or phenyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of item 16 represented by these.

項目１９．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
ＡはＮであり、
Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、
Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目１８に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 19. Formula (III)
(Where
A is N,
R ³ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl or —OR ^d ;
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo or —OR ^d ,
R ⁷ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, oxo, —C (O) OR ^a , —C (O) NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d , each of which is optionally 1 Substituted with one to three R ¹² ,
R ⁹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) NR ^b R ^{b ′} , —C (O) OR ^a , ^{-NR b} R b ^', a ^{-OR d, -C (O) R} e , or -S _(O) q ^{R f,} each of which is optionally substituted with one to three of ^{R 12,}
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl. , Pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, phenylalkyl, alkoxyalkyl, morpholinylalkyl, oxazolidinylalkyl, imidazolylalkyl, tetrahydropyranylalkyl, pyridylalkyl, pyrazolylalkyl, tetrazolylalkyl, thia Zolylalkyl, pyrrolylalkyl, benzoxazolylalkyl, indazolylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, dihydrobenzoxazinylalkyl, tetrahydrofuryl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or phenyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of item 18 represented by these.

項目２０．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
ＡはＮであり、
Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目１７若しくは１９に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 20. Formula (III)
(Where
A is N,
R ³ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl or —OR ^d ;
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo or —OR ^d ,
R ⁷ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, oxo, —C (O) OR ^a , —C (O) NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d ;
R ⁹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) NR ^b R ^{b ′} , —C (O) OR ^a a ^{-NR b R b ', -OR d} , -C (O) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl. , Pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, phenylalkyl, alkoxyalkyl, morpholinylalkyl, oxazolidinylalkyl, imidazolylalkyl, tetrahydropyranylalkyl, pyridylalkyl, pyrazolylalkyl, tetrazolylalkyl, thia Zolylalkyl, pyrrolylalkyl, benzoxazolylalkyl, indazolylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, tetrahydrofuryl, dihydrobenzoxazinylalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or phenyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 17 or 19 represented by these.

項目２１．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、イソインドリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ジヒドロインデニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^２は任意に１つ〜５つのＲ^９で置換されたフェニルであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目２０に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Item 21. Formula (III)
(Where
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, imidazolyl, furylalkyl, pyridylalkyl, phenylalkyl, oxazolylalkyl, thienylalkyl , Isoindolyl, —C (O) R ^e , dihydroindenyl, C _{3 to} C ₈ cycloalkyl, C _{3 to} C ₈ cycloalkylalkyl, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl or piperazinyl, each of which is optionally Substituted with 1 to 3 R ⁷ ,
R ² is phenyl optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ ;
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl , Alkoxyalkyl, morpholinylalkyl, tetrahydropyranylalkyl, pyridylalkyl, thiazolylalkyl, pyrrolylalkyl, tetrahydrofuryl, alkylaminoalkyl or phenyl)
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt of the item 20 represented by these.

項目２２．活性成分としての項目１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。   Item 22. A pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to any one of items 1 to 21 as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.

項目２３．中枢神経系疾患を予防又は治療する、項目２２に記載の医薬組成物。   Item 23. Item 23. The pharmaceutical composition according to Item 22, wherein the central nervous system disease is prevented or treated.

項目２４．統合失調症；治療抵抗性（refractory）、難治性（intractable）又は慢性の統合失調症；情緒障害；精神障害；気分障害；双極性Ｉ型障害；双極性ＩＩ型障害；うつ病；内因性うつ病；大うつ病；メランコリー型うつ病及び治療抵抗性うつ病；気分変調性障害；気分循環性障害；パニック発作；パニック障害；広場恐怖症；社会不安障害；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；全般性不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー；身体化障害；転換性障害；疼痛障害；心気症；虚偽性障害；解離性障害；性機能障害；***障害；性的興奮障害；***不全；神経性食欲不振症；神経性大食症；睡眠障害；適応障害；アルコール乱用（alcohol abuse）；アルコール中毒（alcohol intoxication）；薬物依存；覚醒剤中毒（stimulant intoxication）；麻薬中毒（narcotism）；無快感症；医原性無快感症；精神的又は心理的な理由（psychic or mental cause）による無快感症；うつ病と関連する無快感症；統合失調症と関連する無快感症；せん妄；認知機能障害；アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患と関連する認知機能障害；アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害；パーキンソン病及び関連する神経変性疾患；統合失調症の認知機能障害；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害；嘔吐；動揺病；肥満症；片頭痛；疼痛（pain）（痛み（ache））；精神遅滞；自閉性障害（autism disorder）（自閉症（autism））；トゥレット病；チック障害；注意欠陥多動性障害；行為障害；並びにダウン症候群からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防する、項目２３に記載の医薬組成物。   Item 24. Schizophrenia; refractory, refractory, intractable or chronic schizophrenia; emotional disorder; mental disorder; mood disorder; bipolar type I disorder; bipolar type II disorder; depression; Major depression; melancholic depression and treatment-resistant depression; mood modulation disorder; mood circulation disorder; panic attack; panic disorder; agoraphobia; social anxiety disorder; obsessive-compulsive disorder; Disability; generalized anxiety disorder; acute stress disorder; hysteria; somatization disorder; conversion disorder; pain disorder; psychosis; false disorder; dissociative disorder; sexual dysfunction; Anorexia nervosa; bulimia nervosa; sleep disorder; adjustment disorder; alcohol abuse; alcohol intoxication; drug dependence; stimulant intoxication; narcotism; Anxiety; iatrogenic anxiety; psychic or mental cause anxiety; anxiety associated with depression; anxiety associated with schizophrenia; delirium; Cognitive dysfunction; cognitive dysfunction associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases; cognitive dysfunction caused by Alzheimer's disease; Parkinson's disease and related neurodegenerative diseases; cognitive dysfunction in schizophrenia; Cognitive dysfunction caused by sexual, refractory or chronic schizophrenia; vomiting; motion sickness; obesity; migraine; pain (ache); mental retardation; autism disorder ( Autism); Tourette's disease; tic disorder; attention deficit / hyperactivity disorder; behavioral disorder; and treating or preventing central nervous system disorders selected from the group consisting of Down syndrome 24. The pharmaceutical composition according to item 23.

項目２５．項目１〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を薬学的に許容可能な担体と混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。   Item 25. A pharmaceutical composition comprising mixing a compound of formula (I), formula (II) or formula (III) or a salt thereof according to any one of items 1 to 21 with a pharmaceutically acceptable carrier. Manufacturing process.

項目２６．薬剤としての、項目１〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩の使用。   Item 26. Use of a compound of formula (I), formula (II) or formula (III) according to any one of items 1 to 21 or a salt thereof as a medicament.

項目２７．ＳＴＥＰ阻害剤としての、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩ）により表される項目１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。   Item 27. Use of the compound or a salt thereof according to any one of items 1 to 21 represented by the general formula (I), the general formula (II), or the general formula (III) as a STEP inhibitor.

項目２８．被験体におけるＳＴＥＰの変調により（例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害により）利益を受けると考えられる障害を治療する方法であって、項目１〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を投与することを含む、方法。   Item 28. A method of treating a disorder believed to benefit from modulation of STEP in a subject (eg, by activation or inhibition of STEP), comprising the formula (I) or formula according to any one of items 1 to 21: Administering a compound of formula (II) or formula (III) or a salt thereof.

項目２９．前記障害が統合失調症である、項目２８に記載の方法。   Item 29. 29. A method according to item 28, wherein the disorder is schizophrenia.

項目３０．前記障害が認知欠如である、項目２８に記載の方法。   Item 30. 29. A method according to item 28, wherein the disorder is cognitive deficit.

項目３１．式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物をさらなる治療薬と組み合わせて投与する、項目２８に記載の方法。   Item 31. 29. A method according to item 28, wherein the compound of formula (I), formula (II) or formula (III) is administered in combination with an additional therapeutic agent.

項目３２．前記さらなる治療薬が非定型抗精神病薬である、項目２８に記載の方法。   Item 32. 29. A method according to item 28, wherein the further therapeutic agent is an atypical antipsychotic.

項目３３．前記さらなる治療薬が、アリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリドからなる群から選択される、項目２８に記載の方法。   Item 33. 29. The method of item 28, wherein the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of aripiprazole, clozapine, ziprasidone, risperidone, quetiapine, olanzapine, amisulpride, asenapine, iloperidone, melperone, paliperidone, perospirone, sertindole and sulpiride.

項目３４．前記さらなる治療薬が定型抗精神病薬である、項目２８に記載の方法。   Item 34. 29. A method according to item 28, wherein the further therapeutic agent is a typical antipsychotic.

項目３５．前記さらなる治療薬が、ハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールからなる群から選択される、項目２８に記載の方法。   Item 35. Said further therapeutic agent consists of haloperidol, molindone, loxapine, thioridazine, molindone, thiothixene, pimozide, fluphenazine, trifluoperazine, mesoridazine, chlorprothixene, chlorpromazine, perphenazine, triflupromazine and zuclopentixol 29. A method according to item 28, selected from the group.

項目３６．項目１〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩、及び許容可能な担体を含む組成物を備えるキット。   Item 36. A kit comprising a composition comprising a compound of formula (I), formula (II) or formula (III) or a salt thereof according to any one of items 1 to 21 and an acceptable carrier.

項目３７．項目１〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を備えるキット。   Item 37. A kit comprising a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), formula (II) or formula (III) or a salt thereof according to any one of items 1 to 21 and a pharmaceutically acceptable carrier.

項目３８．式（ＩＶ）：   Item 38. Formula (IV):

（式中、
ＡはＣＨ、ＣＲ^４又はＮであり、
Ｂはアリール、又は５員環若しくは６員環のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｅはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
Ｅがアリールである場合ｎは１、２、３又は４であり、Ｅが５員環のヘテロアリールである場合ｎは０、１、２又は３であり、
ＬはＮＲ^５又はＯであり、
Ｘ及びＺのうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨであり、
ｐは０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合があり、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合があり、
Ｒ^５は水素であるか、又はｍが０でない場合Ｒ^５及び１つのＲ^１が、該Ｒ^５及びＲ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されており、
各Ｒ^７は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換されており、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が、該Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Ｂがフェニルである場合２つのＲ^１は共にピラゾール環を形成せず、
Ｂがフェニルである場合Ｒ^２は (Where
A is CH, CR ⁴ or N;
B is aryl, or 5- or 6-membered heteroaryl,
m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
E is aryl or 5-membered heteroaryl;
When E is aryl, n is 1, 2, 3 or 4, and when E is a 5-membered heteroaryl, n is 0, 1, 2, or 3.
L is NR ⁵ or O;
One of X and Z is N, the other is CH,
p is 0, 1, 2, 3 or 4;
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclyl. alkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ^And two R ^{1 s} , together with the atom to which the R ¹ is attached, may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring,
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl , Haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , _{^{-SO 2 NR b R b ',}} -NR c SO 2 R c', -NR c C (Y) NR b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e, or —S (O) _q R ^f , each of which may optionally be substituted with one to three R ^6. Yes,
R ⁵ is hydrogen, or when m is not 0, R ⁵ and one R ¹ together with the atoms to which R ⁵ and R ¹ are bonded form an optionally substituted heteroaryl ring or heterocyclyl ring. You can,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ⁷ and
Each R ⁷ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR A ^{C (Y) NR b R b} ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Each Y is independently O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl Selected from alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy and silylalkoxyalkyl, each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ , and R ^b and R ^{b ′} are , together with the atom to which the R ^b and R ^{b 'are} attached, an optionally substituted cyclyl Or heterocyclyl ring may be the to form)
Or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof,
When B is phenyl, the two R ¹ together do not form a pyrazole ring;
When B is phenyl R ² is

ではなく、
前記化合物は not,
The compound is

ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。 A compound or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof.

項目３９．式（ＩＶ）：   Item 39. Formula (IV):

（式中、
ＡはＣＨ、ＣＲ^４又はＮであり、
Ｂはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
Ｅはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
ＬはＮＲ^５又はＯであり、
Ｘ及びＺのうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨであり、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ^１及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合があり、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合があり、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合があり、
Ｒ^５は水素であるか、又はｍが０でない場合Ｒ^５及び１つのＲ^１が、該Ｒ^５及びＲ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されていてもよく、
各Ｒ^７は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６でさらに置換されていてもよく、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が、該Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
Ｂがフェニルである場合２つのＲ^１は共にピラゾール環を形成せず、
Ｂがフェニルである場合Ｒ^２は (Where
A is CH, CR ⁴ or N;
B is aryl or 5-membered heteroaryl;
E is aryl or 5-membered heteroaryl;
L is NR ⁵ or O;
One of X and Z is N, the other is CH,
m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
n is 1, 2, 3 or 4;
p is 0, 1, 2, 3 or 4;
Each R ¹ and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclyl. alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy _{alkyl, -CN, -NO 2, -C (} O ) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O _{^{) OR c ', -SO 2 NR}} b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR c C ( ) ^NR b R ^b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} substituted each of which at any one to three of ^{R 6} And two R ^{1 s} , together with the atom to which R ¹ is attached, may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring;
Each R ² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, Haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C ^{(Y) NR b R b '} , -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR c C (O) OR c ', - _{^{SO 2 NR b R b ',}} -NR c SO 2 R c', -NR c C (Y) NR b R b ', -OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e, or —S (O) _q R ^f , each of which may optionally be substituted with 1 to 3 R ⁶ , ¹ may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring together with the atom to which R ¹ is bonded;
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl , Haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , _{^{-SO 2 NR b R b ',}} -NR c SO 2 R c', -NR c C (Y) NR b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e, or —S (O) _q R ^f , each of which may optionally be substituted with one to three R ^6. Yes,
R ⁵ is hydrogen, or when m is not 0, R ⁵ and one R ¹ together with the atoms to which R ⁵ and R ¹ are bonded form an optionally substituted heteroaryl ring or heterocyclyl ring. You can,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ⁷ may be substituted,
Each R ⁷ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR A ^{C (Y) NR b R b} ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, is selected from aralkyl and heteroaralkyl, any one in each of them to three of ^{R 6} in may be further substituted, R ^b and R ^{b 'are,} the R ^b and R ^b' together are bonded to atoms, they may form a cyclyl ring or heterocyclyl ring optionally substituted,
When B is phenyl, the two R ¹ together do not form a pyrazole ring;
When B is phenyl R ² is

ではない）
の化合物。 is not)
Compound.

項目４０．式（Ｖ）：   Item 40. Formula (V):

（式中、
ＬはＣＲ^４Ｒ^５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）又はＮＲ^７であり、
ＡはＣＲ^８、ＣＨ又はＮであり、
各Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は独立してＣＨ又はＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうちの少なくとも２つがＮであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換される場合があり、Ｒ^１又はＲ^９が、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６又はＲ^７のうちの１つ及び該Ｒ^１、Ｒ^９、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６又はＲ^７が結合する原子と共に、任意に１つ〜３つのＲ^１０で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意にさらに置換されていてもよく、２つのＲ^８、２つのＲ^９、２つのＲ^１０又は２つのＲ^１１が、該Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^８で置換されていてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。 (Where
L is CR ⁴ R ⁵ , O, C (O), NR ⁶ C (O) or NR ⁷ ;
A is CR ⁸ , CH or N;
Each X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ is independently CH or N, provided that at least two of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ are N;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
p is 0, 1, 2 or 3;
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl or heterocyclylalkyl, each of which ^May optionally be substituted with 1 to 5 R ^{9 s} , wherein R ¹ or R ⁹ is one of R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ and said R ¹ , R ⁹ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ together with the atoms to which they are bonded may form a cyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 R ¹⁰ ,
Each R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclyl. alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy _{alkyl, -CN, -NO 2, -C (} O ) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O _{^{) OR c ', -SO 2 NR}} b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR c C ( ) ^NR b R ^b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} substituted each of which at any one to three of ^{R 11} And
Each R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ is independently H, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, Heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, -CN, ^{_{-NO 2, -C (O) OR}} a, -C (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b ^{', -NR c C (O)} OR c', -SO 2 NR b R b ', -NR c SO 2 R ^{', -NR c C (Y)} NR b R b' ^{are, -OR d, -SR d ',} -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Each R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl , Cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thiono,- CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^{b R b ', -NR c C (} O) OR c', -SO 2 NR b R b ', -N ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} their Each may be optionally further substituted, two R ⁸ , two R ⁹ , two R ¹⁰ or two R ¹¹ together with the atom to which the R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ is attached. May form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring,
Each Y is independently O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, is selected from aralkyl and heteroaralkyl, any one in each of them to three of ^{R 8} May be substituted)
Or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof.

項目４１．式（ＶＩ）：   Item 41. Formula (VI):

（式中、
ＡはＣＲ^５、ＣＨ又はＮであり、
ＬはＯ又はＮＲ^６であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうちの１つ、２つ又は３つはＮであり、その他のものはＣＨであり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、又はＬがＮＲ^６である場合Ｒ^１又はＲ^７が、Ｒ^６及びＲ^１、Ｒ^７又はＲ^６が結合する原子と共に、任意に１つ〜３つのＲ^８で置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^２はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１０で置換され、
Ｒ^６は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
各Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、２つのＲ^７、２つのＲ^８、２つのＲ^９又は２つのＲ^１０が任意に、該Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９又はＲ^１０が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^１１及びＲ^１２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されていてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Ｒ^１がシクロプロピルである場合Ｒ^９は (Where
A is CR ⁵ , CH or N;
L is O or NR ⁶ ;
One, two or three of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ are N, the others are CH,
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, cyclyl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ , or When L is NR ⁶ , R ¹ or R ⁷ is a heterocyclyl or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 R ⁸ , together with the atoms to which R ⁶ and R ¹ , R ⁷ or R ⁶ are attached. May form,
R ² is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ ;
Each R ³ , R ⁴ and R ⁵ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclyl. alkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ¹⁰ and
R ⁶ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, cyclyl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ¹¹ ,
Each R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl , Cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thiono,- CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} their Each is optionally substituted with 1 to 3 R ¹² , and 2 R ⁷ , 2 R ⁸ , 2 R ⁹ or 2 R ¹⁰ are optionally substituted with the R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ or R ¹⁰ May form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring together with the atoms to which
Each R ¹¹ and R ¹² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclyl. alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, -CN, _-NO 2, ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c ′} , —NR ^c C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f ,
Each Y is independently O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, is selected from aralkyl and heteroaralkyl, any one in each of them to three of ^{R 7} May be substituted)
Or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof,
When R ¹ is cyclopropyl, R ⁹ is

ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。 A compound or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof.

項目４２．式（ＶＩ）：   Item 42. Formula (VI):

（式中、
ＡはＣＲ^５、ＣＨ又はＮであり、
ＬはＯ又はＮＲ^６であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうちの１つ、２つ又は３つはＮであり、その他のものはＣＨであり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、又はＬがＮＲ^６である場合Ｒ^１又はＲ^７が、Ｒ^６及びＲ^１、Ｒ^７又はＲ^６が結合する原子と共に、任意に１つ〜３つのＲ^８で置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^２はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１０で置換され、
Ｒ^６は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
各Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、２つのＲ^７、２つのＲ^８、２つのＲ^９又は２つのＲ^１０が、該Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９又はＲ^１０が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^１１及びＲ^１２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されていてもよく、
Ｒ^９は (Where
A is CR ⁵ , CH or N;
L is O or NR ⁶ ;
One, two or three of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ are N, the others are CH,
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, cyclyl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ , or When L is NR ⁶ , R ¹ or R ⁷ is a heterocyclyl or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 R ⁸ , together with the atoms to which R ⁶ and R ¹ , R ⁷ or R ⁶ are attached. May form,
R ² is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ ;
Each R ³ , R ⁴ and R ⁵ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclyl. alkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ¹⁰ and
R ⁶ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, cyclyl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ¹¹ ,
Each R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl , Cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thiono,- CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} their each optionally substituted with one to three of ^{R 12,} two ^R 7, the two ^R 8, two ^{R 9} or two ^{R 10} are, the ^{R 7,} R 8, ^{R 9} or ^{R 10} is bonded May form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring,
Each R ¹¹ and R ¹² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclyl. alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, -CN, _-NO 2, ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c ′} , —NR ^c C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f ,
Each Y is independently O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, is selected from aralkyl and heteroaralkyl, any one in each of them to three of ^{R 7} May be replaced with
R ⁹ is

ではない）
の化合物。 is not)
Compound.

式（Ｉ）の化合物
以下の態様及び実施の形態は、式（Ｉ）の化合物に関する。 Compounds of Formula (I) The following aspects and embodiments relate to compounds of formula (I).

項目２．一般式（Ｉ）
（式中、
ＡはＣＲ^４又はＮであり、
Ｂはアリール、シクリル、又は５員環若しくは６員環のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｅはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
Ｅがアリールである場合ｎは０、１、２、３又は４であり、Ｅが５員環のヘテロアリールである場合ｎは０、１、２又は３であり、
ＬはＮＲ^５、Ｓ、Ｏ又は直接結合であり、
Ｘ及びＺのうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨであり、
ｐは０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、
Ｒ^５は水素であるか、又はｍが０でない場合Ｒ^５及び１つのＲ^１が、該Ｒ^５及びＲ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
各Ｒ^７は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Ｂがフェニルである場合２つのＲ^１は共にピラゾール環を形成せず、
Ｂがフェニルである場合Ｒ^２は Item 2. Formula (I)
(Where
A is CR ⁴ or N;
B is aryl, cyclyl, or 5- or 6-membered heteroaryl;
m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
E is aryl or 5-membered heteroaryl;
N is 0, 1, 2, 3 or 4 when E is aryl, n is 0, 1, 2, or 3 when E is 5-membered heteroaryl;
L is NR ⁵ , S, O or a direct bond;
One of X and Z is N, the other is CH,
p is 0, 1, 2, 3 or 4;
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, Cycylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silyloxyalkynyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, -CN , Oxo, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^{b R b ', -NR c C} (O) OR c', -SO 2 N _{^{b R b ', -NR c SO}} 2 R c', -NR c C (Y) NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _{(O) q} R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ , and two R ¹ , together with the atoms to which R ¹ is attached, are optionally substituted cyclyl, heterocyclyl, aryl rings Or may form a heteroaryl ring,
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , Haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c _{', -SO 2 NR b R b}} ', -NR c SO 2 R c ', -NR c C (Y ) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ And
R ⁵ is hydrogen, or when m is not 0, R ⁵ and one R ¹ together with the atoms to which R ⁵ and R ¹ are bonded form an optionally substituted heteroaryl ring or heterocyclyl ring. You can,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl. , halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thioxo, -CN, _-NO 2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 ^{c ', -NR c C (Y} ) NR b R b', a ^{-OR d, -SR d ', -C} (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which any Substituted with 1 to 3 R ⁷ ,
Each R ⁷ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl , halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thioxo, -CN, _-NO 2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 ^{c ', -NR c C (Y} ) NR b R b', a ^{-OR d, -SR d ', -C} (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which any Substituted with 1 to 3 R ⁹ ;
Each R ⁹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl , halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thioxo, -CN, _-NO 2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, acyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy or silylalkoxyalkyl,
When B is phenyl, the two R ¹ together do not form a pyrazole ring;
When B is phenyl R ² is

ではない）
により表される項目１に記載の化合物又はその塩。 is not)
The compound or its salt of item 1 represented by these.

項目３．一般式（Ｉ）
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
Ｂはアリール、シクリル、又は５員環若しくは６員環のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
Ｅはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｅがアリールである場合ｎは０、１又は２であり、Ｅが５員環のヘテロアリールである場合ｎは０又は１であり、
ｐは０、１又は２であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
各Ｒ^７はオキソであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである）
により表される項目２に記載の化合物又はその塩。 Item 3. Formula (I)
(Where
A is CH or N;
B is aryl, cyclyl, or 5- or 6-membered heteroaryl;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
E is aryl or 5-membered heteroaryl;
n is 0, 1 or 2;
When E is aryl, n is 0, 1 or 2, and when E is a 5-membered heteroaryl, n is 0 or 1.
p is 0, 1 or 2;
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, amino alkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyloxy alkynyl, -CN, ^{_{oxo, -NO 2, -C (O)}} OR a, -C (Y) NR b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ and 2 R ¹ may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring together with the atom to which R ¹ is bonded;
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d or —C (Y) R ^e , each of which is optionally one Substituted with 3 R ⁷ ,
Each R ⁷ is oxo;
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, acyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl)
The compound or its salt of the item 2 represented by these.

項目４．一般式（Ｉ）
（式中、
Ｂ、又は２つのＲ^１及びＢは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチオフェニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Ｅはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Ｅがフェニルである場合ｎは１又は２であり、Ｅがチエニルである場合ｎは０又は１であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、アルコキシアルキル、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである）
により表される項目３に記載の化合物又はその塩。 Item 4. Formula (I)
(Where
B or two R ¹ and B together are phenyl, dihydroindenyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzodioxinyl, chromenyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydro Quinolinyl, quinolyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinazolinyl, indolinyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, isoindolinyl, dihydroisobenzofuranyl, benzofuryl, benzothienyl, benzodioxolyl, indolyl , Indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoxiazolyl, dihydrocyclopentathiophenyl, tetra Forming a group that is hydrobenzothiophenyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl or pyridyl;
E is phenyl, thienyl or pyrrolyl;
N is 1 or 2 when E is phenyl, n is 0 or 1 when E is thienyl,
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, phenyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, pyridyl, benzodioxolyl, furyl, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, dioxolanyl, phenylalkyl, thiomorpholinyl alkyl, pyrrolidinylalkyl, morpholinylalkyl alkyl, piperidyl alkyl, piperazinyl alkyl, halo, haloalkyl, halo alkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy alkyl, silyloxy alkynyl, -CN, -NO _2, oxo, -C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ ,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, morpholinylalkyl, dialkylaminoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , alkoxyalkyl, —OR ^d or —C (Y) R ^e ,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C _{8 alkynyl,} C 3 -C ₈ cycloalkyl, phenyl, pyridyl, dihydro indenyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, phenylalkyl, thienyl alkyl, furyl alkyl, pyridyl alkyl, tetrahydro Pyranylalkyl, dihydroindenylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, hydroxyalkyl, thiazolylalkyl, pyrazolylalkyl, morpholinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, dialkylaminoalkyl, piperidylalkyl, benzodioxolylalkyl, dihydrobenzodi Oxy sulfonyl alkyl, benzothienyl alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkylalkyl, oxazolidinylcarbonyl alkyl, haloalkyl or alkoxyalkyl)
The compound or its salt of the item 3 represented by these.

項目５．一般式（Ｉ）
（式中、
Ｂ、又は２つのＲ^１及びＢは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Ｅはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Ｅがフェニルである場合ｎは０、１又は２であり、Ｅがチエニルである場合ｎは０又は１であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、アルコキシアルキル、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^７はオキソであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである）
により表される項目３に記載の化合物又はその塩。 Item 5. Formula (I)
(Where
B or two R ¹ and B together are phenyl, dihydroindenyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzodioxinyl, chromenyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydro Quinolinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinazolinyl, indolinyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, isoindolinyl, dihydroisobenzofuranyl, benzofuryl, benzothienyl, benzodioxolyl, indolyl , Indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoxiazolyl, dihydrocyclopentathiophenyl, tetra Forming a group that is drobenzothienyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl or pyridyl;
E is phenyl, thienyl or pyrrolyl;
N is 0, 1 or 2 when E is phenyl; n is 0 or 1 when E is thienyl;
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, phenyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, benzodioxolyl, furyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, dioxolanyl, phenylalkyl, thiomorpholinyl alkyl, pyrrolidinylalkyl, morpholinylalkyl alkyl, piperidyl alkyl, piperazinyl alkyl, halo, haloalkyl, halo alkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy alkyl, silyloxy alkynyl, -CN, -NO _2, oxo, -C (O) OR ^{a, -C (Y) NR b} R b ', -NR b R b', -NR c C (Y) R c ', -OC (O) NR b R b', -SO 2 NR b R b ' , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ ,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, morpholinylalkyl, dialkylaminoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , alkoxyalkyl, —OR ^d or —C (Y) R ^e , each of which is optionally substituted with one to three R ⁷ ,
R ⁷ is oxo,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C _{8 alkynyl,} C 3 -C ₈ cycloalkyl, phenyl, pyridyl, dihydro indenyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, phenylalkyl, thienyl alkyl, furyl alkyl, pyridyl alkyl, tetrahydro Pyranylalkyl, dihydroindenylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, hydroxyalkyl, thiazolylalkyl, pyrazolylalkyl, morpholinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, dialkylaminoalkyl, piperidylalkyl, benzodioxolylalkyl, dihydrobenzodi Oxy sulfonyl alkyl, benzothienyl alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkylalkyl, oxazolidinylcarbonyl alkyl, haloalkyl or alkoxyalkyl)
The compound or its salt of the item 3 represented by these.

項目６．一般式（Ｉ）
（式中、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換され、
Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される）
により表される項目５に記載の化合物又はその塩。 Item 6. Formula (I)
(Where
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, dioxolanyl, phenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxyalkyl, —CN, oxo, —NO ₂ , ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -SO 2 NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ ,
R ² is C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, phenyl, thienyl, pyridyl, benzodioxolyl, furyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomol Folinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, morpholinylalkyl, piperidylalkyl, piperazinylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxyalkyl, Silyloxyalkynyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d or —C (Y) R ^e , each of which Are optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ ,
R ³ is C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl, —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d , each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ )
The compound or its salt of the item 5 represented by these.

項目７．一般式（Ｉ）
（式中、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄである）
により表される項目４若しくは６に記載の化合物又はその塩。 Item 7. Formula (I)
(Where
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, dioxolanyl, phenylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxyalkyl, —CN, oxo, —NO ₂ , ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -SO 2 NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f ,
R ² is C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, phenyl, thienyl, pyridyl, benzodioxolyl, furyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, Thiomorpholinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, morpholinylalkyl, piperidinylalkyl, piperazinylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, Silyloxyalkyl, silyloxyalkynyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ', -OR d, -C (Y} ) R e , or An S _(O) q ^{R f,}
R ³ is C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl, —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d )
The compound or its salt of the item 4 or 6 represented by these.

項目８．一般式（Ｉ）
（式中、
Ｂ、又は２つのＲ^１及びＢは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル又はピリジルである基を形成し、
ｍは１、２、３又は４であり、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである）
により表される項目７に記載の化合物又はその塩。 Item 8. Formula (I)
(Where
B or two R ¹ and B together are phenyl, dihydroindenyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzodioxinyl, chromenyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroquinolyl, quinolyl, tetrahydroquina Zolinyl, indolinyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, isoindolinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzodioxolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoisoxazolyl, Forms a group that is benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzooxadiazolyl, tetrahydrobenzothienyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl or pyridyl And
m is 1, 2, 3 or 4;
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxyalkyl, —CN, oxo, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d or —S (O) _q R ^f ,
R ² is C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, thiomorpholinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, morpholinylalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —C ( Y) R ^e or -S (O) _q R ^f ,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C _{8 alkynyl,} C 3 -C ₈ cycloalkyl, phenyl, dihydroindenyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, thiomorpholinyl, phenylalkyl, thienyl alkyl, pyridyl alkyl, tetrahydropyranyl alkyl, dihydroindenyl alkyl, tetrahydrofuryl alkyl, hydroxyalkyl, morpholinylalkyl alkyl, pyrrolidinylalkyl, dialkylaminoalkyl, piperidyl alkyl, benzodioxolyl alkyl, dihydro benzodioxinyl alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkylalkyl, haloalkyl or Alkoki Cialkyl)
The compound or its salt of the item 7 represented by these.

幾つかの実施の形態では、ＡはＮである。幾つかの実施の形態では、ＡはＣＨである。幾つかの実施の形態では、ＡはＣＲ^４である。 In some embodiments, A is N. In some embodiments, A is CH. In some embodiments, A is CR ^4.

幾つかの実施の形態では、Ｂはアリール（例えばフェニル）である。   In some embodiments, B is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、ｍは０である。   In some embodiments, m is 0.

幾つかの実施の形態では、ｍは１である。幾つかの実施の形態では、ｍは２である。幾つかの実施の形態では、ｍは３である。   In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 3.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はオルト位に位置する。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメタ位に位置する。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はパラ位に位置する。 In some embodiments, R ¹ is in the ortho position. In some embodiments, R ¹ is located at the meta position. In some embodiments, R ¹ is located in the para position.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はｔｅｒｔ−ブチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアリール（例えばオキサゾリル、オキサジアゾリル又はキナゾリニル）である。 In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or tert-butyl). In some embodiments, R ¹ is heteroaryl (eg, oxazolyl, oxadiazolyl, or quinazolinyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つ〜３つのＲ^６（例えば１つのＲ^６）で置換されたヘテロアリールである。 In some embodiments, R ¹ is heteroaryl substituted with 1 to 3 R ⁶ (eg, 1 R ⁶ ).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^６で置換されたオキサジアゾリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ¹ is oxadiazolyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は２つのＲ^６で置換されたヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は２つのＲ^６で置換されたキナゾリニルである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^６はハロ（例えばブロモ）であり、もう一方はヘテロアリール（例えばピリジル）である。 In some embodiments, R ¹ is heteroaryl substituted with 2 R ⁶ . In some embodiments, R ¹ is quinazolinyl substituted with 2 R ⁶ . In some embodiments, one R ⁶ is halo (eg, bromo) and the other is heteroaryl (eg, pyridyl).

幾つかの実施の形態では、ｍは１であり、Ｒ^１はハロ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）である。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、各Ｒ^１はハロ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）である。幾つかの実施の形態では、ｍは３であり、各Ｒ^１はハロ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロアルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）である。 In some embodiments, m is 1 and R ¹ is halo (eg, fluoro, chloro or bromo). In some embodiments, m is 2 and each R ¹ is halo (eg, fluoro, chloro or bromo). In some embodiments, m is 3 and each R ¹ is halo (eg, fluoro, chloro or bromo). In some embodiments, R ¹ is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ¹ is haloalkoxy (eg, difluoromethoxy or trifluoromethoxy).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^６で置換されたハロアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｏ−ＣＦ_２−Ｒ^６である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯであり、Ｒ^ｂは水素であり、Ｒ^ｂ’はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＨ_２−Ｒ^６である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’が両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。 In some embodiments, R ¹ is haloalkoxy substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ¹ is —O—CF ₂ —R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O, R ^b is hydrogen, and R ^{b ′} is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ¹ is —O—CF ₂ —CH ₂ —R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁶ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, R ⁶ is heterocyclyl (eg, morpholino).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２ＮＨ_２である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はジアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２である。 In some embodiments, R ¹ is aminoalkyl. In some embodiments, R ¹ is —CH ₂ NH ₂ . In some embodiments, R ¹ is alkylaminoalkyl. In some embodiments, R ¹ is —CH ₂ NHCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ¹ is dialkylaminoalkyl. In some embodiments, R ¹ is —CH ₂ N (CH (CH ₃ ) ₂ ) ₂ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２ＯＨである。 In some embodiments, R ¹ is hydroxyalkyl. In some embodiments, R ¹ is —CH ₂ OH.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＣＮである。 In some embodiments, R ¹ is —CN.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＮＯ_２である。 In some embodiments, R ¹ is —NO ₂ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。 In some embodiments, R ¹ is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is hydrogen. In some embodiments, R ^a is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｃ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ¹ is —NR ^c C (Y) R ^{c ′} . In some embodiments, one of R ^c and R ^{c ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。 In some embodiments, R ¹ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, R ¹ is —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリノ）である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, pyrrolidinyl, piperidinyl, or morpholino).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＳである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂは水素であり、Ｒ^ｂ’はアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂは水素であり、Ｒ^ｂ’は任意に置換されたベンジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、例えばメチル、エチル、Ｃ_３アルキル（例えばｎ−プロピル又はイソプロピル）、Ｃ_４アルキル（例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ_５アルキル（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル又はペンタン−３−イル）、Ｃ_６アルキル（例えばｎ−ヘキシル又は３，３−ジメチルブタン−２−イル）、又はＣ_７アルキル（例えばｎ−ヘプチル又は２−ヘプチル）である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, R ^b is hydrogen. In some embodiments, R ^b is hydrogen and R ^{b ′} is aralkyl. In some embodiments, R ^b is hydrogen and R ^{b ′} is optionally substituted benzyl. In some embodiments, R ^{b ′} is C ₁ -C ₈ alkyl, such as methyl, ethyl, C ₃ alkyl (eg, n-propyl or isopropyl), C ₄ alkyl (eg, n-butyl, sec-butyl, or tert). - butyl), _{C 5} alkyl (e.g. n- pentyl, isopentyl or pentan-3-yl), _{C 6} alkyl (e.g. n- hexyl or 3,3-dimethyl-2-yl), or _{C 7} alkyl (e.g. n -Heptyl or 2-heptyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はビシクリル（bicyclyl）（例えばインダニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はヘテロシクリル、例えば６員環のヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’は６員環の酸素含有ヘテロシクリル（例えばテトラヒドロピラニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’は６員環の窒素含有ヘテロシクリル（例えばピペリジニル）である。 In some embodiments, R ^{b ′} is bicyclyl (eg, indanyl). In some embodiments, R ^{b ′} is a heterocyclyl, eg, a 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, R ^{b ′} is a 6-membered oxygen-containing heterocyclyl (eg, tetrahydropyranyl). In some embodiments, R ^{b ′} is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclyl (eg, piperidinyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はアラルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３又はＣ_４アルキル）である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アリールはフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はベンジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はフェニルエチルである。 In some embodiments, R ^{b ′} is aralkyl. In some embodiments, alkyl is _C 1 -C ₈ alkyl (e.g. _{C 1,} C 2, _{C 3} or _{C 4} alkyl). In some embodiments, the alkyl is a straight chain alkyl. In some embodiments, the alkyl is a branched alkyl. In some embodiments, aryl is phenyl. In some embodiments, R ^{b ′} is benzyl. In some embodiments, R ^{b ′} is phenylethyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_１、Ｃ_２又はＣ_３アルキル）である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはピリジルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはフラニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはチアゾリルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはチエニルである。 In some embodiments, R ^{b ′} is heteroaralkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, C ₁ , C ₂ or C ₃ alkyl). In some embodiments, the alkyl is a straight chain alkyl. In some embodiments, the alkyl is a branched alkyl. In some embodiments, heteroaryl is pyridyl. In some embodiments, heteroaryl is furanyl. In some embodiments, heteroaryl is thiazolyl. In some embodiments, the heteroaryl is thienyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_１アルキル）である。幾つかの実施の形態では、シクリル基はシクロプロピルである。幾つかの実施の形態では、シクリル基はシクロペンチルである。幾つかの実施の形態では、シクリル基は二環式基である。幾つかの実施の形態では、二環式基はインダニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_１アルキル）である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリル基はテトラヒドロピラニルである。 In some embodiments, R ^{b ′} is cyclylalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, C ₁ alkyl). In some embodiments, the cyclyl group is cyclopropyl. In some embodiments, the cyclyl group is cyclopentyl. In some embodiments, the cyclyl group is a bicyclic group. In some embodiments, the bicyclic group is indanyl. In some embodiments, R ^{b ′} is heterocyclylalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, C ₁ alkyl). In some embodiments, the heterocyclyl group is tetrahydropyranyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はハロアルキル（例えばフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル又はトリフルオロプロピル）である。 In some embodiments, R ^{b ′} is haloalkyl (eg, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, or trifluoropropyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はアルコキシアルキルである。 幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３又はＣ_４アルキル）である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。 In some embodiments, R ^{b ′} is alkoxyalkyl. In some embodiments, alkyl is _C 1 -C ₈ alkyl (e.g. _{C 1,} C 2, _{C 3} or _{C 4} alkyl). In some embodiments, the alkyl is a straight chain alkyl. In some embodiments, the alkyl is a branched alkyl. In some embodiments, alkoxy is methoxy.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチル、両方ともエチル、又は両方ともイソプロピルである）。 In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl, both ethyl, or both isopropyl. ).

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１及びＢは、共に二環式ヘテロアリール環又は複素環式環を形成する。 In some embodiments, the two R ¹ and B together form a bicyclic heteroaryl ring or a heterocyclic ring.

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１及びＢは、共に In some embodiments, the two R ¹ and B are both

を形成する。 Form.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は６位、７位又は８位に位置する。 In some embodiments, R ¹ is halo. In some embodiments, R ¹ is located at the 6, 7 or 8 position.

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１及びＢは、共に In some embodiments, the two R ¹ and B are both

から選択される基を形成する。 To form a group selected from

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。 In some embodiments, R ² is aryl.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えば各Ｒ^１はメチルである）。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^１は独立してハロである（例えば各Ｒ^１はフルオロであるか、又は各Ｒ^１はクロロである）。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はフルオロであり、もう一方はクロロである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はクロロであり、もう一方はブロモである。 In some embodiments, each R ¹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, each R ¹ is methyl). In some embodiments, each R ¹ is independently halo (eg, each R ¹ is fluoro or each R ¹ is chloro). In some embodiments, one R ¹ is fluoro and the other is chloro. In some embodiments, one R ¹ is chloro and the other is bromo.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^１は独立して−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ｄは独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えば各Ｒ^ｄはメチルである）。 In some embodiments, each R ¹ is independently -OR ^d . In some embodiments, each R ^d is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, each R ^d is methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばフルオロ）であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−ヘテロシクリル）である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、ピペラジニルは１つのＲ^６で置換される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, chloro) and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, fluoro) and the other is heterocyclylalkyl (eg, —CH ₂ -heterocyclyl). In some embodiments, the heterocyclyl is morpholino. In some embodiments, the heterocyclyl is pyrrolidinyl. In some embodiments, the heterocyclyl is piperazinyl. In some embodiments, piperazinyl is substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばフルオロ又はクロロ）であり、もう一方はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, fluoro or chloro) and the other is haloalkyl (eg, trifluoromethyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方はハロアルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, chloro) and the other is haloalkoxy (eg, difluoromethoxy or trifluoromethoxy).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, chloro) and the other is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばフルオロ又はクロロ）であり、もう一方は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, fluoro or chloro) and the other is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方は−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃは水素であり、Ｒ^ｃ’はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, chloro) and the other is —NR ^c C (Y) R ^{c ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^c is hydrogen and R ^{c ′} is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばフルオロ又はクロロ）であり、もう一方は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, fluoro or chloro) and the other is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばフルオロ又はクロロ）であり、もう一方は−ＣＮである。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, fluoro or chloro) and the other is —CN.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方は−ＮＯ_２である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, chloro) and the other is —NO ₂ .

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、もう一方は−ＮＯ_２である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (O) OR ^a and the other is —NO ₂ . In some embodiments, R ^a is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、もう一方は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ａ及びＲ^ｄは水素である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (O) OR ^a and the other is —OR ^d . In some embodiments, each R ^a and R ^d is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、もう一方はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} and the other is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、もう一方はハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} and the other is haloalkoxy (eg, trifluoromethoxy). In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、もう一方は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} and the other is —S (O) _q R ^f . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, R ^f is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、もう一方は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} and the other is —CN. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the other is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、もう一方は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the other is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^a is hydrogen. In some embodiments, R ^a is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、もう一方は−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃは水素であり、Ｒ^ｃ’はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the other is —NR ^c C (O) R ^{c ′} . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^c is hydrogen and R ^{c ′} is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）であり、もう一方は−ＣＮである。 In some embodiments, one R ¹ is haloalkyl (eg, trifluoromethyl) and the other is —CN.

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、シクリル環（例えば置換されたシクリル環）を形成する。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、ヘテロシクリル環（例えば置換されたヘテロシクリル環）を形成する。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、ヘテロアリール環（例えば置換されたヘテロアリール環）を形成する。 In some embodiments, two R ¹ together with the atoms to which R ¹ is attached form a cyclyl ring (eg, a substituted cyclyl ring). In some embodiments, two R ¹ together with the atoms to which the R ¹ is attached form a heterocyclyl ring (eg, a substituted heterocyclyl ring). In some embodiments, two R ¹ together with the atoms to which the R ¹ is attached form a heteroaryl ring (eg, a substituted heteroaryl ring).

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１及び環Ｂは、共に In some embodiments, the two R ¹ and ring B are both

から選択される基を形成する。 To form a group selected from

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。 In some embodiments, R ² is aryl.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^１は独立してハロである（例えば３つのＲ^１全てがフルオロであるか、又は３つのＲ^１全てがクロロである）。 In some embodiments, each R ¹ is independently halo (eg, all three R ¹ are fluoro, or all three R ¹ are chloro).

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は独立してハロであり（例えば両方がクロロである）、もう１つはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は独立してハロであり（例えば両方がクロロである）、もう１つはヘテロアリール（例えばピロリル）である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は独立してハロであり（例えば両方がフルオロである）、もう１つは−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’（例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり（例えば両方がメチルである）、もう１つはハロ（例えばクロロ又はブロモ）である。 In some embodiments, the two R ¹ are independently halo (eg, both are chloro) and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, the two R ¹ are independently halo (eg, both are chloro) and the other is heteroaryl (eg, pyrrolyl). In some embodiments, two R ¹ are independently halo (eg, both are fluoro) and the other is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} (eg, —C (O) NH ₂ ). In some embodiments, the two R ¹ are independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, both are methyl) and the other is halo (eg, chloro or bromo).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、ヘテロシクリル環を形成する。 In some embodiments, one R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the two R ¹ together with the atoms to which R ¹ is attached form a heterocyclyl ring.

幾つかの実施の形態では、１つのＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、ヘテロシクリル環を形成する。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the two R ¹ together with the atoms to which R ¹ is attached form a heterocyclyl ring. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、３つのＲ^１及び環Ｂは、共に In some embodiments, the three R ¹ and ring B are both

から選択される基を形成する。 To form a group selected from

幾つかの実施の形態では、Ｂは６員環のヘテロアリールである。   In some embodiments, B is a 6-membered heteroaryl.

幾つかの実施の形態では、Ｂはピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｂは３−ピリジルである。幾つかの実施の形態では、ｍは２である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、アリール環（例えばフェニル環）を形成する。幾つかの実施の形態では、ｍは３である。幾つかの実施の形態では、１つのＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、アリール環（例えばフェニル環）を形成する。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。 In some embodiments, B is pyridyl. In some embodiments, B is 3-pyridyl. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, two R ¹ together with the atoms to which R ¹ is attached form an aryl ring (eg, a phenyl ring). In some embodiments, m is 3. In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the two R ¹ together with the atoms to which the R ¹ is attached form an aryl ring (eg, a phenyl ring). In some embodiments, R ^d is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、Ｂはピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、ｍは２である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、シクリル環（例えばシクロヘキシル環）を形成する。 In some embodiments, B is pyrazolyl. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, two R ¹ together with the atom to which the R ¹ is attached form a cyclyl ring (eg, a cyclohexyl ring).

幾つかの実施の形態では、Ｂは   In some embodiments, B is

から選択される。 Selected from.

幾つかの実施の形態では、Ｂは５員環のヘテロアリール（例えばピラゾリル）である。   In some embodiments, B is a 5-membered heteroaryl (eg, pyrazolyl).

幾つかの実施の形態では、ｍは１である。   In some embodiments, m is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアリール（例えばフェニル）である。 In some embodiments, R ¹ is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^６で置換されたフェニルである。 In some embodiments, R ¹ is phenyl substituted with 1 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロ（例えばクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は In some embodiments, R ⁶ is halo (eg, chloro). In some embodiments, R ¹ is

から選択される。 Selected from.

幾つかの実施の形態では、ｍは２である。   In some embodiments, m is 2.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、アリールは１つのＲ^６で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロ（例えばクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は In some embodiments, one R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, aryl is phenyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is halo (eg, chloro). In some embodiments, R ¹ is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｂはチエニルである。幾つかの実施の形態では、Ｂは   In some embodiments, B is thienyl. In some embodiments, B is

から選択される。 Selected from.

幾つかの実施の形態では、ｍは１である。幾つかの実施の形態では、ｍは２である。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成する。 In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 2 and the two R ¹ together with the atom to which R ¹ is attached form an optionally substituted cyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ring.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばエチル）である。 In some embodiments, R ¹ is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, ethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、ｍは２である。   In some embodiments, m is 2.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, one R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、Ｂはチアゾリルである。   In some embodiments, B is thiazolyl.

幾つかの実施の形態では、ｍは１である。   In some embodiments, m is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアリール（例えばフェニル）である。 In some embodiments, R ¹ is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、ｍは２である。   In some embodiments, m is 2.

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、アリール環を形成する。幾つかの実施の形態では、アリール環は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅで置換される。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, two R ¹ together with the atom to which R ¹ is attached form an aryl ring. In some embodiments, the aryl ring is substituted with -C (Y) R ^e. In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｂは   In some embodiments, B is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｂは   In some embodiments, B is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｅはアリール（例えばフェニル）である。   In some embodiments, E is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、ｎは１である。   In some embodiments, n is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つ〜３つのＲ^６で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたＣ_１アルキルである。 In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₈ alkyl substituted with 1 to 3 R ⁶ . In some embodiments, R ² is C ₁ alkyl substituted with 1 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルであるか、又はＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともエチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はハロアルキル（例えばトリフルオロエチル）である。 In some embodiments, R ⁶ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl, or R ^b and R ^{b ′).} Are both ethyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is haloalkyl (eg, trifluoroethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはシクリル（例えばシクロペンチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはヘテロシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−テトラヒドロピラニル）である。 In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is cyclyl (eg, cyclopentyl). In some embodiments, R ^d is heterocyclylalkyl (eg, —CH ₂ -tetrahydropyranyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたＣ_２アルキルである。 In some embodiments, R ² is C ₂ alkyl substituted with 1 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばモルホリノ又はチオモルホリノ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅは２つのＲ^７で置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^７はオキソである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅは In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, morpholino or thiomorpholino). In some embodiments, R ^e is thiomorpholino substituted with 2 R ⁷ . In some embodiments, each R ⁷ is oxo. In some embodiments, R ^e is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたＣ_３アルキルである。 In some embodiments, R ² is C ₃ alkyl substituted with 1 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｃ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｃ及びＲ^ｃ’は両方ともメチルである）。 In some embodiments, R ⁶ is —NR ^c C (Y) R ^{c ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^c and R ^{c ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^c and R ^{c ′} are both methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はシリルオキシ（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）である。 In some embodiments, R ⁶ is silyloxy (eg, tert-butyldimethylsilyloxy).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。 In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, morpholino).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_２〜Ｃ_８アルキニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたＣ_２〜Ｃ_８アルキニル（例えば１つのＲ^６で置換されたＣ_３アルキニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−Ｒ^６である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はシリルオキシ（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はヘテロシクリル（例えばモルホリノ又はチオモルホリノ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は２つのＲ^７で置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^７はオキソである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は In some embodiments, R ² is C ₂ -C ₈ alkynyl. In some embodiments, ^{R 2} is one of _C 2 -C ₈ alkynyl substituted with ^{R 6} (e.g. one _{C 3} alkynyl substituted with ^{R 6).} In some embodiments, R ² is —C≡C—CH ₂ —R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ⁶ is silyloxy (eg, tert-butyldimethylsilyloxy). In some embodiments, R ⁶ is heterocyclyl (eg, morpholino or thiomorpholino). In some embodiments, R ⁶ is thiomorpholino substituted with 2 R ⁷ . In some embodiments, each R ⁷ is oxo. In some embodiments, R ⁶ is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は非置換フェニルである。 In some embodiments, R ² is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R ² is unsubstituted phenyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたフェニルである。 In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 1 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はヘテロシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−モルホリノ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。 In some embodiments, R ⁶ is heterocyclylalkyl (eg, —CH ₂ -morpholino). In some embodiments, R ⁶ is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ⁶ is —CN. In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, morpholino).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は２つのＲ^６で置換されたフェニルである。 In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 2 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^６は独立して−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^６はハロ（例えばフルオロ）であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、もう一方は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａ及びＲ^ｄは各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ａ及びＲ^ｄは両方ともメチルである）。 In some embodiments, each R ⁶ is independently —OR ^d . In some embodiments, each R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, one R ⁶ is halo (eg, fluoro) and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, one R ⁶ is —C (O) OR ^a and the other is —OR ^d . In some embodiments, R ^a and R ^d are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^a and R ^d are both methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。 In some embodiments, R ² is heteroaryl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はイソオキサゾリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は２つのＲ^６で置換されたイソオキサゾリルである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^６はメチルである）。 In some embodiments, R ² is isoxazolyl. In some embodiments, R ² is isoxazolyl substituted with 2 R ⁶ . In some embodiments, each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ⁶ is methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is pyrazolyl. In some embodiments, R ² is pyrazolyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は非置換ピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロ（例えばフルオロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はヘテロシクリル（例えばモルホリノ又はピペラジニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は１つのＲ^７で置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is pyridyl. In some embodiments, R ² is unsubstituted pyridyl. In some embodiments, R ² is pyridyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is halo (eg, fluoro). In some embodiments, R ⁶ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each hydrogen. In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁶ is heterocyclyl (eg, morpholino or piperazinyl). In some embodiments, R ⁶ is piperazinyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はピリミジニルである。 In some embodiments, R ² is pyrimidinyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はピリダジニルである。 In some embodiments, R ² is pyridazinyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はシクリル（例えばシクロプロピル）である。 In some embodiments, R ² is cyclyl (eg, cyclopropyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロシクリル（例えばモルホリノ又はピロリジニル）である。 In some embodiments, R ² is heterocyclyl (eg, morpholino or pyrrolidinyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアラルキル（例えばベンジル）である。 In some embodiments, R ² is aralkyl (eg, benzyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは１つのＲ^６で置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは２つのＲ^６で置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^６はオキソである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは In some embodiments, R ² is heterocyclylalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, the heterocyclyl is piperidinyl. In some embodiments, the heterocyclyl is piperazinyl. In some embodiments, the heterocyclyl is piperazinyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, the heterocyclyl is pyrrolidinyl. In some embodiments, the heterocyclyl is morpholino. In some embodiments, the heterocyclyl is thiomorpholino. In some embodiments, the heterocyclyl is thiomorpholino substituted with 2 R ⁶ . In some embodiments, each R ⁶ is oxo. In some embodiments, the heterocyclyl is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）である。 In some embodiments, R ² is halo (eg, fluoro, chloro, bromo or iodo).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。 In some embodiments, R ² is haloalkyl (eg, trifluoromethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）である。 In some embodiments, R ² is haloalkoxy (eg, trifluoromethoxy).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＣＮである。 In some embodiments, R ² is —CN.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＮＯ_２である。 In some embodiments, R ² is —NO ₂ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is hydrogen. In some embodiments, R ^a is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−ＣＨ_２−モルホリノ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はハロアルキル（例えばトリフルオロエチル）である。 In some embodiments, R ² is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each hydrogen. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is heterocyclylalkyl (eg, —CH ₂ —CH ₂ -morpholino). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is haloalkyl (eg, trifluoroethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリル（例えばテトラヒドロピラニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロピラニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はアルコキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはテトラヒドロピラニルである。 In some embodiments, R ² is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is heterocyclyl (eg, tetrahydropyranyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is heterocyclylalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, the heterocyclyl is morpholino. In some embodiments, the heterocyclyl is pyrrolidinyl. In some embodiments, the heterocyclyl is tetrahydrofuranyl. In some embodiments, the heterocyclyl is tetrahydropyranyl. In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is hydroxyalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is alkoxyalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, alkoxy is methoxy. In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^e is heterocyclyl. In some embodiments, R ^e is tetrahydropyranyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＯＲ^ｄである。 In some embodiments, R ² is —OR ^d .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_３アルキル（例えばイソプロピル又はｎ−プロピル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは任意に置換されたヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは任意に置換されたピリジンアルキルである。 In some embodiments, R ^d is ethyl. In some embodiments, R ^d is C ₃ alkyl (eg, isopropyl or n-propyl). In some embodiments, R ^d is optionally substituted heteroaralkyl. In some embodiments, R ^d is optionally substituted pyridine alkyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはｎ−プロピルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはシクリル（例えばシクロペンチル）である。 In some embodiments, R ^d is n-propyl. In some embodiments, R ^d is cyclyl (eg, cyclopentyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。 In some embodiments, R ^d is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_４アルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペリジルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−シクロブチル）である。 In some embodiments, R ^d is heterocyclylalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, alkyl is C ₄ alkyl. In some embodiments, the heterocyclyl is morpholino. In some embodiments, the heterocyclyl is piperidyl. In some embodiments, the heterocyclyl is tetrahydrofuranyl. In some embodiments, R ^d is cyclylalkyl (eg, —CH ₂ -cyclobutyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはアルコキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。 In some embodiments, R ^d is alkoxyalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, alkoxy is methoxy.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはジアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、ジアルキルアミノはジメチルアミノである。 In some embodiments, R ^d is dialkylaminoalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, the dialkylamino is dimethylamino.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはピペリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはチオモルホリノである。 In some embodiments, R ² is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is heterocyclyl. In some embodiments, R ^e is piperidyl. In some embodiments, R ^e is pyrrolidinyl. In some embodiments, R ^e is piperazinyl. In some embodiments, R ^e is morpholino. In some embodiments, R ^e is thiomorpholino.

幾つかの実施の形態では、ｎは２である。   In some embodiments, n is 2.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^２は独立してハロである（例えば各Ｒ^２はクロロである）。 In some embodiments, each R ² is independently halo (eg, each R ² is chloro).

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^２は独立して−ＯＲ^ｄである。 In some embodiments, each R ² is independently —OR ^d .

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。 In some embodiments, each R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^２はメトキシである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はメトキシであり、もう一方はエトキシである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はメトキシであり、もう一方はプロポキシである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はメトキシであり、もう一方はイソプロポキシである。 In some embodiments, each R ² is methoxy. In some embodiments, one R ² is methoxy and the other is ethoxy. In some embodiments, one R ² is methoxy and the other is propoxy. In some embodiments, one R ² is methoxy and the other is isopropoxy.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はメトキシであり、もう一方は１つのＲ^６で置換されたエトキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is methoxy and the other is ethoxy substituted with one R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はメトキシであり、もう一方は１つのＲ^６で置換されたプロポキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is methoxy and the other is propoxy substituted with one R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はハロ（例えばクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is halo (eg, chloro). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is —CN. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄ及びＲ^ａは両方とも水素である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^d and R ^a are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is —C (Y) R ^e . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, morpholino).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はハロ（例えばクロロ又はブロモ）であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is halo (eg, chloro or bromo) and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方は−ＣＮである。 In some embodiments, one R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is —CN.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方はヘテロアリール（例えばピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ピリジルは１つのＲ^６で置換される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is heteroaryl (eg, pyridyl). In some embodiments, the pyridyl is substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−モルホリノ）である。 In some embodiments, one R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is heterocyclylalkyl (eg, —CH ₂ -morpholino).

幾つかの実施の形態では、ｐは０である。   In some embodiments, p is 0.

幾つかの実施の形態では、ｐは１である。   In some embodiments, p is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３はハロ（例えばクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３はオキソである。 In some embodiments, R ³ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ³ is halo (eg, chloro). In some embodiments, R ³ is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ³ is oxo.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^３は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ³ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^３は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ³ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^３はヘテロシクリル（例えばピペラジニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３は１つのＲ^６で置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ³ is heterocyclyl (eg, piperazinyl). In some embodiments, R ³ is piperazinyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｅは５員環のヘテロアリール環である。   In some embodiments, E is a 5-membered heteroaryl ring.

幾つかの実施の形態では、Ｅはチオフェン環である。   In some embodiments, E is a thiophene ring.

幾つかの実施の形態では、Ｅはピロール環である。   In some embodiments, E is a pyrrole ring.

幾つかの実施の形態では、ｎは１である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、ＥはＮ−メチルピロール環である。 In some embodiments, n is 1. In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, E is an N-methylpyrrole ring.

幾つかの実施の形態では、ＬはＮＲ^５である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^５は水素である。 In some embodiments, L is NR ⁵ . In some embodiments, R ⁵ is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、ＬはＯである。   In some embodiments, L is O.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。 In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} .

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。 In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} .

幾つかの実施の形態では   In some embodiments

は Is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では   In some embodiments

は Is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、ＬはＮＨであり、   In some embodiments, L is NH;

は Is

から選択される。 Selected from.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロである。 In some embodiments, R ⁶ is halo.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、２つのＲ^１は３，４−ジクロロ；３，４−ジフルオロ；３，５−ジクロロ；３，５−ジフルオロ；３−クロロ，４−フルオロ；又は３−クロロ，５−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、Ｒ^３はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂはメチルであり、Ｒ^ｂ’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、ｎ及びｐは０である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ¹ is halo. In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, m is 2 and the two R ¹ are 3,4-dichloro; 3,4-difluoro; 3,5-dichloro; 3,5-difluoro; 3-chloro, 4-fluoro. Or 3-chloro, 5-fluoro. In some embodiments, R ² is —C (O) NR ^b R ^{b ′} and R ³ is H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are independently C ₁ -C ₄ alkyl or halo substituted C ₁ -C ₄ alkyl. In some embodiments, R ^b is methyl and R ^{b ′} is trifluoroethyl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₄ alkoxy or halo substituted C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, n and p are 0.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、２つのＲ^１は３，４−ジクロロ；３，４−ジフルオロ；３，５−ジクロロ；３，５−ジフルオロ；３−クロロ，４−フルオロ；又は３−クロロ，５−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、Ｒ^３はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂはメチルであり、Ｒ^ｂ’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、ｎ及びｐは０である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ¹ is halo. In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, m is 2 and the two R ¹ are 3,4-dichloro; 3,4-difluoro; 3,5-dichloro; 3,5-difluoro; 3-chloro, 4-fluoro. Or 3-chloro, 5-fluoro. In some embodiments, R ² is —C (O) NR ^b R ^{b ′} and R ³ is H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are independently C ₁ -C ₄ alkyl or halo substituted C ₁ -C ₄ alkyl. In some embodiments, R ^b is methyl and R ^{b ′} is trifluoroethyl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₄ alkoxy or halo substituted C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, n and p are 0.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、２つのＲ^１は３，４−ジクロロ；３，４−ジフルオロ；３，５−ジクロロ；３，５−ジフルオロ；３−クロロ，４−フルオロ；又は３−クロロ，５−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、Ｒ^３はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂはメチルであり、Ｒ^ｂ’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、ｎ及びｐは０である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ¹ is halo. In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, m is 2 and the two R ¹ are 3,4-dichloro; 3,4-difluoro; 3,5-dichloro; 3,5-difluoro; 3-chloro, 4-fluoro. Or 3-chloro, 5-fluoro. In some embodiments, R ² is —C (O) NR ^b R ^{b ′} and R ³ is H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are independently C ₁ -C ₄ alkyl or halo substituted C ₁ -C ₄ alkyl. In some embodiments, R ^b is methyl and R ^{b ′} is trifluoroethyl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₄ alkoxy or halo substituted C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, n and p are 0.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、２つのＲ^１は３，４−ジクロロ；３，４−ジフルオロ；３，５−ジクロロ；３，５−ジフルオロ；３−クロロ，４−フルオロ；又は３−クロロ，５−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、Ｒ^３はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂはメチルであり、Ｒ^ｂ’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、ｎ及びｐは０である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ¹ is halo. In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, m is 2 and the two R ¹ are 3,4-dichloro; 3,4-difluoro; 3,5-dichloro; 3,5-difluoro; 3-chloro, 4-fluoro. Or 3-chloro, 5-fluoro. In some embodiments, R ² is —C (O) NR ^b R ^{b ′} and R ³ is H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are independently C ₁ -C ₄ alkyl or halo substituted C ₁ -C ₄ alkyl. In some embodiments, R ^b is methyl and R ^{b ′} is trifluoroethyl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₄ alkoxy or halo substituted C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, n and p are 0.

式（ＩＩ）の化合物
以下の態様及び実施の形態は、式（ＩＩ）の化合物に関する。 Compounds of Formula (II) The following aspects and embodiments relate to compounds of formula (II).

項目９．一般式（ＩＩ）
（式中、
ＬはＣＲ^４Ｒ^５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）又はＮＲ^７であり、
ＡはＮであり、
各Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は独立してＣＨ又はＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうちの少なくとも２つがＮであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、Ｒ^１又はＲ^９が、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６又はＲ^７のうちの１つ及び該Ｒ^１、Ｒ^９、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６又はＲ^７が結合する原子と共に、任意に１つ〜３つのＲ^１０で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^２及びＲ^３は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、２つのＲ^８、２つのＲ^９、２つのＲ^１０又は２つのＲ^１１が、該Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^１２は−ＯＲ^ｄであり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）
により表される項目１に記載の化合物又はその塩。 Item 9. Formula (II)
(Where
L is CR ⁴ R ⁵ , O, C (O), NR ⁶ C (O) or NR ⁷ ;
A is N,
Each X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ is independently CH or N, provided that at least two of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ are N;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
p is 0, 1, 2 or 3;
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl or heterocyclylalkyl, Each optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ , and R ¹ or R ⁹ is one of R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ and said R ¹ , R ⁹ , R ⁴ , A cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 R ¹⁰ may be formed together with the atom to which R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ is bonded;
Each R ² and R ³ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c ', -NR c C (Y)} NR b R b' ^{are, -OR d, -SR d ',} -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which optionally 1 Substituted with one to three R ¹¹ ,
Each R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl , Heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl,- CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Each R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, Cycylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thioxo, -CN , —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , Be _{^{-NR c SO 2 R c ',}} -NR c C (Y) NR b R b', -OR d, -SR d ', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f} Each of which is optionally substituted with one to three R ¹² , and two R ⁸ , two R ⁹ , two R ¹⁰ or two R ¹¹ are R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ or R May form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring together with the atoms to which ¹¹ is attached;
R ¹² is —OR ^d ,
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl)
The compound or its salt of item 1 represented by these.

項目１０．一般式（ＩＩ）
（式中、
ＬはＮＲ^７であり、
ｎは０、１又は２であり、
ｐは０であり、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
各Ｒ^２及びＲ^３は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、アリール、ハロ、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
Ｒ^７は水素であり、
各Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、
ＹはＯであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである）
により表される項目９に記載の化合物又はその塩。 Item 10. Formula (II)
(Where
L is NR ⁷
n is 0, 1 or 2;
p is 0,
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, aryl or heteroaryl,
Each R ² and R ³ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, aryl, halo, heterocyclylalkyl, —NR ^c C (Y) R ^c , —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d ; Each is optionally substituted with 1 to 3 R ¹¹ ,
R ⁷ is hydrogen;
Each R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, heterocyclyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, —CN, —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′.} , -OR ^d or -C (Y) R ^e ,
Y is O,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, cyclyl, heterocyclyl , Aryl or heteroaryl)
The compound or its salt of the item 9 represented by these.

項目１１．一般式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各Ｒ^２及びＲ^３は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである）
により表される項目１０に記載の化合物又はその塩。 Item 11. Formula (II)
(Where
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl or benzodioxolyl,
Each R ² and R ³ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, morpholinylalkyl, —NR ^c C (Y) R ^c , —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d . ,
R ⁹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, —CN, —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d or -C (Y) R ^e ,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _3- C ₈ cycloalkyl, tetrahydropyranyl, phenyl or pyridyl)
The compound or its salt of the item 10 represented by these.

項目１２．一般式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各Ｒ^２及びＲ^３は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
各Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである）
により表される項目１０に記載の化合物又はその塩。 Item 12. Formula (II)
(Where
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl or benzodioxolyl,
Each R ² and R ³ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, morpholinylalkyl, —NR ^c C (Y) R ^c , —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d . Each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ¹¹ ,
Each R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, —CN, —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d or —C (Y) R ^e ,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _3- C ₈ cycloalkyl, tetrahydropyranyl, phenyl or pyridyl)
The compound or its salt of the item 10 represented by these.

項目１３．一般式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
Ｒ^３は水素であり、
Ｒ^９はハロ、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、
Ｒ^１１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^ｄ又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである）
により表される項目１２に記載の化合物又はその塩。 Item 13. Formula (II)
(Where
R ² is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, morpholinylalkyl, —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d , each of which is optionally 1 Substituted with one to three R ¹¹ ,
R ³ is hydrogen;
R ⁹ is halo, haloalkoxy, —CN, —C (O) OR ^a or —C (Y) NR ^b R ^{b ′} ;
R ¹¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, halo, —CN, —OR ^d or —C (Y) R ^e )
The compound or its salt of the item 12 represented by these.

項目１４．一般式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^３は水素であり、
Ｒ^９はハロ、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である）
により表される項目１１若しくは１３に記載の化合物又はその塩。 Item 14. Formula (II)
(Where
R ² is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, morpholinylalkyl, —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d ;
R ³ is hydrogen;
R ⁹ is halo, haloalkoxy, —CN, —C (O) OR ^a or —C (Y) NR ^b R ^{b ′} )
14. The compound or a salt thereof according to item 11 or 13 represented by:

幾つかの実施の形態では、ＡはＣＨである。幾つかの実施の形態では、ＡはＮである。   In some embodiments, A is CH. In some embodiments, A is N.

幾つかの実施の形態では、ＬはＮＲ^７である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７はＨである。 In some embodiments, L is NR ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is H.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアリール（例えばフェニル）である。 In some embodiments, R ¹ is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はオルト位で１つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメタ位で１つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はハロアルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は In some embodiments, R ¹ is phenyl substituted with 1 R ⁹ . In some embodiments, R ¹ is phenyl substituted with 1 R ⁹ in the ortho position. In some embodiments, R ¹ is phenyl substituted at the meta position with one R ⁹ . In some embodiments, R ⁹ is haloalkoxy (eg, difluoromethoxy or trifluoromethoxy). In some embodiments, R ⁹ is —CN. In some embodiments, R ⁹ is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is hydrogen. In some embodiments, R ⁹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, R ¹ is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は２つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^９は独立してハロである（例えば各Ｒ^９はフルオロであるか、又は各Ｒ^９はクロロである）。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^９はフルオロであり、もう一方はクロロである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^９はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方はハロアルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）である。 In some embodiments, R ¹ is phenyl substituted with 2 R ⁹ . In some embodiments, each R ⁹ is independently halo (eg, each R ⁹ is fluoro or each R ⁹ is chloro). In some embodiments, one R ⁹ is fluoro and the other is chloro. In some embodiments, one R ⁹ is halo (eg, chloro) and the other is haloalkoxy (eg, difluoromethoxy or trifluoromethoxy).

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^９は、該Ｒ^９が結合する原子と共に、ヘテロシクリル環、例えば５員環のヘテロシクリル環（例えばジオキソール環）を形成する。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環は非置換である。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環が置換される。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環は２つのフルオロ置換基で置換される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は In some embodiments, two R ⁹ together with the atom to which R ⁹ is attached form a heterocyclyl ring, eg, a 5-membered heterocyclyl ring (eg, a dioxole ring). In some embodiments, the dioxol ring is unsubstituted. In some embodiments, the dioxol ring is substituted. In some embodiments, the dioxole ring is substituted with two fluoro substituents. In some embodiments, R ¹ is

から選択される。 Selected from.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアラルキル（例えばベンジル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は２つのＲ^９で置換されたアラルキル（例えば２つのＲ^９で置換されたベンジル）である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^９置換基がフェニル環上にある。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^９は独立してハロである（例えば各Ｒ^９はクロロである）。 In some embodiments, R ¹ is aralkyl (eg, benzyl). In some embodiments, R ¹ is aralkyl substituted by two R ⁹ (e.g. benzyl substituted with two R ^9). In some embodiments, there are two R ⁹ substituents on the phenyl ring. In some embodiments, each R ⁹ is independently halo (eg, each R ⁹ is chloro).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ¹ is alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、ｎは０である。   In some embodiments, n is 0.

幾つかの実施の形態では、ｎは１である。   In some embodiments, n is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^１１で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えば１つのＲ^１１で置換されたメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。 In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, ^{R 2} is _C 1 -C ₈ alkyl substituted with one ^{R 11} (e.g., methyl substituted with one ^{R 11).} In some embodiments, R ¹¹ is heterocyclyl (eg, morpholino).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^１１で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はハロである。 In some embodiments, R ² is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 1 R ¹¹ . In some embodiments, R ¹¹ is —CN. In some embodiments, R ¹¹ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ¹¹ is halo.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）である。 In some embodiments, R ² is halo (eg, fluoro, chloro, bromo or iodo).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃは水素である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はアルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’は１つのＲ^８で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^８は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is —NR ^c C (Y) R ^{c ′} . In some embodiments, R ^c is hydrogen. In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^{c ′} is alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^{c ′} is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R ^{c ′} is phenyl substituted with 1 R ⁸ . In some embodiments, R ⁸ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はフラニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’は１つのＲ^８で置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^８は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ^{c ′} is heteroaryl. In some embodiments, R ^{c ′} is furanyl. In some embodiments, R ^{c ′} is pyridyl. In some embodiments, R ^{c ′} is pyridyl substituted with 1 R ⁸ . In some embodiments, R ⁸ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はシクリル（例えばシクロヘキシル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’は１つのＲ^８で置換されたシクロヘキシルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^８は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ^{c ′} is cyclyl (eg, cyclohexyl). In some embodiments, R ^{c ′} is cyclohexyl substituted with 1 R ⁸ . In some embodiments, R ⁸ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はヘテロシクリル（例えばテトラヒドロピラニル）である。 In some embodiments, R ^{c ′} is heterocyclyl (eg, tetrahydropyranyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。 In some embodiments, R ² is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは１つのＲ^８で置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^８は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。 In some embodiments, R ² is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl). In some embodiments, R ^d is ethyl substituted with 1 R ⁸ . In some embodiments, R ⁸ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ² is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ² is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ² is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ .

幾つかの実施の形態では、ｎは２である。   In some embodiments, n is 2.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方はハロ（例えばクロロ）である。 In some embodiments, one R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is halo (eg, chloro).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はハロ（例えばクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is halo (eg, chloro). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｘ^１及びＸ^４はＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^５はＣＨである。 In some embodiments, X ¹ and X ⁴ are N and X ² , X ^3, and X ⁵ are CH.

幾つかの実施の形態では、Ｘ^１及びＸ^３はＮであり、Ｘ^２、Ｘ^４及びＸ^５はＣＨである。 In some embodiments, X ¹ and X ³ are N and X ² , X ^4, and X ⁵ are CH.

幾つかの実施の形態では、Ｘ^２及びＸ^３はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^４及びＸ^５はＣＨである。 In some embodiments, X ² and X ³ are N and X ¹ , X ^4, and X ⁵ are CH.

幾つかの実施の形態では、Ｘ^２及びＸ^４はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^３及びＸ^５はＣＨである。 In some embodiments, X ² and X ⁴ are N and X ¹ , X ^3, and X ⁵ are CH.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

（式中、ｓは０、１、２、３又は４である）である。 Where s is 0, 1, 2, 3 or 4.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、又は置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はハロである。 In some embodiments, R ⁹ is —C (O) NH ₂ , C ₁ -C ₄ alkoxy, or substituted C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ⁹ is halo.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl and pyridinyl. In some embodiments, R ¹ is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl). In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ).

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl and pyridinyl. In some embodiments, R ¹ is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl). In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ).

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl and pyridinyl. In some embodiments, R ¹ is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl). In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ).

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl and pyridinyl. In some embodiments, R ¹ is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl). In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ).

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

（式中、ｔは１〜３である）である。 (Wherein t is 1 to 3).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は独立してハロ、ニトリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヒドロキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はフルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl and pyridinyl. In some embodiments, R ¹ is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl). In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ). In some embodiments, R ¹¹ is independently halo, nitrile, C ₁ -C ₄ alkoxy, —C (O) NH ₂ , hydroxy, or C ₁ -C ₄ hydroxyalkyl. In some embodiments, R ¹¹ is fluoro. In some embodiments, R ¹¹ is methoxy, ethoxy, or methoxyethoxy ether. In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ .

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

（式中、ｔは１〜３である）である。 (Wherein t is 1 to 3).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は独立してハロ、ニトリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヒドロキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はフルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl and pyridinyl. In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ). In some embodiments, R ¹¹ is independently halo, nitrile, C ₁ -C ₄ alkoxy, —C (O) NH ₂ , hydroxy, or C ₁ -C ₄ hydroxyalkyl. In some embodiments, R ¹¹ is fluoro. In some embodiments, R ¹¹ is methoxy, ethoxy, or methoxyethoxy ether. In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ .

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

（式中、ｔは１〜３である）である。 (Wherein t is 1 to 3).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は独立してハロ、ニトリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヒドロキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はフルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl and pyridinyl. In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ). In some embodiments, R ¹¹ is independently halo, nitrile, C ₁ -C ₄ alkoxy, —C (O) NH ₂ , hydroxy, or C ₁ -C ₄ hydroxyalkyl. In some embodiments, R ¹¹ is fluoro. In some embodiments, R ¹¹ is methoxy, ethoxy, or methoxyethoxy ether. In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ .

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

（式中、ｔは１〜３である）である。 (Wherein t is 1 to 3).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は独立してハロ、ニトリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヒドロキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はフルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl and pyridinyl. In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ). In some embodiments, R ¹¹ is independently halo, nitrile, C ₁ -C ₄ alkoxy, —C (O) NH ₂ , hydroxy, or C ₁ -C ₄ hydroxyalkyl. In some embodiments, R ¹¹ is fluoro. In some embodiments, R ¹¹ is methoxy, ethoxy, or methoxyethoxy ether. In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ .

式（ＩＩＩ）の化合物
以下の態様及び実施の形態は式（ＩＩＩ）の化合物に関する。 Compounds of Formula (III) The following aspects and embodiments relate to compounds of formula (III).

項目１５．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＬはＯ、直接結合又はＮＨであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうちの１つはＮであり、その他のものはＣＨであり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^２はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３又はＲ^４は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１０で置換され、
各Ｒ^７、Ｒ^９及びＲ^１０は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、２つのＲ^７又は２つのＲ^９が、該Ｒ^７又はＲ^９が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^１２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１３で置換され、
Ｒ^１３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）
により表される項目１に記載の化合物又はその塩。 Item 15. Formula (III)
(Where
A is CH or N;
L is O, a direct bond or NH;
One of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ is N, the other is CH,
m is 1, 2 or 3;
n is 1, 2, 3 or 4;
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, arylalkyl, -C (Y) R ^e , Cyclyl, cyclylalkyl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ ;
R ² is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ ;
Each R ³ or R ⁴ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c ', -NR c C (Y)} NR b R b' ^{are, -OR d, -SR d ',} -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which optionally 1 Substituted with one to three R ¹⁰ ,
Each R ⁷ , R ⁹ and R ¹⁰ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, Cycylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thioxo, -CN , —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , -NR ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} Each of them is optionally substituted with one to three R ¹² , and two R ⁷ or two R ⁹ , together with the atom to which the R ⁷ or R ⁹ is attached, are optionally substituted cyclyl rings, heterocyclyl rings May form an aryl ring or a heteroaryl ring,
R ¹² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thioxo, -CN, _-NO 2, -C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C _{^{(O) OR c ', -SO}} 2 NR b R b', -NR c SO 2 ^{c ', -NR c C (Y} ) NR b R b', a ^{-OR d, -SR d ', -C} (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which any Substituted with 1 to 3 R ¹³ ,
R ¹³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, haloalkyl, halo, heterocyclyl, cyclyl, oxo or —C (Y) NR ^b R ^{b ′} ;
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, haloalkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl)
The compound or its salt of item 1 represented by these.

項目１６．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
ｍは１であり、
ｎは１であり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^２はアリール、ヘテロアリール又はベンゾフリルであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３又はＲ^４は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^６は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
各Ｒ^７及びＲ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、
Ｒ^１２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１３で置換され、
Ｒ^１３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目１５に記載の化合物又はその塩。 Item 16. Formula (III)
(Where
m is 1,
n is 1,
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, heteroaryl, heterocyclyl, arylalkyl, cyclylalkyl, heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl or -C (O) R ^e , each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ ,
R ² is aryl, heteroaryl or benzofuryl, each of which is optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ ;
Each R ³ or R ⁴ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl or —OR ^d ;
R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl;
Each R ⁷ and R ⁹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, aryl, heteroaryl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR. ^{a, -C (O) NR b} R b is ^{', -NR b R b',} -OR d, -C (O) R e , or -S _(O) q ^{R f,} in each of which optionally 1 Substituted with one to three R ¹² ,
R ¹² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, oxo, halo, haloalkyl, —CN, —C (O) NR ^b R ^{b ′} or —C (O) R ^e , each of which is optionally 1 Substituted with one to three R ¹³ ,
R ¹³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, halo or heterocyclyl;
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, cyclyl, heterocyclyl, arylalkyl, Alkoxyalkyl, heterocyclylalkyl, heteroarylalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or phenyl)
The compound or its salt of the item 15 represented by these.

項目１７．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ジヒドロインデニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^２はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３又はＲ^４は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^６は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
各Ｒ^７及びＲ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目１６に記載の化合物又はその塩。 Item 17. Formula (III)
(Where
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, imidazolyl, pyridylalkyl, phenylalkyl, oxazolylalkyl, thienylalkyl, thiazolidinyl, Isoindolyl, —C (O) R ^e , dihydroindenyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkylalkyl, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl or piperazinyl, each of which is optionally 1 Substituted with one to three R ⁷ ,
R ² is phenyl, naphthyl, benzofuryl, indazolyl, benzothienyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydrobenzodioxinyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, indolinyl or benzoisoxazolyl, each of which is optional Substituted with 1 to 5 R ⁹ ,
Each R ³ or R ⁴ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl or —OR ^d ;
R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl;
Each R ⁷ and R ⁹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —C (O) R ^e or —S (O) _q R ^f ,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl. , Pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, phenylalkyl, alkoxyalkyl, morpholinylalkyl, oxazolidinylalkyl, imidazolylalkyl, tetrahydropyranylalkyl, pyridylalkyl, pyrazolylalkyl, tetrazolylalkyl, thia Zolylalkyl, pyrrolylalkyl, benzoxazolylalkyl, indazolylalkyl, dihydrobenzoxazinylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, tetrahydrofuryl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or phenyl)
The compound or its salt of the item 16 represented by these.

項目１８．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ジヒドロインデニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^２はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３又はＲ^４は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^６は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
各Ｒ^７及びＲ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、
Ｒ^１２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１３で置換され、
Ｒ^１３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ又はピロリジニルであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目１６に記載の化合物又はその塩。 Item 18. Formula (III)
(Where
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, imidazolyl, furylalkyl, pyridylalkyl, phenylalkyl, oxazolylalkyl, thienylalkyl , thiazolidinyl, isoindolyl, -C (O) ^{R e,} _{dihydroindenyl,} C 3 -C _{8 cycloalkyl,} C 3 -C ₈ cycloalkylalkyl, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl or piperazinyl, their respective Optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ ,
R ² is phenyl, naphthyl, benzofuryl, indazolyl, benzothienyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydrobenzodioxinyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, indolinyl or benzoisoxazolyl, each of which is optional Substituted with 1 to 5 R ⁹ ,
Each R ³ or R ⁴ is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl or —OR ^d ;
R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl;
Each R ⁷ and R ⁹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, oxo, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —C (O) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally one to three Substituted with two R ¹²
R ¹² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, oxo, halo, haloalkyl, —CN, —C (O) NR ^b R ^{b ′} or —C (O) R ^e , each of which is optionally 1 Substituted with one to three R ¹³ ,
R ¹³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, halo or pyrrolidinyl;
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl. , Pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, phenylalkyl, alkoxyalkyl, morpholinylalkyl, oxazolidinylalkyl, imidazolylalkyl, tetrahydropyranylalkyl, pyridylalkyl, pyrazolylalkyl, tetrazolylalkyl, thia Zolylalkyl, pyrrolylalkyl, benzoxazolylalkyl, indazolylalkyl, dihydrobenzoxazinylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, tetrahydrofuryl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or phenyl)
The compound or its salt of the item 16 represented by these.

項目１９．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
ＡはＮであり、
Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、
Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目１８に記載の化合物又はその塩。 Item 19. Formula (III)
(Where
A is N,
R ³ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl or —OR ^d ;
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo or —OR ^d ,
R ⁷ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, oxo, —C (O) OR ^a , —C (O) NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d , each of which is optionally 1 Substituted with one to three R ¹² ,
R ⁹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) NR ^b R ^{b ′} , —C (O) OR ^a , ^{-NR b} R b ^', a ^{-OR d, -C (O) R} e , or -S _(O) q ^{R f,} each of which is optionally substituted with one to three of ^{R 12,}
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl. , Pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, phenylalkyl, alkoxyalkyl, morpholinylalkyl, oxazolidinylalkyl, imidazolylalkyl, tetrahydropyranylalkyl, pyridylalkyl, pyrazolylalkyl, tetrazolylalkyl, thia Zolylalkyl, pyrrolylalkyl, benzoxazolylalkyl, indazolylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, dihydrobenzoxazinylalkyl, tetrahydrofuryl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or phenyl)
The compound or its salt of the item 18 represented by these.

項目２０．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
ＡはＮであり、
Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’又は−ＯＲ^ｄであり、
Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目１７若しくは１９に記載の化合物又はその塩。 Item 20. Formula (III)
(Where
A is N,
R ³ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo, haloalkyl or —OR ^d ;
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, halo or —OR ^d ,
R ⁷ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, oxo, —C (O) OR ^a , —C (O) NR ^b R ^{b ′} or —OR ^d ;
R ⁹ is C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) NR ^b R ^{b ′} , —C (O) OR ^a a ^{-NR b R b ', -OR d} , -C (O) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl. , Pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, phenylalkyl, alkoxyalkyl, morpholinylalkyl, oxazolidinylalkyl, imidazolylalkyl, tetrahydropyranylalkyl, pyridylalkyl, pyrazolylalkyl, tetrazolylalkyl, thia Zolylalkyl, pyrrolylalkyl, benzoxazolylalkyl, indazolylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, tetrahydrofuryl, dihydrobenzoxazinylalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or phenyl)
The compound or its salt of the item 17 or 19 represented by these.

項目２１．一般式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、イソインドリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ジヒドロインデニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、
Ｒ^２は任意に１つ〜５つのＲ^９で置換されたフェニルであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル又はフェニルである）
により表される項目２０に記載の化合物又はその塩。 Item 21. Formula (III)
(Where
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, imidazolyl, furylalkyl, pyridylalkyl, phenylalkyl, oxazolylalkyl, thienylalkyl , Isoindolyl, —C (O) R ^e , dihydroindenyl, C _{3 to} C ₈ cycloalkyl, C _{3 to} C ₈ cycloalkylalkyl, piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl or piperazinyl, each of which is optionally Substituted with 1 to 3 R ⁷ ,
R ² is phenyl optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ ;
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl , Alkoxyalkyl, morpholinylalkyl, tetrahydropyranylalkyl, pyridylalkyl, thiazolylalkyl, pyrrolylalkyl, tetrahydrofuryl, alkylaminoalkyl or phenyl)
The compound or its salt of the item 20 represented by these.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルであるか、又はＬがＮＲ^６である場合Ｒ^１及びＲ^６は、該Ｒ^１及びＲ^６が結合する原子と共に、任意に１つ〜３つのＲ^８で置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し得る。 In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ , or when L is NR ⁶ , R ¹ and R ⁶ are Together with the atoms to which R ¹ and R ⁶ are attached, a heterocyclyl or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 R ⁸ may be formed.

幾つかの実施の形態では、ＡはＣＨである。幾つかの実施の形態では、ＡはＮである。   In some embodiments, A is CH. In some embodiments, A is N.

幾つかの実施の形態では、ＬはＮＲ^６である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は水素である。 In some embodiments, L is NR ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、例えばメチル、エチル、Ｃ_３アルキル（例えばｎ−プロピル又はイソプロピル）、Ｃ_４アルキル（例えばｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）又はＣ_５アルキル（例えばペンタン−３−イル）である。 In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, such as methyl, ethyl, C ₃ alkyl (eg, n-propyl or isopropyl), C ₄ alkyl (eg, n-butyl, isobutyl, or tert-butyl). or _{C 5} alkyl (such as pentane-3-yl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つ〜３つのＲ^７で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えば１つのＲ^７で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^７で置換されたメチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７はシクリル（例えばシクロプロピル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７はアリール（例えばフェニル）である。 In some embodiments, ^{R 1} is one to three of _C 1 -C ₈ alkyl substituted with ^{R 7} (e.g. one _C 1 -C ₈ alkyl substituted with ^{R 7).} In some embodiments, R ¹ is methyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is cyclyl (eg, cyclopropyl). In some embodiments, R ⁷ is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^７で置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはアリール（例えばフェニル）である。 In some embodiments, R ¹ is ethyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R ⁷ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^７で置換されたｎ−プロピルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_３アルキル、例えばｎ−プロピル）である。 In some embodiments, R ¹ is n-propyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, C ₃ alkyl, such as n-propyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は３つのＲ^７で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は３つのＲ^７で置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^７は独立してハロである（例えば各Ｒ^７はフルオロである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は２，２，２−トリフルオロエチルである。 In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl substituted with 3 R ⁷ . In some embodiments, R ¹ is ethyl substituted with 3 R ⁷ . In some embodiments, each R ⁷ is independently halo (eg, each R ⁷ is fluoro). In some embodiments, R ¹ is 2,2,2-trifluoroethyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、例えばＣ_３アルケニル（例えば−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２）である。 In some embodiments, R ¹ is C ₂ -C ₈ alkenyl, such as C ₃ alkenyl (eg, —CH ₂ —CH═CH ₂ ).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、例えばＣ_３アルキニル（例えば−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ）である。 In some embodiments, R ¹ is C ₂ -C ₈ alkynyl, such as C ₃ alkynyl (eg, —CH ₂ —C≡CH).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はシクリル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）である。幾つかの実施の形態では、シクリル基は二環式基（例えばインダニル）である。 In some embodiments, R ¹ is cyclyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl). In some embodiments, the cyclyl group is a bicyclic group (eg, indanyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロシクリル（例えばピペリジル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^７で置換されたピペリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７は−ＯＲ^ｄである。 In some embodiments, R ¹ is heterocyclyl (eg, piperidyl). In some embodiments, R ¹ is piperidyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁷ is —OR ^d .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１及びＲ^６は、該Ｒ^１及びＲ^６が結合する原子と共に、ヘテロシクリル環（例えばピロリジン環）を形成する。 In some embodiments, R ¹ and R ⁶ together with the atoms to which R ¹ and R ⁶ are attached form a heterocyclyl ring (eg, a pyrrolidine ring).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１及びＲ^６は、該Ｒ^１及びＲ^６が結合する原子と共に、ヘテロアリール環（例えばイミダゾール環）を形成する。 In some embodiments, R ¹ and R ⁶ together with the atoms to which R ¹ and R ⁶ are attached form a heteroaryl ring (eg, an imidazole ring).

幾つかの実施の形態では、ＬはＯである。   In some embodiments, L is O.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は非置換フェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つ〜３つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^９で置換されたフェニルである。 In some embodiments, R ² is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R ² is unsubstituted phenyl. In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 1 to 3 R ⁹ . In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 1 R ⁹ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は In some embodiments, R ² is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はハロ（例えばフルオロ又はクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＮＯ_２である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はハロアルコキシ（例えばトリフルオロエトキシ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。 In some embodiments, R ⁹ is halo (eg, fluoro or chloro). In some embodiments, R ⁹ is —CN. In some embodiments, R ⁹ is —NO ₂ . In some embodiments, R ⁹ is haloalkoxy (eg, trifluoroethoxy). In some embodiments, R ⁹ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはエチルである。 In some embodiments, R ⁹ is —OR ^d . In some embodiments, R ⁹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ⁹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ⁹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^d is ethyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はヒドロキシアルキル（例えば−ＣＨ_２ＯＨ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はアルコキシアルキル（例えば−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆである。幾つかの実施の形態では、ｑは１である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ⁹ is hydroxyalkyl (eg, —CH ₂ OH). In some embodiments, R ⁹ is alkoxyalkyl (eg, —CH ₂ —O—CH ₃ ). In some embodiments, R ⁹ is —C (O) R ^e . In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, morpholino). In some embodiments, R ⁹ is —S (O) _q R ^f . In some embodiments, q is 1. In some embodiments, R ^f is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は２つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^９は独立してハロ（例えば各Ｒ^９はフルオロである）。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^９は独立して−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ｄは独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えば各Ｒ^ｄはメチルである）。 In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 2 R ⁹ . In some embodiments, each R ⁹ is independently halo (eg, each R ⁹ is fluoro). In some embodiments, each R ⁹ is independently —OR ^d . In some embodiments, each R ^d is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, each R ^d is methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は６員環のヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は６員環の窒素含有ヘテロアリール、例えばピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は非置換ピリジルである。 In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ² is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, R ² is a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, such as pyridyl. In some embodiments, R ² is unsubstituted pyridyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^９で置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is pyridyl substituted with 1 R ⁹ . In some embodiments, R ⁹ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は５員環のヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は５員環の窒素含有ヘテロアリール（例えばピロリル又はオキサゾリル）である。 In some embodiments, R ² is a 5-membered heteroaryl. In some embodiments, R ² is a 5-membered nitrogen-containing heteroaryl (eg, pyrrolyl or oxazolyl).

幾つかの実施の形態では、ｍは０である。   In some embodiments, m is 0.

幾つかの実施の形態では、ｍは１である。   In some embodiments, m is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^４は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^４はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^４はメトキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。 In some embodiments, R ⁴ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁴ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁴ is halo. In some embodiments, R ⁴ is methoxy. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl.

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

（式中、Ｘ^１及びＸ^２のうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨである）を有する。 Wherein ^one of X ¹ and X ² is N and the other is CH.

幾つかの実施の形態では、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＮである。幾つかの実施の形態では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨである。幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造： In some embodiments, X ¹ is CH and X ² is N. In some embodiments, X ¹ is N and X ² is CH. In some embodiments, the compound has the following structure:

を有する。 Have

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

を有する。 Have

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

を有する。 Have

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造： In some embodiments, the compound has the following structure:

（式中、Ｒ^１は任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）を有する。 Wherein R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

を有する。 Have

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は In some embodiments, R ² is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

を有する。 Have

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ² is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

（式中、ｐは１、２、３、４又は５である）を有する。 Where p is 1, 2, 3, 4 or 5.

幾つかの実施の形態では、ＬはＮＲ^６である。幾つかの実施の形態では、ＬはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はシクリル又はヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアラルキル又はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル又は In some embodiments, L is NR ⁶ . In some embodiments, L is O. In some embodiments, R ¹ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl. In some embodiments, R ¹ is cyclyl or heterocyclyl. In some embodiments, R ¹ is aralkyl or heteroaralkyl. In some embodiments, R ¹ is methyl, cyclohexyl, t-butyl, or

である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。 It is. In some embodiments, R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、−ＣＮ又は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３は水素である。 In some embodiments, R ⁹ is C ₁ -C ₈ alkyl, halo, —CN, or —OR ^d . In some embodiments, R ³ is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

（式中、ｐは１、２、３、４又は５である）を有する。 Where p is 1, 2, 3, 4 or 5.

幾つかの実施の形態では、ＬはＮＲ^６である。幾つかの実施の形態では、ＬはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はシクリル又はヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアラルキル又はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル又は In some embodiments, L is NR ⁶ . In some embodiments, L is O. In some embodiments, R ¹ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl. In some embodiments, R ¹ is cyclyl or heterocyclyl. In some embodiments, R ¹ is aralkyl or heteroaralkyl. In some embodiments, R ¹ is methyl, cyclohexyl, t-butyl, or

である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、−ＣＮ又は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３は水素である。 It is. In some embodiments, R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl. In some embodiments, R ⁹ is C ₁ -C ₈ alkyl, halo, —CN, or —OR ^d . In some embodiments, R ³ is hydrogen.

式（ＩＶ）の化合物
以下の態様及び実施の形態は２００９年１２月３１日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法」と題する米国仮特許出願第６１／２９１，５４４号（その全体が参照により本明細書に援用される）の式（Ｉ）に対応する式（ＩＶ）の化合物に関する。 Compounds of Formula (IV) The following aspects and embodiments are described in US Provisional Patent Application 61 / 291,544, filed Dec. 31, 2009, entitled “Therapeutic Compounds and Related Methods of Use”. It relates to compounds of formula (IV) corresponding to formula (I) of which are incorporated herein by reference in their entirety.

項目３８．式（ＩＶ）：   Item 38. Formula (IV):

（式中、
ＡはＣＨ、ＣＲ^４又はＮであり、
Ｂはアリール、又は５員環若しくは６員環のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｅはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
Ｅがアリールである場合ｎは１、２、３又は４であり、Ｅが５員環のヘテロアリールである場合ｎは０、１、２又は３であり、
ＬはＮＲ^５又はＯであり、
Ｘ及びＺのうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨであり、
ｐは０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合があり、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換されていてもよく、
Ｒ^５は水素であるか、又はｍが０でない場合Ｒ^５及び１つのＲ^１が、該Ｒ^５及びＲ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されていてもよく、
各Ｒ^７は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合があり、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が、該Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Ｂがフェニルである場合２つのＲ^１は共にピラゾール環を形成せず、
Ｂがフェニルである場合Ｒ^２は (Where
A is CH, CR ⁴ or N;
B is aryl, or 5- or 6-membered heteroaryl,
m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
E is aryl or 5-membered heteroaryl;
When E is aryl, n is 1, 2, 3 or 4, and when E is a 5-membered heteroaryl, n is 0, 1, 2, or 3.
L is NR ⁵ or O;
One of X and Z is N, the other is CH,
p is 0, 1, 2, 3 or 4;
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclyl. alkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ^And two R ^{1 s} , together with the atom to which the R ¹ is attached, may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring,
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl , Haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , _{^{-SO 2 NR b R b ',}} -NR c SO 2 R c', -NR c C (Y) NR b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ Often,
R ⁵ is hydrogen, or when m is not 0, R ⁵ and one R ¹ together with the atoms to which R ⁵ and R ¹ are bonded form an optionally substituted heteroaryl ring or heterocyclyl ring. You can,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ⁷ may be substituted,
Each R ⁷ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR A ^{C (Y) NR b R b} ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Each Y is independently O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl Selected from alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy and silylalkoxyalkyl, each of which may optionally be substituted with one to three R ⁶ , R ^b and R ^{b 'it} is, the R ^b and R ^b' together with the atoms to which are attached, an optionally substituted Shi May form a drill ring or heterocyclyl ring)
Or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof,
When B is phenyl, the two R ¹ together do not form a pyrazole ring;
When B is phenyl R ² is

ではなく、
前記化合物は not,
The compound is

ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。 A compound or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof.

幾つかの実施の形態では、Ｂがフェニルである場合、Ｒ^２は置換ピリジルではない。幾つかの実施の形態では、Ｂがフェニルでありｎ＝１である場合、Ｒ^２は置換ピリジルではない。 In some embodiments, when B is phenyl, R ² is not substituted pyridyl. In some embodiments, when B is phenyl and n = 1, R ² is not substituted pyridyl.

幾つかの実施の形態では、ＸがＮである場合、Ｂは４−ピリジルではない。   In some embodiments, when X is N, B is not 4-pyridyl.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆが独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換されていてもよい。 In some embodiments, each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′,} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C _{8 alkyl,} C 2 -C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, amino Selected from alkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy and silylalkoxyalkyl, each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ Also good.

幾つかの実施の形態では、Ｂはアリールである。   In some embodiments, B is aryl.

項目３９．式（ＩＶ）：   Item 39. Formula (IV):

（式中、
ＡはＣＨ、ＣＲ^４又はＮであり、
Ｂはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｅはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
Ｅがアリールである場合ｎは１、２、３又は４であり、Ｅが５員環のヘテロアリールである場合ｎは０、１、２又は３であり、
ＬはＮＲ^５又はＯであり、
Ｘ及びＺのうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨであり、
ｐは０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合があり、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換されていてもよく、
Ｒ^５は水素であるか、又はｍが０でない場合Ｒ^５及び１つのＲ^１が、該Ｒ^５及びＲ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換される場合があり、
各Ｒ^７は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合があり、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が、該Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Ｂがフェニルである場合２つのＲ^１は共にピラゾール環を形成せず、
Ｂがフェニルである場合Ｒ^２は (Where
A is CH, CR ⁴ or N;
B is aryl or 5-membered heteroaryl;
m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
E is aryl or 5-membered heteroaryl;
When E is aryl, n is 1, 2, 3 or 4, and when E is a 5-membered heteroaryl, n is 0, 1, 2, or 3.
L is NR ⁵ or O;
One of X and Z is N, the other is CH,
p is 0, 1, 2, 3 or 4;
Each R ¹ , R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclyl. alkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ^And two R ^{1 s} , together with the atom to which the R ¹ is attached, may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring,
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl , Haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , _{^{-SO 2 NR b R b ',}} -NR c SO 2 R c', -NR c C (Y) NR b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ Often,
R ⁵ is hydrogen, or when m is not 0, R ⁵ and one R ¹ together with the atoms to which R ⁵ and R ¹ are bonded form an optionally substituted heteroaryl ring or heterocyclyl ring. You can,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ⁷ may be substituted,
Each R ⁷ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR A ^{C (Y) NR b R b} ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Each Y is independently O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl Selected from alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy and silylalkoxyalkyl, each of which may optionally be substituted with one to three R ⁶ , R ^b and R ^{b 'it} is, the R ^b and R ^b' together with the atoms to which are attached, an optionally substituted Shi May form a drill ring or heterocyclyl ring)
Or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof,
When B is phenyl, the two R ¹ together do not form a pyrazole ring;
When B is phenyl R ² is

ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。 A compound or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆが独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合がある。 In some embodiments, each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′,} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C _{8 alkyl,} C 2 -C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, amino When selected from alkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy and silylalkoxyalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁶ There is.

幾つかの実施の形態では、Ｂがフェニルである場合、Ｒ^２は置換ピリジルではない。幾つかの実施の形態では、Ｂがフェニルでありｎ＝１である場合、Ｒ^２は置換ピリジルではない。 In some embodiments, when B is phenyl, R ² is not substituted pyridyl. In some embodiments, when B is phenyl and n = 1, R ² is not substituted pyridyl.

一態様では、本発明は、式（ＩＶ）：   In one aspect, the present invention provides a compound of formula (IV):

（式中、
ＡはＣＨ、ＣＲ^４又はＮであり、
Ｂはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
Ｅはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
ＬはＮＲ^５又はＯであり、
Ｘ及びＺのうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨであり、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ^１及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合があり、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換される場合があり、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する炭素と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換されていてもよく、
Ｒ^５は水素であるか、又はｍが０でない場合Ｒ^５及び１つのＲ^１が、該Ｒ^５及びＲ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されていてもよく、
各Ｒ^７は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６でさらに置換されていてもよく、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が、該Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Ｂがフェニルである場合２つのＲ^１は共にピラゾール環を形成しない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグを特徴付ける。 (Where
A is CH, CR ⁴ or N;
B is aryl or 5-membered heteroaryl;
E is aryl or 5-membered heteroaryl;
L is NR ⁵ or O;
One of X and Z is N, the other is CH,
m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
n is 1, 2, 3 or 4;
p is 0, 1, 2, 3 or 4;
Each R ¹ and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclyl. alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy _{alkyl, -CN, -NO 2, -C (} O ) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O _{^{) OR c ', -SO 2 NR}} b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR c C ( ) ^NR b R ^b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} substituted each of which at any one to three of ^{R 6} And two R ^{1 s} , together with the atom to which R ¹ is attached, may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring;
Each R ² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, Haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C ^{(Y) NR b R b '} , -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR c C (O) OR c ', - _{^{SO 2 NR b R b ',}} -NR c SO 2 R c', -NR c C (Y) NR b R b ', -OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e, or —S (O) _q R ^f , each of which may optionally be substituted with 1 to 3 R ⁶ , ¹ may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring together with the carbon to which R ¹ is bonded;
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl , Haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , _{^{-SO 2 NR b R b ',}} -NR c SO 2 R c', -NR c C (Y) NR b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ Often,
R ⁵ is hydrogen, or when m is not 0, R ⁵ and one R ¹ together with the atoms to which R ⁵ and R ¹ are bonded form an optionally substituted heteroaryl ring or heterocyclyl ring. You can,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ⁷ may be substituted,
Each R ⁷ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR A ^{C (Y) NR b R b} ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, is selected from aralkyl and heteroaralkyl, any one in each of them to three of ^{R 6} in may be further substituted, R ^b and R ^{b 'are,} the R ^b and R ^b' together with the atoms to which are attached, may form a cyclyl ring or heterocyclyl ring optionally substituted)
Or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof,
When R is phenyl, the two R ¹ together characterize the compound or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof that does not form a pyrazole ring.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆが独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換されていてもよい。 In some embodiments, each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′,} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C _{8 alkyl,} C 2 -C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, amino Selected from alkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy and silylalkoxyalkyl, each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ Also good.

一態様では、本発明は、式（ＩＶ）：   In one aspect, the present invention provides a compound of formula (IV):

（式中、
ＡはＣＨ、ＣＲ^４又はＮであり、
Ｂはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
Ｅはアリール、又は５員環のヘテロアリールであり、
ＬはＮＲ^５又はＯであり、
Ｘ及びＺのうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨであり、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ^１及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換されていてもよく、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環又はアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換されていてもよく、２つのＲ^１が、該Ｒ^１が結合する炭素と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６で置換されていてもよく、
Ｒ^５は水素であるか、又はｍが０でない場合Ｒ^５及び１つのＲ^１が、該Ｒ^５及びＲ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されていてもよく、
各Ｒ^７は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^６でさらに置換されていてもよく、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が、該Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい）
の化合物を特徴付ける。 (Where
A is CH, CR ⁴ or N;
B is aryl or 5-membered heteroaryl;
E is aryl or 5-membered heteroaryl;
L is NR ⁵ or O;
One of X and Z is N, the other is CH,
m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
n is 1, 2, 3 or 4;
p is 0, 1, 2, 3 or 4;
Each R ¹ and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclyl. alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy _{alkyl, -CN, -NO 2, -C (} O ) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O _{^{) OR c ', -SO 2 NR}} b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR c C ( ) ^NR b R ^b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} substituted each of which at any one to three of ^{R 6} And two R ^{1 s} , together with the atom to which R ¹ is attached, may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring or aryl ring,
Each R ² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, Haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C ^{(Y) NR b R b '} , -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR c C (O) OR c ', - _{^{SO 2 NR b R b ',}} -NR c SO 2 R c', -NR c C (Y) NR b R b ', -OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e, or —S (O) _q R ^f , each of which may optionally be substituted with 1 to 3 R ⁶ , ¹ may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring together with the carbon to which R ¹ is bonded;
R ⁴ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl , Haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , — C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , _{^{-SO 2 NR b R b ',}} -NR c SO 2 R c', -NR c C (Y) NR b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f , each of which is optionally substituted with one to three R ⁶ Often,
R ⁵ is hydrogen, or when m is not 0, R ⁵ and one R ¹ together with the atoms to which R ⁵ and R ¹ are bonded form an optionally substituted heteroaryl ring or heterocyclyl ring. You can,
Each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ⁷ may be substituted,
Each R ⁷ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo , haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, _-CN, -NO 2, -C ( O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C ( _{^{O) OR c ', -SO 2}} NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR A ^{C (Y) NR b R b} ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, is selected from aralkyl and heteroaralkyl, any one in each of them to three of ^{R 6} in may be further substituted, R ^b and R ^{b 'are,} the R ^b and R ^b' together with the atoms to which are attached, may form a cyclyl ring or heterocyclyl ring optionally substituted)
Characterize the compound.

幾つかの実施の形態では、ＡはＮである。幾つかの実施の形態では、ＡはＣＨである。幾つかの実施の形態では、ＡはＣＲ^４である。 In some embodiments, A is N. In some embodiments, A is CH. In some embodiments, A is CR ^4.

幾つかの実施の形態では、Ｂはアリール（例えばフェニル）である。   In some embodiments, B is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、ｍは０である。   In some embodiments, m is 0.

幾つかの実施の形態では、ｍは１である。幾つかの実施の形態では、ｍは２である。幾つかの実施の形態では、ｍは３である。   In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 3.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はオルト位に位置する。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメタ位に位置する。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はパラ位に位置する。 In some embodiments, R ¹ is in the ortho position. In some embodiments, R ¹ is located at the meta position. In some embodiments, R ¹ is located in the para position.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はｔｅｒｔ−ブチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアリール（例えばオキサゾリル、オキサジアゾリル又はキナゾリニル）である。 In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or tert-butyl). In some embodiments, R ¹ is heteroaryl (eg, oxazolyl, oxadiazolyl, or quinazolinyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つ〜３つのＲ^６（例えば１つのＲ^６）で置換されたヘテロアリールである。 In some embodiments, R ¹ is heteroaryl substituted with 1 to 3 R ⁶ (eg, 1 R ⁶ ).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^６で置換されたオキサジアゾリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ¹ is oxadiazolyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は２つのＲ^６で置換されたヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は２つのＲ^６で置換されたキナゾリニルである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^６はハロ（例えばブロモ）であり、もう一方はヘテロアリール（例えばピリジル）である。 In some embodiments, R ¹ is heteroaryl substituted with 2 R ⁶ . In some embodiments, R ¹ is quinazolinyl substituted with 2 R ⁶ . In some embodiments, one R ⁶ is halo (eg, bromo) and the other is heteroaryl (eg, pyridyl).

幾つかの実施の形態では、ｍは１であり、Ｒ^１はハロ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）である。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、各Ｒ^１はハロ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）である。幾つかの実施の形態では、ｍは３であり、各Ｒ^１はハロ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロアルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）である。 In some embodiments, m is 1 and R ¹ is halo (eg, fluoro, chloro or bromo). In some embodiments, m is 2 and each R ¹ is halo (eg, fluoro, chloro or bromo). In some embodiments, m is 3 and each R ¹ is halo (eg, fluoro, chloro or bromo). In some embodiments, R ¹ is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ¹ is haloalkoxy (eg, difluoromethoxy or trifluoromethoxy).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^６で置換されたハロアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｏ−ＣＦ_２−Ｒ^６である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯであり、Ｒ^ｂは水素であり、Ｒ^ｂ’はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＨ_２−Ｒ^６である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。 In some embodiments, R ¹ is haloalkoxy substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ¹ is —O—CF ₂ —R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O, R ^b is hydrogen, and R ^{b ′} is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ¹ is —O—CF ₂ —CH ₂ —R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁶ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, R ⁶ is heterocyclyl (eg, morpholino).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２ＮＨ_２である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はジアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２である。 In some embodiments, R ¹ is aminoalkyl. In some embodiments, R ¹ is —CH ₂ NH ₂ . In some embodiments, R ¹ is alkylaminoalkyl. In some embodiments, R ¹ is —CH ₂ NHCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ¹ is dialkylaminoalkyl. In some embodiments, R ¹ is —CH ₂ N (CH (CH ₃ ) ₂ ) ₂ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２ＯＨである。 In some embodiments, R ¹ is hydroxyalkyl. In some embodiments, R ¹ is —CH ₂ OH.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＣＮである。 In some embodiments, R ¹ is —CN.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＮＯ_２である。 In some embodiments, R ¹ is —NO ₂ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。 In some embodiments, R ¹ is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is hydrogen. In some embodiments, R ^a is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｃ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ¹ is —NR ^c C (Y) R ^{c ′} . In some embodiments, one of R ^c and R ^{c ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。 In some embodiments, R ¹ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, R ¹ is —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリノ）である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, pyrrolidinyl, piperidinyl, or morpholino).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＳである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂは水素であり、Ｒ^ｂ’はアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂは水素であり、Ｒ^ｂ’は任意に置換されたベンジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、例えばメチル、エチル、Ｃ_３アルキル（例えばｎ−プロピル又はイソプロピル）、Ｃ_４アルキル（例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ_５アルキル（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル又はペンタン−３−イル）、Ｃ_６アルキル（例えばｎ−ヘキシル又は３，３−ジメチルブタン−２−イル）、又はＣ_７アルキル（例えばｎ−ヘプチル又は２−ヘプチル）である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is S. In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, R ^b is hydrogen. In some embodiments, R ^b is hydrogen and R ^{b ′} is aralkyl. In some embodiments, R ^b is hydrogen and R ^{b ′} is optionally substituted benzyl. In some embodiments, R ^{b ′} is C ₁ -C ₈ alkyl, such as methyl, ethyl, C ₃ alkyl (eg, n-propyl or isopropyl), C ₄ alkyl (eg, n-butyl, sec-butyl, or tert). - butyl), _{C 5} alkyl (e.g. n- pentyl, isopentyl or pentan-3-yl), _{C 6} alkyl (e.g. n- hexyl or 3,3-dimethyl-2-yl), or _{C 7} alkyl (e.g. n -Heptyl or 2-heptyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’は１つのＲ^６で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、例えばＣ_３アルケニル（例えば−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、例えばＣ_３アルケニル（例えば−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ）である。 In some embodiments, R ^{b ′} is C ₁ -C ₈ alkyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R ^{b ′} is C ₂ -C ₈ alkenyl, such as C ₃ alkenyl (eg, —CH ₂ —CH═CH ₂ ). In some embodiments, R ^{b ′} is C ₂ -C ₈ alkynyl, such as C ₃ alkenyl (eg, —CH ₂ —C≡CH).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’は１つのＲ^６で置換されたアリール（例えば１つのＲ^６で置換されたフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はシクリル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’は１つのＲ^６で置換されたシクリル（例えば１つのＲ^６で置換されたシクロプロピル又は１つのＲ^６で置換されたシクロペンチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはアラルキル（例えばベンジル）である。 In some embodiments, R ^{b ′} is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R b ^'is aryl substituted with one R ⁶ (for example, phenyl substituted with one R ^6). In some embodiments, R ⁶ is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ^{b ′} is cyclyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl). In some embodiments, R b ^'is a cyclyl substituted with one R ⁶ (e.g. one cyclopentyl substituted with cyclopropyl or one R ⁶ which is substituted with R ^6). In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is aralkyl (eg, benzyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’は１つのＲ^６で置換されたシクロヘキシルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ^{b ′} is cyclohexyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はビシクリル（例えばインダニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はヘテロシクリル、例えば６員環のヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’は６員環の酸素含有ヘテロシクリル（例えばテトラヒドロピラニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’は６員環の窒素含有ヘテロシクリル（例えばピペリジニル）である。 In some embodiments, R ^{b ′} is bicyclyl (eg, indanyl). In some embodiments, R ^{b ′} is a heterocyclyl, eg, a 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, R ^{b ′} is a 6-membered oxygen-containing heterocyclyl (eg, tetrahydropyranyl). In some embodiments, R ^{b ′} is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclyl (eg, piperidinyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’は１つのＲ^６で置換されたヘテロシクリル（例えば１つのＲ^６で置換されたピペリジニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばエチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。 In some embodiments, R b ^'is heterocyclyl substituted with one R ⁶ (e.g. piperidinyl substituted with one R ^6). In some embodiments, R ⁶ is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, ethyl). In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はアラルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３又はＣ_４アルキル）である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アリールはフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はベンジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はフェニルエチルである。幾つかの実施の形態では、アリールは１つのＲ^６で置換される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロ（例えばフルオロ又はクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、アリールは２つのＲ^６で置換される。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^６は独立して−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ｄは独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えば各Ｒ^ｄはメチルである）。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^６は独立してハロである（例えば各Ｒ^６はフルオロである）。 In some embodiments, R ^{b ′} is aralkyl. In some embodiments, alkyl is _C 1 -C ₈ alkyl (e.g. _{C 1,} C 2, _{C 3} or _{C 4} alkyl). In some embodiments, the alkyl is a straight chain alkyl. In some embodiments, the alkyl is a branched alkyl. In some embodiments, aryl is phenyl. In some embodiments, R ^{b ′} is benzyl. In some embodiments, R ^{b ′} is phenylethyl. In some embodiments, aryl is substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁶ is halo (eg, fluoro or chloro). In some embodiments, R ⁶ is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, aryl is substituted with two R ⁶ . In some embodiments, each R ⁶ is independently —OR ^d . In some embodiments, each R ^d is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, each R ^d is methyl). In some embodiments, each R ⁶ is independently halo (eg, each R ⁶ is fluoro).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_１、Ｃ_２又はＣ_３アルキル）である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはピリジルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはフラニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはチアゾリルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはチエニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールは１つのＲ^６で置換される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。 In some embodiments, R ^{b ′} is heteroaralkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, C ₁ , C ₂ or C ₃ alkyl). In some embodiments, the alkyl is a straight chain alkyl. In some embodiments, the alkyl is a branched alkyl. In some embodiments, heteroaryl is pyridyl. In some embodiments, heteroaryl is furanyl. In some embodiments, heteroaryl is thiazolyl. In some embodiments, the heteroaryl is thienyl. In some embodiments, the heteroaryl is substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁶ is haloalkyl (eg, trifluoromethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_１アルキル）である。幾つかの実施の形態では、シクリル基はシクロプロピルである。幾つかの実施の形態では、シクリル基はシクロペンチルである。幾つかの実施の形態では、シクリル基は二環式基である。幾つかの実施の形態では、二環式基はインダニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’は１つのＲ^６で置換されたシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はアリール（例えばフェニル）である。 In some embodiments, R ^{b ′} is cyclylalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, C ₁ alkyl). In some embodiments, the cyclyl group is cyclopropyl. In some embodiments, the cyclyl group is cyclopentyl. In some embodiments, the cyclyl group is a bicyclic group. In some embodiments, the bicyclic group is indanyl. In some embodiments, R ^{b ′} is cyclylalkyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_１アルキル）である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリル基はテトラヒドロピラニルである。 In some embodiments, R ^{b ′} is heterocyclylalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, C ₁ alkyl). In some embodiments, the heterocyclyl group is tetrahydropyranyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はハロアルキル（例えばフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル又はトリフルオロプロピル）である。 In some embodiments, R ^{b ′} is haloalkyl (eg, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, or trifluoropropyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ’はアルコキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３又はＣ_４アルキル）である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。 In some embodiments, R ^{b ′} is alkoxyalkyl. In some embodiments, alkyl is _C 1 -C ₈ alkyl (e.g. _{C 1,} C 2, _{C 3} or _{C 4} alkyl). In some embodiments, the alkyl is a straight chain alkyl. In some embodiments, the alkyl is a branched alkyl. In some embodiments, alkoxy is methoxy.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチル、両方ともエチル、又は両方ともイソプロピルである）。 In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl, both ethyl, or both isopropyl. ).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１及びＲ^５は、該Ｒ^１及びＲ^５が結合する原子と共に、ヘテロアリール環（例えば置換されたヘテロアリール環）を形成する。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１及びＲ^５は、該Ｒ^１及びＲ^５が結合する原子と共に、ヘテロシクリル環（例えば置換されたヘテロシクリル環）を形成する。 In some embodiments, R ¹ and R ⁵ together with the atoms to which R ¹ and R ⁵ are attached form a heteroaryl ring (eg, a substituted heteroaryl ring). In some embodiments, R ¹ and R ⁵ together with the atoms to which R ¹ and R ⁵ are attached form a heterocyclyl ring (eg, a substituted heterocyclyl ring).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｂ及びＬは共に、二環式ヘテロアリール環又は複素環式環を形成する。 In some embodiments, R ¹ , R ⁵ , B and L together form a bicyclic heteroaryl ring or a heterocyclic ring.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｂ及びＬは共に、 In some embodiments, R ¹ , R ⁵ , B and L are both

を形成する。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は６位、７位又は８位に位置する。 Form. In some embodiments, R ⁶ is halo. In some embodiments, R ⁶ is located at the 6, 7 or 8 position.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｂ及びＬは共に、 In some embodiments, R ¹ , R ⁵ , B and L are both

から選択される基を形成する。 To form a group selected from

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。 In some embodiments, R ² is aryl.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えば各Ｒ^１はメチルである）。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^１は独立してハロである（例えば各Ｒ^１はフルオロであるか、又は各Ｒ^１はクロロである）。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はフルオロであり、もう一方はクロロである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はクロロであり、もう一方はブロモである。 In some embodiments, each R ¹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, each R ¹ is methyl). In some embodiments, each R ¹ is independently halo (eg, each R ¹ is fluoro or each R ¹ is chloro). In some embodiments, one R ¹ is fluoro and the other is chloro. In some embodiments, one R ¹ is chloro and the other is bromo.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^１は独立して−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ｄは独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えば各Ｒ^ｄはメチルである）。 In some embodiments, each R ¹ is independently -OR ^d . In some embodiments, each R ^d is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, each R ^d is methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばフルオロ）であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−ヘテロシクリル）である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、ピペラジニルは１つのＲ^６で置換される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, chloro) and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, fluoro) and the other is heterocyclylalkyl (eg, —CH ₂ -heterocyclyl). In some embodiments, the heterocyclyl is morpholino. In some embodiments, the heterocyclyl is pyrrolidinyl. In some embodiments, the heterocyclyl is piperazinyl. In some embodiments, piperazinyl is substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばフルオロ又はクロロ）であり、もう一方はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, fluoro or chloro) and the other is haloalkyl (eg, trifluoromethyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方はハロアルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, chloro) and the other is haloalkoxy (eg, difluoromethoxy or trifluoromethoxy).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, chloro) and the other is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばフルオロ又はクロロ）であり、もう一方は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方が水素であり、もう一方がＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, fluoro or chloro) and the other is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方は−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃは水素であり、Ｒ^ｃ’はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, chloro) and the other is —NR ^c C (Y) R ^{c ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^c is hydrogen and R ^{c ′} is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばフルオロ又はクロロ）であり、もう一方は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, fluoro or chloro) and the other is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばフルオロ又はクロロ）であり、もう一方は−ＣＮである。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, fluoro or chloro) and the other is —CN.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方は−ＮＯ_２である。 In some embodiments, one R ¹ is halo (eg, chloro) and the other is —NO ₂ .

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、もう一方は−ＮＯ_２である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (O) OR ^a and the other is —NO ₂ . In some embodiments, R ^a is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、もう一方は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａ及びＲ^ｄの各々が水素である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (O) OR ^a and the other is —OR ^d . In some embodiments, each of R ^a and R ^d is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、もう一方はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} and the other is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、もう一方はハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} and the other is haloalkoxy (eg, trifluoromethoxy). In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、もう一方は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} and the other is —S (O) _q R ^f . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, R ^f is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、もう一方は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, one R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} and the other is —CN. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the other is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、もう一方は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the other is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^a is hydrogen. In some embodiments, R ^a is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、もう一方は−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃは水素であり、Ｒ^ｃ’はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the other is —NR ^c C (O) R ^{c ′} . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^c is hydrogen and R ^{c ′} is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）であり、もう一方は−ＣＮである。 In some embodiments, one R ¹ is haloalkyl (eg, trifluoromethyl) and the other is —CN.

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、シクリル環（例えば置換されたシクリル環）を形成する。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、ヘテロシクリル環（例えば置換されたヘテロシクリル環）を形成する。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、ヘテロアリール環（例えば置換されたヘテロアリール環）を形成する。 In some embodiments, two R ¹ together with the atoms to which R ¹ is attached form a cyclyl ring (eg, a substituted cyclyl ring). In some embodiments, two R ¹ together with the atoms to which the R ¹ is attached form a heterocyclyl ring (eg, a substituted heterocyclyl ring). In some embodiments, two R ¹ together with the atoms to which the R ¹ is attached form a heteroaryl ring (eg, a substituted heteroaryl ring).

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１及び環Ｂは共に、 In some embodiments, the two R ¹ and ring B are both

から選択される基を形成する。 To form a group selected from

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。 In some embodiments, R ² is aryl.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^１は独立してハロである（例えば３つのＲ^１全てがフルオロであるか、又は３つのＲ^１全てがクロロである）。 In some embodiments, each R ¹ is independently halo (eg, all three R ¹ are fluoro, or all three R ¹ are chloro).

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は独立してハロであり（例えば両方ともクロロである）、もう１つはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は独立してハロであり（例えば両方ともクロロである）、もう１つはヘテロアリール（例えばピロリル）である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は独立してハロであり（例えば両方ともフルオロである）、もう１つは−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’（例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり（例えば両方ともメチルである）、もう１つはハロ（例えばクロロ又はブロモ）である。 In some embodiments, the two R ¹ are independently halo (eg, both are chloro) and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, the two R ¹ are independently halo (eg, both are chloro) and the other is heteroaryl (eg, pyrrolyl). In some embodiments, two R ¹ are independently halo (eg, both are fluoro) and the other is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} (eg, —C (O) NH ₂ ). In some embodiments, the two R ¹ are independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, both are methyl) and the other is halo (eg, chloro or bromo).

幾つかの実施の形態では、１つのＲ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、ヘテロシクリル環を形成する。 In some embodiments, one R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the two R ¹ together with the atoms to which the R ¹ is attached form a heterocyclyl ring.

幾つかの実施の形態では、１つのＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、ヘテロシクリル環を形成する。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the two R ¹ together with the atoms to which R ¹ is attached form a heterocyclyl ring. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、３つのＲ^１及び環Ｂは共に、 In some embodiments, the three R ¹ and ring B are both

から選択される基を形成する。 To form a group selected from

幾つかの実施の形態では、Ｂは６員環のヘテロアリールである。   In some embodiments, B is a 6-membered heteroaryl.

幾つかの実施の形態では、Ｂはピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｂは３−ピリジルである。幾つかの実施の形態では、ｍは２である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、アリール環（例えばフェニル環）を形成する。幾つかの実施の形態では、ｍは３である。幾つかの実施の形態では、１つのＲ^１は−ＯＲ^ｄであり、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、アリール環（例えばフェニル環）を形成する。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。 In some embodiments, B is pyridyl. In some embodiments, B is 3-pyridyl. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, two R ¹ together with the atoms to which R ¹ is attached form an aryl ring (eg, a phenyl ring). In some embodiments, m is 3. In some embodiments, one R ¹ is —OR ^d and the two R ¹ together with the atoms to which the R ¹ is attached form an aryl ring (eg, a phenyl ring). In some embodiments, R ^d is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、Ｂはピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、ｍは２である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、シクリル環（例えばシクロヘキシル環）を形成する。 In some embodiments, B is pyrazolyl. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, two R ¹ together with the atom to which the R ¹ is attached form a cyclyl ring (eg, a cyclohexyl ring).

幾つかの実施の形態では、Ｂは   In some embodiments, B is

から選択される。 Selected from.

幾つかの実施の形態では、Ｂは５員環のヘテロアリール（例えばピラゾリル）である。   In some embodiments, B is a 5-membered heteroaryl (eg, pyrazolyl).

幾つかの実施の形態では、ｍは１である。   In some embodiments, m is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアリール（例えばフェニル）である。 In some embodiments, R ¹ is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^６で置換されたフェニルである。 In some embodiments, R ¹ is phenyl substituted with 1 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロ（例えばクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は In some embodiments, R ⁶ is halo (eg, chloro). In some embodiments, R ¹ is

から選択される。 Selected from.

幾つかの実施の形態では、ｍは２である。   In some embodiments, m is 2.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、アリールは１つのＲ^６で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロ（例えばクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は In some embodiments, one R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, aryl is phenyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is halo (eg, chloro). In some embodiments, R ¹ is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｂはチエニルである。幾つかの実施の形態では、Ｂは   In some embodiments, B is thienyl. In some embodiments, B is

から選択される。 Selected from.

幾つかの実施の形態では、ｍは１である。幾つかの実施の形態では、ｍは２である。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成する。 In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 2 and the two R ¹ together with the atom to which R ¹ is attached form an optionally substituted cyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ring.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばエチル）である。 In some embodiments, R ¹ is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, ethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、ｍは２である。   In some embodiments, m is 2.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。 In some embodiments, one R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、Ｂはチアゾリルである。   In some embodiments, B is thiazolyl.

幾つかの実施の形態では、ｍは１である。   In some embodiments, m is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアリール（例えばフェニル）である。 In some embodiments, R ¹ is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、ｍは２である。   In some embodiments, m is 2.

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^１は、該Ｒ^１が結合する原子と共に、アリール環を形成する。幾つかの実施の形態では、アリール環は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅで置換される。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, two R ¹ together with the atom to which R ¹ is attached form an aryl ring. In some embodiments, the aryl ring is substituted with -C (Y) R ^e. In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｂは   In some embodiments, B is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｂは   In some embodiments, B is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｅはアリール（例えばフェニル）である。   In some embodiments, E is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、ｎは１である。   In some embodiments, n is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つ〜３つのＲ^６で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたＣ_１アルキルである。 In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₈ alkyl substituted with 1 to 3 R ⁶ . In some embodiments, R ² is C ₁ alkyl substituted with 1 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルであるか、又はＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともエチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はハロアルキル（例えばトリフルオロエチル）である。 In some embodiments, R ⁶ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl, or R ^b and R ^{b ′).} Are both ethyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is haloalkyl (eg, trifluoroethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはシクリル（例えばシクロペンチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはヘテロシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−テトラヒドロピラニル）である。 In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is cyclyl (eg, cyclopentyl). In some embodiments, R ^d is heterocyclylalkyl (eg, —CH ₂ -tetrahydropyranyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたＣ_２アルキルである。 In some embodiments, R ² is C ₂ alkyl substituted with 1 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are each independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばモルホリノ又はチオモルホリノ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅは２つのＲ^６で置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^６はオキソである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅは In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, morpholino or thiomorpholino). In some embodiments, R ^e is thiomorpholino substituted with 2 R ⁶ . In some embodiments, each R ⁶ is oxo. In some embodiments, R ^e is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたＣ_３アルキルである。 In some embodiments, R ² is C ₃ alkyl substituted with 1 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’の各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, each of R ^b and R ^{b ′} is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｃ’の各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｃ及びＲ^ｃ’は両方ともメチルである）。 In some embodiments, R ⁶ is —NR ^c C (Y) R ^{c ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, each of R ^c and R ^{c ′} is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^c and R ^{c ′} are both methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はシリルオキシ（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）である。 In some embodiments, R ⁶ is silyloxy (eg, tert-butyldimethylsilyloxy).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。 In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, morpholino).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_２〜Ｃ_８アルキニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたＣ_２〜Ｃ_８アルキニル（例えば１つのＲ^６で置換されたＣ_３アルキニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−Ｒ^６である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’の各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はシリルオキシ（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はヘテロシクリル（例えばモルホリノ又はチオモルホリノ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は２つのＲ^７で置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^７はオキソである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は In some embodiments, R ² is C ₂ -C ₈ alkynyl. In some embodiments, ^{R 2} is one of _C 2 -C ₈ alkynyl substituted with ^{R 6} (e.g. one _{C 3} alkynyl substituted with ^{R 6).} In some embodiments, R ² is —C≡C—CH ₂ —R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, each of R ^b and R ^{b ′} is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ⁶ is silyloxy (eg, tert-butyldimethylsilyloxy). In some embodiments, R ⁶ is heterocyclyl (eg, morpholino or thiomorpholino). In some embodiments, R ⁶ is thiomorpholino substituted with 2 R ⁷ . In some embodiments, each R ⁷ is oxo. In some embodiments, R ⁶ is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は非置換フェニルである。 In some embodiments, R ² is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R ² is unsubstituted phenyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたフェニルである。 In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 1 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はヘテロシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−モルホリノ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。 In some embodiments, R ⁶ is heterocyclylalkyl (eg, —CH ₂ -morpholino). In some embodiments, R ⁶ is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ⁶ is —CN. In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, morpholino).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は２つのＲ^６で置換されたフェニルである。 In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 2 R ⁶ .

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^６は独立して−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^６はハロ（例えばフルオロ）であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり、もう一方は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａ及びＲ^ｄの各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ａ及びＲ^ｄは両方ともメチルである）。 In some embodiments, each R ⁶ is independently —OR ^d . In some embodiments, each R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, one R ⁶ is halo (eg, fluoro) and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, one R ⁶ is —C (O) OR ^a and the other is —OR ^d . In some embodiments, each of R ^a and R ^d is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^a and R ^d are both methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。 In some embodiments, R ² is heteroaryl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はイソオキサゾリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は２つのＲ^６で置換されたイソオキサゾリルである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^６は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^６はメチルである）。 In some embodiments, R ² is isoxazolyl. In some embodiments, R ² is isoxazolyl substituted with 2 R ⁶ . In some embodiments, each R ⁶ is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ⁶ is methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is pyrazolyl. In some embodiments, R ² is pyrazolyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は非置換ピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^６で置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロ（例えばフルオロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’の各々は水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はヘテロシクリル（例えばモルホリノ又はピペラジニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は１つのＲ^７で置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is pyridyl. In some embodiments, R ² is unsubstituted pyridyl. In some embodiments, R ² is pyridyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is halo (eg, fluoro). In some embodiments, R ⁶ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, each of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen. In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁶ is heterocyclyl (eg, morpholino or piperazinyl). In some embodiments, R ⁶ is piperazinyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はピリミジニルである。 In some embodiments, R ² is pyrimidinyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はピリダジニルである。 In some embodiments, R ² is pyridazinyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はシクリル（例えばシクロプロピル）である。 In some embodiments, R ² is cyclyl (eg, cyclopropyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロシクリル（例えばモルホリノ又はピロリジニル）である。 In some embodiments, R ² is heterocyclyl (eg, morpholino or pyrrolidinyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアラルキル（例えばベンジル）である。 In some embodiments, R ² is aralkyl (eg, benzyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは１つのＲ^６で置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは２つのＲ^６で置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^６はオキソである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは In some embodiments, R ² is heterocyclylalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, the heterocyclyl is piperidinyl. In some embodiments, the heterocyclyl is piperazinyl. In some embodiments, the heterocyclyl is piperazinyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, the heterocyclyl is pyrrolidinyl. In some embodiments, the heterocyclyl is morpholino. In some embodiments, the heterocyclyl is thiomorpholino. In some embodiments, the heterocyclyl is thiomorpholino substituted with 2 R ⁶ . In some embodiments, each R ⁶ is oxo. In some embodiments, the heterocyclyl is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）である。 In some embodiments, R ² is halo (eg, fluoro, chloro, bromo or iodo).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。 In some embodiments, R ² is haloalkyl (eg, trifluoromethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）である。 In some embodiments, R ² is haloalkoxy (eg, trifluoromethoxy).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＣＮである。 In some embodiments, R ² is —CN.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＮＯ_２である。 In some embodiments, R ² is —NO ₂ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is hydrogen. In some embodiments, R ^a is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’の各々は水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’の各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは２つのＲ^６で置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^６は独立して−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えば各Ｒ^ｄはメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−ＣＨ_２−モルホリノ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はハロアルキル（例えばトリフルオロエチル）である。 In some embodiments, R ² is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, each of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen. In some embodiments, each of R ^b and R ^{b ′} is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl). In some embodiments, the C ₁ -C ₈ alkyl is ethyl substituted with 2 R ⁶ . In some embodiments, each R ⁶ is independently —OR ^d . In some embodiments, each R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, each R ^d is methyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is heterocyclylalkyl (eg, —CH ₂ —CH ₂ -morpholino). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is haloalkyl (eg, trifluoroethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’の各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリル（例えばテトラヒドロピラニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロピラニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はアルコキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはテトラヒドロピラニルである。 In some embodiments, R ² is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, each of R ^b and R ^{b ′} is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is heterocyclyl (eg, tetrahydropyranyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is heterocyclylalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, the heterocyclyl is morpholino. In some embodiments, the heterocyclyl is pyrrolidinyl. In some embodiments, the heterocyclyl is tetrahydrofuranyl. In some embodiments, the heterocyclyl is tetrahydropyranyl. In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is hydroxyalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is alkoxyalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, alkoxy is methoxy. In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^e is heterocyclyl. In some embodiments, R ^e is tetrahydropyranyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＯＲ^ｄである。 In some embodiments, R ² is —OR ^d .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは１つのＲ^６で置換されたメチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’の各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルであるか、又はＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともエチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。 In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^d is methyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, morpholino). In some embodiments, R ⁶ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, each of R ^b and R ^{b ′} is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl, or R ^b and R ^{b). '} Both are ethyl). In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_３アルキル（例えばイソプロピル又はｎ−プロピル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは任意に置換されたヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは任意に置換されたピリジンアルキルである。 In some embodiments, R ^d is ethyl. In some embodiments, R ^d is C ₃ alkyl (eg, isopropyl or n-propyl). In some embodiments, R ^d is optionally substituted heteroaralkyl. In some embodiments, R ^d is optionally substituted pyridine alkyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは１つのＲ^６で置換されたｎ−プロピルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｃ’の各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｃ及びＲ^ｃ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはシクリル（例えばシクロペンチル）である。 In some embodiments, R ^d is n-propyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —NR ^c C (Y) R ^{c ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, each of R ^c and R ^{c ′} is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^c and R ^{c ′} are both methyl). In some embodiments, R ^d is cyclyl (eg, cyclopentyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ピリジルは１つのＲ^６で置換される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はアルキル（例えばメチル）又はハロアルキル（例えばＣＦ_３）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ^d is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl). In some embodiments, the pyridyl is substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is alkyl (eg, methyl) or haloalkyl (eg, CF ₃ ). In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_１アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_４アルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−シクロブチル）である。 In some embodiments, R ^d is heterocyclylalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₁ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, alkyl is C ₄ alkyl. In some embodiments, the heterocyclyl is morpholino. In some embodiments, the heterocyclyl is piperidinyl. In some embodiments, the heterocyclyl is tetrahydrofuranyl. In some embodiments, R ^d is cyclylalkyl (eg, —CH ₂ -cyclobutyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはアルコキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。 In some embodiments, R ^d is alkoxyalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, alkoxy is methoxy.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはジアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_２アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはＣ_３アルキルである。幾つかの実施の形態では、ジアルキルアミノはジメチルアミノである。 In some embodiments, R ^d is dialkylaminoalkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₂ alkyl. In some embodiments, the alkyl is C ₃ alkyl. In some embodiments, the dialkylamino is dimethylamino.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはピペリジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅは１つのＲ^６で置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅは２つのＲ^６で置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^６はオキソである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅは In some embodiments, R ² is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is heterocyclyl. In some embodiments, R ^e is piperidinyl. In some embodiments, R ^e is pyrrolidinyl. In some embodiments, R ^e is piperazinyl. In some embodiments, R ^e is piperazinyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^e is morpholino. In some embodiments, R ^e is thiomorpholino. In some embodiments, R ^e is thiomorpholino substituted with 2 R ⁶ . In some embodiments, each R ⁶ is oxo. In some embodiments, R ^e is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、ｎは２である。   In some embodiments, n is 2.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^２は独立してハロである（例えば各Ｒ^２はクロロである）。 In some embodiments, each R ² is independently halo (eg, each R ² is chloro).

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^２は独立して−ＯＲ^ｄである。 In some embodiments, each R ² is independently —OR ^d .

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。 In some embodiments, each R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl.

幾つかの実施の形態では、各Ｒ^２はメトキシである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はメトキシであり、もう一方はエトキシである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はメトキシであり、もう一方はプロポキシである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はメトキシであり、もう一方はイソプロポキシである。 In some embodiments, each R ² is methoxy. In some embodiments, one R ² is methoxy and the other is ethoxy. In some embodiments, one R ² is methoxy and the other is propoxy. In some embodiments, one R ² is methoxy and the other is isopropoxy.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はメトキシであり、もう一方は１つのＲ^６で置換されたエトキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’の各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is methoxy and the other is ethoxy substituted with one R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, each of R ^b and R ^{b ′} is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はメトキシであり、もう一方は１つのＲ^６で置換されたプロポキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is methoxy and the other is propoxy substituted with one R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はハロ（例えばクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is halo (eg, chloro). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is —CN. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄ及びＲ^ａは両方とも水素である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^d and R ^a are both hydrogen.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is —C (Y) R ^e . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, morpholino).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はハロ（例えばクロロ又はブロモ）であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is halo (eg, chloro or bromo) and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方は−ＣＮである。 In some embodiments, one R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is —CN.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方はヘテロアリール（例えばピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ピリジルは１つのＲ^６で置換される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is heteroaryl (eg, pyridyl). In some embodiments, the pyridyl is substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル（例えば−ＣＨ_２−モルホリノ）である。 In some embodiments, one R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is heterocyclylalkyl (eg, —CH ₂ -morpholino).

幾つかの実施の形態では、ｐは０である。   In some embodiments, p is 0.

幾つかの実施の形態では、ｐは１である。   In some embodiments, p is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３はハロ（例えばクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３はオキソである。 In some embodiments, R ³ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ³ is halo (eg, chloro). In some embodiments, R ³ is haloalkyl (eg, trifluoromethyl). In some embodiments, R ³ is oxo.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^３は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ³ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^３は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ³ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^３はヘテロシクリル（例えばピペラジニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３は１つのＲ^６で置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ³ is heterocyclyl (eg, piperazinyl). In some embodiments, R ³ is piperazinyl substituted with 1 R ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｅは５員環のヘテロアリール環である。   In some embodiments, E is a 5-membered heteroaryl ring.

幾つかの実施の形態では、Ｅはチオフェン環である。   In some embodiments, E is a thiophene ring.

幾つかの実施の形態では、Ｅはピロール環である。   In some embodiments, E is a pyrrole ring.

幾つかの実施の形態では、ｎは１である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、ＥはＮ−メチルピロール環である。 In some embodiments, n is 1. In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, E is an N-methylpyrrole ring.

幾つかの実施の形態では、ＬはＮＲ^５である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^５は水素である。 In some embodiments, L is NR ⁵ . In some embodiments, R ⁵ is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、ＬはＯである。   In some embodiments, L is O.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。 In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} .

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。 In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} .

幾つかの実施の形態では、Ｌ及び   In some embodiments, L and

は Is

である。幾つかの実施の形態では、Ｌ及び It is. In some embodiments, L and

は Is

である。幾つかの実施の形態では、ＬはＮＨであり、 It is. In some embodiments, L is NH;

は Is

から選択される。 Selected from.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ又はＲ^ｂ’はＲ^６（例えばジクロロ、４−フルオロ、３−クロロ又はジフルオロ）で二置換される。 In some embodiments, R ⁶ is halo. In some embodiments, R ^b or R ^{b ′} is disubstituted with R ⁶ (eg, dichloro, 4-fluoro, 3-chloro or difluoro).

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、２つのＲ^１は３，４−ジクロロ；３，４−ジフルオロ；３，５−ジクロロ；３，５−ジフルオロ；３−クロロ，４−フルオロ；又は３−クロロ，５−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、Ｒ^３はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂはメチルであり、Ｒ^ｂ’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、ｎ及びｐは０である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ¹ is halo. In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, m is 2 and the two R ¹ are 3,4-dichloro; 3,4-difluoro; 3,5-dichloro; 3,5-difluoro; 3-chloro, 4-fluoro. Or 3-chloro, 5-fluoro. In some embodiments, R ² is —C (O) NR ^b R ^{b ′} and R ³ is H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are independently C ₁ -C ₄ alkyl or halo substituted C ₁ -C ₄ alkyl. In some embodiments, R ^b is methyl and R ^{b ′} is trifluoroethyl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₄ alkoxy or halo substituted C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, n and p are 0.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、２つのＲ^１は３，４−ジクロロ；３，４−ジフルオロ；３，５−ジクロロ；３，５−ジフルオロ；３−クロロ，４−フルオロ；又は３−クロロ，５−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、Ｒ^３はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂはメチルであり、Ｒ^ｂ’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、ｎ及びｐは０である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ¹ is halo. In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, m is 2 and the two R ¹ are 3,4-dichloro; 3,4-difluoro; 3,5-dichloro; 3,5-difluoro; 3-chloro, 4-fluoro. Or 3-chloro, 5-fluoro. In some embodiments, R ² is —C (O) NR ^b R ^{b ′} and R ³ is H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are independently C ₁ -C ₄ alkyl or halo substituted C ₁ -C ₄ alkyl. In some embodiments, R ^b is methyl and R ^{b ′} is trifluoroethyl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₄ alkoxy or halo substituted C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, n and p are 0.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、２つのＲ^１は３，４−ジクロロ；３，４−ジフルオロ；３，５−ジクロロ；３，５−ジフルオロ；３−クロロ，４−フルオロ；又は３−クロロ，５−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、Ｒ^３はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂはメチルであり、Ｒ^ｂ’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、ｎ及びｐは０である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ¹ is halo. In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, m is 2 and the two R ¹ are 3,4-dichloro; 3,4-difluoro; 3,5-dichloro; 3,5-difluoro; 3-chloro, 4-fluoro. Or 3-chloro, 5-fluoro. In some embodiments, R ² is —C (O) NR ^b R ^{b ′} and R ³ is H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are independently C ₁ -C ₄ alkyl or halo substituted C ₁ -C ₄ alkyl. In some embodiments, R ^b is methyl and R ^{b ′} is trifluoroethyl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₄ alkoxy or halo substituted C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, n and p are 0.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロである。幾つかの実施の形態では、ｍは２であり、２つのＲ^１は３，４−ジクロロ；３，４−ジフルオロ；３，５−ジクロロ；３，５−ジフルオロ；３−クロロ，４−フルオロ；又は３−クロロ，５−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’であり、Ｒ^３はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’はＨである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂはメチルであり、Ｒ^ｂ’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ又はハロ置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、ｎ及びｐは０である。 In some embodiments, R ¹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ¹ is halo. In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ² is halo. In some embodiments, m is 2 and the two R ¹ are 3,4-dichloro; 3,4-difluoro; 3,5-dichloro; 3,5-difluoro; 3-chloro, 4-fluoro. Or 3-chloro, 5-fluoro. In some embodiments, R ² is —C (O) NR ^b R ^{b ′} and R ³ is H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are H. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are independently C ₁ -C ₄ alkyl or halo substituted C ₁ -C ₄ alkyl. In some embodiments, R ^b is methyl and R ^{b ′} is trifluoroethyl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₄ alkoxy or halo substituted C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, n and p are 0.

式（Ｖ）の化合物
以下の態様及び実施の形態は、２００９年１２月３１日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法」と題する米国仮特許出願第６１／２９１，５５０号（その全体が参照により本明細書に援用される）の式（Ｉ）に対応する式（Ｖ）の化合物に関する。 Compounds of Formula (V) The following aspects and embodiments are described in US Provisional Patent Application No. 61 / 291,550, filed Dec. 31, 2009, entitled “Therapeutic Compounds and Related Methods of Use”. It relates to a compound of formula (V) corresponding to formula (I) of which is hereby incorporated by reference in its entirety.

項目４０．式（Ｖ）：   Item 40. Formula (V):

（式中、
ＬはＣＲ^４Ｒ^５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）又はＮＲ^７であり、
ＡはＣＲ^８、ＣＨ又はＮであり、
各Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は独立してＣＨ又はＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうちの少なくとも２つがＮであり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換される場合があり、Ｒ^１又はＲ^９が、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６又はＲ^７のうちの１つ及び該Ｒ^１、Ｒ^９、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６又はＲ^７が結合する原子と共に、任意に１つ〜３つのＲ^１０で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^２及びＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意にさらに置換される場合があり、２つのＲ^８、２つのＲ^９、２つのＲ^１０又は２つのＲ^１１が任意に、該Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^８で置換されていてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。 (Where
L is CR ⁴ R ⁵ , O, C (O), NR ⁶ C (O) or NR ⁷ ;
A is CR ⁸ , CH or N;
Each X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ is independently CH or N, provided that at least two of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ are N;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
p is 0, 1, 2 or 3;
R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl or heterocyclylalkyl, each of which ^May optionally be substituted with 1 to 5 R ^{9 s} , wherein R ¹ or R ⁹ is one of R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ and said R ¹ , R ⁹ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ together with the atoms to which they are bonded may form a cyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 R ¹⁰ ,
Each R ² and R ³ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclyl. alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy _{alkyl, -CN, -NO 2, -C (} O ) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O _{^{) OR c ', -SO 2 NR}} b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR c C ( ) ^NR b R ^b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} substituted each of which at any one to three of ^{R 11} And
Each R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ is independently H, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, Heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, -CN, ^{_{-NO 2, -C (O) OR}} a, -C (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b ^{', -NR c C (O)} OR c', -SO 2 NR b R b ', -NR c SO 2 R ^{', -NR c C (Y)} NR b R b' ^{are, -OR d, -SR d ',} -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,}
Each R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl , Cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thiono,- CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^{b R b ', -NR c C (} O) OR c', -SO 2 NR b R b ', -N ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} their Each may be optionally further substituted, and two R ⁸ , two R ⁹ , two R ¹⁰ or two R ¹¹ are optionally joined to the R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ An atom may form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring,
Each Y is independently O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, is selected from aralkyl and heteroaralkyl, any one in each of them to three of ^{R 8} May be substituted)
Or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof.

幾つかの実施の形態では、ＡはＣＨである。幾つかの実施の形態では、ＡはＮである。   In some embodiments, A is CH. In some embodiments, A is N.

幾つかの実施の形態では、ＬはＮＲ^７である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７はＨである。 In some embodiments, L is NR ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is H.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアリール（例えばフェニル）である。 In some embodiments, R ¹ is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はオルト位で１つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメタ位で１つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はハロアルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ａは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は In some embodiments, R ¹ is phenyl substituted with 1 R ⁹ . In some embodiments, R ¹ is phenyl substituted with 1 R ⁹ in the ortho position. In some embodiments, R ¹ is phenyl substituted at the meta position with one R ⁹ . In some embodiments, R ⁹ is haloalkoxy (eg, difluoromethoxy or trifluoromethoxy). In some embodiments, R ⁹ is —CN. In some embodiments, R ⁹ is —C (O) OR ^a . In some embodiments, R ^a is hydrogen. In some embodiments, R ⁹ is —C (Y) NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, R ¹ is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’のうちの一方は水素であり、もう一方はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one of R ^b and R ^{b ′} is hydrogen and the other is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は２つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^９は独立してハロである（例えば各Ｒ^９はフルオロであるか、又は各Ｒ^９はクロロである）。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^９はフルオロであり、もう一方はクロロである。幾つかの実施の形態では、一方のＲ^９はハロ（例えばクロロ）であり、もう一方はハロアルコキシ（例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）である。 In some embodiments, R ¹ is phenyl substituted with 2 R ⁹ . In some embodiments, each R ⁹ is independently halo (eg, each R ⁹ is fluoro or each R ⁹ is chloro). In some embodiments, one R ⁹ is fluoro and the other is chloro. In some embodiments, one R ⁹ is halo (eg, chloro) and the other is haloalkoxy (eg, difluoromethoxy or trifluoromethoxy).

幾つかの実施の形態では、２つのＲ^９は、該Ｒ^９が結合する原子と共に、ヘテロシクリル環、例えば５員環のヘテロシクリル環（例えばジオキソール環）を形成する。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環は非置換である。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環は置換される。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環は２つのフルオロ置換基で置換される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は In some embodiments, two R ⁹ together with the atom to which R ⁹ is attached form a heterocyclyl ring, eg, a 5-membered heterocyclyl ring (eg, a dioxole ring). In some embodiments, the dioxol ring is unsubstituted. In some embodiments, the dioxol ring is substituted. In some embodiments, the dioxole ring is substituted with two fluoro substituents. In some embodiments, R ¹ is

から選択される。 Selected from.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアラルキル（例えばベンジル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は２つのＲ^９で置換されたアラルキル（例えば２つのＲ^９で置換されたベンジル）である。幾つかの実施の形態では、２つのＲ^９置換基はフェニル環上にある。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^９は独立してハロである（例えば各Ｒ^９はクロロである）。 In some embodiments, R ¹ is aralkyl (eg, benzyl). In some embodiments, R ¹ is aralkyl substituted by two R ⁹ (e.g. benzyl substituted with two R ^9). In some embodiments, the two R ⁹ substituents are on the phenyl ring. In some embodiments, each R ⁹ is independently halo (eg, each R ⁹ is chloro).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ¹ is alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、ｎは０である。   In some embodiments, n is 0.

幾つかの実施の形態では、ｎは１である。   In some embodiments, n is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^１１で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えば１つのＲ^１１で置換されたメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。 In some embodiments, R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, ^{R 2} is _C 1 -C ₈ alkyl substituted with one ^{R 11} (e.g., methyl substituted with one ^{R 11).} In some embodiments, R ¹¹ is heterocyclyl (eg, morpholino).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^１１で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はハロである。 In some embodiments, R ² is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 1 R ¹¹ . In some embodiments, R ¹¹ is —CN. In some embodiments, R ¹¹ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ¹¹ is halo.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）である。 In some embodiments, R ² is halo (eg, fluoro, chloro, bromo or iodo).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃは水素である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はアルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’は１つのＲ^８で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^８は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is —NR ^c C (Y) R ^{c ′} . In some embodiments, R ^c is hydrogen. In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^{c ′} is alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^{c ′} is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R ^{c ′} is phenyl substituted with 1 R ⁸ . In some embodiments, R ⁸ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はフラニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’は１つのＲ^８で置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^８は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ^{c ′} is heteroaryl. In some embodiments, R ^{c ′} is furanyl. In some embodiments, R ^{c ′} is pyridyl. In some embodiments, R ^{c ′} is pyridyl substituted with 1 R ⁸ . In some embodiments, R ⁸ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はシクリル（例えばシクロヘキシル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’は１つのＲ^８で置換されたシクロヘキシルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^８は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ^{c ′} is cyclyl (eg, cyclohexyl). In some embodiments, R ^{c ′} is cyclohexyl substituted with 1 R ⁸ . In some embodiments, R ⁸ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｃ’はヘテロシクリル（例えばテトラヒドロピラニル）である。 In some embodiments, R ^{c ′} is heterocyclyl (eg, tetrahydropyranyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’の各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。 In some embodiments, R ² is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, R ^b and R ^{b ′} are both hydrogen. In some embodiments, each of R ^b and R ^{b ′} is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル又はエチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは１つのＲ^８で置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^８は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。 In some embodiments, R ² is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl or ethyl). In some embodiments, R ^d is ethyl substituted with 1 R ⁸ . In some embodiments, R ⁸ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ² is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ² is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ² is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ .

幾つかの実施の形態では、ｎは２である。   In some embodiments, n is 2.

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）であり、もう一方はハロ（例えばクロロ）である。 In some embodiments, one R ² is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl) and the other is halo (eg, chloro).

幾つかの実施の形態では、一方のＲ^２は−ＯＲ^ｄであり、もう一方はハロ（例えばクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, one R ² is —OR ^d and the other is halo (eg, chloro). In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｘ^１及びＸ^４はＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^５はＣＨである。 In some embodiments, X ¹ and X ⁴ are N and X ² , X ^3, and X ⁵ are CH.

幾つかの実施の形態では、Ｘ^１及びＸ^３はＮであり、Ｘ^２、Ｘ^４及びＸ^５はＣＨである。 In some embodiments, X ¹ and X ³ are N and X ² , X ^4, and X ⁵ are CH.

幾つかの実施の形態では、Ｘ^２及びＸ^３はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^４及びＸ^５はＣＨである。 In some embodiments, X ² and X ³ are N and X ¹ , X ^4, and X ⁵ are CH.

幾つかの実施の形態では、Ｘ^２及びＸ^４はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^３及びＸ^５はＣＨである。 In some embodiments, X ² and X ⁴ are N and X ¹ , X ^3, and X ⁵ are CH.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

（式中、ｓは０、１、２、３又は４である）である。 Where s is 0, 1, 2, 3 or 4.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、又は置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はハロである。 In some embodiments, R ⁹ is —C (O) NH ₂ , C ₁ -C ₄ alkoxy, or substituted C ₁ -C ₄ alkoxy. In some embodiments, R ⁹ is halo.

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は、メチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl, and pyridinyl. In some embodiments, R ¹ is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl). In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ).

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は、メチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl, and pyridinyl. In some embodiments, R ¹ is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl). In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ).

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は、メチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl, and pyridinyl. In some embodiments, R ¹ is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl). In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ).

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は、メチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl, and pyridinyl. In some embodiments, R ¹ is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl). In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ).

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

（式中、ｔは１〜３である）である。 (Wherein t is 1 to 3).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロアラルキル（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）である。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は独立してハロ、ニトリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヒドロキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はフルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl and pyridinyl. In some embodiments, R ¹ is heteroaralkyl (eg, —CH ₂ -pyridyl). In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ). In some embodiments, R ¹¹ is independently halo, nitrile, C ₁ -C ₄ alkoxy, —C (O) NH ₂ , hydroxy, or C ₁ -C ₄ hydroxyalkyl. In some embodiments, R ¹¹ is fluoro. In some embodiments, R ¹¹ is methoxy, ethoxy, or methoxyethoxy ether. In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ .

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

（式中、ｔは１〜３である）である。 (Wherein t is 1 to 3).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は、メチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は独立してハロ、ニトリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヒドロキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はフルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl, and pyridinyl. In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ). In some embodiments, R ¹¹ is independently halo, nitrile, C ₁ -C ₄ alkoxy, —C (O) NH ₂ , hydroxy, or C ₁ -C ₄ hydroxyalkyl. In some embodiments, R ¹¹ is fluoro. In some embodiments, R ¹¹ is methoxy, ethoxy, or methoxyethoxy ether. In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ .

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

（式中、ｔは１〜３である）である。 (Wherein t is 1 to 3).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は、メチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は独立してハロ、ニトリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヒドロキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はフルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl, and pyridinyl. In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ). In some embodiments, R ¹¹ is independently halo, nitrile, C ₁ -C ₄ alkoxy, —C (O) NH ₂ , hydroxy, or C ₁ -C ₄ hydroxyalkyl. In some embodiments, R ¹¹ is fluoro. In some embodiments, R ¹¹ is methoxy, ethoxy, or methoxyethoxy ether. In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ .

幾つかの実施の形態では、化合物は   In some embodiments, the compound is

（式中、ｔは１〜３である）である。 (Wherein t is 1 to 3).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は、メチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、ＬＲ^１はＮＨ（ＣＨ_３）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は独立してハロ、ニトリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ヒドロキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はフルオロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。 In some embodiments, R ¹ is selected from methyl, cyclohexyl, t-butyl, and pyridinyl. In some embodiments, LR ¹ is NH (CH ₃ ). In some embodiments, R ¹¹ is independently halo, nitrile, C ₁ -C ₄ alkoxy, —C (O) NH ₂ , hydroxy, or C ₁ -C ₄ hydroxyalkyl. In some embodiments, R ¹¹ is fluoro. In some embodiments, R ¹¹ is methoxy, ethoxy, or methoxyethoxy ether. In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ¹¹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ .

式（ＶＩ）の化合物
以下の態様及び実施の形態は、２００９年１２月３１日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法」と題する米国仮特許出願第６１／２９１，５５４号（その全体が参照により本明細書に援用される）の式（Ｉ）に対応する式（ＶＩ）の化合物に関する。 Compounds of Formula (VI) The following aspects and embodiments are described in US Provisional Patent Application No. 61 / 291,554, filed Dec. 31, 2009, entitled “Therapeutic Compounds and Related Methods of Use”. Relates to a compound of formula (VI) corresponding to formula (I) of which is incorporated herein by reference in its entirety.

項目４１．式（ＶＩ）：   Item 41. Formula (VI):

（式中、
ＡはＣＲ^５、ＣＨ又はＮであり、
ＬはＯ又はＮＲ^６であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうちの１つ、２つ又は３つはＮであり、その他のものはＣＨであり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換され、又はＬがＮＲ^６である場合Ｒ^１又はＲ^７が、Ｒ^６及びＲ^１、Ｒ^７又はＲ^６が結合する原子と共に、任意に１つ〜３つのＲ^８で置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ^２はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に１つ〜５つのＲ^９で置換され、
各Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１０で置換され、
Ｒ^６は水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１１で置換され、
各Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^１２で置換され、２つのＲ^７、２つのＲ^８、２つのＲ^９又は２つのＲ^１０が任意に、該Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９又はＲ^１０が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Ｒ^１１及びＲ^１２は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃＣ（Ｙ）ＮＲ^ｂＲ^ｂ’、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅ又は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆであり、
各Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ’及びＲ^ｆは独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されていてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Ｒ^１がシクロプロピルである場合Ｒ^９は (Where
A is CR ⁵ , CH or N;
L is O or NR ⁶ ;
One, two or three of X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ and X ⁵ are N, the others are CH,
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
R ¹ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, cyclyl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ , or When L is NR ⁶ , R ¹ or R ⁷ is a heterocyclyl or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 R ⁸ , together with the atoms to which R ⁶ and R ¹ , R ⁷ or R ⁶ are attached. May form,
R ² is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1 to 5 R ⁹ ;
Each R ³ , R ⁴ and R ⁵ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclyl. alkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, -CN, -NO _2, - C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^{c C (O) OR c ',} -SO 2 NR b R b', -NR c SO 2 R c ', -NR C (Y) ^{NR b} R b is ^{', -OR d, -SR d'} , -C (Y) R e , or ^{_{-S (O) q R f,}} ~3 one each of which any one of R ¹⁰ and
R ⁶ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, cyclyl or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with 1 to 3 R ¹¹ ,
Each R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl , Cyclylalkyl, heterocyclylalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyloxyalkyl, silylalkoxy, silylalkoxyalkyl, oxo, thiono,- CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OC (O) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c is', -NR c C (Y)} NR b R b ', -OR d, -SR d', -C (Y) R e , or -S _(O) q ^{R f,} their Each is optionally substituted with 1 to 3 R ¹² , and 2 R ⁷ , 2 R ⁸ , 2 R ⁹ or 2 R ¹⁰ are optionally substituted with the R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ or R ¹⁰ May form an optionally substituted cyclyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring or heteroaryl ring together with the atoms to which
Each R ¹¹ and R ¹² is independently C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclyl, heterocyclyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyclylalkyl, heterocyclyl. alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, silyloxy, silyl oxyalkyl, silyl alkoxy, silyl alkoxy alkyl, oxo, thiono, -CN, _-NO 2, ^{-C (O) OR a, -C} (Y) NR b R b ', -NR c C (Y) R c', -NR b R b ', -OC (O) NR b R b', -NR ^c C (O) OR ^{c ′} , —SO ₂ NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c SO ₂ R ^{c ′} , —NR ^c C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —SR ^{d ′} , —C (Y) R ^e or —S (O) _q R ^f ,
Each Y is independently O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^{d ′} , R ^e , R ^{e ′} and R ^f are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C _2- C _{8 alkenyl,} C 2 -C ₈ alkynyl, acyl, cyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl, is selected from aralkyl and heteroaralkyl, any one in each of them to three of ^{R 7} May be substituted)
Or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof,
When R ¹ is cyclopropyl, R ⁹ is

ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。 A compound or a pharmaceutically acceptable derivative or prodrug thereof.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は In some embodiments, R ⁹ is

ではない。 is not.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルであるか、又はＬがＮＲ^６である場合Ｒ^１及びＲ^６は、該Ｒ^１及びＲ^６が結合する原子と共に、任意に１つ〜３つのＲ^８で置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよい。 In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ , or when L is NR ⁶ , R ¹ and R ⁶ are A heterocyclyl ring or heteroaryl ring optionally substituted with 1 to 3 R ⁸ may be formed together with the atoms to which R ¹ and R ⁶ are bonded.

幾つかの実施の形態では、ＡはＣＨである。幾つかの実施の形態では、ＡはＮである。   In some embodiments, A is CH. In some embodiments, A is N.

幾つかの実施の形態では、ＬはＮＲ^６である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は水素である。 In some embodiments, L is NR ⁶ . In some embodiments, R ⁶ is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、例えばメチル、エチル、Ｃ_３アルキル（例えばｎ−プロピル又はイソプロピル）、Ｃ_４アルキル（例えばｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）又はＣ_５アルキル（例えばペンタン−３−イル）である。 In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl, such as methyl, ethyl, C ₃ alkyl (eg, n-propyl or isopropyl), C ₄ alkyl (eg, n-butyl, isobutyl, or tert-butyl). or _{C 5} alkyl (such as pentane-3-yl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つ〜３つのＲ^７で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えば１つのＲ^７で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^７で置換されたメチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７はシクリル（例えばシクロプロピル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７はアリール（例えばフェニル）である。 In some embodiments, ^{R 1} is one to three of _C 1 -C ₈ alkyl substituted with ^{R 7} (e.g. one _C 1 -C ₈ alkyl substituted with ^{R 7).} In some embodiments, R ¹ is methyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is cyclyl (eg, cyclopropyl). In some embodiments, R ⁷ is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^７で置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはアリール（例えばフェニル）である。 In some embodiments, R ¹ is ethyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R ⁷ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is aryl (eg, phenyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^７で置換されたｎ−プロピルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばＣ_３アルキル、例えばｎ−プロピル）である。 In some embodiments, R ¹ is n-propyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, C ₃ alkyl, such as n-propyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は３つのＲ^７で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は３つのＲ^７で置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^７は独立してハロである（例えば各Ｒ^７はフルオロである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は２，２，２−トリフルオロエチルである。 In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl substituted with 3 R ⁷ . In some embodiments, R ¹ is ethyl substituted with 3 R ⁷ . In some embodiments, each R ⁷ is independently halo (eg, each R ⁷ is fluoro). In some embodiments, R ¹ is 2,2,2-trifluoroethyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、例えばＣ_３アルケニル（例えば−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２）である。 In some embodiments, R ¹ is C ₂ -C ₈ alkenyl, such as C ₃ alkenyl (eg, —CH ₂ —CH═CH ₂ ).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、例えばＣ_３アルキニル（例えば−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ）である。 In some embodiments, R ¹ is C ₂ -C ₈ alkynyl, such as C ₃ alkynyl (eg, —CH ₂ —C≡CH).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はシクリル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）である。幾つかの実施の形態では、シクリル基は二環式基（例えばインダニル）である。 In some embodiments, R ¹ is cyclyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl). In some embodiments, the cyclyl group is a bicyclic group (eg, indanyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はヘテロシクリル（例えばピペリジル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は１つのＲ^７で置換されたピペリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７は−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、ＹはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７は−ＯＲ^ｄである。 In some embodiments, R ¹ is heterocyclyl (eg, piperidyl). In some embodiments, R ¹ is piperidyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is —C (Y) R ^e . In some embodiments, Y is O. In some embodiments, R ^e is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁷ is —OR ^d .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ⁶ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１及びＲ^６は、該Ｒ^１及びＲ^６が結合する原子と共に、ヘテロシクリル環（例えばピロリジン環）を形成する。 In some embodiments, R ¹ and R ⁶ together with the atoms to which R ¹ and R ⁶ are attached form a heterocyclyl ring (eg, a pyrrolidine ring).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１及びＲ^６は、該Ｒ^１及びＲ^６が結合する原子と共に、ヘテロアリール環（例えばイミダゾール環）を形成する。 In some embodiments, R ¹ and R ⁶ together with the atoms to which R ¹ and R ⁶ are attached form a heteroaryl ring (eg, an imidazole ring).

幾つかの実施の形態では、ＬはＯである。   In some embodiments, L is O.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリール（例えばフェニル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は非置換フェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つ〜３つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^９で置換されたフェニルである。 In some embodiments, R ² is aryl (eg, phenyl). In some embodiments, R ² is unsubstituted phenyl. In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 1 to 3 R ⁹ . In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 1 R ⁹ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は In some embodiments, R ² is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はハロ（例えばフルオロ又はクロロ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＣＮである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＮＯ_２である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はハロアルコキシ（例えばトリフルオロエトキシ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’の各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。 In some embodiments, R ⁹ is halo (eg, fluoro or chloro). In some embodiments, R ⁹ is —CN. In some embodiments, R ⁹ is —NO ₂ . In some embodiments, R ⁹ is haloalkoxy (eg, trifluoroethoxy). In some embodiments, R ⁹ is —NR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, each of R ^b and R ^{b ′} is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは水素である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは１つのＲ^７で置換されたメチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７は−ＣＹＮＲ^ｂＲ^ｂ’である。幾つかの実施の形態では、ＹはＯであり、Ｒ^ｂ及びＲ^ｂ’の各々は独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えばＲ^ｂ及びＲ^ｂ’は両方ともメチルである）。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄは１つのＲ^７で置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^７はヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。 In some embodiments, R ⁹ is —OR ^d . In some embodiments, R ⁹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ⁹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ CH ₃ . In some embodiments, R ⁹ is —OCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ . In some embodiments, R ^d is hydrogen. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ^d is methyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is —CYNR ^b R ^{b ′} . In some embodiments, Y is O and each of R ^b and R ^{b ′} is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, R ^b and R ^{b ′} are both methyl). In some embodiments, R ^d is ethyl. In some embodiments, R ^d is ethyl substituted with 1 R ⁷ . In some embodiments, R ⁷ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁷ is heterocyclyl (eg, morpholino).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はヒドロキシアルキル（例えば−ＣＨ_２ＯＨ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はアルコキシアルキル（例えば−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｅはヘテロシクリル（例えばモルホリノ）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆである。幾つかの実施の形態では、ｑは１である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ⁹ is hydroxyalkyl (eg, —CH ₂ OH). In some embodiments, R ⁹ is alkoxyalkyl (eg, —CH ₂ —O—CH ₃ ). In some embodiments, R ⁹ is —C (O) R ^e . In some embodiments, R ^e is heterocyclyl (eg, morpholino). In some embodiments, R ⁹ is —S (O) _q R ^f . In some embodiments, q is 1. In some embodiments, R ^f is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は２つのＲ^９で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^９は独立してハロである（例えば各Ｒ^９はフルオロである）。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^９は独立して−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、各Ｒ^ｄは独立してＣ_１〜Ｃ_８アルキルである（例えば各Ｒ^ｄはメチルである）。 In some embodiments, R ² is phenyl substituted with 2 R ⁹ . In some embodiments, each R ⁹ is independently halo (eg, each R ⁹ is fluoro). In some embodiments, each R ⁹ is independently —OR ^d . In some embodiments, each R ^d is independently C ₁ -C ₈ alkyl (eg, each R ^d is methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は６員環のヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は６員環の窒素含有ヘテロアリール、例えばピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は非置換ピリジルである。 In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ² is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, R ² is a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, such as pyridyl. In some embodiments, R ² is unsubstituted pyridyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は１つのＲ^９で置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is pyridyl substituted with 1 R ⁹ . In some embodiments, R ⁹ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は５員環のヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は５員環の窒素含有ヘテロアリール（例えばピロリル又はオキサゾリル）である。 In some embodiments, R ² is a 5-membered heteroaryl. In some embodiments, R ² is a 5-membered nitrogen-containing heteroaryl (eg, pyrrolyl or oxazolyl).

幾つかの実施の形態では、ｍは０である。   In some embodiments, m is 0.

幾つかの実施の形態では、ｍは１である。   In some embodiments, m is 1.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^４は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^４はハロである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^４はメトキシである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^ｄはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。 In some embodiments, R ⁴ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁴ is —OR ^d . In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ⁴ is halo. In some embodiments, R ⁴ is methoxy. In some embodiments, R ^d is C ₁ -C ₈ alkyl.

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

（式中、Ｘ^１及びＸ^２のうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨである）を有する。 Wherein ^one of X ¹ and X ² is N and the other is CH.

幾つかの実施の形態では、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＮである。幾つかの実施の形態では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨである。幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造： In some embodiments, X ¹ is CH and X ² is N. In some embodiments, X ¹ is N and X ² is CH. In some embodiments, the compound has the following structure:

を有する。 Have

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

を有する。 Have

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

を有する。 Have

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

（式中、Ｒ^１は任意に１つ〜３つのＲ^７で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）を有する。 Wherein R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl optionally substituted with 1 to 3 R ⁷ .

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

を有する。 Have

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。 In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl).

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は In some embodiments, R ² is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

を有する。 Have

幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^２は In some embodiments, R ² is aryl. In some embodiments, R ² is heteroaryl. In some embodiments, R ¹ is C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R ² is

である。 It is.

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

（式中、ｐは１、２、３、４又は５である）を有する。 Where p is 1, 2, 3, 4 or 5.

幾つかの実施の形態では、ＬはＮＲ^６である。幾つかの実施の形態では、ＬはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はシクリル又はヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアラルキル又はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、又は In some embodiments, L is NR ⁶ . In some embodiments, L is O. In some embodiments, R ¹ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl. In some embodiments, R ¹ is cyclyl or heterocyclyl. In some embodiments, R ¹ is aralkyl or heteroaralkyl. In some embodiments, R ¹ is methyl, cyclohexyl, t-butyl, or

である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。 It is. In some embodiments, R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl.

幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、−ＣＮ又は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３は水素である。 In some embodiments, R ⁹ is C ₁ -C ₈ alkyl, halo, —CN, or —OR ^d . In some embodiments, R ³ is hydrogen.

幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造：   In some embodiments, the compound has the following structure:

（式中、ｐは１、２、３、４又は５である）を有する。 Where p is 1, 2, 3, 4 or 5.

幾つかの実施の形態では、ＬはＮＲ^６である。幾つかの実施の形態では、ＬはＯである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はシクリル又はヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はアラルキル又はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^１はメチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、又は In some embodiments, L is NR ⁶ . In some embodiments, L is O. In some embodiments, R ¹ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl. In some embodiments, R ¹ is cyclyl or heterocyclyl. In some embodiments, R ¹ is aralkyl or heteroaralkyl. In some embodiments, R ¹ is methyl, cyclohexyl, t-butyl, or

である。幾つかの実施の形態では、Ｒ^６は水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキル、ハロ、−ＣＮ又は−ＯＲ^ｄである。幾つかの実施の形態では、Ｒ^３は水素である。 It is. In some embodiments, R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl. In some embodiments, R ⁹ is C ₁ -C ₈ alkyl, halo, —CN, or —OR ^d . In some embodiments, R ³ is hydrogen.

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）及び式（ＶＩ）の化合物の態様及び実施の形態
一態様では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物及び許容可能な担体を含む組成物を特徴付ける。 Aspects and Embodiments of Compounds of Formula (I), Formula (II), Formula (III), Formula (IV), Formula (V), and Formula (VI) In one aspect, the present invention provides compounds of formula (I), Characterize a composition comprising a compound of formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V) or formula (VI) and an acceptable carrier.

一態様では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴付ける。   In one aspect, the invention provides a medicament comprising a compound of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V) or formula (VI) and a pharmaceutically acceptable carrier. Characterize the composition.

一態様では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物及び許容可能な担体を含む組成物を備えるキットを特徴付ける。   In one aspect, the invention comprises a composition comprising a compound of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V) or formula (VI) and an acceptable carrier. Characterize the kit.

一態様では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を備えるキットを特徴付ける。   In one aspect, the invention provides a medicament comprising a compound of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V) or formula (VI) and a pharmaceutically acceptable carrier. Characterize a kit comprising the composition.

一態様では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物及び許容可能な担体を含む組成物を含む剤形を特徴付ける。   In one aspect, the invention includes a composition comprising a compound of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V) or formula (VI) and an acceptable carrier. Characterize the dosage form.

一態様では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を含む剤形を特徴付ける。   In one aspect, the invention provides a medicament comprising a compound of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V) or formula (VI) and a pharmaceutically acceptable carrier. Characterize the dosage form containing the composition.

一態様では、本発明は、被験体におけるＳＴＥＰの変調により（例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害により）利益を受けると考えられる障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物を投与することを含む、方法を特徴付ける。一態様では、本発明は、ＳＴＥＰの阻害により利益を受けると考えられる障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物を投与することを含む、方法を特徴付ける。幾つかの実施の形態では、障害は、統合失調症、統合失調性障害、双極性障害、躁うつ障害、精神病、気分障害及び不安障害、躁病、薬物依存（drug or substance addiction）、認知障害、学習障害、学習記憶障害、認知機能障害と関連する（associated with or linked with）老化障害及び神経障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、アルツハイマー関連の認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、ＣＡＤＡＳＩＬ症候群（皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症）、健忘症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、コルサコフ症候群、軽度外傷性頭部損傷（ＭＢＴＩ）、外傷性頭部損傷（ＴＢＩ）、脆弱性Ｘ症候群、脳卒中、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、集中力低下、自閉症、脳性麻痺、脳症及びナルコレプシーから選択される。幾つかの実施の形態では、障害は学習記憶、神経発生、神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安、又は神経内分泌調節に影響を与える。幾つかの実施の形態では、障害は認知欠如障害（cognitive deficit disorder）である。幾つかの実施の形態では、障害は疼痛知覚又は神経内分泌調節に関与する。幾つかの実施の形態では、障害は中枢神経系に影響を与える。幾つかの実施の形態では、障害は統合失調症；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症；情緒障害；精神障害；気分障害；双極性Ｉ型障害；双極性ＩＩ型障害；うつ病；内因性うつ病；大うつ病；メランコリー型うつ病及び治療抵抗性うつ病；気分変調性障害；気分循環性障害；パニック発作；パニック障害；広場恐怖症；社会不安障害；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；全般性不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー；身体化障害；転換性障害；疼痛障害；心気症；虚偽性障害；解離性障害；性機能障害；***障害；性的興奮障害；***不全；神経性食欲不振症；神経性大食症；睡眠障害；適応障害；アルコール乱用；アルコール中毒；薬物依存；覚醒剤中毒；麻薬中毒；無快感症；医原性無快感症；精神的又は心理的な理由による無快感症；うつ病と関連する無快感症；統合失調症と関連する無快感症；せん妄；認知機能障害；アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患と関連する認知機能障害；アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害；パーキンソン病及び関連する神経変性疾患；統合失調症の認知機能障害；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害；嘔吐；動揺病；肥満症；片頭痛；疼痛（痛み）；精神遅滞；自閉性障害（自閉症）；トゥレット病；チック障害；注意欠陥多動性障害；行為障害；並びにダウン症候群からなる群から選択される。   In one aspect, the invention provides a method of treating a disorder that would benefit from modulation of STEP in a subject (eg, by activation or inhibition of STEP), wherein a subject in need thereof has the formula ( Characterizing a method comprising administering a compound of I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V) or formula (VI). In one aspect, the invention provides a method of treating a disorder that would benefit from inhibition of STEP, wherein a subject in need thereof is treated with formula (I), formula (II), formula (III), Characterizing a method comprising administering a compound of formula (IV), formula (V) or formula (VI). In some embodiments, the disorder is schizophrenia, schizophrenic disorder, bipolar disorder, manic depression, psychosis, mood disorders and anxiety disorders, mania, drug or substance addiction, cognitive impairment, Learning disorders, learning memory disorders, aging disorders and neurological disorders associated with or linked with; mild cognitive impairment (MCI), Alzheimer's disease, Alzheimer's associated cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, CADASIL Syndrome (autosomal dominant cerebral arterial disease with subcortical infarction and leukoencephalopathy), amnesia, Wernicke-Korsakov syndrome, Korsakov syndrome, mild traumatic head injury (MBTI), traumatic head injury (TBI), vulnerability X syndrome, stroke, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), obsessive compulsive disorder (OCD), post-traumatic stress disorder (PTSD), Drop medium-strength, autism, cerebral palsy, it is selected from encephalopathy and narcolepsy. In some embodiments, the disorder affects learning memory, neurogenesis, neuroplasticity, pain perception, mood and anxiety, or neuroendocrine regulation. In some embodiments, the disorder is a cognitive deficit disorder. In some embodiments, the disorder involves pain perception or neuroendocrine regulation. In some embodiments, the disorder affects the central nervous system. In some embodiments, the disorder is schizophrenia; treatment refractory, refractory or chronic schizophrenia; emotional disorder; psychiatric disorder; mood disorder; bipolar type I disorder; bipolar type II disorder; Endogenous depression; major depression; melancholic and treatment-resistant depression; mood modulation disorder; mood circulation disorder; panic attack; panic disorder; agoraphobia; social anxiety disorder; obsessive-compulsive disorder; Posttraumatic stress disorder; generalized anxiety disorder; acute stress disorder; hysteria; somatization disorder; conversion disorder; pain disorder; psychosis; false disorder; dissociative disorder; Erectile dysfunction; anorexia nervosa; anorexia nervosa; sleep disorder; adaptation disorder; alcohol abuse; alcohol addiction; drug addiction; stimulant addiction; narcotic addiction; For psychological or psychological reasons Anxiety associated with depression; anxiety associated with schizophrenia; delirium; cognitive dysfunction; cognitive dysfunction associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases; Alzheimer's disease Cognitive dysfunction caused by; Parkinson's disease and related neurodegenerative diseases; cognitive dysfunction in schizophrenia; cognitive dysfunction caused by treatment-resistant, refractory or chronic schizophrenia; vomiting; Migraine; pain (pain); mental retardation; autistic disorder (autism); Tourette's disease; tic disorder; attention deficit / hyperactivity disorder; behavior disorder; and Down syndrome.

一態様では、本発明は、被験体におけるＳＴＥＰの変調により（例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害により）利益を受けると考えられる病状を治療する方法であって、それを必要とする被験体に式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物を投与することを含む、方法を特徴付ける。幾つかの実施の形態では、病状は正常な老化による神経発生、細胞回復力若しくは神経可塑性の低減、ＣＮＳの神経変性障害；アルツハイマー病、ハンチントン病、脆弱性Ｘ症候群、筋萎縮性側索硬化症／ルー・ゲーリック病、脳卒中、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、頭部外傷、軽度外傷性頭部損傷（ＭＢＴＩ）、外傷性頭部損傷（ＴＢＩ）、脳症、エタノールに関する中毒、アルコール依存症、胎児性アルコール症候群、薬物依存又は薬物乱用から選択される。   In one aspect, the invention provides a method of treating a medical condition that would benefit from modulation of STEP in a subject (eg, by activation or inhibition of STEP), wherein a subject in need thereof has the formula ( Characterizing a method comprising administering a compound of I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V) or formula (VI). In some embodiments, the condition is normal aging neurogenesis, reduced cell resilience or neuroplasticity, CNS neurodegenerative disorders; Alzheimer's disease, Huntington's disease, fragile X syndrome, amyotrophic lateral sclerosis / Lou Gehrig's disease, stroke, Parkinson's disease, Parkinsonism, dementia, Pick's disease, cortical basal ganglia degeneration, multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy, traumatic brain injury, head trauma, mild traumatic Selected from head injury (MBTI), traumatic head injury (TBI), encephalopathy, ethanol poisoning, alcoholism, fetal alcohol syndrome, drug dependence or drug abuse.

幾つかの実施の形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物をさらなる治療薬と組み合わせて投与する。幾つかの実施の形態では、さらなる治療薬は非定型抗精神病薬である。幾つかの実施の形態では、さらなる治療薬は、アリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリドからなる群から選択される。幾つかの実施の形態では、さらなる治療薬は定型抗精神病薬である。幾つかの実施の形態では、さらなる治療薬は、ハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールからなる群から選択される。   In some embodiments, the compound of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V) or formula (VI) is administered in combination with an additional therapeutic agent. In some embodiments, the additional therapeutic agent is an atypical antipsychotic. In some embodiments, the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of aripiprazole, clozapine, ziprasidone, risperidone, quetiapine, olanzapine, amisulpride, asenapine, iloperidone, melperone, paliperidone, perospirone, sertindole and sulpiride. In some embodiments, the additional therapeutic agent is a typical antipsychotic. In some embodiments, the additional therapeutic agent is haloperidol, molindone, loxapine, thioridazine, morindon, thiothixene, pimozide, fluphenazine, trifluoperazine, mesoridazine, chlorprothixene, chlorpromazine, perphenazine, triflupromazine and Selected from the group consisting of zuclopentixol.

本明細書に記載の化合物又は組成物を、例えば統合失調症又は認知欠如を治療する方法に使用することができる。本明細書に記載の化合物の多くはＳＴＥＰ活性を変調させ、例えば被験体において、例えばＳＴＥＰ活性を低減又は阻害するのに使用することができる。   The compounds or compositions described herein can be used, for example, in methods of treating schizophrenia or cognitive deficits. Many of the compounds described herein modulate STEP activity and can be used, for example, in a subject, for example, to reduce or inhibit STEP activity.

定義
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル置換基、シクロアルキルカルボニル置換基、アリールカルボニル置換基、ヘテロシクリルカルボニル置換基又はヘテロアリールカルボニル置換基を表し、そのいずれもが（例えば１つ又は複数の置換基により）さらに置換されていてもよい。 Definitions The term “acyl” refers to an alkylcarbonyl substituent, a cycloalkylcarbonyl substituent, an arylcarbonyl substituent, a heterocyclylcarbonyl substituent, or a heteroarylcarbonyl substituent, any of which (eg, one or more substituents). Further substituted).

「アルケニル」という用語は、（特に記述のない限り）２個〜１２個の炭素原子を含有し、１つ又は複数の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を表す。アルケニル基の例としては、アリル基、プロペニル基、２−ブテニル基、３−ヘキセニル基及び３−オクテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合炭素のうちの１つは任意にアルケニル置換基の結合点であり得る。   The term “alkenyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain containing 2 to 12 carbon atoms (unless stated otherwise) and having one or more double bonds. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, allyl groups, propenyl groups, 2-butenyl groups, 3-hexenyl groups, and 3-octenyl groups. One of the double bond carbons can optionally be the point of attachment of the alkenyl substituent.

「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−を表す。 The term “alkenylene” represents a divalent alkenyl such as —CH═CH—, —CH ₂ —CH═CH— and —CH═CH—CH ₂ —.

「アルキニル」という用語は、（特に記述のない限り）２個〜１２個の炭素原子を含有し、１つ又は複数の三重結合を有することを特徴とする直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を表す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル及び３−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。三重結合炭素のうちの１つは任意にアルキニル置換基の結合点であり得る。   The term “alkynyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain characterized by containing 2 to 12 carbon atoms (unless stated otherwise) and having one or more triple bonds. Represent. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propargyl, and 3-hexynyl. One of the triple bond carbons can optionally be the point of attachment of the alkynyl substituent.

「アルキニレン」という用語は、二価アルキニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−を表す。 The term "alkynylene" refers to a divalent alkynyl, for example, _{-CH = CH -, - CH 2} -CH = CH- and -CH = CH-CH ₂ - represents a.

「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は本明細書で使用される場合、酸素ラジカルが結合した以下で定義されるようなアルキル基を表す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「アルコキシアルキル」という用語は１つ又は複数の水素原子がアルコキシ基に置き換わったアルキルを表す。   The term “alkoxyl” or “alkoxy” as used herein refers to an alkyl group, as defined below, having an oxygen radical attached thereto. Representative alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propyloxy, tert-butoxy and the like. The term “alkoxyalkyl” refers to an alkyl in which one or more hydrogen atoms are replaced with an alkoxy group.

「エーテル」という用語は、酸素により共有結合した２つの炭化水素である。   The term “ether” is two hydrocarbons covalently bonded by oxygen.

「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを表す。好ましい実施形態では、直鎖又は分岐鎖のアルキルは、（特に記述のない限り）１２個以下、例えば１個〜１２個、１個〜８個、１個〜６個又は１個〜４個の炭素原子をその骨格に有する。例となるアルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル（例えばｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル）、ペンチル（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル又はペンタン−３−イル）、ヘキシル及びヘプチルが挙げられる。   The term “alkyl” refers to a radical of a saturated aliphatic group, including straight chain alkyl groups and branched chain alkyl groups. In preferred embodiments, the linear or branched alkyl has no more than 12 (unless otherwise stated), such as 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, or 1 to 4 It has a carbon atom in its skeleton. Exemplary alkyl moieties include methyl, ethyl, propyl (eg n-propyl or isopropyl), butyl (eg n-butyl, isobutyl or t-butyl), pentyl (eg n-pentyl, isopentyl or pentan-3-yl). ), Hexyl and heptyl.

「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。 The term “alkylene” refers to divalent alkyl, such as —CH ₂ —, —CH ₂ CH ₂ — and —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —.

「アルコキシレン」という用語は、ＣＨ_２が酸素で置換されたアルキレンを表す。例えば、アリールアルコキシレンは、アルキレンが酸素を介してアリール基と結合した基を表す。任意に置換されたヘテロアリールアルコキシレンはアルキレンが酸素を介してヘテロアリール基と結合した基を表す。 The term “alkoxylen” refers to an alkylene in which CH ₂ is substituted with oxygen. For example, arylalkoxylen represents a group in which alkylene is bonded to an aryl group through oxygen. An optionally substituted heteroarylalkoxylen represents a group in which alkylene is attached to a heteroaryl group through an oxygen.

「アミノ」という用語は−ＮＨ_２を表す。 The term “amino” refers to —NH ₂ .

「アミノアルキル」という用語は、１つ又は複数の水素原子がアミノ基に置き換わったアルキルを表す。   The term “aminoalkyl” refers to an alkyl in which one or more hydrogen atoms are replaced with an amino group.

「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語はそれぞれ、−ＮＨ（アルキル）ラジカル及び−Ｎ（アルキル）_２ラジカルを表す。 The terms “alkylamino” and “dialkylamino” refer to the —NH (alkyl) radical and —N (alkyl) ₂ radical, respectively.

「アラルキルアミノ」又は「アリールアルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ（アラルキル）ラジカルを表す。「アルキルアミノアルキル」という用語は、（アルキル）ＮＨ−アルキル−ラジカルを表し、「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、（アルキル）_２Ｎ−アルキル−ラジカルを表す。 The term “aralkylamino” or “arylalkylamino” refers to an —NH (aralkyl) radical. The term “alkylaminoalkyl” represents a (alkyl) NH-alkyl-radical and the term “dialkylaminoalkyl” represents a (alkyl) ₂ N-alkyl-radical.

「アミド」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）−置換基又はＣ（Ｏ）ＮＨ_２置換基を表す。 The term “amide” refers to a —NHC (O) -substituent or C (O) NH ₂ substituent.

「アリール」という用語は６炭の単環、１０炭の二環、又は１４炭の三環の芳香環系を表し、各環の０個、１個、２個、３個又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキルを表す。例となるアラルキルとしては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、フェネチル基及びトリチル基が挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアルケニル」という用語は、アリールで置換されたアルケニルを表す。「アリールアルキニル」という用語は、アリールで置換されたアルキニルを表す。「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキル」等の用語は、アルキル基のサイズに対するさらなる限定として解釈するものとする。「アリールアルコキシ」という用語は、アリールで置換されたアルコキシを表す。「アリーレニル（arylenyl）」という用語は、二価アリール（すなわち−Ａｒ−）を表す。 The term “aryl” refers to a 6-carbon monocyclic, a 10-carbon bicyclic, or a 14-carbon tricyclic aromatic ring system with 0, 1, 2, 3 or 4 atoms in each ring. May be substituted with a substituent. Examples of aryl moieties include, but are not limited to phenyl, naphthyl, and the like. The term “arylalkyl” or “aralkyl” refers to an alkyl substituted with an aryl. Exemplary aralkyls include, but are not limited to, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 9-fluorenyl, benzhydryl, phenethyl and trityl. . The term “arylalkenyl” refers to alkenyl substituted with aryl. The term “arylalkynyl” refers to alkynyl substituted with aryl. Terms such as “aryl C ₂ -C ₆ alkyl” are to be interpreted as further limitations on the size of the alkyl group. The term “arylalkoxy” refers to alkoxy substituted with aryl. The term “arylenyl” refers to divalent aryl (ie, —Ar—).

「シクロアルキル」又は「シクリル」という用語は本明細書で用いられる場合、３個〜１２個の炭素、好ましくは３個〜８個の炭素、及びより好ましくは３個〜６個の炭素を有する飽和及び部分的に不飽和の環状炭化水素基を含み、該シクロアルキル基は任意に置換されていてもよい。例となるシクリル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクリル部分には架橋及び縮合（fused）した環系の両方も含まれる。シクリル基は、さらなる環系と縮合したものも含み、これは飽和又は不飽和であってもよい。そのためシクリル基は一方の環が飽和又は部分的に不飽和であり、もう一方が完全に不飽和である二環式基（例えばインダニル）であり得る。   The term “cycloalkyl” or “cyclyl” as used herein has 3 to 12 carbons, preferably 3 to 8 carbons, and more preferably 3 to 6 carbons. Including saturated and partially unsaturated cyclic hydrocarbon groups, the cycloalkyl group may be optionally substituted. Exemplary cyclyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Cyclyl moieties include both bridged and fused ring systems. Cyclyl groups also include those fused with additional ring systems, which may be saturated or unsaturated. Thus, a cyclyl group can be a bicyclic group (eg, indanyl) where one ring is saturated or partially unsaturated and the other is fully unsaturated.

「シクリルアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、シクリル基で置換されたアルキル基を表す。シクリルアルキルは、アルキル基の１つ以上の水素原子がシクリル基に置き換わった基を含む。   The term “cyclylalkyl” as used herein refers to an alkyl group substituted with a cyclyl group. Cyclylalkyl includes groups in which one or more hydrogen atoms of an alkyl group has been replaced with a cyclyl group.

「シクロアルキルアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。   The term “cycloalkylalkyl” as used herein refers to an alkyl group substituted with a cycloalkyl group.

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の任意のラジカルを表す。   The term “halo” or “halogen” refers to any radical of fluorine, chlorine, bromine or iodine.

「ハロアルキル」という用語は、基上で利用可能な任意の数の水素がハロゲン原子で置き換えられ得るアルキル基を表す。代表的なハロアルキル基としては、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣｌＣＦ_３、−ＣＨＢｒ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２及び−ＣＨ_２ＣＦ_３が挙げられるが、これらに限定されない。「フルオロアルキル」という用語は、基上で利用可能な任意の数の水素がフッ素原子で置き換えられ得るアルキル基を表す。代表的なフルオロアルキル基としては、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＦＣＦ_３、−ＣＨＦ_２及び−ＣＦ_３が挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基上で利用可能な任意の数の水素がハロゲン原子で置き換えられ得るアルコキシ基を表す。代表的なハロアルコキシ基としては、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２ＣｌＣＦ_３、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＦ_２又は−ＯＣＦ_３が挙げられるが、これらに限定されない。「フルオロアルコキシ」という用語は、基上で利用可能な任意の数の水素がフッ素原子で置き換えられ得るアルコキシ基を表す。代表的なフルオロアルコキシ基としては、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_２ＦＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２又は−ＯＣＦ_３が挙げられるが、これらに限定されない。 The term “haloalkyl” refers to an alkyl group in which any number of available hydrogens on the group may be replaced with a halogen atom. Representative haloalkyl _{groups, -CH 2 Cl, -CH 2 ClCF} 3, -CHBr 2, -CF 3, -CH 2 F, including but -CHF ₂ and _-CH 2 CF _3, are not limited to . The term “fluoroalkyl” refers to an alkyl group in which any number of available hydrogens on the group can be replaced with a fluorine atom. Representative fluoroalkyl groups include, but are not limited to, —CH ₂ F, —CH ₂ FCF ₃ , —CHF ₂ and —CF ₃ . The term “haloalkoxy” refers to an alkoxy group in which any number of available hydrogens on the alkyl group may be replaced with a halogen atom. Exemplary haloalkoxy _{groups, -OCH 2 Cl, -OCH 2 ClCF} 3, -OCHBr 2, including but -OCHF ₂ or -OCF _3, are not limited to. The term “fluoroalkoxy” refers to an alkoxy group in which any number of available hydrogens on the group may be replaced with a fluorine atom. Representative fluoroalkoxy _{group, -OCH 2 F, -OCH 2 FCF} 3, including but -OCHF ₂ or -OCF _3, are not limited to.

「ヘテロ原子」という用語は本明細書で使用される場合、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましくはヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄、リン及びケイ素である。ヘテロ原子は任意の酸化状態（例えば窒素、硫黄、リン又はケイ素の任意の酸化形態）及び任意の荷電状態（例えば任意の塩基性窒素の四級化形態）で存在してもよく、これには複素環式環の置換性の窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）又はＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合）が含まれる。 The term “heteroatom” as used herein means an atom of any element other than carbon or hydrogen. Preferably the heteroatoms are nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus and silicon. Heteroatoms may exist in any oxidation state (eg any oxidation form of nitrogen, sulfur, phosphorus or silicon) and any charge state (eg quaternized form of any basic nitrogen), including Heterocyclic ring substituting nitrogen, such as N (for 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl), NH (for pyrrolidinyl) or NR ⁺ (for N-substituted pyrrolidinyl) is included.

「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるへテロ原子を、単環の場合１個〜３個、二環の場合１個〜６個、又は三環の場合１個〜９個（例えば単環、二環又は三環の場合それぞれ、炭素原子及び１個〜３個、１個〜６個、又は１個〜９個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子）有する、芳香族の５員〜８員の単環、８員〜１２員の二環、又は１１員〜１４員の三環の環系を表し、各環の０個、１個、２個、３個又は４個の原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フリル又はフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニル又はチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル等が挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」という用語又は「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを表す。「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルケニルを表す。「ヘテロアリールアルキニル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキニルを表す。「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシを表す。   The term “heteroaryl” refers to 1 to 3 heteroatoms selected from O, N or S, 1 to 6 for bicyclic, or 1 to 3 for tricyclic Aroma having 9 (for example monocyclic, bicyclic or tricyclic, respectively, carbon atoms and 1 to 3, 1 to 6, or 1 to 9 heteroatoms of N, O or S) Represents a 5- to 8-membered monocyclic, 8- to 12-membered bicyclic, or 11- to 14-membered tricyclic ring system, each having 0, 1, 2, 3 or Four atoms may be substituted with a substituent. Examples of heteroaryl groups include pyridyl, furyl or furanyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrimidinyl, thiophenyl or thienyl, quinolinyl, indolyl, thiazolyl, oxazolyl and the like. The term “heteroarylalkyl” or “heteroaralkyl” refers to an alkyl substituted with a heteroaryl. The term “heteroarylalkenyl” refers to alkenyl substituted with heteroaryl. The term “heteroarylalkynyl” refers to alkynyl substituted with heteroaryl. The term “heteroarylalkoxy” refers to alkoxy substituted with heteroaryl.

「ヘテロアリール」という用語は、５個〜１４個の環原子、好ましくは５個、６個、９個又は１０個の環原子を有し、環状に並んだ６個、１０個又は１４個のπ電子を共有し、炭素原子の他に１個〜５個のヘテロ原子を有する、基を表す。ヘテロアリール基は、単環、二環、三環又は多環、好ましくは単環、二環又は三環、より好ましくは単環又は二環であり得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換される場合、ヘテロアリールはその対応する互変異性体も含む。「ヘテロアリール」という用語は本明細書で使用される場合、複素環式芳香族環が１つ又は複数のアリール環と縮合した基も含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「複素環式芳香族」という用語と区別なく使用することができ、それらの用語のいずれもが任意に置換された環を含む。ヘテロアリールの環窒素原子は酸化され、対応するＮ−オキシド化合物を形成していてもよい。酸化された環窒素原子を有するかかるヘテロアリールの非限定的な例はＮ−オキソピリジルである。   The term “heteroaryl” has 5 to 14 ring atoms, preferably 5, 6, 9 or 10 ring atoms, in a ring, 6, 10 or 14 rings. It represents a group that shares π electrons and has 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms. A heteroaryl group may be monocyclic, bicyclic, tricyclic or polycyclic, preferably monocyclic, bicyclic or tricyclic, more preferably monocyclic or bicyclic. When heteroaryl is substituted by a hydroxy group, heteroaryl also includes its corresponding tautomer. The term “heteroaryl”, as used herein, also includes groups where a heteroaromatic ring is fused with one or more aryl rings. Non-limiting examples of heteroaryl groups include thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, Naphthyridinyl, pteridinyl, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolidinyl, carbazolylyl, carbazolylyl, carbazolylyl , Tetrahydroquinolinyl, tetrahi Roisokinoriniru and pyrido [2,3-b] -1,4- oxazin -3 (4H) - on the like. The term “heteroaryl” can be used interchangeably with the terms “heteroaryl ring”, “heteroaryl group” or “heteroaromatic”, any of which terms are optionally substituted Includes rings. The heteroaryl ring nitrogen atom may be oxidized to form the corresponding N-oxide compound. A non-limiting example of such a heteroaryl having an oxidized ring nitrogen atom is N-oxopyridyl.

「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を表す。ヘテロアラルキルは２つ以上の水素原子がヘテロアリール基に置き換わった基を含む。   The term “heteroarylalkyl” or “heteroaralkyl” refers to an alkyl group substituted by a heteroaryl. Heteroaralkyl includes groups in which two or more hydrogen atoms have been replaced with heteroaryl groups.

本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」という用語は、区別なく使用され、上で規定のように、飽和又は部分的に不飽和し、炭素原子の他に１つ又は複数、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子を有する、安定した３員〜８員の単環又は７員〜１０員の二環の複素環式部分を表す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例えば、酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を０個〜３個有する、飽和又は部分的に不飽和の環において、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２／ｙ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）又はＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合）であり得る。複素環式環は任意のヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基と結合し、安定した構造をもたらすことができ、環原子のいずれかが任意に置換されていてもよい。かかる飽和又は部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環は単環、二環、三環又は多環、好ましくは単環、二環又は三環、より好ましくは単環又は二環であり得る。さらに、複素環式環はヘテロシクリル環が１つ又は複数のアリール環、ヘテロアリール環又はシクリル環と縮合した基も含む。複素環式環の環窒素原子は酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシ化合物を形成していてもよい。 As used herein, the terms “heterocycle”, “heterocyclyl” and “heterocyclic ring” are used interchangeably and as defined above are saturated or partially unsaturated, carbon Represents a stable 3 to 8 membered monocyclic or 7 to 10 membered bicyclic heterocyclic moiety having one or more, preferably 1 to 4 heteroatoms in addition to the atoms. When used in reference to a ring atom of a heterocycle, the term “nitrogen” includes substituted nitrogen. For example, in a saturated or partially unsaturated ring having 0 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, nitrogen is N (in the case of 3,4-dihydro-2 / y-pyrrolyl) , NH (for pyrrolidinyl) or NR ⁺ (for N-substituted pyrrolidinyl). A heterocyclic ring can be attached to its pendant group at any heteroatom or carbon atom that results in a stable structure, and any of the ring atoms may be optionally substituted. Examples of such saturated or partially unsaturated heterocyclic radicals include tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, piperidinyl, decahydroquinolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, dioxanyl, dioxolanyl, diazepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl, morpholinyl And thiomorpholinyl, but are not limited thereto. The heterocyclyl ring may be monocyclic, bicyclic, tricyclic or polycyclic, preferably monocyclic, bicyclic or tricyclic, more preferably monocyclic or bicyclic. In addition, heterocyclic rings also include groups in which a heterocyclyl ring is fused with one or more aryl rings, heteroaryl rings or cyclyl rings. The ring nitrogen atom of the heterocyclic ring may be oxidized to form the corresponding N-hydroxy compound.

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を表す。ヘテロシクリルアルキルは２つ以上の水素原子がヘテロシクリル基に置き換わった基を含む。   The term “heterocyclylalkyl” refers to an alkyl group substituted by a heterocyclyl. Heterocyclylalkyl includes groups in which two or more hydrogen atoms have been replaced with heterocyclyl groups.

「ヘトアラルキル（hetaralkyl）」及び「ヘテロアラルキル」という用語は本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的なヘテロアラルキル基としては、メチルピリジル又はメチルピリミジルが挙げられるが、これらに限定されない。   The terms “hetaralkyl” and “heteroaralkyl” as used herein refer to an alkyl group substituted with a heteroaryl group. Exemplary heteroaralkyl groups include, but are not limited to, methylpyridyl or methylpyrimidyl.

「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるへテロ原子を、単環の場合１個〜３個、二環の場合１個〜６個、又は三環の場合１個〜９個（例えば単環、二環又は三環の場合それぞれ、炭素原子及び１個〜３個、１個〜６個、又は１個〜９個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子）有する、非芳香族の５員〜８員の単環、５員〜１２員の二環、又は１１員〜１４員の三環の環系を表し、各環の０個、１個、２個又は３個の原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルが挙げられ、架橋及び縮合した環系の両方を含む。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルを表す。   The term “heterocyclyl” or “heterocyclylalkyl” refers to a heteroatom selected from O, N or S having 1 to 3 monocyclic, 1 to 6 bicyclic, or tricyclic 1 to 9 (for example, in the case of monocyclic, bicyclic or tricyclic respectively, carbon atoms and 1 to 3, 1 to 6, or 1 to 9 heteroatoms of N, O or S Represents a non-aromatic 5- to 8-membered monocyclic, 5- to 12-membered bicyclic, or 11- to 14-membered tricyclic ring system, wherein 0, 1 and 2 of each ring One or three atoms may be substituted with a substituent. Examples of heterocyclyl groups include piperazinyl, pyrrolidinyl, dioxanyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl and include both bridged and fused ring systems. The term “heterocyclylalkyl” refers to an alkyl substituted with a heterocyclyl.

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を表す。   The term “heterocyclylalkyl” as used herein refers to an alkyl group substituted with a heterocyclic group.

「ヘテロアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、鎖中の炭素原子の１つ又は複数が独立してヘテロ原子に置き換わった、飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を表す。例となるヘテロ原子としては、Ｏ、Ｓ及びＮが挙げられる。   The term “heteroalkyl” as used herein refers to a saturated or unsaturated linear or branched aliphatic group in which one or more of the carbon atoms in the chain is independently replaced with a heteroatom. Represents. Exemplary heteroatoms include O, S, and N.

アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基等が任意に置換されたものとして記載される場合、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクリル部分、ヘテロシクリル部分とアルキル部分とのいずれか又は両方が独立して任意に置換又は非置換であってもよいことを意図する。   When an aralkyl group, heteroaralkyl group, cyclylalkyl group, heterocyclylalkyl group, etc. are described as optionally substituted, an aryl moiety, heteroaryl moiety, cyclyl moiety, either or both of a heterocyclyl moiety and an alkyl moiety It is intended that may independently be optionally substituted or unsubstituted.

「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ又は複数の水素原子がヒドロキシ基に置き換わったアルキルを表す。   The term “hydroxyalkyl” refers to an alkyl in which one or more hydrogen atoms are replaced with a hydroxy group.

「オキソ」という用語は、炭素と結合する場合カルボニル、窒素と結合する場合Ｎ−オキシド、及び硫黄と結合する場合スルホキシド又はスルホンを形成する酸素原子（＝Ｏ）を表す。   The term “oxo” refers to an oxygen atom (═O) that forms a carbonyl when bound to carbon, an N-oxide when bound to nitrogen, and a sulfoxide or sulfone when bound to sulfur.

「チオアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、結合点が上で規定のように、硫黄原子とアルキル基との間にある−Ｓ（アルキル）基を表す。   The term “thioalkyl”, as used herein, represents an —S (alkyl) group in which the point of attachment is between a sulfur atom and an alkyl group, as defined above.

「チオノ」又は「チオキソ」という用語は、炭素と結合する場合、チオケトンを形成する硫黄原子（＝Ｓ）を表す。   The term “thiono” or “thioxo” represents a sulfur atom (═S) that, when attached to carbon, forms a thioketone.

「置換された（substituted）」という用語は、骨格の１つ又は複数の炭素上で水素が置換基に置き換わっていることを表す。「置換」又は「で置換された」はかかる置換が置換原子及び置換基の許容される原子価に従うものであり、該置換により例えば転位、環化、脱離（elimination）等による自発的な変換を受けない安定した化合物が生じるという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の許容可能な置換基を全て含むと考えられる。広範な態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の非環状及び環状の分岐鎖及び非分岐鎖の炭素環式及び複素環式の芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は１つ又は複数であり、適切な有機化合物と同じ又は異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有してもよい。   The term “substituted” refers to the replacement of hydrogen with a substituent on one or more carbons of the backbone. “Substituted” or “substituted by” means that such substitution is in accordance with the permissible valence of the substituted atom and substituent, and the substitution results in spontaneous conversion, eg, by rearrangement, cyclization, elimination, etc. It will be understood that it includes an implicit condition that results in a stable compound that is not subject to As used herein, the term “substituted” is considered to include all permissible substituents of organic compounds. In a broad aspect, acceptable substituents include acyclic and cyclic branched and unbranched carbocyclic and heterocyclic aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. The permissible substituent is one or more and may be the same or different from the appropriate organic compound. For purposes of the present invention, a heteroatom such as nitrogen may have any permissible substituent of the organic compounds described herein that satisfy the hydrogen substituent and / or the valence of the heteroatom. .

「置換基」という用語は、本明細書に記載の部分上で「置換された」基を表す。任意の置換基上の任意の原子が置換されていてもよい。置換基は本明細書に記載の任意の置換基を含み得る。例示的な置換基としては、アルキル（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２の直鎖又は分岐鎖のアルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えばＣＦ_３等のペルフルオロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ_３等のペルフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ_３Ｈ、スルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−（ここでは、酸素が近接原子と結合する）、エチレンジオキシ、オキソ、チオキソ（例えばＣ＝Ｓ）、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎアルキル（ここではｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）_ｎアリール（ここではｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）_ｎヘテロアリール（ここではｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）_ｎヘテロシクリル（ここではｎは０〜２である）、アミン（モノ−、ジ−のアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、及びそれらの組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ−、ジ−のアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、及びそれらの組合せ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−のアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及びそれらの組合せ）が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、基上の置換基は独立して任意の１つの単一の上述の置換基又は上述の置換基の任意のサブセットである。別の態様では、置換基自体が上に記載の置換基のいずれか１つで置換されていてもよい。 The term “substituent” refers to a “substituted” group on a moiety described herein. Any atom on any substituent may be substituted. Substituents can include any of the substituents described herein. Exemplary substituents include alkyl (eg, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12 linear or branched alkyl), cycloalkyl, haloalkyl (eg, Perfluoroalkyl such as CF ₃ ), aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, alkoxy, haloalkoxy (eg, perfluoroalkoxy such as OCF ₃ ), halo, hydroxy, carboxy , Carboxylate, cyano, nitro, amino, alkylamino, SO ₃ H, sulfate, phosphate, methylenedioxy (—O—CH ₂ —O—, where oxygen is bound to a neighboring atom), ethylenedioxy, Oxo, thioxo For example C = S), imino (alkyl, aryl, aralkyl), the S _{(O) n} alkyl (where n is 0-2), S _{(O) n} aryl (here n is 0-2) , S (O) _n heteroaryl (where n is 0-2), S (O) _n heterocyclyl (where n is 0-2), amine (mono-, di-alkyl, cycloalkyl) , Aralkyl, heteroaralkyl, aryl, heteroaryl, and combinations thereof), ester (alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, aryl, heteroaryl), amide (mono-, di-alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, aryl, hetero Aryl, and combinations thereof), sulfonamides (mono-, di-alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, and combinations thereof) In one embodiment, the substituents on the group are independently any one single above-mentioned substituent or any subset of the above-described substituents. Then, the substituent itself may be substituted with any one of the substituents described above.

本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という語句は、「置換又は非置換」という語句と区別なく使用される。概して、「任意に」という用語が先行しているか否かにかかわらず、「置換された」という用語は、置換により安定した又は化学的に実現可能な化合物がもたらされる場合、指定部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルに置き換わっていることを意味する。「置換性」という用語は、指定の原子に関して使用する場合、水素ラジカルが原子と結合し、その水素原子を好適な置換基のラジカルに置き換えることができることを意味する。特に指定のない限り、「任意に置換された」基は該基の各置換性の位置に置換基を有してもよく、任意の所定の構造において２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は位置ごとに同じであっても又は異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成がもたらされるものが好ましい。   As used herein, the phrase “optionally substituted” is used interchangeably with the phrase “substituted or unsubstituted”. In general, the term “substituted”, whether preceded by the term “optionally”, refers to the hydrogen radical of the designated moiety when the substitution results in a stable or chemically feasible compound. Is replaced by a radical of a particular substituent. The term “substituent”, when used with respect to a specified atom, means that a hydrogen radical can be attached to an atom and replaced with a radical of a suitable substituent. Unless otherwise specified, an “optionally substituted” group may have a substituent at each substitutable position of the group, and two or more positions in any given structure are selected from the specified groups Where the substituents can be the same or different at each position, when they can be substituted with more than one substituent. Combinations of substituents envisioned by this invention are preferably those that result in the formation of stable or chemically feasible compounds.

本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という用語は置換又は非置換を意味する。   As used herein, the term “optionally substituted” means substituted or unsubstituted.

本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、原子間に少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む部分を表す。「部分的に不飽和」という用語は、例えばアリール又はヘテロアリールのように、１つ又は複数の不飽和部位を有するが、完全には不飽和でない環を包含する。   As used herein, the term “partially unsaturated” refers to a moiety that includes at least one double or triple bond between atoms. The term “partially unsaturated” includes rings that have one or more sites of unsaturation but are not fully unsaturated, for example aryl or heteroaryl.

「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない（non-superimposability）特性を有する分子を表し、「アキラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を表す。キラル中心の命名法に関して、「Ｒ」配置及び「Ｓ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告により規定されるようなものである。「鏡像体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を表す。２つの鏡像体の等モル混合物は「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」と呼ばれる。「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の配置が空間的に異なる化合物を表す。例えば、異性体には、シス異性体及びトランス異性体、Ｅ−異性体及びＺ−異性体、Ｒ−鏡像体及びＳ−鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物が含まれる。「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の非対称中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を表す。   The term “chiral” refers to a molecule that has non-superimposability properties, and the term “achiral” refers to a molecule that can be superimposed with a mirror image partner. With respect to chiral center nomenclature, the terms “R” and “S” configurations are as defined by the IUPAC recommendation. The term “enantiomer” refers to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of each other. An equimolar mixture of two enantiomers is called a “racemic mixture” or “racemic compound”. The term “isomer” or “stereoisomer” refers to compounds that have the same chemical structure but differ in the arrangement of atoms or groups in space. For example, isomers include cis and trans isomers, E- and Z-isomers, R-enantiomers and S-enantiomers, diastereomers, (D) -isomers, (L)- Isomers, their racemic mixtures, and other mixtures thereof are included. The term “diastereomers” refers to stereoisomers with two or more centers of dissymmetry and whose molecules are not mirror images of one another.

「投与」又は「投与すること」という用語は、目的とする機能を発揮するために被験体に本発明の化合物又はその組成物を導入する経路を含む。用いることができる投与経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、鞘内）、経口、吸入、直腸及び経皮が挙げられる。医薬組成物は各投与経路に好適な形態により与えられ得る。例えば、これらの組成物を錠剤又はカプセル形態で、注射、吸入、洗眼液、軟膏、坐剤等の投与により、例えば注射、注入又は吸入により；ローション又は軟膏により局所的に；及び坐剤により直腸に投与する。経口投与が好ましい。注射はボーラス注入であっても又は連続注入であってもよい。投与経路に応じて、本明細書に記載の化合物を、その目的とする機能を発揮する能力に悪影響を与え得る自然状態から保護するために、選択された材料でコーティングするか、又は選択された材料で処理することができる。本明細書に記載の化合物又は組成物を単独で、又は上に記載のような別の作用物質若しくは薬学的に許容可能な担体のいずれか、若しくはその両方と併せて投与することができる。本発明に記載の化合物又は組成物を他の作用物質の投与前に、作用物質と同時に、又は作用物質の投与後に投与することができる。さらに、本明細書に記載の化合物をｉｎ ｖｉｖｏでその活性代謝物又はより活性のある代謝物へと変換するプロ−ドラッグ形態で投与することもできる。   The term “administration” or “administering” includes routes by which a compound of the present invention or a composition thereof is introduced into a subject in order to perform a desired function. Examples of administration routes that can be used include injection (subcutaneous, intravenous, parenteral, intraperitoneal, intrathecal), oral, inhalation, rectal and transdermal. The pharmaceutical composition may be given in a form suitable for each route of administration. For example, these compositions in tablet or capsule form, by injection, inhalation, eye wash, ointment, suppository, etc., eg by injection, infusion or inhalation; topically by lotion or ointment; and rectal by suppository To be administered. Oral administration is preferred. The injection may be a bolus injection or a continuous injection. Depending on the route of administration, the compounds described herein are coated with or selected from selected materials to protect against natural conditions that can adversely affect their ability to perform their intended function. Can be processed with materials. A compound or composition described herein can be administered alone or in combination with either another agent as described above, or a pharmaceutically acceptable carrier, or both. The compounds or compositions described in this invention can be administered prior to the administration of other agents, simultaneously with the agents, or after administration of the agents. In addition, the compounds described herein can be administered in pro-drug forms that convert the active metabolite or its more active metabolite in vivo.

本明細書に記載の化合物の「生物活性」という言葉は、応答性のある被験体又は細胞において本明細書に記載の化合物により誘起される全ての活性を含む。生体活性は、これらの化合物により誘起されるゲノム活性及び非ゲノム活性を含む。   The term “biological activity” of a compound described herein includes all activity induced by the compound described herein in a responsive subject or cell. Biological activity includes genomic and non-genomic activity induced by these compounds.

「阻害する（inhibit）」及び「阻害剤」という用語は本明細書で使用される場合、線条体濃縮チロシンホスファターゼ（ＳＴＥＰ）の産生を適度に遅くする若しくは止める、又はＳＴＥＰを低減する若しくは不活性化させる、又はＳＴＥＰ媒介性の生物学的経路を妨げる作用物質を意味する。ＳＴＥＰの阻害剤は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物を含む。化合物は、ＳＴＥＰを阻害すると思われる該化合物の存在下でＳＴＥＰの活性を直接的又は間接的に測定することにより該化合物が阻害剤であるか否かを求めるために評価することができる。ＳＴＥＰ阻害を測定する例となる方法を本明細書の実施例に記載する。   The terms “inhibit” and “inhibitor” as used herein, moderately slow or stop production of striatal enriched tyrosine phosphatase (STEP), or reduce or prevent STEP. It means an agent that is activated or interferes with a STEP-mediated biological pathway. Inhibitors of STEP include compounds of the invention, for example compounds of formula (I), formula (II) or formula (III). A compound can be evaluated to determine whether the compound is an inhibitor by directly or indirectly measuring the activity of STEP in the presence of the compound that appears to inhibit STEP. An exemplary method for measuring STEP inhibition is described in the Examples herein.

「有効量」又は「有効な量」は、必要な期間、被験体への単回又は複数回の投与により、細胞を治療するのに又は障害、例えば本明細書に記載の障害の症状を治癒、緩和、軽減若しくは改善するのに有効な、化合物又は組成物の量を表す。本明細書に記載の化合物の有効量は、被験体の疾患状態、年齢及び体重、並びに被験体において所望の応答を誘起する本明細書に記載の化合物の能力等の因子により異なり得る。投薬レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。有効量は本明細書に記載の化合物の任意の毒性の又は有害な作用（例えば副作用）よりも治療的に有益な効果が上回る量でもある。「有効量」という用語は、必要な期間、投与により（at dosages）、所望の結果を達成するのに、例えば被験体においてタンパク質チロシンホスファターゼ、例えばＳＴＥＰを変調又は調節する、及び／又はタンパク質チロシンホスファターゼ関連障害等の本明細書に記載の障害を治療するのに有効な量を含む。例となる障害としては、認知、学習記憶、神経発生に関連する障害が挙げられる。有効量の化合物は神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安、並びに神経内分泌調節に影響を与えることもできる。   An “effective amount” or “effective amount” is used to treat a cell or cure symptoms of a disorder, eg, a disorder described herein, by single or multiple administrations to a subject for a required period of time. Represents the amount of a compound or composition effective to alleviate, reduce or improve. An effective amount of a compound described herein can vary depending on factors such as the disease state, age and weight of the subject, and the ability of the compound described herein to elicit a desired response in the subject. Dosage regimens can be adjusted to provide the optimum therapeutic response. An effective amount is also an amount that exceeds a therapeutically beneficial effect over any toxic or deleterious effects (eg, side effects) of the compounds described herein. The term “effective amount” refers to at dosages for the required period of time to achieve the desired result, eg, modulate or modulate protein tyrosine phosphatase, eg, STEP, and / or protein tyrosine phosphatase in a subject. An amount effective to treat a disorder described herein, such as a related disorder. Exemplary disorders include those associated with cognition, learning memory, and neurogenesis. An effective amount of the compound can also affect neuroplasticity, pain perception, mood and anxiety, and neuroendocrine regulation.

本明細書に記載の化合物の有効量は、被験体の疾患状態、年齢及び体重、並びに被験体において所望の応答を誘起する本明細書に記載の化合物の能力等の因子により異なり得る。投薬レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。有効量は本明細書に記載の化合物の任意の毒性の又は有害な作用（例えば副作用）よりも治療的に有益な効果が上回る量でもある。   An effective amount of a compound described herein can vary depending on factors such as the disease state, age and weight of the subject, and the ability of the compound described herein to elicit a desired response in the subject. Dosage regimens can be adjusted to provide the optimum therapeutic response. An effective amount is also an amount that exceeds a therapeutically beneficial effect over any toxic or deleterious effects (eg, side effects) of the compounds described herein.

本明細書に記載の化合物の治療的有効量（すなわち有効投与量）は体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、またより好ましくは体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜３０ｍｇ、及びさらにより好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲であり得る。当業者は、疾患又は障害の重症度、被験体の治療歴（previous treatments）、全身の健康及び／又は年齢、並びに存在する他の疾患を含む（がこれらに限定されない）或る特定の因子が被験体を効果的に治療するのに要求される投与量に影響することを理解する。さらに、治療的有効量の本明細書に記載の化合物による被験体の治療は、単回治療を含み得るか、又は好ましくは一連の治療を含み得る。一例としては、被験体を、約１週間〜１０週間、好ましくは２週間〜８週間、より好ましくは約３週間〜７週間、及びさらにより好ましくは約４週間、５週間又は６週間の間、１週間に１回、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の本明細書に記載の化合物で治療する。治療に使用される本明細書に記載の化合物の有効投与量は、特定の治療過程の間に増大又は減少する可能性があることも理解されたい。   The therapeutically effective amount (ie, effective dose) of the compounds described herein is about 0.001 mg to 50 mg per kg body weight, preferably about 0.01 mg to 40 mg per kg body weight, more preferably about 0.000 per kg body weight. It can range from 1 mg to 35 mg, more preferably from about 1 mg to 30 mg per kg body weight, and even more preferably from about 10 mg to 30 mg per kg body weight. Those skilled in the art will be aware of certain factors including, but not limited to, the severity of the disease or disorder, the previous treatments of the subject, general health and / or age, and other diseases present. It will be understood that this will affect the dosage required to effectively treat the subject. Moreover, treatment of a subject with a therapeutically effective amount of a compound described herein can include a single treatment or, preferably, can include a series of treatments. By way of example, the subject may be between about 1 week and 10 weeks, preferably between 2 weeks and 8 weeks, more preferably between about 3 weeks and 7 weeks, and even more preferably between about 4 weeks, 5 weeks, or 6 weeks, Once a week, treat with a compound described herein in the range of about 0.1-20 mg / kg body weight. It should also be understood that the effective dosage of the compounds described herein used for treatment may increase or decrease during a particular course of treatment.

本明細書で使用する場合、障害を予防するのに有効な化合物の量、すなわち化合物の「予防的有効量」は、被験体への単回又は複数回の投与により、障害若しくは障害の症状の発症若しくは再発を予防するか、又はその発生を遅延させるのに有効な量を表す。   As used herein, an amount of a compound effective to prevent a disorder, ie, a “prophylactically effective amount” of a compound, is a single or multiple administration to a subject of a disorder or symptom of the disorder. Represents an amount effective to prevent or delay the onset or recurrence.

「改善された生物学的特性」という言葉は、ｉｎ ｖｉｖｏで有効性が高まる本明細書に記載の化合物に固有の任意の活性を表す。好ましい実施形態では、この用語は本明細書に記載の化合物の任意の定性的又は定量的な改善された治療特性、例えば低減されたオフターゲット効果を表す。   The term “improved biological properties” refers to any activity inherent in the compounds described herein that increases efficacy in vivo. In a preferred embodiment, the term refers to any qualitative or quantitative improved therapeutic property of the compounds described herein, eg, reduced off-target effects.

「変調させる（modulate）」という用語は、所望の最終結果（例えば治療結果）が達成されるような、被験体における少なくとも細胞の亜集団での、例えば本明細書に記載の化合物又は組成物への曝露に応じた酵素の活性の増大又は低減、例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害を表す。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物が本明細書に記載の標的、例えばＳＴＥＰを阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物が本明細書に記載の標的、例えばＳＴＥＰを活性化する。   The term “modulate” refers to a compound or composition, eg, as described herein, at least in a subpopulation of cells in a subject such that a desired end result (eg, therapeutic outcome) is achieved. Represents an increase or decrease in the activity of the enzyme in response to exposure to, for example, activation or inhibition of STEP. In some embodiments, the compounds described herein inhibit a target described herein, eg, STEP. In some embodiments, a compound described herein activates a target described herein, eg, STEP.

本明細書で使用する場合、「被験体」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むように意図される。例となるヒト被験体としては、障害、例えば本明細書に記載の障害を有するヒト患者、又は正常な被験体が挙げられる。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば非哺乳動物（例えばニワトリ、両生類、爬虫類）及び哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜及び／又は農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。   As used herein, the term “subject” is intended to include human and non-human animals. Exemplary human subjects include a human patient having a disorder, eg, a disorder described herein, or a normal subject. The term “non-human animal” refers to all vertebrates such as non-mammals (eg chickens, amphibians, reptiles) and mammals such as non-human primates, livestock and / or animals useful for agriculture, eg sheep, dogs. , Cats, cows, pigs and the like.

本明細書で使用する場合、「治療する（treat）」又は「治療すること（treating）」という用語は、障害、障害の１つ若しくは複数の症状又は障害に対する素因を治癒、修復、緩和、軽減、変化、是正、改良、改善又はこれらに作用するために（例えば障害の少なくとも１つの症状を予防するため又は障害の少なくとも１つの症状の発生を遅らせるために）、障害（例えば本明細書に記載の障害）、障害の症状又は障害に対する素因を有する被験体、例えば患者に、単独で若しくは第２の化合物若しくは組成物と組み合わせて化合物若しくは組成物を適用若しくは投与すること、又は障害（例えば本明細書に記載の障害）、障害の症状又は障害に対する素因を有する被験体、例えば患者由来の単離された組織若しくは細胞、例えば細胞株に化合物若しくは組成物を適用若しくは投与することとして規定される。   As used herein, the terms “treat” or “treating” are used to cure, repair, alleviate, alleviate a disorder, one or more symptoms of a disorder, or a predisposition to a disorder. To change, correct, improve, improve or act on (eg, to prevent at least one symptom of the disorder or to delay the onset of at least one symptom of the disorder), such as described herein. Or a subject having a predisposition to a disorder or a predisposition to a disorder, such as a patient, applying or administering a compound or composition alone or in combination with a second compound or composition, or a disorder (eg, Compound in a subject, eg, a patient-derived isolated tissue or cell, eg, a cell line, having a disorder or a predisposition to the disorder Alternatively, it is defined as applying or administering the composition.

「非経口投与」及び「非経口投与する（administered parenterally）」という用語は本明細書で使用される場合、通常注射による腸内投与及び局所投与以外の投与方式を意味し、これには静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、皮膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内の注射及び注入が含まれるが、これらに限定されない。   The terms “parenteral administration” and “administered parenterally” as used herein refer to modes of administration other than enteral and topical administration, usually by injection, including intravenous Intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subepidermal, intraarticular, subcapsular, intrathecal, intrathecal and intrasternal injection and This includes but is not limited to injection.

「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されることができる部分を有する化合物を含む。一般的に、プロドラッグはエステラーゼにより又は他の機構によりｉｎ ｖｉｖｏで活性薬剤へと代謝される。プロドラッグ及びそれらの使用の例は当該技術分野で既知である（例えばBerge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最終単離及び精製中に、又は精製された化合物をその遊離酸形態若しくはヒドロキシルで好適なエステル化剤と別々に反応させることによりｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理でエステルへと変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換及び非置換の、分岐鎖又は非分岐鎖の低級アルキルエステル部分（例えばプロピオン酸（propionoic acid）エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えばピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えばベンジルエステル）、（例えばメチル置換基、ハロ置換基又はメトキシ置換基で）置換されたアリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステル及びアシルエステルである。他の機構によりｉｎ ｖｉｖｏで活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。   The term “prodrug” or “pro-drug” includes compounds having moieties that can be metabolized in vivo. In general, prodrugs are metabolized in vivo to the active drug by esterases or by other mechanisms. Examples of prodrugs and their uses are known in the art (see, eg, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19). Prodrugs can be prepared in situ during final isolation and purification of the compound, or by reacting the purified compound separately with a suitable esterifying agent in its free acid form or hydroxyl. Hydroxyl groups can be converted to esters by treatment with carboxylic acid. Examples of prodrug moieties include substituted and unsubstituted, branched or unbranched lower alkyl ester moieties (eg, propionic acid esters), lower alkenyl esters, di-lower alkylamino lower alkyl esters (eg, dimethyl). Aminoethyl ester), acylamino lower alkyl ester (eg acetyloxymethyl ester), acyloxy lower alkyl ester (eg pivaloyloxymethyl ester), aryl ester (phenyl ester), aryl lower alkyl ester (eg benzyl ester), (eg Aryl and aryl lower alkyl esters, amides, lower alkyl amides, di-lower alkyl amides, and hydroxy amides substituted (with methyl, halo, or methoxy substituents) It is. Preferred prodrug moieties are propionic acid esters and acyl esters. Also included are prodrugs that are converted to the active form in vivo by other mechanisms.

化合物の「予防的有効量」という言葉は、患者への単回又は複数回の投与により、疾患又は病状を予防又は治療するのに有効な、本明細書の任意の式に記載の、又は別の形で本明細書に記載の化合物の量を表す。   The term “prophylactically effective amount” of a compound is described in any formula herein or otherwise effective to prevent or treat a disease or condition by single or multiple administrations to a patient. Represents the amount of the compound described herein.

「低減されたオフターゲット効果（reduced off-target effects）」という言葉は、ｉｎ ｖｉｖｏで投与する場合、本明細書に記載の化合物により誘起される任意の望ましくない副作用の低減を含むように意図される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は（例えば被験体に投与する場合）心毒性及び／又は肺毒性がほとんどない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は（例えば被験体に投与する場合）幻覚誘発活性がほとんどない。   The term “reduced off-target effects” is intended to include the reduction of any undesirable side effects induced by the compounds described herein when administered in vivo. The In some embodiments, the compounds described herein have little cardiotoxicity and / or pulmonary toxicity (eg, when administered to a subject). In some embodiments, the compounds described herein have little hallucinogenic activity (eg, when administered to a subject).

「選択的」という用語は、第１の標的に対する活性がより大きいことを意味する。幾つかの実施形態では、化合物は第２の標的に比べて少なくとも１．２５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１０倍又は少なくとも１００倍超の第１の標的に対する選択性を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は１つ又は複数の他のタンパク質チロシンホスファターゼに比べてＳＴＥＰに対して選択的である。   The term “selective” means greater activity against the first target. In some embodiments, the compound is at least 1.25 times, at least 1.5 times, at least 2 times, at least 3 times, at least 4 times, at least 5 times, at least 6 times, at least 10 times compared to the second target. Have selectivity for the first target of fold or at least more than 100 fold. In some embodiments, a compound described herein, eg, a compound of formula (I), formula (II), or formula (III), is against STEP relative to one or more other protein tyrosine phosphatases. Is selective.

「被験体」という用語は、セロトニン受容体関連障害を患っている可能性がある、又はそうでなければ本明細書に記載の本発明の化合物の投与により利益を受けることができる生物、例えばヒト及び非ヒト動物を含む。好ましいヒトは、本明細書に記載のようにセロトニン関連障害又はそれに関連した状態を患う又は患いやすいヒト患者を含む。本発明の「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物、例えばげっ歯類、例えばマウス、及び非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、例えばヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等を含む。   The term “subject” refers to an organism, such as a human, that may suffer from a serotonin receptor-related disorder or otherwise benefit from administration of a compound of the invention described herein. And non-human animals. Preferred humans include human patients suffering from or susceptible to serotonin related disorders or conditions associated therewith as described herein. The term “non-human animal” of the present invention refers to all vertebrates such as mammals such as rodents such as mice, and non-mammals such as non-human primates such as sheep, dogs, cows, chickens, amphibians. Including reptiles.

「全身投与」、「全身に投与する（administered systemically）」、「末梢投与」及び「末梢に投与する（administered peripherally）」という用語は本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物（複数可）、薬剤又は他の物質を、患者の系に入り、それにより代謝及び他の同様のプロセスを受けるように投与すること、例えば皮下投与を意味する。   The terms “systemic administration”, “administered systemically”, “peripheral administration” and “administered peripherally”, as used herein, are compounds described herein. (S) means administering a drug or other substance to enter the patient's system and thereby undergo metabolism and other similar processes, eg, subcutaneous administration.

化合物
本明細書に記載の化合物は多様な目的、例えば治療目的に使用することができる。化合物の多くは被験体においてＳＴＥＰ活性を変調させ、例えばＳＴＥＰを阻害するのに使用することができる。 Compounds The compounds described herein can be used for a variety of purposes, such as therapeutic purposes. Many of the compounds can be used to modulate STEP activity in a subject, for example to inhibit STEP.

例となる化合物としては、式（Ｉ）：   Exemplary compounds include those of formula (I):

（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｘ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、ｎ及びｐは式（Ｉ）の化合物に関する項において上で規定されるようなものである）の化合物が挙げられる。好ましい実施形態では、ＬはＮＨであり、Ｂは任意に置換されていてもよいアリール（例えばフェニル）であり、Ｅはアリール（例えばフェニル）であり、ＡはＮであり、ＸはＣＨであり、ＺはＮである。 Wherein A, B, E, L, X, Z, R ¹ , R ² , R ³ , m, n and p are as defined above in the section relating to the compound of formula (I). ). In preferred embodiments, L is NH, B is optionally substituted aryl (eg, phenyl), E is aryl (eg, phenyl), A is N, and X is CH. , Z is N.

例となる化合物としては、式（ＩＩ）：   Exemplary compounds include those of formula (II):

（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ及びｐは式（ＩＩ）の化合物に関する項において上で規定されるようなものである）の化合物が挙げられる。 Wherein A, L, X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , X ⁵ , R ¹ , R ² , R ³ , n and p are defined above in the section relating to the compound of formula (II). Compound).

例となる化合物としては、式（ＩＩＩ）：   Exemplary compounds include those of formula (III):

（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは式（ＩＩＩ）の化合物に関する項において上で規定されるようなものである）の化合物が挙げられる。 Wherein A, L, X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , X ⁵ , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , m and n are as defined above in the section relating to the compound of formula (III) As defined).

例となる化合物としては、式（ＩＶ）：   Exemplary compounds include those of formula (IV):

（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｘ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、ｎ及びｐは式（ＩＶ）の化合物に関する項において上で規定されるようなものである）の化合物が挙げられる。好ましい実施形態では、ＬはＮＨであり、Ｂは任意に置換されていてもよいアリール（例えばフェニル）であり、Ｅはアリール（例えばフェニル）であり、ＡはＮであり、ＸはＣＨであり、ＺはＮである。 Wherein A, B, E, L, X, Z, R ¹ , R ² , R ³ , m, n and p are as defined above in the section relating to the compound of formula (IV). ). In preferred embodiments, L is NH, B is optionally substituted aryl (eg, phenyl), E is aryl (eg, phenyl), A is N, and X is CH. , Z is N.

例となる化合物としては、式（Ｖ）：   Exemplary compounds include those of formula (V):

（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ及びｐは式（Ｖ）の化合物に関する項において上で規定されるようなものである）の化合物が挙げられる。 Wherein A, L, X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , X ⁵ , R ¹ , R ² , R ³ , n and p are defined above in the section relating to the compound of formula (V). Compound).

例となる化合物としては、式（ＶＩ）：   Exemplary compounds include those of formula (VI):

（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは式（ＶＩ）の化合物に関する項において上で規定されるようなものである）の化合物が挙げられる。 Wherein A, L, X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , X ⁵ , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , m and n are as defined above in the section relating to the compound of formula (VI) Compounds as defined).

本発明は、１つ又は複数の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含む。例えば、水素をデュートリウム若しくはトリチウムに置き換えた、炭素を^１３Ｃ濃縮炭素又は^１４Ｃ濃縮炭素に置き換えた、又はフッ素を^１９Ｆ濃縮フッ素に置き換えた以外は本発明の構造を有する化合物が本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツール若しくはプローブとして、又は生物活性剤として有用である。 The present invention includes compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, a compound having the structure of the present invention except that hydrogen is replaced with deuterium or tritium, carbon is replaced with ¹³ C enriched carbon or ¹⁴ C enriched carbon, or fluorine is replaced with ¹⁹ F enriched fluorine. Within range. Such compounds are useful, for example, as analytical tools or probes in biological assays, or as bioactive agents.

本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、特に記述のない限りその原子の任意の安定した同位体（例えば水素では、^２Ｈすなわちデュートリウム及び^３Ｈすなわちトリチウム）を表すことを意味する。本明細書に記載の式は、或る特定の位置の原子が同位体的に濃縮されているか否かを示しても又は示していなくてもよい。特定の位置で同位体的に濃縮されているか否かに関して構造式に何も書かれていない場合、その特定位置の同位体が天然存在度で存在していること、又は特定の位置が１つ又は複数の自然発生する安定した同位体によって同位体的に濃縮されていることが理解されるものとする。例えば、式−ＣＨ_２−は以下の可能性のある構造を表す：−ＣＨ_２−、−ＣＨＤ−又は−ＣＤ_２−。 In the compounds of the present invention, any atom not specifically designated as a particular isotope is any stable isotope of that atom (eg, hydrogen, ² H or deuterium and ³ H unless otherwise stated). That is, tritium). The formulas described herein may or may not indicate whether an atom at a particular position is isotopically enriched. If nothing is written in the structural formula as to whether it is isotopically enriched at a particular position, the isotope at that particular position is present in natural abundance or there is one particular position Or is understood to be isotopically enriched by a plurality of naturally occurring stable isotopes. For example, the formula —CH ₂ — represents the following possible structure: —CH ₂ —, —CHD— or —CD ₂ —.

可変の「Ｄ」はデュートリウムと規定する。   The variable “D” is defined as deuterium.

「化合物（単数又は複数）（"compound" or "compounds"）」という用語は本発明の化合物又は本明細書に記載の化合物に言及する場合、分子の構成原子において同位体的に変動し得ることを除いて同一の化学構造を有する分子の集合体（collection）を表す。これにより、指定の水素原子を含有する特定の化学構造により表された化合物は、その構造において指定の水素位置の１つ又は複数にデュートリウム原子を有する同位体異性体（isotopologues：アイソトポローグ）をより少量しか含有していないことは当業者にとって明らかであろう。また、指定のデュートリウム原子を含有する特定の化学構造により表される化合物は、その構造において指定の水素位置の１つ又は複数に水素原子を有する同位体異性体をより少量しか含有していない。本発明の化合物におけるかかる同位体異性体の相対量は、化合物を作製するのに使用される重水素化試薬の同位体純度、及び化合物を調製するのに使用される様々な合成工程におけるデュートリウムの取り込み効率を含む多くの因子により変わる。かかる同位体異性体の相対量は全体で化合物の５５％未満である。他の実施形態では、かかる同位体異性体の相対量が全体で化合物の５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満又は０．５％未満である。   The term “compound (s)” or “compounds”, when referring to a compound of the invention or a compound described herein, can vary isotopically at the constituent atoms of the molecule. Represents a collection of molecules having the same chemical structure except for. Thus, a compound represented by a specific chemical structure containing a specified hydrogen atom is an isotopologues having a deuterium atom at one or more of the specified hydrogen positions in the structure. It will be apparent to those skilled in the art that they contain lesser amounts of. In addition, a compound represented by a specific chemical structure containing a specified deuterium atom contains a smaller amount of isotope isomers having a hydrogen atom at one or more of the specified hydrogen positions in the structure. . The relative amounts of such isotopic isomers in the compounds of the present invention are the isotopic purity of the deuterating reagent used to make the compound, and deuterium in the various synthetic steps used to prepare the compound. It depends on many factors, including the uptake efficiency. The relative amount of such isotopic isomers is less than 55% of the total compound. In other embodiments, the total relative amount of such isotopic isomers is less than 50%, less than 45%, less than 40%, less than 35%, less than 15%, less than 10%, less than 5%, less than 1% of the compound. Or less than 0.5%.

「同位体異性体」という用語は、その同位体組成だけが本発明の特定の化合物と異なる種を表す。同位体異性体は１つ又は複数の位置での同位体濃縮レベル及び／又は同位体濃縮の位置（複数可）が異なり得る。   The term “isotope isomer” refers to a species that differs only in its isotopic composition from a particular compound of the invention. Isotope isomers can differ in isotopic enrichment level and / or isotopic enrichment location (s) at one or more locations.

本発明の化合物は１つ又は複数の不斉中心を含有し、そのためラセミ化合物及びラセミ混合物、単一鏡像体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じ得る。鏡像体的に濃縮された化合物（例えば６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれ以上の鏡像体過剰率まで分割された化合物）が本明細書に記載される。かかる異性体形態のこれらの化合物全てが本発明に明確に含まれる。本発明の化合物は結合回転を制限することができる連結（例えば炭素−炭素結合）又は置換基、例えば環又は二重結合の存在により生じる制限を含有していてもよい。したがって、シス／トランス及びＥ／Ｚ異性体全てが本発明に明確に含まれる。本発明の化合物は複数の互変異性体形態で示すことができ、またこのような場合、たとえ単一の互変異性体形態だけが示されていたとしても、本発明は全ての互変異性体形態の本明細書に記載の化合物を明確に含む（例えば環系のアルキル化により、複数の部位でアルキル化が起こる可能性があり、本発明はかかる反応生成物を全て明確に含む）。かかる化合物のかかる全ての異性体形態が本発明に明確に含まれる。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形態が本発明に明確に含まれる。   The compounds of the present invention contain one or more asymmetric centers and can thus occur as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, individual diastereomers and diastereomeric mixtures. Enantiomerically enriched compounds (eg, compounds that are resolved to 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% or more enantiomeric excess) are described herein. Is done. All such isomeric forms of these compounds are expressly included in the present invention. The compounds of the present invention may contain linkages that can limit bond rotation (eg, carbon-carbon bonds) or restrictions caused by the presence of substituents such as rings or double bonds. Accordingly, all cis / trans and E / Z isomers are expressly included in the present invention. The compounds of the present invention may be presented in a plurality of tautomeric forms, and in such cases, the present invention will cover all tautomeric forms even if only a single tautomeric form is shown. Specifically included in the body form of the compounds described herein (eg, alkylation of the ring system can result in alkylation at multiple sites, and the present invention explicitly includes all such reaction products). All such isomeric forms of such compounds are expressly included in the present invention. All crystal forms of the compounds described herein are expressly included in the present invention.

天然又は合成の異性体を当該技術分野で既知の幾つかの方法で分離することができる。２つの鏡像体のラセミ混合物を単離する方法としては、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーが挙げられる（例えば“Chiral Liquid Chromatography,” W.J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989)を参照されたい）。鏡像体を従来の分割技法により分離することもできる。例えば、ジアステレオマー塩の形成及び分別晶出を、鏡像体を単離するのに使用することができる。カルボン酸の鏡像体の分離のために、ジアステレオマー塩をブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ等の鏡像体的に純粋なキラル塩基の添加により形成することができる。代替的に、ジアステレオマーエステルをメントール等の鏡像体的に純粋なキラルアルコールを用いて形成することができ、その後ジアステレオマーエステルを分離し、加水分解することにより、遊離した鏡像体的に濃縮されたカルボン酸が得られる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成が起こすことができる。例えば化合物を、ジアステレオマー塩の形成により、例えばキラル塩基、例えば（＋）又は（−）α−メチルベンジルアミンを用いて、又はキラルカラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、鏡像体過剰率（例えば６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれ以上）へと分割することができる。幾つかの実施形態では、生成物をキラルカラム上で直接精製し、鏡像体的に濃縮された化合物を得る。   Natural or synthetic isomers can be separated by several methods known in the art. Methods for isolating a racemic mixture of two enantiomers include chromatography using a chiral stationary phase (see, eg, “Chiral Liquid Chromatography,” WJ Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989). I want to be) Enantiomers can also be separated by conventional segmentation techniques. For example, diastereomeric salt formation and fractional crystallization can be used to isolate enantiomers. For separation of enantiomers of carboxylic acids, diastereomeric salts can be formed by the addition of enantiomerically pure chiral bases such as brucine, quinine, ephedrine, strychnine. Alternatively, diastereomeric esters can be formed using enantiomerically pure chiral alcohols such as menthol, after which the diastereomeric esters are separated and hydrolyzed to give free enantiomers. A concentrated carboxylic acid is obtained. For the separation of optical isomers of amino compounds, the formation of diastereomeric salts can occur by addition of chiral carboxylic or sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, tartaric acid, mandelic acid or lactic acid. For example, compounds may be enantiomerized (eg, by formation of diastereomeric salts, for example using chiral bases such as (+) or (−) α-methylbenzylamine, or by high performance liquid chromatography using a chiral column. 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% or more). In some embodiments, the product is purified directly on a chiral column to yield an enantiomerically enriched compound.

本発明で想定される置換基と変数との組合せは安定した化合物の形成をもたらすものだけである。「安定した」という用語は本明細書で使用される場合、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述される目的（例えば被験体への治療的投与）に有用であるように十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を表す。   Combinations of substituents and variables envisioned by this invention are only those that result in the formation of stable compounds. The term “stable” as used herein has sufficient stability to allow manufacture and is for purposes detailed herein (eg, therapeutic administration to a subject). Represents a compound that maintains the integrity of the compound for a sufficient period of time to be useful.

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）及び式（ＶＩ）の化合物は例えば上に記載の発明の概要で与えられるように本明細書に記載されている。例となる化合物を実施例の項の表１〜表３０に示す。   Compounds of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V) and formula (VI) are described herein, for example as provided in the Summary of the Invention described above. Has been. Exemplary compounds are shown in Tables 1 to 30 in the Examples section.

合成方法
本明細書に記載の化合物を多様な合成方法により調製することができる。代表的な合成を実施例の項に示す。 Synthetic Methods The compounds described herein can be prepared by a variety of synthetic methods. A representative synthesis is shown in the Examples section.

当業者によって理解されるように、本明細書中の式の化合物を合成するさらなる方法は技術分野の通常の技術を有する者（当業者）にとって明らかである。さらに、様々な合成工程を所望の化合物が得られる代替順序又は代替順番で行うことができる。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成的な化学変換及び保護基に対する方法（保護及び脱保護）は当該技術分野で既知であり、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、並びにそれらの改訂版に記載されるようなものが挙げられる。   As will be appreciated by those skilled in the art, additional methods of synthesizing the compounds of the formulas herein will be apparent to those having ordinary skill in the art (those skilled in the art). Furthermore, the various synthetic steps can be performed in an alternate order or order that yields the desired compound. Synthetic chemical transformations and methods for protecting groups (protection and deprotection) useful for synthesizing the compounds described herein are known in the art, eg, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons ( 1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), and their revised versions.

さらに、本明細に開示の化合物を固体支持体上で調製することができる。「固体支持体」という用語は、化合物の同定、単離、精製又は化学反応の選択性を容易にするために、化合物を結合させる物体を表す。かかる物体は当該技術分野で既知であり、例えば、ビーズ、ペレット、ディスク、ファイバー、ゲル、又は粒子、例えばセルロースビース、多孔質ガラスビーズ、シリカゲル、ジビニルベンゼンと任意に架橋し、ポリエチレングリコールと任意にグラフト化したポリスチレンビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、Ｎ，Ｎ’−ビス−アクリロイルエチレンジアミンと任意に架橋したジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーをコーティングしたガラス粒子、剛体の又は半剛体の表面を有する物体が挙げられる。固体支持体は任意にアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はハロ基等の官能基を有し（Obrecht, D. and Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)を参照されたい）、「スプリットアンドプール（split and pool）」又は「平行(parallel)」合成技法、固相及び溶液相合成技法、並びに符号化（encoding）技法等の技法に有用なものが含まれる（例えばCzarnik, A.W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1, 60を参照されたい）。   In addition, the compounds disclosed herein can be prepared on a solid support. The term “solid support” refers to an object to which a compound is attached to facilitate the identification, isolation, purification or chemical reaction selectivity of the compound. Such objects are known in the art, for example, beads, pellets, disks, fibers, gels, or particles, such as cellulose beads, porous glass beads, silica gel, divinylbenzene, optionally cross-linked, and polyethylene glycol optionally. Grafted polystyrene beads, polyacrylamide beads, latex beads, dimethylacrylamide beads optionally cross-linked with N, N'-bis-acryloylethylenediamine, glass particles coated with hydrophobic polymer, objects with rigid or semi-rigid surfaces Is mentioned. The solid support optionally has functional groups such as amino group, hydroxy group, carboxy group or halo group (Obrecht, D. and Villalgrodo, JM, Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)), "split and pool" or "parallel" synthesis techniques, solid and solution phase synthesis techniques, and encoding techniques, etc. (See, for example, Czarnik, AW, Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1, 60).

本明細書に記載の化合物を、選択的な生物学的特性を高めるために付随の適切な官能基を付加して修飾することができる。かかる修飾は当該技術分野で既知であり、所定の生物学的コンパートメント（例えば脳、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的侵入を増大する、経口可用性を増大する、注射による投与を可能にするために可溶性を増大する、代謝を変更する、及び排出率を変更するものが含まれる。   The compounds described herein can be modified by appending appropriate functional groups to enhance selective biological properties. Such modifications are known in the art, increasing administration to a given biological compartment (e.g. brain, blood, lymphatic system, central nervous system), increasing oral availability, administration by injection. Include those that increase solubility, change metabolism, and change excretion rates to allow.

本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な誘導体又はプロドラッグが本明細書に含まれる。「薬学的に許容可能な誘導体又はプロドラッグ」という用語は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩、又は他の誘導体（例えばアミドのイミデート（imidate）エステル）を意味し、これはレシピエントへの投与の際、本明細書に記載の化合物を（直接的又は間接的に）与えることができる。特に有利な誘導体及びプロドラッグは、哺乳動物に投与する場合に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを（例えば経口で投与された化合物を血中へとより容易に吸収させることにより）増大する、又は親種に比べて生物学的コンパートメント（例えば脳又はリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。例示的な実施形態では、プロドラッグは、水溶性又は消化管膜を介した能動輸送を高め、本明細書に記載の式の構造に付加される基を含む誘導体である。別の例示的な実施形態では、プロドラッグは薬剤分子が血液脳関門を通過することが要求される疾患及び病状の治療又は予防に好適である。好ましい実施形態では、プロドラッグは脳に侵入し、そこで活性形態の薬剤分子へと変換する。   Included herein are pharmaceutically acceptable derivatives or prodrugs of the compounds described herein. The term “pharmaceutically acceptable derivative or prodrug” refers to any pharmaceutically acceptable salt, ester, ester salt, or other derivative of a compound of the invention (eg, an imidate ester of an amide). ), Which can be given (directly or indirectly) the compounds described herein upon administration to the recipient. Particularly advantageous derivatives and prodrugs increase the bioavailability of the compounds of the invention when administered to a mammal (eg, by more easily absorbing the orally administered compound into the blood) or the parent. It enhances the delivery of the parent compound to the biological compartment (eg brain or lymphatic system) compared to the species. In an exemplary embodiment, the prodrug is a derivative that enhances water solubility or active transport through the gastrointestinal membrane and includes a group that is added to the structure of the formulas described herein. In another exemplary embodiment, the prodrug is suitable for the treatment or prevention of diseases and conditions where drug molecules are required to cross the blood brain barrier. In a preferred embodiment, the prodrug enters the brain where it converts to the active form of the drug molecule.

本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には薬学的に許容可能な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。好適な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する塩にはアルカリ金属（例えばナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、アンモニウム塩及びＮ−（アルキル）_４ ^＋塩が含まれる。本発明では本明細書に開示される化合物の任意の塩基性の窒素含有基の四級化も想定される。水溶性若しくは油溶性、又は水分散性若しくは油分散性の生成物をかかる四級化により得ることができる。 Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include those derived from pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids and bases. Examples of suitable acid salts include acetate, adipate, benzoate, benzenesulfonate, butyrate, citrate, digluconate, dodecyl sulfate, formate, fumarate, glycolate , Hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate , Nicotinate, nitrate, palmoate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, tosylate and undecanoate Is mentioned. Salts derived from appropriate bases include alkali metal (eg sodium), alkaline earth metal (eg magnesium), ammonium and N- (alkyl) ₄ ⁺ salts. The present invention also contemplates quaternization of any basic nitrogen-containing group of the compounds disclosed herein. Water-soluble or oil-soluble, or water-dispersible or oil-dispersible products can be obtained by such quaternization.

化合物の評価
多様な方法を、ＳＴＥＰ活性を変調させる能力に関して化合物を評価するのに使用することができる。評価方法はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えば酵素ベースのアッセイ）、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞ベースのシグナル伝達アッセイ、及びｉｎ ｖｉｖｏ方法（例えば動物モデルでの試験）を含む。該評価方法は結合活性、ホスファターゼ活性又はＳＴＥＰの下流の活性、例えばＥＲＫの活性を評価することができる。 Evaluation of Compounds A variety of methods can be used to evaluate compounds for their ability to modulate STEP activity. Evaluation methods include in vitro assays (eg, enzyme based assays), in vitro cell based signaling assays, and in vivo methods (eg, testing in animal models). The evaluation method can evaluate binding activity, phosphatase activity or downstream activity of STEP, for example, ERK activity.

例えば、本明細書に記載の化合物は蛍光ベースのホスファターゼアッセイを用いて評価することができる。リン酸塩含有試薬はホスファターゼによる脱リン酸化により、蛍光光度計又は蛍光プレートリーダーを用いて検出することができる蛍光産物を発生するアッセイに使用することができる。データを酵素活性の阻害率（％）で表すことができる。酵素の活性化を示す化合物に関しては、データを阻害率で表すことができるが、負の値となる。   For example, the compounds described herein can be evaluated using a fluorescence-based phosphatase assay. Phosphate-containing reagents can be used in assays that produce a fluorescent product that can be detected by phosphatase dephosphorylation using a fluorimeter or a fluorescence plate reader. Data can be expressed as percent inhibition of enzyme activity. For compounds that show enzyme activation, the data can be expressed as inhibition rates, but negative values.

組成物及び投与経路
本発明は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば本明細書に記載の病状を治療又は予防することができる化合物、例えば本明細書中の任意の式の又はそうでなければ本明細書に記載の化合物）と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物も提供する。 Compositions and Routes of Administration The present invention provides an effective amount of a compound described herein (eg, a compound capable of treating or preventing a condition described herein, eg, of any formula or so herein). Also provided is a pharmaceutical composition comprising a compound described otherwise) and a pharmaceutically acceptable carrier.

本明細書で詳しく説明する組成物は、本明細書で詳しく説明する化合物（例えば本明細書に記載の化合物）のほかにも、存在する場合、本明細書に記載のものを含む疾患又は疾患症状の変調を達成するのに有効な量でさらなる治療薬をも含む。   In addition to the compounds detailed herein (eg, the compounds described herein), the compositions described in detail herein include diseases or disorders that include those described herein, if present. Additional therapeutic agents are also included in an amount effective to achieve symptom modulation.

「薬学的に許容可能な担体又はアジュバント」という用語は、本発明の化合物と共に患者に投与することができ、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与してもその薬理学的活性を破壊することなく、非毒性である担体又はアジュバントを表す。   The term “pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant” can be administered to a patient together with a compound of the invention, and its pharmacological activity even when administered in a dose sufficient to deliver a therapeutic amount of the compound. Represents a carrier or adjuvant that is non-toxic without destroying.

本発明の医薬組成物に使用することができる薬学的に許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬剤送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬品剤形に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ又は他の同様のポリマー送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸、水、塩若しくは電解質の部分グリセリド混合物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、又は２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾された誘導体、又は他の可溶化誘導体を、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるのに有益に使用することもできる。   Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles that can be used in the pharmaceutical compositions of the present invention include ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) such as d- α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, surfactant used in pharmaceutical dosage forms such as Tween or other similar polymer delivery matrices, serum proteins such as human serum albumin, buffers such as phosphate, glycine, sorbic acid, sorbine Potassium acid, saturated vegetable fatty acids, water, salt or electrolyte partial glyceride mixtures such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, magnesium trisilicate, poly Vinyl pyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene - polyoxypropylene - block polymers, polyethylene glycol and wool fat, and the like. Chemically modified such as cyclodextrins such as α-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin, or hydroxyalkyl cyclodextrins including 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin and 3-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Derivatives or other solubilized derivatives can also be beneficially used to enhance delivery of compounds of the formulas described herein.

本発明の医薬組成物は経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻内、口腔、膣内又は埋め込み型リザーバを介して、好ましくは経口投与により又は注射による投与により投与することができる。本発明の医薬組成物は任意の従来的な非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含有していてもよい。場合によっては、配合物のｐＨは、配合された化合物又はその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容可能な酸、塩基又は緩衝液を用いて調整することができる。「非経口」という用語は本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技法を含む。   The pharmaceutical composition of the invention can be administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally or via an implantable reservoir, preferably by oral administration or by administration by injection. . The pharmaceutical compositions of the present invention may contain any conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle. In some cases, the pH of the formulation can be adjusted with a pharmaceutically acceptable acid, base or buffer to increase the stability of the formulated compound or its delivery form. The term “parenteral” as used herein is subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection. Or including injection techniques.

医薬組成物は無菌の注射用の調合液、例えば（for example, as）無菌の注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は好適な分散剤又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０等）及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技法に従って配合することができる。無菌の注射用の調合液は非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒の無菌の注射用の溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。その中でも、利用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒はマンニトール、水、リンガー液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来的に利用されている。この目的のために、合成したモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を利用することができる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容可能な天然油、例えばオリーブ油又はヒマシ油のような、特にそれらのポリオキシエチル化型の注射物質の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース、若しくはエマルション若しくは懸濁液のような薬学的に許容可能な剤形の配合に一般的に使用される同様の分散剤を含有してもよい。Ｔｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎ等の他の一般的に使用される界面活性剤及び／又は他の同様の乳化剤、又は薬学的に許容可能な固体、液体若しくは他の剤形の製造に一般的に使用されるバイオアベイラビリティエンハンサーを、配合の目的で使用してもよい。   The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable preparation, such as a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension may be formulated according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents (such as, for example, Tween 80) and suspending agents. The sterile injectable preparation may be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that can be employed are mannitol, water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil can be employed including synthetic mono- or diglycerides. Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives are particularly useful for the preparation of injectable substances of their polyoxyethylated form, such as pharmaceutically acceptable natural oils such as olive oil or castor oil. These oil solutions or suspensions are similar to those commonly used in formulating pharmaceutically acceptable dosage forms such as long chain alcohol diluents or dispersants, or carboxymethylcellulose, or emulsions or suspensions. You may contain a dispersing agent. Other commonly used surfactants such as Tween or Span and / or other similar emulsifiers, or bios commonly used in the manufacture of pharmaceutically acceptable solids, liquids or other dosage forms Availability enhancers may be used for formulation purposes.

本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルション及び水性懸濁液、分散液及び溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口に許容可能な剤形中で経口投与することができる。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用される担体はラクトース及びコーンスターチを含む。通常平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性の懸濁液及び／又はエマルションを経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせて（is combined with）油相中に懸濁又は溶解することができる。所望に応じて、或る特定の甘味剤及び／又は香味剤及び／又は着色剤を添加することができる。   The pharmaceutical compositions of the present invention can be administered orally in any orally acceptable dosage form including, but not limited to, capsules, tablets, emulsions and aqueous suspensions, dispersions and solutions. In the case of tablets for oral use, carriers commonly used include lactose and corn starch. Usually a smoothing agent such as magnesium stearate is also added. Diluents useful for oral administration in a capsule form include lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions and / or emulsions are administered orally, the active ingredient can be suspended or dissolved in the oil phase is combined with emulsifying and / or suspending agents. If desired, certain sweetening and / or flavoring and / or coloring agents can be added.

本発明の医薬組成物は直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物を、本発明の化合物を室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため直腸内で融解し、活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。   The pharmaceutical compositions of the invention may be administered in the form of suppositories for rectal administration. These compositions are mixed with suitable non-irritating excipients which are solid at room temperature but are liquid at rectal temperature and therefore melt in the rectum to release the active ingredient. Can be prepared. Such materials include, but are not limited to, cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.

本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に接近可能な領域又は器官を含む場合に有用である。皮膚への局所適用のためには、医薬組成物を担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏を用いて配合するものとする。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、石油、白色ワセリン（white petroleum）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられるが、これらに限定されない。代替的に、医薬組成物は、好適な乳化剤により担体中で懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適なローション又はクリームを用いて配合することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物を直腸坐剤配合物により又は好適な浣腸配合物により、下部腸管に局所適用することもできる。局所的な経皮パッチも本発明内に含まれる。   Topical administration of the pharmaceutical composition of the invention is useful when the desired treatment involves areas or organs that are readily accessible by topical application. For topical application to the skin, the pharmaceutical composition should be formulated with a suitable ointment containing the active component suspended or dissolved in a carrier. Carriers for topical administration of the compounds of this invention include, but are not limited to, mineral oil, petroleum, white petroleum, propylene glycol, polyoxyethylene, polyoxypropylene compound, emulsifying wax and water. Alternatively, the pharmaceutical composition can be formulated with a suitable lotion or cream containing the active compound suspended or dissolved in a carrier with suitable emulsifiers. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water. The pharmaceutical composition of the present invention can also be topically applied to the lower intestinal tract by rectal suppository formulation or by a suitable enema formulation. Topically transdermal patches are also included within the present invention.

本発明の医薬組成物を鼻エアロゾル又は吸入により投与することができる。かかる組成物を薬学的配合の分野で既知の技法に従って調製し、ベンジルアルコール又は他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当該技術分野で既知の他の可溶化剤又は分散剤を利用して、生理食塩水溶液として調製することができる。   The pharmaceutical composition of the present invention can be administered by nasal aerosol or inhalation. Such compositions are prepared according to techniques known in the art of pharmaceutical formulation and include benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers that enhance bioavailability, fluorocarbons, and / or other known in the art. It can be prepared as a physiological saline solution using a solubilizer or a dispersant.

本発明の組成物が本明細書に記載の式の化合物と１つ又は複数のさらなる治療薬との組合せを含む場合、化合物及びさらなる治療薬の両方は単剤療法レジメンで通常投与される投与量の約１％〜１００％、より好ましくは約５％〜９５％の投与量レベルで存在するものとする。さらなる治療薬は本発明の化合物とは別々に複数回の投薬レジメンの一部として投与してもよい。代替的に、これらの作用物質は単一組成物中で本発明の化合物と共に混合された単一剤形の一部であり得る。   Where a composition of the invention comprises a combination of a compound of the formulas described herein and one or more additional therapeutic agents, both the compound and the additional therapeutic agent are normally administered in a monotherapy regimen. At a dosage level of about 1% to 100%, more preferably about 5% to 95%. The additional therapeutic agent may be administered as part of a multiple dosage regimen separately from the compound of the present invention. Alternatively, these agents can be part of a single dosage form mixed with a compound of the invention in a single composition.

本明細書に記載の化合物は、例えば注射により、静脈内に、動脈内に、皮下に（subdermally）、腹腔内に、筋肉内に若しくは皮下に；又は経口的に、頬側に、鼻内に、経粘膜的に、局所的に、点眼薬において、又は吸入により、４時間〜１２０時間ごとに体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、代替的には１回の投与当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の投与量で、又は特定の薬剤の要求に従って投与することができる。本明細書に記載の方法により、所望の又は規定の効果を達成するための有効量の化合物又は化合物組成物の投与が意図される。典型的には、本発明の医薬組成物を１日当たり約１回〜約６回、又は代替的に連続注入として投与する。かかる投与は慢性療法又は急性療法として使用することができる。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療対象の宿主、及び特定の投与方式によって変わる。典型的な調合液は約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代替的には、かかる調合液は約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。   The compounds described herein can be administered, for example, by injection, intravenously, intraarterially, subdermally, intraperitoneally, intramuscularly or subcutaneously; or orally, buccal, intranasally. Transmucosally, topically, in eye drops or by inhalation every 4 hours to 120 hours in the range of about 0.5 mg to about 100 mg per kg body weight, alternatively 1 mg to 1000 mg per dose Or according to the requirements of a particular drug. The methods described herein contemplate administration of an effective amount of a compound or compound composition to achieve a desired or defined effect. Typically, the pharmaceutical composition of the invention is administered from about 1 to about 6 times per day, or alternatively as a continuous infusion. Such administration can be used as a chronic or acute therapy. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration. A typical preparation contains from about 5% to about 95% active compound (w / w). Alternatively, such preparations contain from about 20% to about 80% active compound.

上で述べられた用量よりも低い又は高い用量が要求される場合もある。任意の特定の患者に対する特定の投与量及び治療レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬剤の組合せ、疾患、病状又は症状の重症度及び経過、疾患、病状又は症状に対する患者の体内動態（disposition）、並びに治療医師の判断を含む多様な因子によって変わる。   In some cases, doses lower or higher than those stated above may be required. The specific dosage and treatment regimen for any particular patient will depend on the activity, age, weight, general health, sex, diet, administration time, excretion rate, drug combination, disease, condition of the particular compound utilized Or depending on a variety of factors, including the severity and course of the symptoms, the patient's disposition for the disease, condition or symptoms, and the judgment of the treating physician.

患者の病状の改善の際には、必要に応じて維持用量の本発明の化合物、組成物又は組合せを投与することができる。その後、投与量又は投与頻度、又はその両方を、症状が所望のレベルまで緩和された時に病状の改善が保たれるレベルまで症状に応じて低減することができる。しかしながら、疾患症状が再発した際には、患者は長期的な断続的治療が必要となる場合がある。   In ameliorating a patient's condition, a maintenance dose of the compound, composition or combination of the present invention can be administered as necessary. Thereafter, the dosage and / or frequency of administration, or both, can be reduced depending on the symptoms to a level where improvement in the condition is maintained when the symptoms are alleviated to the desired level. However, when disease symptoms recur, patients may need intermittent treatment on a long-term basis.

治療方法
本明細書に記載の化合物及び組成物を、以下の本明細書に記載のものを含む多様な障害を治療、予防及び／又は診断するために培養液中の細胞に（例えばｉｎ ｖｉｔｒｏで若しくはｅｘ ｖｉｖｏで）、又は被験体に（例えばｉｎ ｖｉｖｏで）投与することができる。 Methods of Treatment The compounds and compositions described herein can be applied to cells in culture (eg, in vitro) to treat, prevent, and / or diagnose a variety of disorders, including those described herein below. Or ex vivo), or can be administered to a subject (eg, in vivo).

本明細書に記載の化合物及び組成物を、例えば本明細書に記載の方法を使用して、本明細書に記載の障害、例えばＳＴＥＰの変調（例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害）から利益を受けると考えられる障害を患う被験体に投与することができる。本明細書に記載の化合物及び組成物を、例えば本明細書に記載の方法を使用して、本明細書に記載の障害、例えばＳＴＥＰの変調（例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害）から利益を受けると考えられる障害の危険性がある被験体に投与することができる。   The compounds and compositions described herein benefit from disorders described herein, eg, modulation of STEP (eg, activation or inhibition of STEP) using, for example, the methods described herein. Can be administered to a subject suffering from a possible disorder. The compounds and compositions described herein benefit from disorders described herein, eg, modulation of STEP (eg, activation or inhibition of STEP) using, for example, the methods described herein. Can be administered to a subject at risk for a possible disorder.

ＳＴＥＰの阻害剤はＮＭＤＡ−Ｒのリン酸化を増大することができる。このため幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えばＳＴＥＰを阻害する化合物は、ＮＭＤＡ−Ｒのリン酸化の増大が有益であると考えられる障害を治療するのに有用であり得る。   Inhibitors of STEP can increase NMDA-R phosphorylation. Thus, in some embodiments, compounds described herein, eg, compounds that inhibit STEP, may be useful in treating disorders where increased phosphorylation of NMDA-R may be beneficial. .

ＳＴＥＰの阻害剤は例えばＣＮＳにおいてＥＲＫ１又はＥＲＫ２キナーゼを活性化することができる。このため幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えばＳＴＥＰを阻害する化合物は、ＥＲＫ１又はＥＲＫ２キナーゼの活性化が有益であると考えられる障害を治療するのに有用であり得る。   Inhibitors of STEP can activate ERK1 or ERK2 kinase in the CNS, for example. Thus, in some embodiments, compounds described herein, eg, compounds that inhibit STEP, may be useful in treating disorders in which activation of ERK1 or ERK2 kinase may be beneficial.

本明細書に記載の化合物は、ＣＮＳの障害を含む多様な障害を治療するのに有用であり得る。例となる障害としては、統合失調症、統合失調性障害、大うつ病、双極性障害、認知欠如、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、神経性食欲不振症、薬物依存、虚血性脳卒中、頭部外傷又は脳損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、運動ニューロン疾患、てんかん、神経障害性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー、自閉症及び自閉性障害が挙げられる。   The compounds described herein can be useful for treating a variety of disorders, including disorders of the CNS. Exemplary disorders include schizophrenia, schizophrenia disorder, major depression, bipolar disorder, cognitive deficit, mild cognitive impairment (MCI), Alzheimer's disease (AD), attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) , Dementia, generalized anxiety disorder, panic disorder, obsessive-compulsive disorder, phobia, post-traumatic stress syndrome, anorexia nervosa, drug dependence, ischemic stroke, head trauma or brain injury, Huntington's disease, Parkinson Diseases, spinocerebellar degeneration, motor neuron disease, epilepsy, neuropathic pain, chronic pain, neuropathy, autism and autistic disorders.

本明細書に記載の化合物は、統合失調症；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症；情緒障害；精神障害；気分障害；双極性Ｉ型障害；双極性ＩＩ型障害；うつ病；内因性うつ病；大うつ病；メランコリー型うつ病及び治療抵抗性うつ病；気分変調性障害；気分循環性障害；パニック発作；パニック障害；広場恐怖症；社会不安障害；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；全般性不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー；身体化障害；転換性障害；疼痛障害；心気症；虚偽性障害；解離性障害；性機能障害；***障害；性的興奮障害；***不全；神経性食欲不振症；神経性大食症；睡眠障害；適応障害；アルコール乱用；アルコール中毒；薬物依存；覚醒剤中毒；麻薬中毒；無快感症；医原性無快感症；精神的又は心理的な理由による無快感症；うつ病と関連する無快感症；統合失調症と関連する無快感症；せん妄；認知機能障害；アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患と関連する認知機能障害；アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害；パーキンソン病及び関連する神経変性疾患；統合失調症の認知機能障害；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害；嘔吐；動揺病；肥満症；片頭痛；疼痛（痛み）；精神遅滞；自閉性障害（自閉症）；トゥレット病；チック障害；注意欠陥多動性障害；行為障害；並びにダウン症候群からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用であり得る。   The compounds described herein include schizophrenia; treatment refractory, refractory or chronic schizophrenia; emotional disorders; mental disorders; mood disorders; bipolar type I disorders; bipolar type II disorders; Endogenous depression; major depression; melancholic depression and treatment-resistant depression; mood modulation disorder; mood circulation disorder; panic attack; panic disorder; agoraphobia; social anxiety disorder; obsessive-compulsive disorder; Posttraumatic stress disorder; generalized anxiety disorder; acute stress disorder; hysteria; somatization disorder; conversion disorder; pain disorder; psychosis; false disorder; dissociative disorder; sexual dysfunction; Erectile dysfunction; anorexia nervosa; bulimia nervosa; sleep disorder; adaptation disorder; alcohol abuse; alcohol addiction; drug addiction; stimulant addiction; narcotic addiction; Or for psychological reasons Anxiety associated with depression; anxiety associated with schizophrenia; delirium; cognitive dysfunction; cognitive dysfunction associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases; caused by Alzheimer's disease Cognitive dysfunction; Parkinson's disease and related neurodegenerative diseases; cognitive dysfunction in schizophrenia; cognitive dysfunction caused by treatment resistant, refractory or chronic schizophrenia; vomiting; motion sickness; obesity; Headache; pain (pain); mental retardation; autistic disorder (autism); Tourette disease; tic disorder; attention deficit / hyperactivity disorder; behavioral disorder; and central nervous system disorder selected from the group consisting of Down syndrome It may be useful for treating or preventing.

本明細書に記載の化合物は、統合失調症、統合失調性障害、双極性障害、躁うつ障害、精神病、気分障害及び不安障害、躁病、薬物依存、認知障害、学習障害、学習記憶障害、認知機能障害と関連する老化障害及び神経障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、アルツハイマー関連の認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、ＣＡＤＡＳＩＬ症候群（皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症）、健忘症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、コルサコフ症候群、軽度外傷性頭部損傷（ＭＢＴＩ）、外傷性頭部損傷（ＴＢＩ）、脆弱性Ｘ症候群、脳卒中、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、集中力低下、自閉症、脳性麻痺、脳症及びナルコレプシーから選択される障害を治療又は予防するのに有用であり得る。障害は学習記憶、神経発生、神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安、又は神経内分泌調節に影響を与え得る。障害は認知欠如障害であり得る。障害は疼痛知覚又は神経内分泌調節に関与し得る。   The compounds described herein are schizophrenia, schizophrenic disorder, bipolar disorder, manic-depressive disorder, psychosis, mood disorder and anxiety disorder, mania, drug dependence, cognitive disorder, learning disorder, learning memory disorder, cognition Aging and neurological disorders associated with dysfunction; mild cognitive impairment (MCI), Alzheimer's disease, Alzheimer-related cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, CADASIL syndrome (autosomal dominant cerebral artery with subcortical infarction and leukoencephalopathy Disease), amnesia, Wernicke-Korsakov syndrome, Korsakov syndrome, mild traumatic head injury (MBTI), traumatic head injury (TBI), fragile X syndrome, stroke, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), Obsessive-compulsive disorder (OCD), post-traumatic stress disorder (PTSD), poor concentration, autism, cerebral palsy, encephalopathy and narcolepsy It may be useful for treating or preventing a disorder et selected. Disorders can affect learning memory, neurogenesis, neuroplasticity, pain perception, mood and anxiety, or neuroendocrine regulation. The disorder can be a cognitive deficit disorder. The disorder may be involved in pain perception or neuroendocrine regulation.

統合失調症
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物を統合失調症の治療に使用することができる。統合失調症は精神科診断によるものであり、知覚又はリアリティ表現の異常を特徴とする精神障害を示す。知覚の変容は、視覚、聴覚、味覚、嗅覚及び触覚を含む五感全てに影響し得るが、ほとんどは一般的に幻聴、偏執性妄想若しくは奇抜な妄想、又は解体した会話、及び重大な社会的機能不全若しくは職業的機能不全を伴う思考として現れる。症状の発症は通常、青年期に起こり、母集団のおよそ０．４％〜０．６％が罹患する。診断は患者の経験の自己申告及び挙動の観察に基づく。 Schizophrenia In some embodiments, a compound or composition described herein can be used to treat schizophrenia. Schizophrenia is due to psychiatric diagnosis and refers to a mental disorder characterized by abnormal perception or reality expression. Perceptual transformation can affect all five senses, including vision, hearing, taste, smell and touch, but most commonly hallucinations, paranoid or unusual delusions, or disorganized conversations, and significant social functions Appears as thinking with failure or occupational dysfunction. Symptom onset usually occurs during adolescence, affecting approximately 0.4% to 0.6% of the population. Diagnosis is based on self-reporting of patient experience and observation of behavior.

障害は主に認知に影響を与えると考えられるが、通常、挙動及び感情の慢性的な問題にも寄与する。統合失調症の人は、大うつ病及び不安障害を含む付加的な（合併）病状を有すると考えられる。社会的問題、例えば長期間の失業、貧困及びホームレス状態が一般的である。さらに該障害の人の平均余命は、身体的健康問題の増大及び自殺率の上昇により、障害のない人よりも１０歳〜１２歳短い。   Disabilities are thought to primarily affect cognition, but usually contribute to chronic behavioral and emotional problems. Persons with schizophrenia are thought to have additional (combined) medical conditions including major depression and anxiety disorders. Social issues such as long-term unemployment, poverty and homelessness are common. Furthermore, the life expectancy of persons with disabilities is 10-12 years shorter than those without disabilities due to increased physical health problems and increased suicide rates.

精神障害の分類と診断の手引（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）（ＤＳＭ）には、統合失調症の５つの下位分類が含まれている。これらには、妄想型（妄想及び幻覚が存在するが、思考障害、解体した挙動及び情動の平坦性はない）；解体型（思考障害及び平坦な情動が共に存在する、***型統合失調症としても知られる）；緊張型（被験体がほとんど不動であるか、又は興奮状態で目的のない動きを示す可能性があり、症状には緊張病性昏迷及びろう屈症が含まれ得る）；非定型型（精神病症状が存在するが、妄想型、解体型又は緊張型の基準を満たしていない）；及び残存型（低い強度で陽性症状が存在するのみである）が含まれる。   The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) includes five subclasses of schizophrenia. These include the delusion type (there are delusions and hallucinations, but there is no thought disorder, disorganized behavior and emotional flatness); the disorganization type (thought disorder and flat emotion both exist, as destructive schizophrenia) Strained (subject may be almost immobile or exhibit unintended movements in an arousal state and symptoms may include catatonic stupor and rhinotropism); Typical types (psychotic symptoms exist but do not meet delusional, disorganized, or tensioned criteria); and residual types (only low-intensity positive symptoms are present).

疾病及び関連保健問題の国際統計分類（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems）（第１０版）は２つのさらなるサブタイプを規定している。これらとしては、統合失調症後うつ病（幾らかの低いレベルの統合失調症の症状が依然として存在し得る、統合失調症の後遺症で起こるうつ病エピソード）；及び単純型統合失調症（精神病エピソード歴のない顕著な陰性症状の潜行性及び進行性の発現）が挙げられる。   The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (10th edition) provides for two additional subtypes. These include post-schizophrenia depression (depression episodes that occur in sequelae of schizophrenia, where some low-level schizophrenia symptoms may still exist); and simple schizophrenia (history of psychotic episodes) Insidious and progressive onset of marked negative symptoms without).

統合失調症の治療のための作用物質は、統合失調症の急性期における幻覚、妄想、興奮等のいわゆる陽性症状を改善することができる。統合失調症を治療するための作用物質は、統合失調症の慢性期に観察される無気力、情緒的うつ病、ハイポサイコーシス等のいわゆる陰性症状も改善することができる。   Agents for the treatment of schizophrenia can improve so-called positive symptoms such as hallucinations, delusions, excitement in the acute phase of schizophrenia. Agents for treating schizophrenia can also improve so-called negative symptoms such as lethargy, emotional depression, hypopsychosis observed in the chronic phase of schizophrenia.

統合失調性障害
統合失調性障害は精神科診断によるものであり、気分の高揚若しくは気分の抑圧の反復エピソード、又は知覚の変容と交互に起こる若しくは同時に起こる同時的な気分の高揚及び気分の抑圧を特徴とする精神障害を示す。精神病と呼ばれる障害の知覚変容要素は、視覚、聴覚、味覚、嗅覚及び触覚を含む五感全てに影響し得るが、ほとんどは一般的に幻聴、偏執性妄想若しくは奇抜な妄想、又は解体した会話、並びに重大な社会的機能不全及び職業的機能不全を伴う思考として現れる。気分障害と呼ばれる障害の気分の高揚、気分の抑圧、又は同時的な気分の高揚及び気分の抑圧のエピソード要素は、うつ型及び双極型の病気として広く認識されており、分類は、個体がこれまでに躁病エピソード、軽躁病エピソード又は複合エピソードを有していたか否かに基づく。症状の発症は通常、成人初期で起こり、幼少期（１３歳未満）に診断されることは稀である。障害の生涯有病率は（様々な診断基準を使用する研究のために）不確かであるが、一般的に１パーセント未満であり、場合によっては０．５パーセント〜０．８パーセントの範囲内にあることが認められている。診断は患者の経験の自己申告及び挙動の観察に基づく。今のところ、統合失調性障害に関する実験室の試験は存在しない。１つのグループとして、統合失調性障害の人は統合失調症の人よりも良好な予後を有するが、気分障害を有する人よりも悪い予後を有する。 Schizophrenia disorder is due to a psychiatric diagnosis and includes repeated episodes of mood uplift or mood suppression, or simultaneous mood uplift and mood suppression that occur alternately or simultaneously with perceptual changes. Indicates a characteristic mental disorder. The sensory transformation element of a disorder called psychosis can affect all five senses, including vision, hearing, taste, smell and touch, but most are generally hallucinations, paranoid or unusual delusions, or disorganized conversations, and Appears as a thought with serious social and occupational dysfunction. Episodic elements of mood elevation, mood suppression, or simultaneous mood elevation and mood suppression, called mood disorders, are widely recognized as depressive and bipolar diseases, and classification Based on whether or not you had a manic episode, hypomania episode, or composite episode. Symptoms usually occur in early adulthood and are rarely diagnosed in childhood (under 13 years). The lifetime prevalence of disability is uncertain (for studies using various diagnostic criteria), but is generally less than 1 percent, sometimes in the range of 0.5 percent to 0.8 percent It is recognized that there is. Diagnosis is based on self-reporting of patient experience and observation of behavior. There are currently no laboratory tests for schizophrenia. As one group, people with schizophrenia have a better prognosis than people with schizophrenia, but have a worse prognosis than people with mood disorders.

該障害は主に認知及び感情に影響を与えると考えられるが、通常、挙動及びモチベーションの継続的な問題にも寄与する。統合失調性障害の人は不安障害及び薬物乱用を含む付加的な（合併）病状を有すると考えられる。社会的問題、例えば長期間の失業、貧困及びホームレス状態が一般的である。さらに該障害の人の平均余命は、身体的健康問題の増大及び自殺率の上昇により、障害のない人よりも短い。   The disorder is thought to primarily affect cognition and emotion, but usually also contributes to ongoing problems of behavior and motivation. Persons with schizophrenia are thought to have additional (complex) medical conditions including anxiety disorders and drug abuse. Social issues such as long-term unemployment, poverty and homelessness are common. Moreover, the life expectancy of persons with disabilities is shorter than those without disabilities due to increased physical health problems and increased suicide rates.

認知欠如
本明細書に記載の化合物又は組成物を使用する治療は、認知関連障害に関する認知欠如を改善することができる。認知欠如は、認知能力に対する障壁として作用する任意の特徴を示す包括的な用語である。この用語は包括的な知的能力の欠如、例えば精神遅滞を示すことができるか、この用語は認知能力の特定の欠如（学習障害、失読症）を示すことができるか、又はこの用語はアルコール及びベンゾジアゼピンで見られるような薬剤誘導性の認知／記憶障害を示すことができる。認知欠如は、先天性のものであるか、又は脳損傷、神経障害若しくは精神疾患等の環境因子により引き起こされる場合もある。 Cognitive deficit Treatment using the compounds or compositions described herein can ameliorate cognitive deficits related to cognition related disorders. Cognitive deficit is a generic term that refers to any feature that acts as a barrier to cognitive ability. The term can indicate a lack of comprehensive intellectual ability, such as mental retardation, the term can indicate a specific lack of cognitive ability (learning impairment, dyslexia), or the term is alcohol And drug-induced cognitive / memory impairment as seen with benzodiazepines. Cognitive deficits can be congenital or can be caused by environmental factors such as brain damage, neurological disorders or mental illness.

例となる認知関連障害（例えば認知不全）としては、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、認知症、せん妄、健忘性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病；うつ病、老年性認知症、アルツハイマー病の認知症に関連する記憶欠如を含む記憶障害；認知欠如、又は例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、並びにパラノイア及び躁うつ病等の他の精神障害を含む神経学的病状に関連する認知不全；統合失調症の認知不全；注意欠陥障害（例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））等の注意力及び学習の障害、並びに失読症；発育障害に関連する認知不全、例えばダウン症候群及び脆弱性Ｘ症候群；実行機能の喪失；学習情報の喪失；血管性認知症；統合失調症；認知低下；神経変性障害；並びに他の認知症、例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、又は複合病因による認知症が挙げられるが、これらに限定されない。認知関連障害としては、ＭＣＩに関連する認知不全、並びにレヴィー小体、血管性及び脳卒中後の認知症等の認知症も挙げられるが、これらに限定されない。外科的処置、外傷性脳損傷又は脳卒中に関連する認知不全は本明細書に記載の実施形態に従って治療することもできる。   Exemplary cognitive impairments (eg cognitive deficits) include mild cognitive impairment (MCI), dementia, delirium, amnestic disorder, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; depression, senile dementia, Alzheimer's disease Memory impairment, including memory deficits associated with other dementias; cognitive deficits or others such as Parkinson's disease (PD), Huntington's disease (HD), Alzheimer's disease, depression, schizophrenia, and paranoia and manic depression Cognitive dysfunction associated with neurological conditions including mental disorders of the cognition; cognitive dysfunction of schizophrenia; attention and learning disorders such as attention deficit disorder (eg, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)), and dyslexia; Cognitive deficits associated with developmental disorders such as Down syndrome and fragile X syndrome; loss of executive function; loss of learning information; vascular dementia; schizophrenia; Neurodegenerative disorders; and other dementias such as, but not limited to, dementia due to HIV disease, head trauma, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, or complex etiology Not. Cognition-related disorders include, but are not limited to, cognitive deficits associated with MCI, and dementias such as Lewy bodies, vascular and post-stroke dementia. Cognitive deficits associated with surgical procedures, traumatic brain injury or stroke can also be treated according to embodiments described herein.

大うつ病
大うつ病（臨床的うつ病、大うつ障害、単極性うつ病又は単極性障害としても知られる）は、広汎性の気分低下、自尊心低下、及び正常な楽しい活動への興味又は喜びの喪失を特徴とする精神障害である。大うつ障害の種類には、例えば非定型うつ病、メランコリー型うつ病、精神病性うつ病、緊張型うつ病、分娩後うつ病及び季節性情動障害が含まれる。 Major depression Major depression (also known as clinical depression, major depression disorder, unipolar depression or unipolar disorder) is an interest or pleasure in pervasive mood decline, self-esteem, and normal fun activities It is a mental disorder characterized by loss of Types of major depression include, for example, atypical depression, melancholic depression, psychotic depression, tension depression, postpartum depression and seasonal affective disorder.

双極性障害
躁うつ障害、躁うつ精神病、躁うつ病又は双極性情動障害としても知られる双極性障害は精神科診断によるものであり、臨床的に躁病又はより軽度の場合、軽躁病と称される気分の異常な高揚の１つ又は複数のエピソードの存在により規定される気分障害のカテゴリーを示す。躁病エピソードを経験する個体は一般的にうつ病エピソード若しくは症状、又は躁病及びうつ病の両方の特徴が同時に存在する複合エピソードも経験する。これらのエピソードは通常、「正常な」気分の期間により分断されるが、個体によってはうつ病及び躁病が迅速に交互に起こる可能性があり、これは迅速循環（rapid cycling）として知られている。極端な躁病エピソードにより、妄想及び幻覚等の精神病症状が引き起こされる場合がある。該障害を、経験した気分エピソードの性質及び重症度に基づき、双極性Ｉ型気分循環症、双極性ＩＩ型気分循環症及び他の型の気分循環症にさらに分類しており、この範囲は多くの場合、双極性スペクトルとして示される。 Bipolar disorder Bipolar disorder, also known as manic-depressive disorder, manic-depressive psychosis, manic-depressive disorder, or bipolar affective disorder, is due to psychiatric diagnosis and is referred to as hypomania if clinically mania or milder A category of mood disorders defined by the presence of one or more episodes of abnormal uplifting. An individual who experiences a manic episode generally also experiences a depression episode or symptom, or a complex episode in which both features of depression and depression are present simultaneously. These episodes are usually disrupted by periods of “normal” mood, but in some individuals, depression and mania can occur quickly and alternately, known as rapid cycling. . Extreme manic episodes can cause psychotic symptoms such as delusions and hallucinations. Based on the nature and severity of the mood episodes experienced, the disorder is further classified as bipolar type I mood circulatory, bipolar type II mood circulatory and other types of mood circulatory disease, with a wide range Is shown as a bipolar spectrum.

不安障害
不安障害は、幾つかの異なる形態の異常かつ病理学的な恐怖及び不安を含む包括的な用語である。現在の精神病診断基準は多様な不安障害を認識する。最近の調査により、１８％ものアメリカ人がそれらの１つ又は複数に罹患し得ることが分かっている。 Anxiety disorder Anxiety disorder is a generic term that includes several different forms of abnormal and pathological fear and anxiety. Current diagnostic criteria for psychosis recognize a variety of anxiety disorders. Recent research has shown that as many as 18% of Americans can suffer from one or more of them.

全般性不安障害は、長期間の不安（いずれか１つの対象又は状況に集中するものではない）を特徴とする一般的な慢性障害である。全般性不安を患う人は非特定的な持続性の恐怖及び心配を抱き、日常のあらゆる物事（everyday matters）を気にしすぎるようになる。全般性不安障害は高齢者が罹る最も一般的な不安障害である。   Generalized anxiety disorder is a common chronic disorder characterized by long-term anxiety (not focused on any one subject or situation). People with generalized anxiety have unspecific persistent fears and anxieties and become overwhelmed with everyday matters. Generalized anxiety disorder is the most common anxiety disorder that affects older adults.

パニック障害では、人は強烈な恐怖及び心配の短い発作を患い、これは振戦、悪寒、精神錯乱、眩暈、悪心、呼吸困難も特徴とする。唐突に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖又は不快感としてＡＰＡにより規定されたこれらのパニック発作は、数時間続く場合があり、ストレス、恐怖、又はさらには運動により誘起されることがあるが、特定の原因は必ずしも明らかになっていない。再発性の予期せぬパニック発作に加えて、パニック障害の診断には、上記発作が慢性的な結果：発作の潜在的影響に対する心配、将来の発作に対する持続的恐怖、又は発作に関する挙動の著しい変化のいずれかを有することも要求される。したがって、パニック障害を患う人は特定のパニック障害エピソード以外の症状も経験する。多くの場合、パニック障害を患う人は心拍数の変化に気付くとそれが正常なものであっても、どこか心臓が悪いか、又は別のパニック発作を起こしかかっていると考えるようになる。幾つかの症例で、パニック発作中に身体機能に関する意識の高まり（過覚醒）が起こり、ここでの任意の認識される身体変化は命を脅かす可能性がある病気（すなわち極度の心気症）と解釈される。   In panic disorder, a person suffers from intense terror and short attacks of anxiety, which is also characterized by tremor, chills, mental confusion, dizziness, nausea and dyspnea. These panic attacks, defined by the APA as fear or discomfort that occur suddenly and peak in less than 10 minutes, may last for several hours and may be induced by stress, fear, or even exercise. The specific cause is not necessarily clear. In addition to recurrent and unexpected panic attacks, the diagnosis of panic disorder may include chronic consequences of the above-mentioned seizures: concerns about the potential impact of the seizure, persistent fear of future seizures, or significant changes in behavior related to the seizure It is also required to have either of Thus, a person with a panic disorder also experiences symptoms other than a specific panic disorder episode. In many cases, a person with a panic disorder will notice a change in heart rate, even if it is normal, but thinks that the heart is somehow bad or that another panic attack is about to occur. In some cases, heightened awareness of physical function (hyperarousal) occurs during a panic attack, where any perceived physical change can be life-threatening (ie, extreme psychosis) Is interpreted.

強迫性障害は、主に反復的強迫観念（悲惨で持続的な侵入思考又は想像）及び衝動（特定の行動又は儀式を行う衝動）を特徴とする不安障害の一種である。ＯＣＤ思考パターンは、実際には存在しない因果関係を信じることに関連する限りにおいて、妄信に例えることができる。多くの場合、このプロセスは全く非論理的なものであり、例えば或る特定のパターンでの歩行衝動を、差し迫った危害に対する強迫観念を緩和するために利用することがある。また多くの症例で、衝動は全く不可解なもの、分かりやすいくいうと神経質により誘起される儀式を完結させようとする本能（urge）である。少数の症例では、ＯＣＤを患う人は顕在的な衝動なく強迫観念のみを抱く場合があり、ＯＣＤを患う人のごく少数が衝動のみを抱く。   Obsessive-compulsive disorder is a type of anxiety disorder characterized primarily by repetitive obsessions (disastrous and persistent intrusive thoughts or imaginations) and urges (urges to perform specific actions or rituals). OCD thought patterns can be compared to delusions as long as they relate to believing in causal relationships that do not actually exist. In many cases, this process is quite illogical, for example, a gait urge in one particular pattern may be used to alleviate the obsession with imminent harm. In many cases, the impulses are completely incomprehensible, in other words, an urge to complete the rituals induced by the nervousness. In a few cases, people with OCD may only have an obsession without overt impulse, and a very small number of people with OCD have only impulse.

不安障害の最も大きい単一カテゴリーは恐怖症のカテゴリーであり、これには恐怖及び不安が特定の刺激又は状況により誘起される症例が全て含まれる。恐怖症を患う人は通常、動物から場所又は体液までの何らかのものであり得る恐怖の対象に遭遇するという恐ろしい結果を予測する。   The single largest category of anxiety disorder is the phobia category, which includes all cases in which fear and anxiety are triggered by a particular stimulus or situation. People with phobias usually predict the terrible consequences of encountering fear objects that can be anything from animals to places or body fluids.

心的外傷後ストレス障害すなわちＰＴＳＤは、トラウマ経験により起こる不安障害である。心的外傷後ストレスは極端な状況、例えば暴力、強姦、人質状況又はさらに重大事故により起こる可能性がある。心的外傷後ストレスは、重篤なストレス要因への長期間（慢性）曝露によっても起こる可能性があり、例としては個々の戦いには耐えるが、継続的な戦闘に立ち向かうことはできない兵士が挙げられる。一般的症状としては、フラッシュバック、回避性挙動及びうつ病が挙げられる。   Post-traumatic stress disorder or PTSD is an anxiety disorder caused by trauma experience. Post-traumatic stress can be caused by extreme situations such as violence, rape, hostage situations or even serious accidents. Post-traumatic stress can also be caused by long-term (chronic) exposure to severe stressors, such as soldiers who can withstand individual battles but cannot stand up to continuous combat. Can be mentioned. Common symptoms include flashback, avoidance behavior and depression.

併用療法
幾つかの実施形態では、被験体をさらなる治療薬で治療する。かかるさらなる治療薬としては、非定型抗精神病薬、例えばアリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリド；並びに定型抗精神病薬、例えばハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールが挙げられる。 Combination Therapy In some embodiments, the subject is treated with an additional therapeutic agent. Such additional therapeutic agents include atypical antipsychotics such as aripiprazole, clozapine, ziprasidone, risperidone, quetiapine, olanzapine, amisulpride, asenapine, iloperidone, melperone, paliperidone, perospirone, sertindole and sulpiride; Examples include haloperidol, molindone, loxapine, thioridazine, molindone, thiothixene, pimozide, fluphenazine, trifluoperazine, mesoridazine, chlorprothixene, chlorpromazine, perphenazine, triflupromazine and zuclopentixol.

臨床転帰
幾つかの実施形態では、例えば本明細書に記載の方法を使用した本明細書に記載の化合物又は組成物による治療は、１つ又は複数の臨床転帰を改善する。例えば幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物による治療は認知機能を改善することができる。認知機能の要素には、記憶（memory）、見当識（orientation）、注意（attention）、推論（reasoning）、言語（language）及び実践（praxis）が含まれる。 Clinical Outcome In some embodiments, treatment with a compound or composition described herein, for example using the methods described herein, improves one or more clinical outcomes. For example, in some embodiments, treatment with a compound or composition described herein can improve cognitive function. Elements of cognitive function include memory, orientation, attention, reasoning, language, and praxis.

幾つかの実施形態では、臨床転帰を、既知の方法を使用して評価することができる。かかる方法の１つは統合失調症における薬剤治療の効果を評価するのに伝統的に使用される一般精神病理学の多項目リストである簡便精神医学的評価尺度（Brief Psychiatric Rating Scale）（ＢＰＲＳ）である。ＢＰＲＳ精神病クラスター（概念の解体、幻覚様挙動、懐疑性、及び正常でない思考内容）は、精神病が活性化している（actively psychotic）統合失調症患者を評価するのに特に有用なサブセットであると考えられる。   In some embodiments, clinical outcome can be assessed using known methods. One such method is the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), a multi-item list of general psychopathology traditionally used to assess the effects of drug treatments in schizophrenia. is there. The BPRS psychosis cluster (disorganization of concepts, hallucination-like behavior, skepticism, and abnormal thinking) is considered to be a particularly useful subset for assessing patients with schizophrenia who are actively psychotic. It is done.

幾つかの実施形態では、臨床転帰を、症状の重症度、治療応答及び治療の有効性の一般的に使用される評価基準である７点の臨床全般印象（Clinical Global Impression）（ＣＧＩ）評定尺度を使用して評価することができる。ＣＧＩは、患者の全体的な臨床状態に関して、統合失調症の兆候に十分に精通した熟練の観察者の印象を反映している。   In some embodiments, clinical outcome is a 7-point Clinical Global Impression (CGI) rating scale, a commonly used measure of symptom severity, treatment response, and treatment efficacy. Can be used to evaluate. The CGI reflects the impression of a skilled observer who is well versed in the symptoms of schizophrenia with respect to the patient's overall clinical status.

幾つかの実施形態では、臨床転帰を、３０項目の陽性陰性症状尺度（Positive and Negative Symptoms Scale）（ＰＡＮＳＳ）を使用して評価することができる。この名称は、米国精神医学会により規定された統合失調症における２種の症状を表す：陽性症状（正常な機能の超過又は変容（例えば幻覚及び妄想）を表す）及び陰性症状（正常な機能の低減又は喪失を表す）。   In some embodiments, clinical outcome can be assessed using a 30-item Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS). This name represents two symptoms in schizophrenia as defined by the American Psychiatric Association: positive symptoms (representing excess or alteration of normal function (eg hallucinations and delusions)) and negative symptoms (normal functioning) Represents reduction or loss).

幾つかの実施形態では、臨床転帰を、陰性症状の評価尺度（Scale for Assessing Negative Symptoms）（ＳＡＮＳ）を使用して評価することができる。ＳＡＮＳは統合失調症の患者における陰性症状の臨床標定を得るために５つの症状群を評価する。５つの症状群は、情動鈍化；失語（貧弱な思考）；意欲消失／無気力；無快感／***性（asociality）；及び注意力散漫（disturbance of attention）である。評価を６点尺度で行う。   In some embodiments, clinical outcome can be assessed using the Scale for Assessing Negative Symptoms (SANS). SANS evaluates five symptom groups to obtain clinical orientation of negative symptoms in patients with schizophrenia. The five symptom groups are emotional dullness; aphasia (poor thinking); loss of motivation / apathy; uneasiness / asociality; and disturbance of attention. Evaluation is made on a 6-point scale.

本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、これらは説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。   The present invention is further illustrated by the following examples, which are intended to be illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.

略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＡ、ＥｔＯＡｃ又はＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｒｔ：室温
ＳＯＣｌ_２：塩化チオニル
ＰＯＣｌ_３：オキシ塩化リン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ｉ−ＡｍＯＨ：イソアミルアルコール
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＢＨ_３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム
Ｍｇ_２ＳＯ_４：硫酸マグネシウム
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＥｔＯＨ：エタノール
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２：トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル
ＢＩＮＡＭ：［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジアミン
Ｘｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｓｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＤａｖｅＰｈｏｓ：２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
Ｍｗａｖｅ又はμＷ又はｍＷ：マイクロ波
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｋ_３ＰＯ_４：リン酸カリウム
Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）_２Ｃｌ_２：ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２：ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＯＡｃ：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ_２ｄｂａ_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ−１１８：ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
ＢＩＮＡＰ：（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＨ_４ＯＨ：水酸化アンモニウム
Ｈ_２Ｏ：水
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＫＯＣＮ：シアン酸カリウム
ＷＳＣ−ＨＣｌ又はＷＳＣＤＩ：水溶性の塩酸カルボジイミド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾオール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙ−Ｂｒｏｐ：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＢＵ：ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデセン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ｈ：時間
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｏ．Ｎ：一晩
ＴＢＳＯ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳ−ＢＥＭＰ：ポリスチレン上で支持された２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＰＢｒ_３：三臭化リン
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＩ：ヨウ化リン
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＨＣＨＯ：ホルムアルデヒド
ＰＧ：保護基
ＩＳＣＯ：Teledyne社のＩＳＣＯ精製システム
ＢＩＮＡＭ：１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミン Abbreviations DCM: dichloromethane EA, EtOAc or AcOEt: ethyl acetate PE: petroleum ether DIPEA: diisopropylethylamine TEA: triethylamine rt: room temperature SOCl _2: thionyl chloride POCl _3: phosphorous oxychloride THF: Tetrahydrofuran NaOAc: sodium acetate MeOH: Methanol i-AmOH : isoamyl alcohol NaH: sodium hydride NaBH ₃ CN: sodium cyanoborohydride n-BuLi: n-butyl lithium LHMDS: lithium bis (trimethylsilyl) amide LDA: lithium diisopropylamide i-PrOH: isopropyl alcohol _Na 2 SO _4: sulfuric acid sodium _Mg 2 SO _4: magnesium sulfate MeCN: acetonitrile NaOH: sodium hydroxide EtOH: et Nord CuI: copper (I) iodide
Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ : trans-dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II)
MsCl: Methanesulfonyl chloride BINUM: [1,1′-binaphthalene] -2,2′-diamine Xphos: 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl Sphos: 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl DavePhos: 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl Cs ₂ CO ₃ : cesium carbonate K ₂ CO ₃ : potassium carbonate Mwave or μW or mW: Microwave t-BuOH: tert-butanol _K 3 PO _4: potassium phosphate Pd _{(APhos) 2} Cl 2: bis (di -tert- butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II)
Pd (PPh ₃ ) ₄ : tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
Pd (dppf) ₂ Cl ₂ : dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II)
PdOAc: palladium (II) acetate
Pd ₂ dba ₃ : Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
Pd-118: dichloro [1,1′-bis (di-t-butylphosphino) ferrocene] palladium (II)
Xantphos: 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene BINAP: (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthalene EDCI: 1-ethyl-3 - (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide HOBt: hydroxybenzotriazole _NH 4 OH: ammonium hydroxide _H 2 O: water Pd / C: palladium on carbon DMF: N, N-dimethylformamide KOCN: potassium cyanate WSC-HCl or WSCDI Water-soluble carbodiimide hydrochloride HATU: O- (7-azabenzotriazool-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate HBTU: O- (benzotriazole-1 -Yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium Safluorophosphate Py-Brop: bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate BOP: benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate DBU: diaza (1,3) bicyclo [5.4 0.0] Undecene DMSO: dimethylsulfoxide LCMS: liquid chromatography mass spectrometry HPLC: high performance liquid chromatography DMA: N, N-dimethylacetamide h: time TLC: thin layer chromatography TFA: trifluoroacetic acid Et ₃ N: triethylamine DIPEA : N, N-diisopropylethylamine O.I. N: overnight TBSO: tert-butyldimethylsilyloxy DME: dimethyl ether NMP: 1-methyl-2-pyrrolidinone PS-BEMP: 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperl supported on polystyrene hydro-1,3,2 Jiazahosuhorin PBr _3: phosphorus tribromide NaOtBu: sodium tert- butoxide KI: iodide phosphorus PPh _3: triphenylphosphine NMM: N-methylmorpholine HCHO: formaldehyde PG: protecting group ISCO: Teledyne Inc. ISCO purification system BINAM: 1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine

実験の概要
生物学的評価に供する前に、例示された標的化合物を全て完全に分析し、特徴付ける（ＴＬＣ、ＬＣＭＳ、^１Ｈ−ＮＭＲ）。薄層クロマトグラフィーをネイティブシリカ２５４Ｆプレート上で行った。紫外線又はリンモリブデン酸を用いて可視化を達成した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを複数のＮＭＲ分光器、Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ Ｕｌｔｒａ ｓｈｉｅｌｄ−ｐｌｕｓ（商標）デジタル分光器において４００ＭＨｚで又はＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００Ｐｌｕｓ分光器を用いて３００ＭＨｚで記録した（それぞれ４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで表される）。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Bruker製のＳｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ ３００ＭＨｚ分光器で、３００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６中で内部標準としてＴＭＳを用いても記録したが、これをBruker ３００Ｈｚと表す。ＮＭＲアサインメントは^１Ｈ、^１３Ｃ、^１ＨＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ及びＨＭＱＣのスペクトルの組合せを基にする。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。無水塩化メチレン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを蒸留により得た。他の物質は試薬グレートである。 Experimental Summary Before subjecting to biological evaluation, all exemplified target compounds are fully analyzed and characterized (TLC, LCMS, ¹ H-NMR). Thin layer chromatography was performed on native silica 254F plates. Visualization was achieved using ultraviolet light or phosphomolybdic acid. ¹ H-NMR spectra were recorded at 400 MHz on multiple NMR spectrometers, an Avance III 400 Ultra shield-plus ™ digital spectrometer, or at 300 MHz using a Varian Mercury 300 Plus spectrometer (represented at 400 MHz or 300 MHz, respectively). ). ¹ H-NMR spectra were recorded on a Brusker Spectrospin 300 MHz spectrometer using TMS as an internal standard in 300.13 MHz, DMSO-d ₆ , which is represented as Bruker 300 Hz. The NMR assignment is based on a combination of ¹ H, ¹³ C, ¹ HCOSY, HMBC and HMQC spectra. The coupling constant is given in hertz (Hz). Anhydrous methylene chloride, tetrahydrofuran and dimethylformamide were obtained by distillation. Another substance is a reagent great.

ここで、ＬＣ−ＭＳ方法を以下に挙げる：
方法Ａ：移動相：Ａ＝０．１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．０１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；グラジエント：Ｂ＝５％→９５％、１．５分；流速：２．０ｍＬ／分；カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｃ_１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ；
方法Ｂ：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：Ｂ＝５％→９５％、１．５分；流速：２．０ｍＬ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ_１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ；
方法Ｃ：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ギ酸アンモニウム／Ｈ_２Ｏ／４．９％ ＭｅＣＮ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：Ｂ＝５％→１００％、２．０分；流速：２．５ｍＬ／分；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ３ｕＭ ４．６×３０ｍｍ
方法Ｄ：移動相：Ａ＝０．１％ ギ酸／Ｈ_２Ｏ／４．９％ ＭｅＣＮ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：Ｂ＝５％→１００％、２．０分；流速：２．５ｍＬ／分；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ３ｕＭ ４．６×３０ｍｍ
方法Ｅ：移動相：Ａ＝０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．０５％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；グラジエント：Ｂ＝５％→１００％、３．０分；流速：０．８ｍＬ／分；カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８（株式会社資生堂、ＵＧ１２０、３ｍＭ、２．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×５０ｍｍ)。 Here, the LC-MS method is listed below:
Method A: Mobile phase: A = 0.1% TFA / H ₂ O, B = 0.01% TFA / MeCN; Gradient: B = 5% → 95%, 1.5 minutes; Flow rate: 2.0 mL / min Column: sunfire-C ₁₈ , 50 × 4.6 mm, 3.5 μm;
Method B: Mobile phase: A = 10 mM NH ₄ HCO ₃ / H ₂ O, B = MeCN; Gradient: B = 5% → 95%, 1.5 min; Flow rate: 2.0 mL / min; Column: Xbridge-C ₁₈ , 50 × 4.6 mm, 3.5 μm;
Method C: Mobile phase: A = 10 mM ammonium formate / H ₂ O / 4.9% MeCN, B = MeCN; Gradient: B = 5% → 100%, 2.0 min; flow rate: 2.5 mL / min; column : Atlantis T3 3uM 4.6 × 30mm
Method D: Mobile phase: A = 0.1% formic acid / H ₂ O / 4.9% MeCN, B = MeCN; Gradient: B = 5% → 100%, 2.0 min; Flow rate: 2.5 mL / min Column: Atlantis T3 3uM 4.6 × 30 mm
Method E: Mobile phase: A = 0.05% TFA / H ₂ O, B = 0.05% TFA / MeCN; Gradient: B = 5% → 100%, 3.0 min; Flow rate: 0.8 mL / min Column: CAPCELL PAK C18 (Shiseido Co., Ltd., UG120, 3 mM, 2.0 mm ID × 50 mm).

分取ＨＰＬＣの代表的条件を本明細書の以下に挙げる：
分取ＨＰＬＣ条件Ａ（塩基性移動相）：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ ２８１
移動相：Ａ＝０．０１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
流速：４０．０ｍＬ／分
カラム：ＡＧＴ Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ_１８、１０．０ｕｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ
分取ＨＰＬＣ条件Ｂ（塩基性移動相）：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ ２８１
移動相：Ａ＝ＮＨ_３−Ｈ_２Ｏ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
流速：４０．０ｍＬ／分
カラム：Waters Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、５．０ｕｍ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ
分取ＨＰＬＣ条件Ｃ（塩基性移動相）：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ ２８１
移動相：Ａ＝０．０１％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
流速：３０．０ｍＬ／分
カラム：株式会社島津製作所、ＰＲＣ−ＯＤＳ、１０．０ｕｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ
グラジエント：Ｂ＝ｘｘ％→ｙｙ％ ０．０分→８．０分
ｙｙ％→９５％ ８．０分→８．２分
９５％→９５％ ８．２分→１１．０分
以下の表は対応する化合物のＬＣ−ＭＳでのグラジエントの代表値（ｘｘ％→ｙｙ％）と保持時間との関係を示す。
２５％→３０％ ０．５分→１．０分
３０％→５０％ １．０分→１．５分
５０％→７０％ １．５分→１．７５分
７０％→９０％ １．７分→２．０分
分取ＨＰＬＣ条件Ｄ：
機器：Waters ６００ ｐｕｍｐ、Waters ２９９６、Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Waters Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Gilson ２１５ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ。
移動相：Ａ＝０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
流速：３６．０ｍＬ／分
カラム：株式会社資生堂、ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８、ＵＧ１２０、５ｕＭ、２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×５０ｍｍ
グラジエント：Ｂ＝５％→１００％ ０．０分→４．０分 Representative conditions for preparative HPLC are listed below:
Preparative HPLC condition A (basic mobile phase):
Equipment: Gilson 281
Mobile phase: A = 0.01% NH ₄ HCO ₃ / H ₂ O, B = MeCN
Flow rate: 40.0 mL / min Column: AGT Venusil XBP C ₁₈ , 10.0 um, 30 mm × 100 mm
Preparative HPLC condition B (basic mobile phase):
Equipment: Gilson 281
Mobile phase: A = NH ₃ —H ₂ O, 10 mmol / L, B = MeCN
Flow rate: 40.0 mL / min Column: Waters X-Bridge, 5.0 um, 30 mm × 150 mm
Preparative HPLC condition C (basic mobile phase):
Equipment: Gilson 281
Mobile phase: A = 0.01% NH ₄ HCO ₃ / H ₂ O, B = MeCN
Flow rate: 30.0 mL / min Column: Shimadzu Corporation, PRC-ODS, 10.0 um, 20 mm × 250 mm
Gradient: B = xx% → yy% 0.0 minutes → 8.0 minutes
yy% → 95% 8.0 minutes → 8.2 minutes
95% → 95% 8.2 minutes → 11.0 minutes The following table shows the relationship between the representative value of the gradient (xx% → yy%) of the corresponding compound in LC-MS and the retention time.
25% → 30% 0.5 minutes → 1.0 minutes 30% → 50% 1.0 minutes → 1.5 minutes 50% → 70% 1.5 minutes → 1.75 minutes 70% → 90% 1.7 Min → 2.0 preparative HPLC conditions D:
Equipment: Waters 600 pump, Waters 2996, Photodiode Array Detector, Waters Micromass ZQ, Gilson 215 Liquid Handler.
Mobile phase: A = 0.05% TFA / H ₂ O, B = MeCN
Flow rate: 36.0 mL / min Column: Shiseido Co., Ltd., CAPCELL PAK C18, UG120, 5 uM, 20 mm D. × 50mm
Gradient: B = 5% → 100% 0.0 minutes → 4.0 minutes

スキーム１：一般式ｉｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 1: General synthetic route for compounds having general formula ii

スキーム２：式ｉｉの化合物の代表的な合成（スキーム１を参照されたい） Scheme 2: Representative synthesis of compounds of formula ii (see Scheme 1)

方法Ａ：２−ニトロ−５−プロポキシ−ベンズアミド（ｉ−ａ）
ＳＯＣｌ_２（２０ｍＬ）中の２−ニトロ−５−プロポキシ−安息香酸（１．９７ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）の混合物を６５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却した。ＳＯＣｌ_２を真空で除去し、残渣を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、これをＮＨ_３−Ｈ_２Ｏ（２８％）に滴下した。１時間後、沈殿を回収し、真空乾燥して、１．６８ｇのｉ−ａを黄色の固体として得た（８５．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０８．１（Ｍ−１６）、２２５．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）(保持時間＝１．８８分）。 Method A: 2-Nitro-5-propoxy-benzamide (ia)
A mixture of 2-nitro-5-propoxy-benzoic acid (1.97 g, 8.75 mmol) and DMF (0.1 mL) in SOCl ₂ (20 mL) was stirred at 65 ° C. for 2 hours. After the reaction was complete, the mixture was cooled to room temperature. SOCl ₂ was removed in vacuo and the residue was dissolved in anhydrous CH ₂ Cl ₂ (10 mL), which was added dropwise to NH ₃ —H ₂ O (28%). After 1 hour, the precipitate was collected and dried in vacuo to give 1.68 g of ia as a yellow solid (85.2%). LCMS m / z = 208.1 (M-16), 225.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.88 min).

方法Ｂ：２−アミノ−５−プロポキシ−ベンズアミド（ｉｉ−ａ）
ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（３：１（ｖ／ｖ）、６０ｍＬ）中の２−ニトロ−５−プロポキシ−ベンズアミド（１．２０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ_４Ｃｌ（２．８４ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）及びＦｅ（２．９９ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、鉄を濾別した。濾液を１５ｍＬまで濃縮し、形成された沈殿を回収し、真空乾燥して、１．０２ｇのｉｉ−ａを淡黄色の固体として得た（９８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１７８．１（Ｍ−１６）、１９５．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．４６分）。 Method B: 2-Amino-5-propoxy-benzamide (ii-a)
To a mixture of 2-nitro-5-propoxy-benzamide (1.20 g, 5.36 mmol) in MeOH—H ₂ O (3: 1 (v / v), 60 mL) was added NH ₄ Cl (2.84 g, 53 .6 mmol) and Fe (2.99 g, 53.6 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. After the reaction was complete, the mixture was cooled to room temperature and the iron was filtered off. The filtrate was concentrated to 15 mL and the formed precipitate was collected and dried in vacuo to give 1.02 g of ii-a as a pale yellow solid (98%). LCMS m / z = 178.1 (M-16), 195.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.46 minutes).

スキーム３：方法Ｉによる式ｉｉの化合物の代表的な合成（スキーム１を参照されたい） Scheme 3: Representative synthesis of compounds of formula ii according to Method I (see Scheme 1)

方法Ｉ：２−アミノ−４−クロロベンズアミド（ｉｉ−ｂ）
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ安息香酸（３．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（２．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、ＥＤＣ塩化水素（３．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ＮＨ_４ＯＨ（２８％、５ｍＬ）を激しく攪拌しながら０℃で添加した。添加した後、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら水（２００ｍＬ）に滴下すると、沈殿が形成された。沈殿を回収し、真空乾燥して、２．９８ｇのｉｉ−ｂを灰色の固体として得た（収率８７．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１７１．０（Ｍ＋１）、１７３．０（Ｍ＋３）（方法Ｂ）（保持時間＝１．３９分）。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ7.27(d,J=9.6Hz,1H)、6.68(d,J=2.4Hz,1H)、6.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、5.50-5.82(m,4H)。 Method I: 2-Amino-4-chlorobenzamide (ii-b)
To a mixture of 2-amino-4-chlorobenzoic acid (3.42 g, 20 mmol) in DMF (45 mL) was added HOBt (2.70 g, 20 mmol). After stirring for 10 minutes, EDC hydrogen chloride (3.82 g, 20 mmol) was added to the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. NH ₄ OH (28%, 5 mL) was added at 0 ° C. with vigorous stirring. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for an additional 2 hours. The reaction mixture was added dropwise to water (200 mL) with stirring to form a precipitate. The precipitate was collected and dried in vacuo to give 2.98 g of ii-b as a gray solid (yield 87.6%). LCMS m / z = 171.0 (M + 1), 173.0 (M + 3) (Method B) (retention time = 1.39 minutes). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) ), 5.50-5.82 (m, 4H).

スキーム４：一般式ｖｉ及び一般式ｖｉｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 4: General synthetic route for compounds having general formula vi and general formula vii

塩素化条件に関する方法Ｆ
Ｆ１：ＰＯＣｌ_３／Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン
Ｆ２：ＳＯＣｌ_２／ＤＭＦ／８０℃
Ｆ３：ＳＯＣｌ_２（４当量〜８当量）／ＤＭＦ／ＤＣＭ／室温〜４０℃
Ｆ４：フェニルホスホン酸ジクロリド／８０℃〜１２０℃
Ｆ５：ＰＯＣｌ_３／Δ
Ｆ６：ＰＯＣｌ_３／トルエン／１００℃
Ｆ７：ＰＢｒ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ／６０℃ Method F for chlorination conditions
F1: POCl ₃ / N, N-dimethylbenzenamine F2: SOCl ₂ / DMF / 80 ° C.
F3: SOCl ₂ (4 eq 8 eq) / DMF / DCM / room temperature to 40 ° C.
F4: Phenylphosphonic dichloride / 80 ° C to 120 ° C
F5: POCl ₃ / Δ
F6: POCl ₃ / toluene / 100 ° C.
F7: PBr ₃ / CH ₂ Cl ₂ / DMF / 60 ° C.

カップリング条件に関する方法Ｇ
Ｇ１：ｉ−ＰｒＯＨ／８５℃〜１００℃
Ｇ２：ＴＨＦ／還流
Ｇ３：ｉ−ＡｍＯＨ／１００℃〜１３０℃

Ｇ４：ＭｅＯＨ／マイクロ波／１５０℃
Ｇ５：ｉ−ＡｍＯＨ／マイクロ波／１５０℃

Ｇ６：ＴＨＦ／Ｅｔ_３Ｎ／還流
Ｇ７：ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ／ＮａＯＡｃ／室温〜６０℃
Ｇ８：ＮａＨ／ＴＨＦ
Ｇ９：ｎ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ
Ｇ１０：ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ
Ｇ１１：ＬＤＡ／ＴＨＦ
Ｇ１２：Ｋ_２ＣＯ_３／ＤＭＦ／６０℃
Ｇ１３：Ｃｓ_２ＣＯ_３／ＤＭＡ／８０℃
Ｇ１４：ＮａＯｔＢｕ／ＤＭＦ／マイクロ波／１００℃ Method G for coupling conditions
G1: i-PrOH / 85 ° C to 100 ° C
G2: THF / reflux G3: i-AmOH / 100 ° C to 130 ° C

G4: MeOH / microwave / 150 ° C.
G5: i-AmOH / microwave / 150 ° C.

G6: THF / Et ₃ N / reflux G7: THF-H ₂ O / NaOAc / room temperature to 60 ° C.
G8: NaH / THF
G9: n-BuLi / THF
G10: LHMDS / THF
G11: LDA / THF
G12: K ₂ CO ₃ / DMF / 60 ° C.
G13: Cs ₂ CO ₃ / DMA / 80 ° C.
G14: NaOtBu / DMF / microwave / 100 ° C.

カップリング条件に関する方法Ｊ
Ｊ１：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４／ｔ−ＢｕＯＫ／ジオキサン
Ｊ２：Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｘａｎｔｐｈｏｓ／Ｃｓ_２ＣＯ_３／ジオキサン Method J for coupling conditions
J1: Pd (PPh ₃ ) ₄ / t-BuOK / dioxane J2: Pd ₂ (dba) ₃ / Xantphos / Cs ₂ CO ₃ / dioxane

スキーム５：式ｖｉ及び式ｖｉｉの化合物の代表的な合成（スキーム４を参照されたい） Scheme 5: Representative synthesis of compounds of formula vi and formula vii (see Scheme 4)

方法Ｃ：Ｎ−（２−カルバモイル−４−プロポキシ−フェニル）−ニコチンアミド（ｉｉｉ−ａ）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ）中の２−アミノ−５−プロポキシ−ベンズアミド（７６０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニコチノイル（６０７ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を除去した。残渣をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。希ＨＣｌ（水中で２Ｎ）を添加することによってｐＨを５前後に調整した。得られた固体を回収し、真空乾燥して、１．００ｇのｉｉｉ−ａを淡黄色の固体として得た（８９．０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６０分）。 Method C: N- (2-carbamoyl-4-propoxy-phenyl) -nicotinamide (iii-a)
THF (15 mL) and _Et 3 N (1mL) solution of 2-amino-5-propoxy - benzamide (760 mg, 3.91 mmol) to a solution of anhydrous THF solution of nicotinoyl chloride (607 mg, 4.30 mmol) and (15 mL) It was dripped. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was complete, volatile material was removed. The residue was washed with H ₂ O (10 mL). The pH was adjusted to around 5 by adding dilute HCl (2N in water). The resulting solid was collected and dried in vacuo to give 1.00 g of iii-a as a pale yellow solid (89.0%). LCMS m / z = 300.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.60 min).

方法Ｄ：２−ベンズアミド−５−メトキシ−３−メチルベンズアミド（ｉｉｉ−ｂ）
５０ｍＬ容丸底フラスコに、４ｍＬのＤＭＦに懸濁したニコチン酸（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−アミノ−５−メトキシ−３−メチルベンズアミド（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＢＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。ＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で滴下し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を攪拌しながら水（１０ｍＬ）に滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを蒸発させ、５５ｍｇの橙色の固体を得た（収率５８．５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８６．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．２４分）。 Method D: 2-Benzamido-5-methoxy-3-methylbenzamide (iii-b)
In a 50 mL round bottom flask, nicotinic acid (41 mg, 0.33 mmol, 1.0 equiv) suspended in 4 mL DMF, 2-amino-5-methoxy-3-methylbenzamide (60 mg, 0.33 mmol, 1. 0 equivalents) and HBTU (190 mg, 0.50 mmol, 1.5 equivalents). DIPEA (86 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq) was added dropwise at room temperature and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was added dropwise to water (10 mL) with stirring. The mixture was extracted with ethyl acetate. Ethyl acetate was evaporated to give 55 mg of an orange solid (yield 58.5%). LCMS m / z = 286.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.24 min).

方法Ｅ：６−プロポキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（ｉｖ−ａ）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−カルバモイル−４−プロポキシ−フェニル）−ニコチンアミド（９８０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の混合物をＮａＯＨ（６５４ｍｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分液した。クエン酸水溶液をゆっくりと添加することによって水層をｐＨ７まで中和すると、沈殿が形成された。沈殿を回収し、乾燥させて、１．００ｇのｉｖ−ａを灰色の固体として得た（定量的収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８２．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６０分）。 Method E: 6-propoxy-2-pyridin-3-yl-1H-quinazolin-4-one (iv-a)
A mixture of N- (2-carbamoyl-4-propoxy-phenyl) -nicotinamide (980 mg, 3.27 mmol) in EtOH (20 mL) was treated with NaOH (654 mg, 16.37 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction was complete, volatiles were removed in vacuo. The residue was partitioned between H ₂ O (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). When the aqueous layer was neutralized to pH 7 by slowly adding aqueous citric acid, a precipitate was formed. The precipitate was collected and dried to give 1.00 g of iv-a as a gray solid (quantitative yield). LCMS m / z = 282.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.60 min).

方法Ｆ１：４−クロロ−６−プロポキシ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン（ｖ−ａ）（この方法は方法Ｆ１、方法Ｆ２、方法Ｆ３及び方法Ｆ４の代表的なものである。これら３つの方法は、適切な塩素化試薬、溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実行することができる）
ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）中の６−プロポキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、ＰＯＣｌ_３を真空で除去し、残渣を氷水にゆっくりと添加した。飽和ＮａＨＣＯ_３を０℃でゆっくりと添加することによってｐＨを７前後に調整した。得られた固体を回収し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝４：１→１：１）で溶出させる）によって精製して、５８０ｍｇのｖ−ａを淡黄色の固体として得た（５４．７％）。 Method F1: 4-chloro-6-propoxy-2-pyridin-3-yl-quinazoline (va) (This method is representative of Method F1, Method F2, Method F3, and Method F4. These 3 The two methods can be carried out in the same way except replacing the appropriate chlorinating reagent, solvent and temperature)
To a mixture of 6-propoxy-2-pyridin-3-yl-1H-quinazolin-4-one (1.00 g, 3.56 mmol) in POCl ₃ (10 mL) was added N, N-dimethylaniline (0.1 mL). Was added. The resulting mixture was stirred at 120 ° C. for 2 hours. After the reaction was complete, POCl ₃ was removed in vacuo and the residue was slowly added to ice water. The pH was adjusted to around 7 by slowly adding saturated NaHCO ₃ at 0 ° C. The resulting solid was collected and purified by silica gel chromatography (eluting with petroleum ether / ethyl acetate (v / v = 4: 1 → 1: 1)) to give 580 mg of va as a pale yellow solid. Obtained (54.7%).

方法Ｆ５：４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖ−ｃ）
封管の中で、オキシ塩化リン（１１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．７０ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１２０℃で１２時間還流させた。冷却した後、残存したオキシ塩化リンを真空で除去すると、黄褐色（tan）の固体が残った。この残渣を冷却しながら氷水混合物（１００ｍＬ）に添加し、攪拌しておいた。２８％水酸化アンモニウムを滴下することによって懸濁液のｐＨを約ｐＨ９に調整し、攪拌を３０分間続けた。得られた固体を濾過し、所望の生成物を黄褐色の固体として得た（２．５５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．０（Ｍ＋１）（保持時間＝２．０５）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.55(s,1H)、8.81-8.64(m,2H)、8.09(d,J=9.2Hz,1H)、7.78(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.61(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.49(d,J=2.5Hz,1H)、4.00(s,3H)。 Method F5: 4-chloro-6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (vc)
In a sealed tube, phosphorus oxychloride (11 mL, 120 mmol) was added to 6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4 (3H) -one (2.70 g, 10.66 mmol). The mixture was refluxed at 120 ° C. for 12 hours. After cooling, the remaining phosphorus oxychloride was removed in vacuo, leaving a tan solid. The residue was added to an ice water mixture (100 mL) with cooling and allowed to stir. The pH of the suspension was adjusted to about pH 9 by dropwise addition of 28% ammonium hydroxide and stirring was continued for 30 minutes. The resulting solid was filtered to give the desired product as a tan solid (2.55 g, 9.39 mmol, 88%). LC-MS m / z = 272.0 (M + 1) (retention time = 2.05). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.55 (s, 1 H), 8.81-8.64 (m, 2 H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).

方法Ｆ６：６−ブロモ−４−クロロ−８−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖ−ｄ）
トルエン（６０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（６．１６ｇ、０．０１９２ｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（５．３０ｍｌ、０．０５７９ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３時間還流させた。溶媒を蒸発させ、冷却条件下で水を残渣に添加した。懸濁液を室温で３０分間攪拌し、得られた沈殿を濾過して、乾燥させ、表題化合物を得た（６．５ｇ、定量的収率）。¹H NMR(400MHz、DMSO):δ9.58(d,J=1.6Hz,1H)、8.82(dd,J=4.7,1.5Hz,1H)、8.80-8.75(m,1H)、8.37(dd,J=9.7,1.9Hz,1H)、8.34-8.29(m,1H)、7.67(dd,J=7.8,4.6Hz,1H)。 Method F6: 6-Bromo-4-chloro-8-fluoro-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (vd)
To a suspension of 6-bromo-8-fluoro-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ol (6.16 g, 0.0192 mol) in toluene (60 mL) was added phosphorus oxychloride (5.30 ml). , 0.0579 mol) was added at room temperature. The mixture was refluxed for 3 hours. The solvent was evaporated and water was added to the residue under cooling conditions. The suspension was stirred at room temperature for 30 minutes and the resulting precipitate was filtered and dried to give the title compound (6.5 g, quantitative yield). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.80-8.75 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 9.7, 1.9Hz, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 4.6Hz, 1H).

方法Ｆ７：４−ブロモ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖ−ｅ）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．３０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を入れた封管に、ジクロロメタン（１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｍ 三臭化リンの溶液を入れた。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。冷却した後、過剰なジクロロメタンを蒸発させると、黄褐色の残渣が残った。この固体を冷却しながら氷水混合物（１００ｍＬ）に添加し、攪拌しておいた。２８％水酸化アンモニウムを滴下することによって懸濁液のｐＨを約ｐＨ９に調整し、攪拌を３０分間続けた。得られた固体を濾過し、所望の生成物を黄褐色の固体として得た（１．４９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、９２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３１８．３（Ｍ＋２）（保持時間＝２．１９）。 Method F7: 4-Bromo-6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (ve)
To a sealed tube containing 6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4 (3H) -one (1.30 g, 5.13 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added dichloromethane (10.3 mL, 10 .3 mmol) and a solution of 1M phosphorus tribromide in DMF (2 mL). The reaction mixture was heated at 60 ° C. for 4 hours. After cooling, excess dichloromethane was evaporated leaving a tan residue. This solid was added to an ice-water mixture (100 mL) with cooling and allowed to stir. The pH of the suspension was adjusted to about pH 9 by dropwise addition of 28% ammonium hydroxide and stirring was continued for 30 minutes. The resulting solid was filtered to give the desired product as a tan solid (1.49 g, 4.71 mmol, 92%). LC-MS m / z = 318.3 (M + 2) (retention time = 2.19).

方法Ｇ１：２−（６−プロポキシ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（ｖｉ−ａ）（この方法は方法Ｇ１、方法Ｇ２及び方法Ｇ３の代表的なものである。これら３つの方法は、適切な溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実行することができる）
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−プロポキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２−アミノベンズアミド（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１８時間攪拌した。黄色の沈殿を回収し、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ＮＨ_３−Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。濾過した後、固体を真空乾燥して、３１．０ｍｇのｖｉ−ａを白色の固体として得た（３０．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４００．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．９６分）。¹H-NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ9.59(d,J=2.0Hz,1H)、9.58(d,J=7.6Hz,1H)、8.69-8.74(m,2H)、8.48(s,1H)、7.97(d,J=6.8Hz,2H)、7.90(d,J=8.8Hz,1H)、7.74(t,J=7.6Hz,1H)、7.56-7.61(m,3H)、7.20(t,J=7.2Hz,1H)、4.16(t,J=6.4Hz,2H)、1.86(dd,J=14.0,6.8Hz,2H)、1.07(t,J=7.2Hz,3H)。 Method G1: 2- (6-propoxy-2-pyridin-3-yl-quinazolin-4-ylamino) -benzamide (vi-a) (This method is representative of Method G1, Method G2, and Method G3 (These three methods can be carried out in the same way except replacing the appropriate solvent and temperature)
A mixture of 4-chloro-6-propoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (90 mg, 0.3 mmol) and 2-aminobenzamide (52 mg, 0.4 mmol) in i-PrOH (5 mL) was added at 85 ° C. For 18 hours. A yellow precipitate was collected and washed with i-PrOH (10 mL). The solid was suspended in water (10 mL) and NH ₃ —H ₂ O (1 mL) was added. After filtration, the solid was dried in vacuo to give 31.0 mg of vi-a as a white solid (30.8%). LCMS m / z = 400.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.96 min). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.58 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.69-8.74 (m, 2 H), 8.48 ( s, 1H), 7.97 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

方法Ｇ８：２−（６−エトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルオキシ）ベンズアミド（ｖｉｉ−ａ）
（方法Ｇ８は方法Ｇ６、方法Ｇ７、方法Ｇ９、方法Ｇ１０及び方法Ｇ１１の代表的なものである。これら６つの方法は、適切な塩基、溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実施することができる）
初めに２．５ドラム容反応バイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（０．０２８ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）及びサリチルアミド（０．０７２ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１時間攪拌しておいた。次いで、４−クロロ−６−エトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．１００ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応を室温で一晩進めた。粗混合物のＬＣ−ＭＳ分析は形成された生成物が約８５％であり、１０％は出発物質のままであったことを示した。水（３０ｍＬ）を混合物に添加し、生成物をクロロホルム（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカゲル、９７．５：２．５ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ；１２ｇカラム）で精製し、１３．９ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（１０．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．０５分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ11.47(s,2H)、9.39(s,1H)、8.66(d,J=2.8Hz,1H)、8.56-8.47(m,1H)、8.01~7.90(m,2H)、7.69-7.55(m,2H)、7.55-7.40(m,2H)、7.05(t,J=7.5Hz,1H)、6.97(d,J=8.2Hz,1H)、4.23(q,J=6.9Hz,2H)、1.44(t,J=6.9Hz,3H)。 Method G8: 2- (6-Ethoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yloxy) benzamide (vii-a)
(Method G8 is representative of Method G6, Method G7, Method G9, Method G10, and Method G11. These six methods should be carried out in the same manner, except replacing with the appropriate base, solvent, and temperature. Can do)
Initially a 2.5 drum reaction vial was charged with 60% sodium hydride (0.028 g, 0.700 mmol) and salicylamide (0.072 g, 0.525 mmol) in DMF (2 mL). The mixture was allowed to stir at room temperature for 1 hour. Then 4-chloro-6-ethoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (0.100 g, 0.350 mmol) was added to the mixture and the reaction was allowed to proceed overnight at room temperature. LC-MS analysis of the crude mixture indicated that the product formed was about 85% and 10% remained starting material. Water (30 mL) was added to the mixture and the product was extracted with chloroform (3 × 15 mL). The combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The crude product was purified on ISCO (silica gel, 97.5: 2.5 CH ₂ Cl ₂ / MeOH; 12 g column) to give 13.9 mg of the desired product as a white solid (10.3%) . LCMS m / z = 387 (M + 1) (Method C) (retention time = 2.05 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.47 (s, 2H), 9.39 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.56-8.47 (m, 1H), 8.01 to 7.90 ( m, 2H), 7.69-7.55 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.23 (q , J = 6.9 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

方法Ｇ１３：４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）チアゾール−２−アミン（ｖｉ−ｃ）
（方法Ｇ１３は方法Ｇ１２の代表的なものでもある。この方法は、適切な塩基、溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実行することができる）
ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（６４５．２ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール（１０５０ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４３０ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で９．５時間攪拌した。水を添加すると沈殿が形成され、これを濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。アセトン／ＤＭＦ／メタノールから再結晶させることにより、３８３．６ｍｇの生成物を黄色の固体として得た（収率３６％）（^１Ｈ ＮＭＲにより＞９８％の純度）。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ12.52(s,1H)、9.78(d,J=1.56Hz,1H)、8.91-8.88(m,1H)、8.74(dd,J=4.74,1.60Hz,1H)、8.33(brs,1H)、8.06(d,J=8.56Hz,2H)、7.93(d,J=9.08Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.66-7.59(m,2H)、7.55(d,J=8.56Hz,2H)、4.01(s,3H)。 Method G13: 4- (4-Chlorophenyl) -N- (6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yl) thiazol-2-amine (vi-c)
(Method G13 is also representative of Method G12. This method can be performed in a similar manner except replacing with the appropriate base, solvent, and temperature).
4-Chloro-6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (645.2 mg, 2.375 mmol) and 2-amino-4- (4-chlorophenyl) thiazole (1050 mg, 4 mL) in DMA (40 mL). .98 mmol) was added Cs ₂ CO ₃ (2430 mg, 7.46 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at 80 ° C. for 9.5 hours. Upon addition of water, a precipitate formed and was collected by filtration and washed with H ₂ O. Recrystallization from acetone / DMF / methanol yielded 383.6 mg of product as a yellow solid (36% yield) (> 98% purity by ¹ H NMR). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.52 (s, 1 H), 9.78 (d, J = 1.56 Hz, 1 H), 8.91-8.88 (m, 1 H), 8.74 (dd, J = 4.74, 1.60Hz, 1H), 8.33 (brs, 1H), 8.06 (d, J = 8.56Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.08Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).

方法Ｇ１４：４−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド・２ＨＣｌ（ｖｉ−ｄ）：（方法Ｇ１４は方法Ｇ４及び方法Ｇ５の代表的なものでもある。この方法は、適切な溶媒及び温度調整に置き換えること以外は同様にして実行することができる）
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（１５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を入れたマイクロ波バイアルに、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃で１５分間加熱した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇカラム、９３％ＣＨ_２Ｃｌ_２−７％ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、生成物を黄色の固体として得た。次いで遊離塩基をＨＣｌ塩に変換し、最終生成物を橙色の固体として得た（５９．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３６２．４（Ｍ＋１）（保持時間＝１．５７）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ11.28(s,1H)、9.62(d,J=1.7Hz,1H)、9.17(d,J=7.8Hz,1H)、8.93(dd,J=5.2,1.3Hz,1H)、8.60(s,1H)、8.05(s,1H)、8.03-7.94(m,2H)、7.77(s,1H)、7.64(dd,J=9.2,2.5Hz,1H)、7.40(d,J=2.6Hz,1H)、3.97(s,3H)。 Method G14: 4- (6-Methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) -1H-pyrazole-5-carboxamide.2HCl (vi-d): (Method G14 is Method G4 and Method G5 This method can be carried out in a similar manner except that it is replaced with a suitable solvent and temperature adjustment)
To a microwave vial containing 4-bromo-6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (150.0 mg, 0.47 mmol) in DMF (2 mL) was added 4-amino-1H-pyrazole-5. -Carboxamide (66.0 mg, 0.52 mmol) and sodium tert-butoxide (50 mg, 0.52 mmol) were added. The reaction mixture was heated by microwave irradiation at 100 ° C. for 15 minutes. Water (50 mL) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate (5 × 50 mL). The crude product was purified by ISCO (silica, 12g _{column, 93% CH 2 Cl 2 -7} % MeOH-0.1% NH 4 OH), to give the product as a yellow solid. The free base was then converted to the HCl salt to give the final product as an orange solid (59.8 mg, 0.14 mmol, 22%). LC-MS m / z = 362.4 (M + 1) (retention time = 1.57). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.28 (s, 1H), 9.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 5.2, 1.3Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 2.5Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).

方法Ｊ１：１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ｖｉ−ｂ）
還流冷却器を備える５０ｍＬ容２つ口丸底フラスコに、５ｍＬの乾燥１，４−シ゛オキサン中の４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を入れた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びｔ−ＢｕＯＫ（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩、Ｎ_２雰囲気下で攪拌した。冷却した後、２０ｍＬのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４→１：２）で精製し、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、４．８ｍｇのｖｉ−ｅを淡黄色の固体として得た（７％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６８０分）。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ11.51(s,1H)、8.78(d,J=8.0Hz,2H)、8.17(d,J=9.2Hz,1H)、7.80(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.70-7.64(m,1H)、7.46(d,J=2.8Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、7.20(d,J=4.0Hz,2H)、7.16-7.08(m,1H)、3.89(s,3H)。 Method J1: 1- (6-Methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -one (vi-b)
A 50 mL 2-neck round bottom flask equipped with a reflux condenser was charged to 4-chloro-6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (50 mg, 0.18 mmol, 5 mL dry 1,4-dioxane, 1 eq.) And 1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -one (27 mg, 0.21 mmol, 1.1 eq.). Pd (PPh ₃ ) ₄ (10.6 mg, 0.009 mmol, 0.05 eq) and t-BuOK (41 mg, 0.36 mmol, 2 eq) were added. The resulting mixture was stirred at 100 ° C. overnight under N ₂ atmosphere. After cooling, 20 mL of methanol was added. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo and then purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / petroleum ether = 1: 4 → 1: 2) to give a crude product which is further purified by reverse phase HPLC. Purification gave 4.8 mg of vi-e as a pale yellow solid (7%). MS m / z = 370.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.680 minutes). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.51 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2,2.8Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.0Hz , 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).

方法Ｊ２：６−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（ｖｉ−ｅ）
Ｎ_２下、ジオキサン（４０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（６００ｍｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０３．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３２．２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１２８９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２−アミノピリジン（２２９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間３０分間攪拌した。水を添加すると、沈殿が形成された。固体を回収し、水で洗浄した。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。ＮＨ−シリカゲルを使用して精製を行い、遊離塩基を得た（６４９．３ｍｇ）。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに化合物を溶解し、４Ｎ ＨＣｌの酢酸エチル溶液を１．５ｍｌ添加して沈殿を形成することにより遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。固体を回収し、真空乾燥して（４０℃及び６０℃で約３時間）、次いでメタノールで洗浄した。得られた固体を６０℃で真空乾燥させ、６８２ｍｇの所望の生成物（ＨＣｌ塩として）を淡黄色の固体として得た（収率７７％）。¹H NMR(DMSO-d₆):δ11.14(brs,1H)、9.58(s,1H)、9.13(dd,J=7.96Hz,1H)、8.93(d,J=5.24Hz,1H)、8.54(d,J=4.72Hz,1H)、8.48(d,J=8.32Hz,1H)、8.28(brs,1H)、8.09(brt,J=7.16Hz,1H)、８.02-7.96(m,2H)、7.65(dd,J=8.80,2.48Hz,1H)、7.34(brt,J=6.52Hz,1H)、4.01(s,3H)。2HClの1Hは観察されなかった。 Method J2: 6-methoxy-N- (pyridin-2-yl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride (vi-e)
To a suspension of 4-chloro-6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (600 mg, 2.208 mmol) in dioxane (40 mL) under N _{2 was} added tris (dibenzylideneacetone) dipalladium ( 0) (103.1 mg, 0.113 mmol), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (132.2 mg, 0.228 mmol) and cesium carbonate (1.1289 g, 3.46 mmol) Was added at room temperature. 2-Aminopyridine (229 mg, 2.43 mmol) was added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours 30 minutes. Upon addition of water, a precipitate formed. The solid was collected and washed with water. The solid was dissolved in CH ₂ Cl ₂ . Purification was performed using NH-silica gel to give the free base (649.3 mg). The free base was converted to the HCl salt by dissolving the compound in CH ₂ Cl ₂ / MeOH and adding 1.5 ml of 4N HCl in ethyl acetate to form a precipitate. The solid was collected and dried in vacuo (about 3 hours at 40 ° C. and 60 ° C.) and then washed with methanol. The resulting solid was vacuum dried at 60 ° C. to give 682 mg of the desired product (as HCl salt) as a pale yellow solid (77% yield). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 11.14 (brs, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 7.96 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.72Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.32Hz, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.09 (brt, J = 7.16Hz, 1H), 8.02-7.96 (m , 2H), 7.65 (dd, J = 8.80, 2.48 Hz, 1H), 7.34 (brt, J = 6.52 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H). 1H of 2HCl was not observed.

方法Ｊ３：Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（ｖｉ−ｆ）
Ｎ_２下、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２／１）（３０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（５４８．７ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（２７０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（４８５ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で１時間攪拌した。水を添加すると、沈殿が形成された。固体をメタノール／アセトンに６０℃で溶解した。溶液をセライト濾過し、余分なパラジウムを全て除去した。濾液を濃縮して、４９３．４ｍｇの固体残渣を得た。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２に添加した後、室温で４Ｎ ＨＣｌの酢酸エチル溶液（０．４ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ塩を形成させた。混合物を室温で攪拌し、得られた固体を濾過して、真空乾燥させると、ＨＣｌ塩が４３５．２ｍｇ得られた（収率７３％）。¹H NMR(DMSO-d₆):δ10.24(br,1H)、9.54(s,1H)、8.92(d,J=7.52Hz,1H)、8.82(d,J=3.96Hz,1H)、8.10(d,J=2.44Hz,1H)、8.03(d,J=8.68Hz,2H)、7.92(d,J=9.08Hz,1H)、7.84(d,J=8.68Hz,2H)、7.81(m,1H)、7.77-7.75(m,2H)、7.62(dd,J=9.08,2.44Hz、1H)、7.50(m,2H)、7.38(m,1H)、4.01(s,3H)。ＨＣｌの１Ｈは観察されなかった。 Method J3: N- (biphenyl-4-yl) -6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine hydrochloride (vi-f)
Under N _2, dioxane _{/ H 2 O (2/1) (} 30mL) solution of N-(4-bromophenyl) -6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (548.7Mg , 1.347 mmol) and phenylboronic acid (270 mg, 2.21 mmol) to a suspension of Na ₂ CO ₃ (485 mg, 4.58 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (78 mg, 0.067 mmol). ) Was added at room temperature. The mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Upon addition of water, a precipitate formed. The solid was dissolved in methanol / acetone at 60 ° C. The solution was filtered through Celite to remove any excess palladium. The filtrate was concentrated to give 493.4 mg of solid residue. After the solid was added to CH ₂ Cl ₂ , 4N HCl in ethyl acetate (0.4 mL) was added at room temperature to form the HCl salt. The mixture was stirred at room temperature and the resulting solid was filtered and dried in vacuo to yield 435.2 mg of HCl salt (73% yield). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 10.24 (br, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.52Hz, 1H), 8.82 (d, J = 3.96Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.44Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.68Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9.08Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.68Hz, 2H), 7.81 ( m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 9.08, 2.44 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 4.01 (s, 3H). 1H of HCl was not observed.

以下の表中の化合物を、スキーム１及びスキーム５に記載したものと類似の方法で調製した（指定の方法手順Ａ〜方法手順Ｊに従って調製した）。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 1 and Scheme 5 (prepared according to designated Method Procedure A to Method Procedure J).

表１： Table 1:

スキーム６：一般式ｘｉｖを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 6: General synthetic route for compounds having general formula xiv

スキーム７：式ｘｉｖ−ａのピリジンの代表的な合成（スキーム６を参照されたい） Scheme 7: Representative synthesis of pyridines of formula xiv-a (see Scheme 6)

方法Ｋ：２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（ｖｉｉｉ−ａ）
５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（３０．０ｇ、１５２．２ｍｍｏｌ）を室温、Ｈ_２バルーン下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）によってＴＨＦ（２５０ｍＬ）中で水素化した。混合物を１８時間攪拌した。反応が完了した後、触媒をセライト濾過によって除去し、濾液を濃縮して、２５．０ｇの２−アミノ−５−メトキシ安息香酸を褐色の固体として得た（９８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６８．１（Ｍ＋１）、１５０．１（Ｍ−１７）（方法Ｂ）（保持時間＝０．５３分）。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ7.31(d,J=2.8Hz,1H)、6.61(dd,J=8.8,3.2Hz,1H)、6.44(d,J=8.8Hz,1H)、3.60(s,3H)。 Method K: 2-Amino-5-methoxybenzoic acid (viii-a)
5-Methoxy-2-nitrobenzoic acid (30.0 g, 152.2 mmol) was hydrogenated in THF (250 mL) with Pd / C (10%, 300 mg) under H ₂ balloon at room temperature. The mixture was stirred for 18 hours. After the reaction was complete, the catalyst was removed by celite filtration and the filtrate was concentrated to give 25.0 g of 2-amino-5-methoxybenzoic acid as a brown solid (98%). LCMS m / z = 168.1 (M + 1), 150.1 (M-17) (Method B) (retention time = 0.53 min). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ), 3.60 (s, 3H).

方法Ｈ：６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ｉｘ−ａ）
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（１３．０ｇ、７７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３５℃で水（２００ｍＬ）及び氷酢酸（５．２ｍＬ）に懸濁した。新たに調製したシアン酸カリウム（８．２１ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ、１．３当量）の水溶液（８６ｍＬ）を、攪拌した混合物に滴下した。４時間後、ＮａＯＨ（１０４．０ｇ、２６００ｍＬ、３３．４当量）を、反応温度を４０℃以下に保ったまま少量ずつ（in portions）添加した。透明な溶液が一時的に得られたが、すぐに沈殿が形成された。冷却した後、沈殿を濾別し、熱水に溶解し、これをｐＨ５となるまで酸性にした。沈殿を回収し、水で洗浄し、凍結乾燥によって乾燥させて、９．６３ｇの６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを白色の固体として得た（６５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１９３．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．２２分）。¹H-NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ11.26(s,1H)、11.01(s,1H)、7.31~7.25(m,2H)、7.10(d,1H,J=8.8Hz)、3.77(s,3H)。 Method H: 6-methoxyquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (ix-a)
2-Amino-5-methoxybenzoic acid (13.0 g, 77.8 mmol, 1.0 eq) was suspended in water (200 mL) and glacial acetic acid (5.2 mL) at 35 ° C. A freshly prepared aqueous solution of potassium cyanate (8.21 g, 101.4 mmol, 1.3 eq) (86 mL) was added dropwise to the stirred mixture. After 4 hours, NaOH (104.0 g, 2600 mL, 33.4 equiv) was added in portions, keeping the reaction temperature below 40 ° C. A clear solution was obtained temporarily, but a precipitate formed immediately. After cooling, the precipitate was filtered off, dissolved in hot water and acidified until pH 5 was reached. The precipitate was collected, washed with water and dried by lyophilization to give 9.63 g of 6-methoxyquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione as a white solid (65%). LCMS m / z = 193.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.22 min). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.26 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.77 (s, 3H).

方法Ｆ１：２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（ｘ−ａ）
ＰＯＣｌ_３（１５０ｍＬ）中の６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９．６３ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、ＰＯＣｌ_３を真空で除去し、残渣を氷水にゆっくりと添加した。飽和ＮａＨＣＯ_３を０℃でゆっくりと添加することによってｐＨを約７に調整すると、沈殿が形成された。固体を回収し、真空乾燥して、１１．２ｇの２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリンを褐色の固体として得た（収率９８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２９．１、２３１．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．８７分）。¹H-NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ7.89(d,J=9.2Hz,1H)、7.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.38(d,J=1.6Hz,1H)、3.91(s,3H)。 Method F1: 2,4-dichloro-6-methoxyquinazoline (xa)
To a mixture of 6-methoxyquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (9.63 g, 50.2 mmol) in POCl ₃ (150 mL) was added N, N-dimethylaniline (0.5 mL). The resulting mixture was stirred at 120 ° C. for 2 hours. After the reaction was complete, POCl ₃ was removed in vacuo and the residue was slowly added to ice water. When the pH was adjusted to about 7 by slowly adding saturated NaHCO ₃ at 0 ° C., a precipitate formed. The solid was collected and dried in vacuo to give 11.2 g of 2,4-dichloro-6-methoxyquinazoline as a brown solid (yield 98%). LCMS m / z = 229.1, 231.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.87 minutes). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).

方法Ｍ：２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−オール（ｘｉ−ａ）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（４．２０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、ＮａＯＨ（４．００ｇ、１００ｍｍｏｌ、５．４当量）で処理した。得られた混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応の色が濃い緑色に変わり、沈殿が形成された。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却した。沈殿を濾別し、濾液を６０ｍＬとなるまで濃縮した。次いで、２Ｎ ＨＣｌの水溶液を添加することによってｐＨを６に調整した。形成された沈殿を回収し、真空乾燥して、４．００ｇの２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−オールを灰色の固体として得た（９８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１１．１、２１３．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．１１分）。 Method M: 2-Chloro-6-methoxyquinazolin-4-ol (xi-a)
THF (60 mL) and _H 2 O (60 mL) solution of 2,4-dichloro-6-methoxyquinazoline (4.20g, 18.5mmol, 1.0 eq) of a mixture of, NaOH (4.00g, 100mmol, 5 .4 equivalents). The resulting mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours. The color of the reaction turned dark green and a precipitate formed. After the reaction was complete, the mixture was cooled to room temperature. The precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated to 60 mL. The pH was then adjusted to 6 by adding an aqueous solution of 2N HCl. The formed precipitate was collected and dried in vacuo to give 4.00 g of 2-chloro-6-methoxyquinazolin-4-ol as a gray solid (98%). LCMS m / z = 211.1, 213.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.11 min).

方法Ｎ：６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｘｉｉ−ａ）
ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−オール（１．２０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン−３−イルボロン酸（１．２７ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．３７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ_２雰囲気下で添加した。得られた混合物を１０５℃で一晩、Ｎ_２雰囲気下で攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮し、残渣をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ×３）との間で分液した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過して蒸発させると、粗生成物が得られ、これを濾過ケーキと合わせて真空乾燥して、１．３５ｇの６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．３９分）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。 Method N: 6-Methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ol (xii-a)
Dioxane (100 mL) and _H 2 O (10 mL) of 2-chloro-6-methoxyquinazoline 4-ol (1.20 g, 5.7 mmol, 1.0 equiv), 3-ylboronic acid (1.27 g 8.6 mmol, 1.5 eq), K ₂ CO ₃ (2.37 g, 17.1 mmol, 3.0 eq) in a mixture of Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (230 mg, 0.29 mmol, 0. 05 equivalents) was added under N ₂ atmosphere. The resulting mixture was stirred at 105 ° C. overnight under N ₂ atmosphere. After the reaction was complete, the mixture was cooled to room temperature and the resulting precipitate was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between H ₂ O (30 mL) and ethyl acetate (100 mL × 3). The combined organic layers were washed with brine and dried over MgSO ₄ . Filtration and evaporation gave the crude product, which was combined with the filter cake and dried in vacuo to give 1.35 g of 6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ol as a gray As a solid. LCMS m / z = 254.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.39 minutes). The crude product was used in the next step without further purification.

方法Ｆ１：４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｘｉｉｉ−ａ）
ＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（６００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１滴）を添加した。得られた混合物を１２０℃で３０分間攪拌した。反応が完了した後、ＰＯＣｌ_３を真空で除去し、残渣を氷水にゆっくりと添加した。飽和ＮａＨＣＯ_３を０℃でゆっくりと添加することによってｐＨを約７に調整すると、沈殿が形成された。固体を回収し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝４：１→１：１）で溶出させる）によって精製して、２６０ｍｇの４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリンを淡黄色の固体として得た（４０．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．１、２７４．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．９０分）。 Method F1: 4-chloro-6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (xiii-a)
To a mixture of 6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ol (600 mg, 2.37 mmol) in POCl ₃ (5 mL) was added N, N-dimethylaniline (1 drop). The resulting mixture was stirred at 120 ° C. for 30 minutes. After the reaction was complete, POCl ₃ was removed in vacuo and the residue was slowly added to ice water. When the pH was adjusted to about 7 by slowly adding saturated NaHCO ₃ at 0 ° C., a precipitate formed. The solid was collected and purified by silica gel chromatography (eluting with petroleum ether / ethyl acetate (v / v = 4: 1 → 1: 1)) to give 260 mg of 4-chloro-6-methoxy-2- (pyridine -3-yl) quinazoline was obtained as a pale yellow solid (40.4%). LCMS m / z = 272.1, 274.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.90 minutes).

方法Ｇ１：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｉｖ−ａ）
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（８０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２−フルオロアニリン（６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８５℃で１８時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件Ｃ：グラジエント：Ｂ＝５％→５０％、標的ピーク：７．２分時点）によって精製し、１６．５ｍｇのＮ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを黄色の固体として得た（収率１６．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４７．０（Ｍ＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．３１分）。¹H-NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ10.08(s,1H)、9.33(s,1H)、8.72(d,J=4.4Hz,1H)、8.66(d,J=8.0Hz,1H)、8.80(d,J=1.2Hz,1H)、7.88(d,J=9.2Hz,1H)、7.70-7.65(m,2H)、7.58(dd,J=8.8,1.2Hz,1H)、7.44-7.35(m,3H)、3.97(s,3H)。 Method G1: N- (2-fluorophenyl) -6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (xiv-a)
4-chloro-6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (80 mg, 0.293 mmol, 1.0 eq) and 2-fluoroaniline (65 mg, 0.58 mmol, i-PrOH (5 mL). 2 equivalents) was stirred at 85 ° C. for 18 hours. After the reaction was complete, the mixture was filtered and the filter cake was washed with H ₂ O (10 mL) and diethyl ether (10 mL). After drying, the crude product is purified by preparative HPLC (condition C: gradient: B = 5% → 50%, target peak: at 7.2 minutes) and 16.5 mg N- (2-fluorophenyl). ) -6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine was obtained as a yellow solid (yield 16.4%). LCMS m / z = 347.0 (M + 1) (Method A) (retention time = 1.31 min). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.08 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 3.97 (s, 3H).

以下の表中の化合物を、スキーム６に記載したものと類似の方法で、適切なニトロ安息香酸、ボロン酸及びアニリンに置き換えて調製した。   The compounds in the table below were prepared in a manner similar to that described in Scheme 6 substituting the appropriate nitrobenzoic acid, boronic acid and aniline.

表２： Table 2:

スキーム８：一般式ｘｉｘを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 8: General synthetic route for compounds having general formula xix

スキーム９：式ｘｉｘの化合物の代表的な合成（スキーム８を参照されたい） Scheme 9: Representative synthesis of compounds of formula xix (see Scheme 8)

方法Ｏ１：ＣｕＩ／Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_３Ｎ／ＤＭＦ／室温
方法Ｏ２：プロパルギルブロミド／ＣｕＩ／Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２／求核試薬／ＤＭＦ／室温
方法Ｏ３：Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／ＰＰｈ_３／ＴＢＡＢ／ピペリジン／ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ／室温 Method O1: CuI / Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ / Et ₃ N / DMF / room temperature Method O2: propargyl bromide / CuI / Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ / nucleophile / DMF / room temperature method O3: Pd ( _{OAc) 2 / PPh 3 / TBAB} / piperidine / _THF-H 2 O / RT

方法Ｏ１：６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｖ−ａ）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２−ニトロ−５−プロポキシ安息香酸を５−ヨード−２−ニトロ安息香酸に、２−アミノベンズアミドを３−クロロ−４−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム１及びスキーム４に記載されるように合成した）（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（０．８５ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）（２９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１７ｍｌ、８．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で一晩、アルゴン雰囲気下で攪拌した。混合物に水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過して蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１→１：３で溶出させる）によって精製して、０．７３ｇの６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを薄茶色の固体として得た（６７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝３．２２分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.99(s,1H)、9.35(s,1H)、8.62-8.44(m,3H)、8.11(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.76-7.66(m,3H)、7.45-7.30(m,2H)、4.48(s,2H)、0.75(s,9H)、0.16(s,6H)。 Method O1: 6- (3- (tert-butyldimethylsilyloxy) prop-1-ynyl) -N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (Xv-a)
N- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6-iodo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (2-nitro-5-propoxybenzoic acid) in DMF (15 mL) Synthesized as described in Scheme 1 and Scheme 4, substituting iodo-2-nitrobenzoic acid for 2-aminobenzamide with 3-chloro-4-fluoroaniline) (1.00 g, 2.10 mmol), tert-Butyldimethyl (2-propynyloxy) silane (0.85 ml, 4.20 mmol), copper (I) iodide (4.0 mg, 0.021 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (Pd ( _{PPh 3) 2 Cl 2) (} 29mg, 0.042mmol) and triethylamine (1.17 ml, 8.39 mmol) At room temperature overnight suspension was stirred under an argon atmosphere. To the mixture was added water (30 mL) and ethyl acetate (30 mL). The resulting precipitate was removed by filtration. The filtrate was extracted with EtOAc (2 × 50 mL). The combined organic layers were washed with water (1 × 100 mL) and brine (1 × 100 mL) and dried over Na ₂ SO ₄ . Filtration and evaporation gave a crude product which was purified by silica gel column chromatography (eluting with hexane / ethyl acetate = 6: 1 → 1: 3) to give 0.73 g of 6- (3 -(Tert-Butyldimethylsilyloxy) prop-1-ynyl) -N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine is obtained as a light brown solid. (67%). LCMS m / z = 519 (M + 1) (Method D) (retention time = 3.22 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ9.99 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.62-8.44 (m, 3H), 8.11 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.76- 7.66 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 0.75 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).

方法Ｐ：６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｖｉ−ａ）
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ−Ｓ−Ｃ（４０ｍｇ）の懸濁液を室温で一晩、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１→２：３で溶出させる）によって精製して、０．１５ｇの６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを黄色の固体として得た（７４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝３．３５分）。¹H NMR(300MHz、CDCl₃):δ9.69(dd,J=2.2,0.8Hz,1H)、8.79-8.65(m,2H)、8.07(dd,J=6.5,2.7Hz,1H)、7.94(d,J=8.5Hz,1H)、7.76-7.61(m,3H)、7.47-7.37(m,2H)、7.31-7.18(m,1H)、3.68(t,J=6.1Hz,2H)、3.01-2.83(m,2H)、2.03-1.86(m,2H)、0.94(s,9H)、0.08(s,6H)。 Method P: 6- (3- (tert-butyldimethylsilyloxy) propyl) -N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (xvi-a )
6- (3- (tert-Butyldimethylsilyloxy) prop-1-ynyl) -N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridine-3) in EtOAc (5 mL) and MeOH (5 mL). A suspension of -yl) quinazolin-4-amine (0.20 g, 0.39 mmol) and 5% Pd-SC (40 mg) was stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with hexane / ethyl acetate = 6: 1 → 2: 3) to give 0.15 g of 6- (3- (tert-butyldimethylsilyloxy) propyl) -N—. (3-Chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine was obtained as a yellow solid (74%). LCMS m / z = 523 (M + 1) (Method D) (retention time = 3.35 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.69 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.79-8.65 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.31-7.18 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).

方法Ｑ：３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロパン−１−オール（ｘｖｉｉ−ａ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（０．３５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロギ酸１−クロロエチル（７．２μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを真空で除去した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を添加し、しばらく攪拌した。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて、０．２５ｇの３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロパン−１−オールを薄黄色の固体として得た（９１％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．７１分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ10.01(s,1H)、9.51(s,1H)、8.66(m,2H)、8.37(s,1H)、8.29-8.20(m,1H)、7.94-7.67(m,3H)、7.63-7.43(m,2H)、4.60(t,J=5.0Hz,1H)、3.56-3.35(m,2H)、2.94-2.69(m,2H)、2.15-1.56(m,2H)。 Method Q: 3- (4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) propan-1-ol (xvii-a)
6- (3- (tert-Butyldimethylsilyloxy) propyl) -N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (10 mL) in MeOH (10 mL) To a suspension of 0.35 g, 0.67 mmol) was added 1-chloroethyl chloroformate (7.2 μl, 0.067 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature. Methanol was removed in vacuo. Saturated aqueous NaHCO ₃ (10 mL) and CH ₂ Cl ₂ (10 mL) were added to the residue and stirred for a while. The resulting solid was collected by filtration and dried to give 0.25 g of 3- (4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) Propan-1-ol was obtained as a pale yellow solid (91%). MS m / z = 409 (M + 1) (Method D) (retention time = 1.71 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.01 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 1H), 7.94 7.67 (m, 3H), 7.63-7.43 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.0Hz, 1H), 3.56-3.35 (m, 2H), 2.94.2.69 (m, 2H), 2.15-1.56 ( m, 2H).

方法Ｒ：３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロピルメタンスルホネート（ｘｖｉｉｉ−ａ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロパン−１−オール（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化メタンスルホニル（０．０５７ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、しばらく攪拌した。得られた沈殿を濾過によって回収し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、乾燥させて、０．２７ｇの３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロピルメタンスルホネートを淡黄色の固体として得た（９１％）。これをさらに精製することなく使用した。 Method R: 3- (4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) propyl methanesulfonate (xviii-a)
CH ₂ Cl ₂ (10 mL) solution of 3- (4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) propan-1-ol (0.25g , 0.61 mmol) and triethylamine (0.17 ml, 1.22 mmol) in suspension were added methanesulfonyl chloride (0.057 ml, 0.73 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (10 mL) was added to the mixture and stirred for a while. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with CH ₂ Cl ₂ and dried to give 0.27 g of 3- (4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridine-3- Il) Quinazolin-6-yl) propyl methanesulfonate was obtained as a pale yellow solid (91%). This was used without further purification.

方法Ｇ４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（ｘｖｉｖ−ａ）（この方法は方法Ｇ４及び方法Ｇ５の代表的なものである。これら２つの方法は、適切な溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実行することができる）
３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロピルメタンスルホネート（４０ｍｇ、８２ｍｍｏｌ）及び４０％Ｍｅ_２ＮＨ水溶液（１ｍＬ）のメタノール溶液（２ｍＬ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。混合物を１５０℃で３０分間、マイクロ波照射条件下で加熱した後、溶媒を真空で除去した。粗生成物が得られ、これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１：０→５：１で溶出させる）によって精製した。ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液によって生成したＨＣｌ塩を、２−プロパノールから結晶化させて、１０ｍｇのＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を淡褐色の粉末として得た（２４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．６８分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ10.59(s,1H)、10.18(s,1H)、9.51(s,1H)、8.98-8.76(m,2H)、8.65(s,1H)、8.26(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、8.05-7.74(m,4H)、7.54(t,J=9.1Hz,1H)、3.19-3.03(m,2H)、2.97-2.83(m,2H)、2.78(s,3H)、2.77(s,3H)、2.16(s,2H)。 Method G4: N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-4-amine dihydrochloride (xviv-a) (This method is representative of Method G4 and Method G5. These two methods can be carried out in a similar manner except replacing the appropriate solvent and temperature.)
3- (4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) propyl methanesulfonate (40 mg, 82 mmol) and 40% aqueous Me ₂ NH (1 mL) Of methanol (2 mL) was placed in a microwave reaction vial. After the mixture was heated at 150 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation conditions, the solvent was removed in vacuo. A crude product was obtained, which was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with ethyl acetate / methanol = 1: 0 → 5: 1). The HCl salt produced by HCl in 4M dioxane was crystallized from 2-propanol to yield 10 mg of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (Pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride was obtained as a light brown powder (24%). LCMS m / z = 436 (M + 1) (Method C) (retention time = 1.68 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.59 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.98-8.76 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.26 ( dd, J = 6.8,2.6Hz, 1H), 8.05-7.74 (m, 4H), 7.54 (t, J = 9.1Hz, 1H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H) 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.16 (s, 2H).

スキーム１０：方法Ｏ２：式ｘｘの化合物の代表的な合成 Scheme 10: Method O2: Representative Synthesis of Compounds of Formula xx

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−モルホリノプロプ−１−イニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｘ−ａ）
Tetrahedron, 2007, 63, 10671-10683の手順に従って、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２−ニトロ−５−プロポキシ安息香酸を５−ヨード−２−ニトロ安息香酸に、２−アミノベンズアミドを３−クロロ−４−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム１及びスキーム４に記載されるように合成した）（２．１９ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）のモルホリン溶液（１５ｍＬ）に、３−ブロモプロプ−１−イン（８１４ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃、Ａｒ雰囲気下で添加した。混合物を４０℃で一晩攪拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液にメタノール（６０ｍＬ）を添加して、沈殿を形成させた。沈殿を回収し、酢酸エチルから２回再結晶させて、１．６０ｇのｘｘ−ａを黄色の固体として得た（収率７４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．１（Ｍ＋１）、４７６．１（Ｍ＋３）（方法Ｃ）（保持時間＝１．９７分）。 N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- (3-morpholinoprop-1-ynyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (xx-a)
According to the procedure of Tetrahedron, 2007, 63, 10671-10683, N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6-iodo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (2-nitro-5 -Synthesized as described in Scheme 1 and Scheme 4, replacing propoxybenzoic acid with 5-iodo-2-nitrobenzoic acid and 2-aminobenzamide with 3-chloro-4-fluoroaniline) (2. 19 g, 4.6 mmol, 1 eq), Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (161 mg, 0.23 mmol, 0.05 eq), CuI (87 mg, 0.46 mmol, 0.1 eq) in morpholine solution (15 mL) Was added 3-bromoprop-1-yne (814 mg, 6.9 mmol, 1.5 eq) at 0 ° C. under Ar atmosphere. The mixture was stirred at 40 ° C. overnight. After cooling, the mixture was filtered and methanol (60 mL) was added to the filtrate to form a precipitate. The precipitate was collected and recrystallized twice from ethyl acetate to give 1.60 g of xx-a as a yellow solid (74% yield). LCMS m / z = 474.1 (M + 1), 476.1 (M + 3) (Method C) (retention time = 1.97 min).

以下の表中の化合物を、スキーム８に記載したものと類似の方法で、適切な求核試薬に置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 8 substituting the appropriate nucleophiles.

表３： Table 3:

スキーム１１：一般式ｘｘｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 11: General synthetic route for compounds having general formula xxi

方法Ｎ１：Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）_２Ｃｌ_２／Ｋ_３ＰＯ_４又はＣｓ_２ＣＯ_３／ボロン酸又はエステル／ジオキサン−Ｈ_２Ｏ、加熱
方法Ｎ２：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２／Ｋ_２ＣＯ_３／ボロン酸又はエステル／ＤＭＥ−ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏ／マイクロ波、１２０℃
方法Ｎ３：Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／Ｘｐｈｏｓ／Ｃｓ_２ＣＯ_３／ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ、８０℃
方法Ｎ４：Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／Ｓｐｈｏｓ／Ｋ_２ＣＯ_３／ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ、マイクロ波、１２０℃
方法Ｎ５：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４／Ｋ_３ＰＯ_４／ジオキサン−Ｈ_２Ｏ、加熱
方法Ｎ６：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｋ_３ＰＯ_４／ジオキサン−Ｈ_２Ｏ、加熱 How _{N1: Pd (APhos) 2 Cl} 2 / K 3 PO 4 or _Cs 2 CO ₃ / boronic acid or ester / dioxane _-H 2 O, heating method _{N2: Pd (PPh 3) 2} Cl 2 / K 2 CO 3 / Boronic acid or ester / DME-EtOH—H ₂ O / microwave, 120 ° C.
How _{N3: Pd (OAc) 2 /} Xphos / Cs 2 CO 3 / THF-H 2 O, 80 ℃
How _{N4: Pd (OAc) 2 /} Sphos / K 2 CO 3 / MeCN-H 2 O, microwave, 120 ° C.
How _{N5: Pd (PPh 3) 4} / K 3 PO 4 / dioxane _-H 2 O, heating method _{N6: Pd (dppf) Cl 2} -CH 2 Cl 2 / K 3 PO 4 / dioxane _-H 2 O, heated

スキーム１２：方法Ｎ１：式ｘｘｉの化合物の代表的な合成（スキーム１１を参照されたい） Scheme 12: Method N1: Representative synthesis of compounds of formula xxi (see Scheme 11)

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｘｉ−ａ）
２．０ドラム容反応バイアルに、６−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２−ニトロ−５−プロポキシ安息香酸を５−ブロモ−２−ニトロ安息香酸に、２−アミノベンズアミドを３−クロロ−４−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム１及びスキーム４に記載されるように合成した）（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（４４．５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）_２Ｃｌ_２（６．６ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）及びリン酸カリウム一水和物（６９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。混合物をジオキサン／水（９：１、４ｍＬ）に懸濁し、反応を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿を濾過によって回収した。粗生成物を、６０℃で３０分間、メタノール中で攪拌することによって精製し、所望の生成物を淡黄色の固体として得た（５８ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．１（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．５６分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ10.12(s,1H)、9.53(s,1H)、8.82(s,1H)、8.70(dd,J=16.9,5.4Hz,3H)、8.25(d,J=8.6Hz,3H)、8.01-7.87(m,2H)、7.57(dd,J=11.2,6.0Hz,2H)、7.03(d,J=8.6Hz,1H)、3.94(s,3H)。 N- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6- (6-methoxypyridin-3-yl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (xxi-a)
In a 2.0-dram reaction vial, add 6-bromo-N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (2-nitro-5-propoxybenzoic acid). Was synthesized as described in Scheme 1 and Scheme 4, substituting 5-bromo-2-nitrobenzoic acid and 2-aminobenzamide with 3-chloro-4-fluoroaniline) (100 mg, 0.233 mmol, 1.0 eq), 6-methoxypyridin-3-ylboronic acid (44.5 mg, 0.291 mmol, 1.25 eq), Pd (APhos) ₂ Cl ₂ (6.6 mg, 0.0093 mmol, 4 mol%) and Potassium phosphate monohydrate (69 mg, 0.70 mmol, 3.0 eq) was added. The mixture was suspended in dioxane / water (9: 1, 4 mL) and the reaction was heated at 90 ° C. for 14 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (15 mL), and the resulting precipitate was collected by filtration. The crude product was purified by stirring in methanol at 60 ° C. for 30 minutes to give the desired product as a pale yellow solid (58 mg, 54%). LCMS m / z = 458.1 (M + 1) (Method C) (retention time = 2.56 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.12 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 16.9, 5.4 Hz, 3H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 8.01-7.87 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).

スキーム１３：方法Ｎ２：式ｘｘｉの化合物の代表的な合成（スキーム１１を参照されたい） Scheme 13: Method N2: Representative synthesis of compounds of formula xxi (see Scheme 11)

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｘｉ−ｂ）
マイクロ波バイアルに、７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２−ニトロ−５−プロポキシ安息香酸を４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸に、２−アミノベンズアミドを３−クロロ−４−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム１及びスキーム４に記載されるように合成した）（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（４４．５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８．１ｍｇ、５ｍｏｌ％）及び炭酸カリウム（１６０．１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。混合物をＤＭＥ／水／エタノール（７：３：２、４ｍＬ）に懸濁し、反応物（reaction）を１２０℃で１０分間、マイクロ波照射条件下で加熱した。粗反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、濾過した。固体残渣を加熱しながらメタノール／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）に溶解した後、セライト濾過して触媒を除去した。得られた濾液を濃縮して、所望の生成物を黄褐色の固体として得た（７．０ｍｇ、６．５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．１（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．５１分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ10.12(s,1H)、9.55(s,1H)、8.76(d,J=2.5Hz,1H)、8.72-8.65(m,2H)、8.62(d,J=8.6Hz,1H)、8.34-8.26(m,2H)、8.15(d,J=1.6Hz,1H)、8.02(d,J=8.7Hz,1H)、7.97-7.88(m,1H)、7.61-7.49(m,2H)、6.99(d,J=8.7Hz,1H)、3.94(s,3H)。 N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7- (6-methoxypyridin-3-yl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (xxi-b)
In a microwave vial, add 7-bromo-N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (2-nitro-5-propoxybenzoic acid to 4-bromo Synthesized as described in Scheme 1 and Scheme 4, substituting 2-nitrobenzoic acid for 2-aminobenzamide with 3-chloro-4-fluoroaniline) (100 mg, 0.233 mmol), 6-methoxy Pyridin-3-ylboronic acid (44.5 mg, 0.291 mmol, 1.25 equiv), Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (8.1 mg, 5 mol%) and potassium carbonate (160.1 mg, 1.16 mmol, 5 0.0 equivalent). The mixture was suspended in DME / water / ethanol (7: 3: 2, 4 mL) and the reaction was heated at 120 ° C. for 10 minutes under microwave irradiation conditions. The crude reaction mixture was diluted with water (10 mL) and then filtered. The solid residue was dissolved in methanol / THF (1: 1, 5 mL) with heating, and then filtered through Celite to remove the catalyst. The resulting filtrate was concentrated to give the desired product as a tan solid (7.0 mg, 6.5%). LCMS m / z = 458.1 (M + 1) (Method C) (retention time = 2.51 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.12 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72-8.65 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).

スキーム１４：方法Ｎ３：式ｘｘｉの化合物の代表的な合成（スキーム１１を参照されたい）（この方法は方法Ｎ４の代表的なものである。ただし、適切なリガンド、溶媒に置き換え、加熱の代わりにマイクロ波を使用する） Scheme 14: Method N3: Representative synthesis of compounds of formula xxi (see Scheme 11) (This method is representative of Method N4, but with appropriate ligand, solvent, instead of heating. To use microwave)

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｘｉ−ｃ）
乾いた１５ｍＬ容封管に、７−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２−ニトロ−５−プロポキシ安息香酸を４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸に、２−アミノベンズアミドを３−クロロ−４−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム１及びスキーム４に記載されるように合成した）（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、カリウム１−トリフルオロボレートメチルピペリジン（５２．５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２７．５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．６ｍｇ、３ｍｏｌ％）及びＸＰｈｏｓ（６．７ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）のＴＨＦ／水溶液（１０：１、３．３ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇカラム、９７％ジクロロメタン−３％メタノール−０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製し、所望の化合物を黄色の固体として得た（２３．３ｍｇ、２２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４８．０（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．９５分）。¹H NMR(300MHz、CD₃OD):δ9.40(d,J=1.4Hz,1H)、8.70-8.62(m,1H)、8.56(dd,J=4.9,1.6Hz,1H)、8.18-8.09(m,2H)、7.69(ddd,J=6.8,4.1,2.1Hz,2H)、7.54-7.45(m,2H)、7.23(t,J=9.0Hz,1H)、3.61(s,2H)、2.47(s,4H)、1.64(dd,J=13.9,8.9Hz,5H)、1.49(d,J=4.1Hz,2H)。 N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7- (piperidin-1-ylmethyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (xxi-c)
To a dry 15 mL sealed tube, add 7-bromo-N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (2-nitro-5-propoxybenzoic acid). Synthesized as described in Scheme 1 and Scheme 4, substituting 4-bromo-2-nitrobenzoic acid for 2-aminobenzamide with 3-chloro-4-fluoroaniline) (100 mg, 0.233 mmol), Potassium 1-trifluoroborate methylpiperidine (52.5 mg, 0.256 mmol), cesium carbonate (227.5 mg, 0.698 mmol), Pd (OAc) ₂ (1.6 mg, 3 mol%) and XPhos (6.7 mmol, 6 mol%) in THF / water solution (10: 1, 3.3 mL). The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered through a celite pad and the solvent removed in vacuo. The crude product ISCO purified by (silica, 12g column, _NH 4 OH -0.1% 97% dichloromethane -3% methanol) to give the desired compound as a yellow solid (23.3 mg, 22%). LCMS m / z = 448.0 (M + 1) (Method C) (retention time = 1.95 min). ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 9.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.70-8.62 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.18- 8.09 (m, 2H), 7.69 (ddd, J = 6.8,4.1,2.1Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.23 (t, J = 9.0Hz, 1H), 3.61 (s, 2H) 2.47 (s, 4H), 1.64 (dd, J = 13.9, 8.9 Hz, 5H), 1.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H).

スキーム１５：方法Ｎ５：式ｘｘｉの化合物の代表的な合成（スキーム１１を参照されたい） Scheme 15: Method N5: Representative synthesis of compounds of formula xxi (see Scheme 11)

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｘｉ−ｄ）
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１．０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（０．４９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２４ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．３４ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間攪拌した。冷却した混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過した固体をＤＭＦ及び水から再結晶させて、表題化合物を得た（０．５０ｇ、５１．６％）。¹H NMR(400MHz、DMSO):δ10.20(s,1H)、9.54(s,1H)、8.87(s,1H)、8.74-8.65(m,2H)、8.31-8.23(m,2H)、8.04-7.85(m,4H)、7.64-7.49(m,4H)。 N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- (3-chlorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (xxi-d)
N- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -6-iodo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (1.0 g, 2 mL) in dioxane (20 mL) and water (2.0 mL). .10 mmol), 3-chlorophenylboronic acid (0.49 g, 3.13 mmol), Pd (PPh ₃ ) ₄ (0.24 g, 0.210 mmol), K ₃ PO ₄ (1.34 g, 6.31 mmol) Was stirred under reflux for 2 hours. To the cooled mixture was added ethyl acetate (20 mL) and filtered. The filtered solid was recrystallized from DMF and water to give the title compound (0.50 g, 51.6%). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.20 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.74-8.65 (m, 2H), 8.31-8.23 (m, 2H), 8.04-7.85 (m, 4H), 7.64-7.49 (m, 4H).

スキーム１６：方法Ｎ６：式ｘｘｉの化合物の代表的な合成（スキーム１１を参照されたい） Scheme 16: Method N6: Representative synthesis of compounds of formula xxi (see Scheme 11)

２−（７−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド二塩酸塩（ｘｘｉ−ｅ）
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２−（７−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（０．４０ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．２０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（７７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（６０６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で４時間還流させて、冷却した。混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加すると沈殿が形成され、これを濾過した。濾過した固体をＤＭＦ及び水から再結晶させて、表題化合物を遊離形態として得た。遊離形態のこの固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液に４Ｎ ＨＣｌの酢酸エチル溶液（０．７１ｍＬ）を添加した。沈殿が形成され、これを２０分間超音波処理にかけ、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た（０．２４ｇ、４９．６％）。¹H NMR(400MHz、DMSO):δ13.19(s,1H)、9.64(s,1H)、9.21-9.08(m,1H)、9.07-8.89(m,2H)、8.51(s,1H)、8.38-8.26(m,2H)、8.16(d,J=8.5Hz,1H)、8.07-7.87(m,3H)、7.83-7.70(m,3H)、7.62(dd,J=14.2,7.7Hz,1H)、7.40-7.22(m,2H)。 2- (7- (3-Fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide dihydrochloride (xxi-e)
2- (7-Bromo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (0.40 g, 0.952 mmol), 3-fluorophenylboronic acid in dioxane (8 mL) and water (2 mL) A mixture of (0.20 g, 1.43 mmol), Pd (dppf) ₂ Cl ₂ (77 mg, 0.094 mmol), K ₃ PO ₄ (606 mg, 2.85 mmol) was refluxed for 4 hours under an argon atmosphere and cooled. did. Addition of ethyl acetate (10 mL) to the mixture formed a precipitate that was filtered. The filtered solid was recrystallized from DMF and water to give the title compound as the free form. This solid in free form was suspended in ethyl acetate (10 mL) and 4N HCl in ethyl acetate (0.71 mL) was added to the suspension. A precipitate formed that was sonicated for 20 minutes, filtered and dried to give the title compound (0.24 g, 49.6%). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.19 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.21-9.08 (m, 1H), 9.07-8.89 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.38-8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.07-7.87 (m, 3H), 7.83-7.70 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 14.2,7.7Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H).

以下の表中の化合物を、スキーム１１に記載したものと類似の方法で、適切なボロン酸／エステル又はボロン酸塩、触媒及び溶媒に置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 11 substituting the appropriate boronic acid / ester or boronate salt, catalyst and solvent.

表４： Table 4:

スキーム２０：一般式ｘｘｉｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 20: General synthetic route for compounds having general formula xxii

スキーム２１：式ｘｘｉｉの化合物の代表的な合成（スキーム２０を参照されたい） Scheme 21: Representative synthesis of compounds of formula xxii (see Scheme 20)

方法Ｓ：Ｎ^４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ^６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４，６−ジアミン（ｘｘｉｉ−ａ）
２．０ドラム容反応バイアルに、６−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２−ニトロ−５−プロポキシ安息香酸を５−ブロモ−２−ニトロ安息香酸に、２−アミノベンズアミドを３−クロロ−４−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム１及びスキーム４に記載されるように合成した）（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（４０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｌ−プロリン（５．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．２当量）及び炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物に水を添加し、得られた沈殿を濾過によって回収した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、２０００ミクロンプレート、９５％ジクロロメタン−５％メタノール−０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製し、所望の化合物を褐色の固体として得た（１７．２ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７７．４（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．６８分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.68(s,1H)、9.46(s,1H)、8.59(d,J=9.4Hz,2H)、8.25(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.93(dd,J=8.3,3.5Hz,1H)、7.69-7.59(m,1H)、7.52(dd,J=11.0,7.1Hz,2H)、7.36-7.19(m,2H)、6.41(s,1H)、3.34(m,2H)、2.69(m,6H)、2.02-1.82(m,2H)、1.75(bs,4H)。 How ^S: N 4 - (3- chloro-4-fluorophenyl) -2- ^{(pyridin-3-yl)} -N 6 - (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) quinazoline-4,6-diamine ( xxii-a)
In a 2.0-dram reaction vial, add 6-bromo-N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (2-nitro-5-propoxybenzoic acid). Was synthesized as described in Scheme 1 and Scheme 4, substituting 5-bromo-2-nitrobenzoic acid and 2-aminobenzamide with 3-chloro-4-fluoroaniline) (100 mg, 0.233 mmol, 1.0 eq), 3- (pyrrolidin-1-yl) propan-1-amine (40 mg, 0.345 mmol, 1.5 eq), copper (I) iodide (4.4 mg, 0.023 mmol, 0. 1 eq), L-proline (5.3 mg, 0.046 mmol, 0.2 eq) and potassium carbonate (96 mg, 0.69 mmol, 3.0 eq) in DMF (3 mL) It was placed. The reaction mixture was heated at 100 ° C. overnight. After cooling, water was added to the reaction mixture and the resulting precipitate was collected by filtration. The crude product was purified by preparative TLC and purified by (silica, 2000 micron plate, _NH 4 OH -0.1% 95% dichloromethane -5% methanol) to give the desired compound as a brown solid (17.2 mg, 15 %). LCMS m / z = 477.4 (M + 1) (Method C) (retention time = 1.68 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.68 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H) 7.93 (dd, J = 8.3,3.5Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 11.0,7.1Hz, 2H), 7.36-7.19 (m, 2H), 6.41 (s , 1H), 3.34 (m, 2H), 2.69 (m, 6H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.75 (bs, 4H).

スキーム２２：式ｘｘｉｉの化合物の代表的な合成（スキーム２０を参照されたい） Scheme 22: Representative synthesis of compounds of formula xxii (see Scheme 20)

方法Ｔ：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−モルホリノエトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｘｉｉ−ｂ）
２．５ドラム容反応バイアルに、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（０．２５０ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、溶媒として２−モルホリノエタノール（１ｍｌ、８．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ジアミノ−１，１’−ビナフチル（０．０３０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５１３ｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物に水を添加し、得られた沈殿を濾過によって回収した。固体残渣をＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇカラム、９５％ジクロロメタン−５％メタノール−０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製し、所望の化合物を褐色の固体として得た。この固体を、水と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との混合物でさらに洗浄し、乾燥させた。カラムから取り出した（off）生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００ミクロン、９５％ジクロロメタン−５％メタノール−０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によってさらに精製し、所望の生成物を薄褐色の固体として得た（２１．２ｍｇ、８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．０（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．０９分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.81(s,1H)、9.47(d,J=1.8Hz,1H)、8.66-8.57(m,2H)、8.21(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.92(d,J=2.5Hz,1H)、7.87(ddd,J=8.9,4.3,2.7Hz,1H)、7.81(d,J=9.1Hz,1H)、7.57-7.47(m,3H)、4.25(t,J=5.8Hz,2H)、3.64-3.55(m,4H)、2.78(t,J=5.7Hz,2H)、2.55-2.49(m,4H)。 Method T: N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- (2-morpholinoethoxy) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (xxii-b)
In a 2.5 drum reaction vial, N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6-iodo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (0.250 g, 0.524 mmol), As a solvent, 2-morpholinoethanol (1 ml, 8.17 mmol), copper (I) iodide (0.020 g, 0.105 mmol), racemic-2,2′-diamino-1,1′-binaphthyl (0.030 g, 0.105 mmol) and cesium carbonate (0.513 g, 1.573 mmol). The reaction mixture was heated at 110 ° C. overnight. After cooling, water was added to the reaction mixture and the resulting precipitate was collected by filtration. The solid residue ISCO was purified by (silica, 12g column, _NH 4 OH -0.1% 95% dichloromethane -5% methanol) to give the desired compound as a brown solid. The solid was further washed with a mixture of water and saturated NaHCO ₃ solution and dried. Was removed from the column (off) the product was purified by preparative TLC was further purified by (silica gel, 1000 microns, _NH 4 OH -0.1% 95% dichloromethane -5% methanol) to give the desired product a pale brown solid (21.2 mg, 8%). LCMS m / z = 480.0 (M + 1) (Method C) (retention time = 2.09 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.81 (s, 1H), 9.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66-8.57 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.9, 4.3, 2.7Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H) ), 4.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H).

以下の表中の化合物を、スキーム２０に記載したものと類似の方法で、適切なアミン又はアルコールに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 20 substituting the appropriate amine or alcohol.

表５： Table 5:

スキーム２３：一般式ｘｘｖを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 23: General synthetic route for compounds having general formula xxv

スキーム２４：式ｘｘｖの化合物の代表的な合成（スキーム２３を参照されたい） Scheme 24: Representative synthesis of compounds of formula xxv (see Scheme 23)

方法Ｕ：２−（６−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（ｘｘｉｉｉ−ａ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．５ｍＬ）中の２−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（２−ニトロ−５−プロポキシ安息香酸を５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸に置き換えて、スキーム１及びスキーム４に記載されるように合成した）（３７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（４．５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、氷と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との激しく攪拌した混合物中に慎重に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させ、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液中で１時間攪拌した後、懸濁液を濾過して、所望の生成物を帯黄褐色の（yellowish tan）固体として得た（２６２ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．９（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．６８分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ12.80(s,1H)、10.50(s,1H)、9.57(s,1H)、9.15(d,J=8.5Hz,1H)、8.70(t,J=7.3Hz,2H)、8.50(s,1H)、8.08-7.79(m,3H)、7.73(t,J=7.5Hz,1H)、7.57(dd,J=7.6,4.8Hz,1H)、7.46(d,J=8.5Hz,2H)、7.19(t,J=7.6Hz,1H)。 Method U: 2- (6-Hydroxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (xxiii-a)
CH ₂ Cl ₂ (4.5 mL) solution of 2- (6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (2-nitro-5-propoxy-benzoic acid 5-methoxy-2 -Replaced with nitrobenzoic acid (synthesized as described in Scheme 1 and Scheme 4) (371 mg, 1.0 mmol) in a suspension of boron tribromide in 1 M dichloromethane (4.5 ml, 4. 5 mmol) was added slowly at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then poured carefully into a vigorously stirred mixture of ice and saturated aqueous NaHCO ₃ solution. The resulting solid is collected by filtration, dried and then stirred in saturated aqueous NH ₄ Cl for 1 hour before the suspension is filtered to give the desired product as a yellowish tan solid. Obtained (262 mg, 73%). LCMS m / z = 357.9 (M + 1) (Method C) (retention time = 1.68 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.80 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.70 (t, J = 7.3Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.08-7.79 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 4.8Hz, 1H), 7.46 ( d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H).

方法Ｖ：２−（６−（２−クロロエトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（ｘｘｉｖ−ａ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（６−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．０１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３日間攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過して蒸発させると、粗生成物が得られ、これをヘキサンで洗浄し、乾燥させて、４８ｍｇの２−（６−（２−クロロエトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミドを薄褐色の固体として得た（７９％）。 Method V: 2- (6- (2-Chloroethoxy) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (xxiv-a)
2- (6-Hydroxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (50 mg, 0.14 mmol), 1-bromo-2-chloroethane (0.015 ml, 0) in DMF (5 mL). .15 mmol) and potassium carbonate (23 mg, 0.17 mmol) were stirred at room temperature for 3 days. Water (10 mL) was added to the mixture and extracted with ethyl acetate (2 × 10 mL). The combined organic layers were washed with water (1 × 20 mL) and brine (1 × 20 mL) and dried over MgSO ₄ . Filtration and evaporation gave the crude product which was washed with hexane and dried to give 48 mg of 2- (6- (2-chloroethoxy) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline- 4-ylamino) benzamide was obtained as a light brown solid (79%).

方法Ｇ４：２−（６−（２−モルホリノエトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（ｘｘｖ−ａ）
２−（６−（２−モルホリノエトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミドを、２−（６−（３−クロロエトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド及びモルホリンから、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩についてスキーム９に記載したものと類似の方法で、方法Ｇ４を用いて調製し、５０ｍｇの２−（６−（２−モルホリノエトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミドを薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．７１分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.57(s,1H)、9.12(d,J=8.5Hz,1H)、8.78-8.63(m,2H)、8.48(s,1H)、8.02-7.93(m,2H)、7.88(d,J=9.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.63-7.49(m,3H)、7.20(t,J=7.6Hz,1H)、4.29-4.16(m,2H)、3.65-3.51(m,4H)、3.44-3.21(m,2H)、2.45-2.31(m,4H)、2.06-1.91(m,2H)。 Method G4: 2- (6- (2-morpholinoethoxy) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (xxv-a)
2- (6- (2-morpholinoethoxy) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide was converted to 2- (6- (3-chloroethoxy) -2- (pyridin-3-yl). ) Quinazolin-4-ylamino) benzamide and morpholine from N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-4- Prepared using Method G4 in a manner similar to that described in Scheme 9 for amine dihydrochloride, and 50 mg of 2- (6- (2-morpholinoethoxy) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline- 4-ylamino) benzamide was obtained as a pale yellow solid. LCMS m / z = 485 (M + 1) (Method C) (retention time = 1.71 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.57 (s, 1 H), 9.12 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.78-8.63 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.02-7.93 ( m, 2H), 7.88 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.44-3.21 (m, 2H), 2.45-2.31 (m, 4H), 2.06-1.91 (m, 2H).

スキーム２５：式ｘｘｖ−ｂの化合物の代表的な合成（スキーム２３を参照されたい） Scheme 25: Representative synthesis of compounds of formula xxv-b (see Scheme 23)

方法Ｗ：２−（６−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（６−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（スキーム２４に記載されるように合成した）（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．１９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で４日間攪拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過によって回収した。得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＨＦ（１：１）溶液で洗浄し、乾燥させて、０．１１ｇの２−（６−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミドを淡褐色の固体として得た（４６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．６５分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.58(s,1H)、9.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.82-8.64(m,2H)、8.48(s,1H)、8.32-8.17(m,1H)、8.10-7.87(m,3H)、7.81-7.49(m,4H)、7.21(t,J=7.5Hz,1H)、4.66(s,2H)、2.71(d,J=4.5Hz,3H)。 Method W: 2- (6- (2- (Methylamino) -2-oxoethoxy) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide 2- (6-hydroxy in DMF (10 mL) 2- (Pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (synthesized as described in Scheme 24) (0.20 g, 0.56 mmol), 2-chloro-N-methylacetamide (90 mg, 0.80 mmol), a cesium carbonate (0.37 g, 1.12 mmol) and potassium iodide (0.19 g, 1.12 mmol) suspension was stirred at room temperature for 4 days. Water (20 mL) was added to the mixture. The resulting solid was collected by filtration. The resulting solid was washed with CH ₂ Cl ₂ -THF (1: 1) solution and dried to give 0.11 g of 2- (6- (2- (methylamino) -2-oxoethoxy) -2- (Pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide was obtained as a light brown solid (46%). LCMS m / z = 429 (M + 1) (Method C) (retention time = 1.65 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.58 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.82-8.64 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.32-8.17 ( m, 1H), 8.10-7.87 (m, 3H), 7.81-7.49 (m, 4H), 7.21 (t, J = 7.5Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.71 (d, J = 4.5Hz , 3H).

スキーム２６：式ｘｘｖ−ｃの化合物の代表的な合成（スキーム２３を参照されたい） Scheme 26: Representative synthesis of compounds of formula xxv-c (see Scheme 23)

方法Ｘ：２−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（スキーム２４に記載されるように合成した）（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、２０００ミクロンプレート、９５％ジクロロメタン−５％メタノール−０．１％ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の化合物を褐色の固体として得た（１２．６ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２８．９（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．４１分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ12.99(s,1H)、9.59(d,J=1.3Hz,1H)、9.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.81-8.66(m,2H)、8.52(s,1H)、8.06-7.88(m,3H)、7.80-7.53(m,4H)、7.22(t,J=7.6Hz,1H)、4.46(s,2H)、3.35(s,2H)、2.69(s,6H)。 Method X: 2- (6- (2- (Dimethylamino) ethoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide 2- (6-hydroxy-2- (pyridine) in DMF (1 mL) -3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (synthesized as described in Scheme 24) (25 mg, 0.07 mmol), 2-chloro-N, N-dimethylethylamine hydrochloride (20 mg, 0.14 mmol) ) And cesium carbonate (68.4 mg, 0.21 mmol) was stirred overnight at 60 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (5 mL) and extracted with dichloromethane (3 × 5 mL). was. the combined organic extracts were dried over _Na 2 SO _4, and concentrated in vacuo. the crude product was purified by preparative TLC (silica, 2000 micron plate, 5% dichloromethane -5% methanol in -0.1% _NH 4 OH), to give the desired compound as a brown solid (12.6mg, 40%). LCMS m / z = 428.9 (M + 1) (Method C) (Retention time = 1.41 min) ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.99 (s, 1H), 9.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.81-8.66 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.06-7.88 (m, 3H), 7.80-7.53 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 1H ), 4.46 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.69 (s, 6H).

以下の表中の化合物を、スキーム２３に記載したものと類似の方法で、適切な求核試薬に置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 23, substituting the appropriate nucleophiles.

表６： Table 6:

スキーム２７：一般式ｘｉｖを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 27: General synthetic route for compounds having general formula xiv

スキーム２８：式ｘｉｖの化合物の代表的な合成（スキーム２７を参照されたい） Scheme 28: Representative synthesis of compounds of formula xiv (see Scheme 27)

方法Ｙ：２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド（ｉｉ−ｂ）
乾いた反応バイアルに、シクロヘキシルアミン（４０μｍｏｌ、１．０当量）及びＰＳ−カルボジイミド樹脂（７２μｍｏｌ、１．８当量）を入れた。２−アミノ安息香酸（４４μｍｏｌ、１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ）及びＨＯＢｔ（４４μｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ溶液（５００μＬ）を上記のバイアルに添加した。反応混合物を４０℃で６時間、シェーカー上で加熱した。樹脂を濾過によって取り出し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を固相抽出カートリッジ（塩基性シリカ、２００ｍｇ）にアプライし、５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出させた。溶媒を除去すると粗２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミドが得られ、これを以下の反応に使用した。 Method Y: 2-Amino-N-cyclohexyl-benzamide (ii-b)
A dry reaction vial was charged with cyclohexylamine (40 μmol, 1.0 eq) and PS-carbodiimide resin (72 μmol, 1.8 eq). A solution of 2-aminobenzoic acid (44 μmol, 1.1 eq), diisopropylethylamine (10 μL) and HOBt (44 μmol, 1.1 eq) in THF (500 μL) was added to the vial. The reaction mixture was heated on a shaker at 40 ° C. for 6 hours. The resin was removed by filtration and washed with 10% MeOH / CH ₂ Cl ₂ . The solvent was removed in vacuo and the residue was applied to a solid phase extraction cartridge (basic silica, 200 mg) and eluted with 50% EtOAc / CH ₂ Cl ₂ . Removal of the solvent gave crude 2-amino-N-cyclohexyl-benzamide, which was used in the following reaction.

方法Ｚ：Ｎ−シクロヘキシル−２−（６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（ｘｉｖ−ｆ）
粗アミドに、４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン（２０μｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（２００μＬ）を添加した。混合物を８時間還流させた。蒸発させた後、残渣を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ−ＤＭＦ（１：１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ条件Ｄによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にＬＣＭＳ方法Ｅを用いたＬＣＭＳによって確認した。 Method Z: N-cyclohexyl-2- (6-methoxy-2-pyridin-3-yl-quinazolin-4-ylamino) -benzamide (xiv-f)
To the crude amide was added 4-chloro-6-methoxy-2-pyridin-3-yl-quinazoline (20 μmol) in 2-propanol (200 μL). The mixture was refluxed for 8 hours. After evaporation, the residue was dissolved in 5% TFA / MeOH-DMF (1: 1) and purified by preparative HPLC condition D. The target fraction was lyophilized to give the title compound and its structure was finally confirmed by LCMS using LCMS method E.

以下の表中の化合物を、スキーム２７に記載したものと類似の方法で、シクロヘキシルアミンを適切なアミンに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 27, replacing cyclohexylamine with the appropriate amine.

表７： Table 7:

スキーム２９：一般式ｖｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 29: General synthetic route for compounds having general formula vi

スキーム３０：式ｖｉ−ｂの化合物の代表的な合成（スキーム２９を参照されたい） Scheme 30: Representative synthesis of compounds of formula vi-b (see Scheme 29)

方法Ｚ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｋ）の合成
４−クロロアニリン（２４μｍｏｌ）に、４−クロロ−６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン（２０μｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（２００μＬ）を添加した。混合物を８時間還流させた。蒸発させた後、残渣を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ−ＤＭＦ（１：１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ条件Ｄによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物をＴＦＡ塩として得て、その構造を最後にＬＣＭＳ方法Ｅを用いたＬＣＭＳによって確認した。 Method Z: Synthesis of N- (4-chlorophenyl) -6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (vi-k) To 4-chloroaniline (24 μmol), 4-chloro-6 2-Methoxy-2-pyridin-3-yl-quinazoline (20 μmol) in 2-propanol (200 μL) was added. The mixture was refluxed for 8 hours. After evaporation, the residue was dissolved in 5% TFA / MeOH-DMF (1: 1) and purified by preparative HPLC condition D. The target fraction was lyophilized to give the title compound as a TFA salt and its structure was finally confirmed by LCMS using LCMS method E.

以下の表中の化合物を、スキーム２９に記載したものと類似の方法で、４−クロロアニリンを適切なアニリンに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 29, replacing 4-chloroaniline with the appropriate aniline.

表８： Table 8:

スキーム３１：一般式ｖｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 31: General synthetic route for compounds having general formula vi

スキーム３２：式ｖｉの化合物の代表的な合成（スキーム３１を参照されたい） Scheme 32: Representative synthesis of compounds of formula vi (see Scheme 31)

方法Ｚ：６−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｃ）の合成
４−クロロアニリン（２４μｍｏｌ）に、４，６−ジクロロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（２０μｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（２００μＬ）を添加した。混合物を８時間還流させた。蒸発させた後、残渣を５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ−ＤＭＦ（１：１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ条件Ｄによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物をＴＦＡ塩として得て、その構造を最後にＬＣＭＳ方法Ｅを用いたＬＣＭＳによって確認した。 Method Z: Synthesis of 6-chloro-N- (4-chlorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (vi-c) To 4-chloroaniline (24 μmol), 4,6-dichloro A 2-propanol solution (200 μL) of 2- (pyridin-3-yl) quinazoline (20 μmol) was added. The mixture was refluxed for 8 hours. After evaporation, the residue was dissolved in 5% TFA / MeOH-DMF (1: 1) and purified by preparative HPLC condition D. The target fraction was lyophilized to give the title compound as a TFA salt and its structure was finally confirmed by LCMS using LCMS method E.

以下の表中の化合物を、スキーム３１に記載したものと類似の方法で、４−クロロアニリンを適切なアニリンに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 31 with 4-chloroaniline replaced with the appropriate aniline.

表９： Table 9:

スキーム３３：式ｖｉのチオフェン類似体の代表的な合成（スキーム４を参照されたい） Scheme 33: Representative synthesis of thiophene analogs of formula vi (see Scheme 4)

Ｎ−（３−カルバモイルチオフェン−２−イル）ニコチンアミド（ｉｉｉ−ｂ）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（６２６ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）中の２−アミノチオフェン−３−カルボキサミド（８００ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ニコチノイルクロリド（７９５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を回収し、真空乾燥して、１．５０ｇのＮ−（３−カルバモイルチオフェン−２−イル）ニコチンアミドを褐色の固体として得た（定量的収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４８．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．３４分）。 N- (3-carbamoylthiophen-2-yl) nicotinamide (iii-b)
THF (15 mL) and _{Et 3 N (626mg, 6.19mmol,} 1.1 eq) of 2-amino-thiophene-3-carboxamide in (800 mg, 5.63 mmol, 1.0 eq) was added, nicotinoyl chloride ( 795 mg, 5.63 mmol, 1.0 equivalent) in anhydrous THF (15 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction was complete, the volatile material was evaporated. The residue was washed with CH ₂ Cl ₂ (20 mL). The resulting solid was collected and dried in vacuo to give 1.50 g of N- (3-carbamoylthiophen-2-yl) nicotinamide as a brown solid (quantitative yield). LCMS m / z = 248.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.34 minutes).

２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ｉｖ−ｂ）
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のＮ−（３−カルバモイルチオフェン−２−イル）ニコチンアミド（１．５０ｇの塩、６．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＯＨ（１．５０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、６．１８当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で７日間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣に水（２０ｍＬ）を添加し、希ＨＣｌ（水中２Ｎ）を添加することによってｐＨを２前後に調整した。溶液を真空で濃縮し、１１．０ｇのＨＣｌ塩をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３０．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．２１分）。塩を含有する粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。 2- (Pyridin-3-yl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (iv-b)
To a mixture of N- (3-carbamoylthiophen-2-yl) nicotinamide (1.50 g salt, 6.07 mmol, 1.0 equiv) in EtOH (300 mL) was added NaOH (1.50 g, 37.5 mmol, 6.18 equivalents) was added. The resulting mixture was stirred at 80 ° C. for 7 days. After the reaction was complete, volatiles were removed in vacuo. Water (20 mL) was added to the residue and the pH was adjusted to around 2 by adding dilute HCl (2N in water). The solution was concentrated in vacuo to give 11.0 g HCl salt as a beige solid. LCMS m / z = 230.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.21 min). The crude product containing the salt was used in the next step without further purification.

４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｖ−ｃ）
ＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６．０ｇ、塩を含有する）の懸濁液を、１２０℃で１０時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を氷水にゆっくりと添加した。ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを０℃でゆっくりと添加することによってｐＨを約７に調整すると、沈殿が形成された。固体を回収することで、５４０ｍｇの４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが褐色の固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４７．９、２５０．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．８５分）。 4-Chloro-2- (pyridin-3-yl) thieno [2,3-d] pyrimidine (vc)
A suspension of 2- (pyridin-3-yl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (6.0 g, containing salt) in POCl ₃ (30 mL) was added at 120 ° C. For 10 hours. After the reaction was complete, the mixture was slowly added to ice water. When the pH was adjusted to about 7 by slowly adding NH ₃ .H ₂ O at 0 ° C., a precipitate formed. By collecting the solid, 540 mg of 4-chloro-2- (pyridin-3-yl) thieno [2,3-d] pyrimidine was obtained as a brown solid. LCMS m / z = 247.9, 250.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.85 min).

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ｖｉ−ｌ）
ｉ−ＡｍＯＨ（８ｍＬ）中の４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−クロロ−４−フルオロベンゼンアミン（９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を１３０℃で一晩攪拌した。黄色の沈殿が形成され、これを回収して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＮＨ_３−Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。濾過して真空乾燥すると、２３．０ｍｇの生成物が黄色の固体として得られた（２０．０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．０、３５９．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．９６分）。¹H-NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ9.99(s,1H)、9.48(d,J=1.6Hz,1H)、8.70-8.67(m,1H)、8.63(d,J=8.0Hz,1H)、8.27(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.76-7.93(m,3H)、7.54-7.57(m,2H)。 N- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-amine (vi-1)
4-Chloro-2- (pyridin-3-yl) thieno [2,3-d] pyrimidine (80 mg, 0.32 mmol, 1.0 equiv) and 3-chloro-4-fluoro in i-AmOH (8 mL) A mixture of benzenamine (93 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq) was stirred at 130 ° C. overnight. A yellow precipitate formed and was collected and washed with MeOH (10 mL). The solid was suspended in _H 2 O _(10mL), was added _{NH 3 -H 2 O (1mL)} . Filtration and vacuum drying gave 23.0 mg of product as a yellow solid (20.0%). LCMS m / z = 357.0, 359.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.96 min). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ9.99 (s, 1H), 9.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70-8.67 (m, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.76-7.93 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 2H).

以下の表中の化合物を、スキーム３３に記載したものと類似の方法で、４−フルオロ−３−クロロアニリンを適切なアニリンに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 33, replacing 4-fluoro-3-chloroaniline with the appropriate aniline.

表１０： Table 10:

スキーム３４：一般式ｘｉｖを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 34: General synthetic route for compounds having general formula xiv

スキーム３５：式ｘｉｖ−ｇの化合物の代表的な合成（スキーム３４を参照されたい） Scheme 35: Representative synthesis of compounds of formula xiv-g (see Scheme 34)

方法ＡＡ：２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド（ｉｉ−ｃ）
１００ｍＬ容丸底フラスコに、アントラニル酸（５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を窒素雰囲気下で攪拌しながら添加した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（１ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）、アミノメチルシクロプロパン（３１１ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（８４０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６７０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、アモルファス状で無色の２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミドを得た（５００ｍｇ、収率７２％）。これをＮＭＲによって検査し、さらに精製することなく次の工程に使用した。¹H-NMR(Bruker 300MHz、DMSO-d₆):δ0.20-1.01(m,4H)、1.01-1.04(m,1H)、3.06-3.11(m,2H)、6.37-8.21(m,7H)。 Method AA: 2-amino-N- (cyclopropylmethyl) benzamide (ii-c)
Anthranilic acid (500 mg, 3.65 mmol) was placed in a 100 mL round bottom flask, and DMF (15 mL) was added with stirring under a nitrogen atmosphere. N-methylmorpholine (1 mL, 9.12 mmol), aminomethylcyclopropane (311 mg, 4.38 mmol), N-ethyl-N′-dimethylaminopropylcarbodiimide (EDCI) (840 mg, 4.38 mmol) and HOBt ( 670 mg, 4.38 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with water and extracted with diethyl ether (50 mL × 2). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give amorphous, colorless 2-amino-N- (cyclopropylmethyl) benzamide (500 mg, 72 yields). %). This was examined by NMR and used in the next step without further purification. ¹ H-NMR (Bruker 300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ0.20-1.01 (m, 4H), 1.01-1.04 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 2H), 6.37-8.21 (m, 7H ).

方法Ｚ：２−（６−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド（ｘｉｖ−ｇ）
１００ｍＬ容丸底フラスコに、４，６−ジクロロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（２−ニトロ−５−プロポキシ安息香酸を５−クロロ−２−ニトロ安息香酸に置き換えて、スキーム１及びスキーム４に記載されるように合成した）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド）（３１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、無水ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）を添加して、３時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（３当量）を添加した。溶媒を真空で除去した。粗生成物に水−メタノール混合物（５：１、５０ｍＬ）を添加した後、５分間超音波処理した。凝固した化合物を濾過によって回収し、固体を熱メタノールから再結晶させ、水で洗浄した。生成物を５０℃で乾燥させて、２−（６−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミドを無色の綿状物質（cotton）として得た（２２０ｍｇ、９４％）。ＮＭＲ及び元素分析によって構造を確認した。¹H NMR(Bruker 300MHz、DMSO-d₆):ppm0.20-0.98(m,5H)、3.07-3.21(m,2H)、7.24-8.26(m,7H)、8.68-9.55(m,5H)、12.22(s,1H)。ＣＨＮ計算値（Calcd.）Ｃ：６７．０５；Ｈ：４．６９；Ｎ：１６．２９、実測値（Found）Ｃ：６７．１５；Ｈ：４．８９；Ｎ：１６．２５。 Method Z: 2- (6-Chloro-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) -N- (cyclopropylmethyl) benzamide (xiv-g)
In a 100 mL round bottom flask, replace 4,6-dichloro-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (2-nitro-5-propoxybenzoic acid with 5-chloro-2-nitrobenzoic acid, (Synthesized as described in Scheme 4) (150 mg, 0.54 mmol) and 2-amino-N- (cyclopropylmethyl) benzamide) (310 mg, 1.63 mmol) were added and anhydrous i-PrOH (20 mL) was added. Added and refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and Et ₃ N (3 eq) was added. The solvent was removed in vacuo. A water-methanol mixture (5: 1, 50 mL) was added to the crude product, followed by sonication for 5 minutes. The solidified compound was collected by filtration and the solid was recrystallized from hot methanol and washed with water. The product was dried at 50 ° C. to give 2- (6-chloro-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) -N- (cyclopropylmethyl) benzamide as a colorless cotton (220 mg, 94%). The structure was confirmed by NMR and elemental analysis. ¹ H NMR (Bruker 300 MHz, DMSO-d ₆ ): ppm 0.20-0.98 (m, 5H), 3.07-3.21 (m, 2H), 7.24-8.26 (m, 7H), 8.68-9.55 (m, 5H) 12.22 (s, 1H). Calculated CHN (Calcd.) C: 67.05; H: 4.69; N: 16.29, Found (Found) C: 67.15; H: 4.89; N: 16.25.

以下の表中の化合物を、スキーム３４に記載したものと類似の方法で、アミノメチルシクロプロパンを適切なアミンに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 34, substituting aminomethylcyclopropane with the appropriate amine.

表１１： Table 11:

スキーム３６：一般式ｘｘｘｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 36: General synthetic route for compounds having general formula xxxi

スキーム３７：式ｘｘｘｉ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム３６を参照されたい） Scheme 37: Representative synthesis of compounds of formula xxxi-a (see Scheme 36)

方法ＡＢ：３−（４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）アクリル酸メチル（ｘｘｖｉ−ａ）
６−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（２−ニトロ−５−プロポキシ安息香酸を５−ヨード−２−ニトロ安息香酸に置き換えて、スキーム１及びスキーム４に記載されるように合成した）（３．００ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０２５当量）及びＰＰｈ_３（１１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、アクリル酸メチル（３．２２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２２ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＡｒ雰囲気下で添加した。混合物を１１０℃で一晩攪拌した。冷却した後、混合物を濾過して、固体を酢酸エチルで３回洗浄することによって、１．３０ｇのｘｘｘｖｉ−ａを緑色の固体として得た（収率４９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０８．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．４１分）。 Method AB: Methyl 3- (4-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) acrylate (xxvi-a)
6-Iodo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ol (2-nitro-5-propoxybenzoic acid is replaced by 5-iodo-2-nitrobenzoic acid, described in Scheme 1 and Scheme 4 (3.00 g, 8.6 mmol, 1.0 equiv), Pd (OAc) ₂ (48 mg, 0.21 mmol, 0.025 equiv) and PPh ₃ (113 mg, 0.43 mmol, 0. (05 eq) in DMF solution (8 mL), methyl acrylate (3.22 g, 25.8 mmol, 3.0 eq) and DIPEA (1.22 g, 9.46 mmol, 1.1 eq) were added under Ar atmosphere did. The mixture was stirred at 110 ° C. overnight. After cooling, the mixture was filtered and the solid was washed 3 times with ethyl acetate to give 1.30 g of xxxvi-a as a green solid (49% yield). LCMS m / z = 308.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.41 min).

３−（４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロパン酸メチル（ｘｘｖｉｉ−ａ）
３−（４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロパン酸メチルを、２−アミノ−５−メトキシ安息香酸について記載したものと類似の方法で、方法Ｋにおいて、５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸を３−（４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）アクリル酸メチルに置き換えて調製し、１．４０ｇのｘｘｖｉｉ−ａを黄色の固体として得た（定量的収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．４２分）。 Methyl 3- (4-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) propanoate (xxvii-a)
In Method K, methyl 3- (4-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) propanoate was prepared in a manner analogous to that described for 2-amino-5-methoxybenzoic acid. Prepared by replacing 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid with methyl 3- (4-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) acrylate and 1.40 g of xxvii-a yellow As a solid (quantitative yield). LCMS m / z = 310.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.42 minutes).

３−（４−クロロ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル）プロピオン酸メチルエステル（ｘｘｖｉｉｉ−ａ）
３−（４−クロロ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル）プロピオン酸メチルエステル（４−クロロ−６−プロポキシ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリンについて記載したものと類似の方法で、方法Ｆを用いて、６−プロポキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを３−（４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロパン酸メチルに置き換えて調製される）が定量的収率で得られた（１．５０ｇのｘｘｖｉｉｉ−ａを赤色の固体として得た）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２８．１、３３０．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．８６分）。 3- (4-Chloro-2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl) propionic acid methyl ester (xxviii-a)
3- (4-Chloro-2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl) propionic acid methyl ester (similar to that described for 4-chloro-6-propoxy-2-pyridin-3-yl-quinazoline In method, using Method F, 6-propoxy-2-pyridin-3-yl-1H-quinazolin-4-one was replaced with 3- (4-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl ) Was obtained in quantitative yield (obtained 1.50 g of xxviii-a as a red solid). LCMS m / z = 328.1, 330.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.86 min).

３−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル］プロピオン酸メチルエステル（ｘｘｖｉｖ−ａ）
３−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル］プロピオン酸メチルエステル（２−（６−プロポキシ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−イルアミノ）−ベンズアミドについて記載したものと類似の方法で、方法Ｇ１において、４，７−ジクロロ−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン及び２−アミノベンズアミドを、３−（４−クロロ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル）プロピオン酸メチルエステル及び３−クロロ−４−フルオロフェニルアミンに置き換えて調製される）が収率４３％で得られた（１．０４ｇのｘｘｖｉｖ−ａを黄色の固体として得た）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．１、４３９．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６２分）。 3- [4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl] propionic acid methyl ester (xxviv-a)
3- [4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl] propionic acid methyl ester (2- (6-propoxy-2-pyridin-3-yl) In a method similar to that described for -quinazolin-4-ylamino) -benzamide, in Method G1, 4,7-dichloro-2- (4-chlorophenyl) quinazoline and 2-aminobenzamide are converted to 3- (4-chloro 2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl) propionic acid methyl ester and 3-chloro-4-fluorophenylamine) was obtained in 43% yield (1.04 g xxviv-a was obtained as a yellow solid). LCMS m / z = 437.1, 439.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.62 minutes).

方法ＡＣ：３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロパン酸（ｘｘｘ−ａ）
３−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル］プロピオン酸メチルエステル（１．０４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＮａＯＨ（０．５７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、６．０当量）のＨ_２Ｏ溶液（８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に５０ｍＬの水を添加した。濾過した後、得られた濾過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、９３３ｍｇのｘｘｘ−ａを黄色の固体として得た（収率９３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２３．１、４２５．１（Ｍ＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．５１分）。 Method AC: 3- (4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) propanoic acid (xxx-a)
Of 3- [4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl] propionic acid methyl ester (1.04 g, 2.39 mmol, 1.0 eq) To a DMF solution (20 mL) was added NaOH (0.57 g, 14.3 mmol, 6.0 equiv) in H ₂ O (8 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 50 mL of water was added to the mixture. After filtration, the resulting filter cake was washed with water and dried in vacuo to give 933 mg of xxx-a as a yellow solid (93% yield). LCMS m / z = 423.1, 425.1 (M + 1) (Method A) (retention time = 1.51 minutes).

３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ｘｘｘｉ−ａ）
３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（２−ベンズアミド−５−メトキシ−３−メチルベンズアミドについて記載したものと類似の方法で、方法Ｄにおいて、ニコチン酸及び２−アミノ−５−メトキシ−３−メチルベンズアミドを、３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロパン酸及びジメチルアミン塩酸塩に置き換えて調製される）が収率９０％で得られた（８９１ｍｇのｘｘｘｉ−ａを黄色の固体として得た）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．０、４５２．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．８３４分）。¹H-NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ9.95(s,1H)、9.51(d,J=1.6Hz,1H)、8.69-8.63(m,2H)、8.38(s,1H)、8.28(dd,J=6.8,2.4Hz,1H)、7.94-7.90(m,1H)、7.81(s,2H)、7.55-7.51(m,2H)、3.04(t,J=7.6Hz,2H)、2.99(s,3H)、2.85(s,3H)、2.77(t,J=8.0Hz,2H)。 3- (4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) -N, N-dimethylpropanamide (xxxi-a)
3- (4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) -N, N-dimethylpropanamide (2-benzamido-5-methoxy-3 In a manner similar to that described for methylbenzamide, in Method D nicotinic acid and 2-amino-5-methoxy-3-methylbenzamide are converted to 3- (4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) 2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) propanoic acid and dimethylamine hydrochloride) was obtained in 90% yield (891 mg of xxxi-a as a yellow solid) Obtained). LCMS m / z = 450.0, 452.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.834 minutes). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.95 (s, 1H), 9.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69-8.63 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 6.8,2.4Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.6Hz, 2H) 2.99 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H).

以下の表中の化合物を、スキーム３６に記載したものと類似の方法で、ジメチルアミンを適切なアミンに、４−フルオロ−３−クロロアニリンを適切なアニリンに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 36, substituting dimethylamine with the appropriate amine and 4-fluoro-3-chloroaniline with the appropriate aniline.

表１２： Table 12:

スキーム３８：一般式ｘｘｘｖを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 38: General synthetic route for compounds having the general formula xxxv

スキーム３９：式ｘｘｘｖ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム３８を参照されたい） Scheme 39: Representative synthesis of compounds of formula xxxv-a (see Scheme 38)

（Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル］−ブタ−３−エンニトリル（ｘｘｘｉｉ−ａ）
（Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル］−ブタ−３−エンニトリル（（Ｅ）−メチル ３−（４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）アクリレートについて記載したものと類似の方法で、方法ＡＢを用いて、６−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール及びアクリル酸メチルを、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン及びブト−３−エンニトリルに置き換えて調製される）が収率４８％で得られた（４００ｍｇのｘｘｘｉｉ−ａを灰色の固体として得た）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１６．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．９９分）。 (E) -4- [4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl] -but-3-enenitrile (xxxii-a)
(E) -4- [4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl] -but-3-enenitrile ((E) -methyl 3- ( In a manner similar to that described for 4-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) acrylate, using Method AB, 6-iodo-2- (pyridin-3-yl) quinazoline Replacing -4-ol and methyl acrylate with N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6-iodo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine and but-3-enenitrile Prepared) with a yield of 48% (400 mg of xxxii-a was obtained as a gray solid). LCMS m / z = 416.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.99 min).

４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル］−ブチロニトリル（ｘｘｘｉｉｉ−ａ）
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル］−ブチロニトリル（２−アミノ−５−メトキシ安息香酸について記載したものと類似の方法で、方法Ｋにおいて、５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸を（Ｅ）−４−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ブト−３−エンニトリルに置き換えて調製される）が収率９５％で得られた（１９０ｍｇのｘｘｘｉｉｉ−ａを褐色の固体として得た）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１８．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．９５分）。 4- [4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl] -butyronitrile (xxxiii-a)
4- [4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl] -butyronitrile (similar to that described for 2-amino-5-methoxybenzoic acid In Method K, 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid is converted to (E) -4- (4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-6 -Yl) but-3-enenitrile) was obtained in 95% yield (yield 190 mg of xxxiii-a as a brown solid). LCMS m / z = 418.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.95 min).

方法ＡＤ：４−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ブタン酸（ｘｘｘｉｖ−ａ）
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル］−ブチロニトリル（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）で処理した。混合物を１００℃で２日間攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を水で洗浄して、７０ｍｇのｘｘｘｉｖ−ａを黄色の固体として得た（収率３５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．１、４３９．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．４６分）。 Method AD: 4- (4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) butanoic acid (xxxiv-a)
4- [4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl] -butyronitrile (190 mg, 0.46 mmol, 1.0 equiv) was added to concentrated HCl ( 8 mL). The mixture was stirred at 100 ° C. for 2 days. Volatiles were removed in vacuo and the residue was washed with water to give 70 mg of xxxiv-a as a yellow solid (35% yield). LCMS m / z = 437.1, 439.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.46 min).

４−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−１−モルホリノブタン−１−オン（ｘｘｘｖ−ａ）
４−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−１−モルホリノブタン−１−オンを、２−ベンズアミド−５−メトキシ−３−メチルベンズアミドについて記載したものと類似の方法で、方法Ｄにおいて、ニコチン酸及び２−アミノ−５−メトキシ−３−メチルベンズアミドを、４−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ブタン酸及びモルホリンに置き換えて調製した（３２ｍｇのｘｘｘｖ−ａをベージュ色の固体として得た）（収率４０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０６．２、５０８．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．８５分）。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ10.04(s,1H)、9.52(d,J=1.6Hz,1H)、8.69-8.65(m,2H)、8.39-8.38(m,1H)、8.27(dd,J=6.8,2.8Hz,1H)、7.94-7.90(m,1H)、7.86-7.84(m,1H)、7.80-7.77(m,1H)、7.57-7.52(m,2H)、3.56-3.53(m,4H)、3.46-3.41(m,4H)、2.85(t,J=8.0Hz,2H)、2.40(t,J=7.6Hz,2H)、1.97(t,J=7.6Hz,2H)。 4- (4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) -1-morpholinobutan-1-one (xxxv-a)
4- (4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) -1-morpholinobutan-1-one was converted to 2-benzamido-5-methoxy. In a manner similar to that described for -3-methylbenzamide, in Method D nicotinic acid and 2-amino-5-methoxy-3-methylbenzamide are converted to 4- (4- (3-chloro-4-fluorophenyl). Amino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) butanoic acid and morpholine were prepared (32 mg of xxxv-a was obtained as a beige solid) (yield 40%). LCMS m / z = 506.2, 508.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.85 min). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.04 (s, 1H), 9.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69-8.65 (m, 2H), 8.39-8.38 (m, 1H) 8.27 (dd, J = 6.8, 2.8Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H) 3.56-3.53 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 4H), 2.85 (t, J = 8.0Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.6Hz, 2H), 1.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H).

スキーム４０：式ｌ−ａの化合物の代表的な合成 Scheme 40: Representative synthesis of compounds of formula la

以下の表中の化合物を、スキーム３８に記載したものと類似の方法で、４−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−１−モルホリノブタン−１−オンの合成において、（Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル］−ブタ−３−エンニトリルを４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−カルボニトリルに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner analogous to that described in Scheme 38 in 4- (4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-6- Yl) -1-morpholinobutan-1-one in the synthesis of (E) -4- [4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl] Prepared by replacing 4-but-3-enenitrile with 4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-6-carbonitrile.

表１３： Table 13:

スキーム４１：一般式ｘｘｘｖｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 41: General synthetic route for compounds having general formula xxxvi

スキーム４２：式ｘｘｘｖｉ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム４１を参照されたい） Scheme 42: Representative synthesis of compounds of formula xxxvi-a (see Scheme 41)

方法ＡＥ：２−（７−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（ｘｘｘｖｉ−ａ）
２−（７−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（１６０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．０当量）とＨＣＨＯ（４０％、３７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、１．１当量）との混合物及び酢酸（２滴）を室温で０．５時間攪拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（３４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。濾過した後、濾液を濃縮して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝３：７）によって精製して、２８ｍｇのｘｘｘｖｉ−ａを白色の固体として得た（１７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７１．１（Ｍ＋１）、３７２．１（Ｍ＋２）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６０分）。¹H-NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ12.71(s,1H)、9.58(d,J=1.6Hz,1H)、9.14-9.12(m,1H)、8.74-8.69(m,2H)、8.45(s,1H)、7.93-7.91(m,1H)、7.85(d,J=9.2Hz,2H)、7.67-7.71(m,1H)、7.59-7.55(m,1H)、7.12-7.16(m,1H)、7.06-7.03(m,1H)、6.82-6.81(m,1H)、6.70(d,J=2.4Hz,1H)、2.84(d,J=4.8Hz,3H)。 Method AE: 2- (7- (methylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (xxxvi-a)
2- (7-amino-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (160 mg, 0.449 mmol, 1.0 equiv) and HCHO (40%, 37 mg, 0.494 mmol, 1.1 Eq.) And acetic acid (2 drops) were stirred at room temperature for 0.5 h. NaBH ₃ CN (34 mg, 0.449 mmol, 1.0 eq) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. After filtration, the filtrate was concentrated to obtain a crude product. This was purified by reverse phase chromatography (MeOH / H ₂ O = 3: 7) to give 28 mg of xxxvi-a as a white solid (17%). LCMS m / z = 371.1 (M + 1), 372.1 (M + 2) (Method B) (retention time = 1.60 min). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.71 (s, 1H), 9.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.14-9.12 (m, 1H), 8.74-8.69 (m, 2H) ), 8.45 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.85 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.12- 7.16 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.4Hz, 1H), 2.84 (d, J = 4.8Hz, 3H).

以下の表中の化合物を、スキーム４１に記載したものと類似の方法で、ホルムアルデヒドを適切なアルデヒドで、２−アミノベンズアミドを適切なアニリンに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 41, replacing formaldehyde with the appropriate aldehyde and 2-aminobenzamide with the appropriate aniline.

表１４： Table 14:

スキーム４３：一般式ｘｘｘｘｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 43: General synthetic route for compounds having the general formula xxxxi

スキーム４４：式ｘｌｉ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム４３を参照されたい） Scheme 44: Representative synthesis of compounds of formula xli-a (see Scheme 43)

方法ＡＧ：１−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−７−メトキシイソキノリン（ｘｘｘｖｉｉ−ａ）
１，３−ジクロロ−７−メトキシイソキノリン（２．００ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０ｍＬの無水トルエンに溶解し、ナトリウムベンジルオキシド（２．３０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を８０℃に１８時間加熱した。ＴＬＣによって反応が完了したことが示された。混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルで溶出させる）によって精製して、２．２０ｇのｘｘｘｖｉｉ−ａを白色の固体として得た（８４．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３００．１、３０２．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝２．２３分）。 Method AG: 1- (Benzyloxy) -3-chloro-7-methoxyisoquinoline (xxxvii-a)
1,3-Dichloro-7-methoxyisoquinoline (2.00 g, 8.8 mmol, 1.0 equiv) was dissolved in 30 mL anhydrous toluene and sodium benzyl oxide (2.30 g, 17.6 mmol, 2.0 equiv) Was added. The mixture was heated to 80 ° C. for 18 hours. TLC showed the reaction was complete. The mixture was concentrated to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography (eluting with petroleum ether) to give 2.20 g of xxxvii-a as a white solid (84.6%). LCMS m / z = 300.1, 302.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 2.23 minutes).

１−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン（ｘｘｘｖｉｉｉ−ａ）
１−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリンを、方法Ｎ２を用いて調製した。１−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−７−メトキシイソキノリン（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（３５７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解した。得られた混合物を１２０℃で３０分間、マイクロ波条件下で攪拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分液した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１０）によって精製し、１００ｍｇのｘｘｘｖｉｉｉ−ａを黄色の固体として得た（８４．７％）。 1- (Benzyloxy) -7-methoxy-3- (pyridin-3-yl) isoquinoline (xxxviii-a)
1- (Benzyloxy) -7-methoxy-3- (pyridin-3-yl) isoquinoline was prepared using Method N2. 1- (Benzyloxy) -3-chloro-7-methoxyisoquinoline (93 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq), potassium carbonate (357 mg, 2.5 mmol, 5.0 eq) and Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (18 mg, 0.026 mmol, 0.05 eq) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (3 mL) and water (1 mL). The resulting mixture was stirred at 120 ° C. for 30 minutes under microwave conditions. The solid was filtered off and the filtrate was concentrated. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and evaporation, the residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1: 10) to give 100 mg of xxxviii-a as a yellow solid (84.7%).

７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−オール（ｘｘｘｖｉｖ−ａ）
７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−オール（２−アミノ−５−メトキシ安息香酸について記載したものと類似の方法で、方法Ｋにおいて、５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸を１−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリンに置き換えて調製される）が収率６３．６％で得られた（２８０ｍｇのｘｘｘｖｉｖ−ａを黄色の固体として得た）。これをさらに精製することなく持ち越した。 7-Methoxy-3- (pyridin-3-yl) isoquinolin-1-ol (xxxviv-a)
7-Methoxy-3- (pyridin-3-yl) isoquinolin-1-ol (in method K similar to that described for 2-amino-5-methoxybenzoic acid, in method K, 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid Acid was prepared by replacing 1- (benzyloxy) -7-methoxy-3- (pyridin-3-yl) isoquinoline) with a yield of 63.6% (280 mg of xxxviv-a was converted to yellow Obtained as a solid). This was carried forward without further purification.

１−クロロ−７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン（ｘｌ−ａ）
１−クロロ−７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン（４−クロロ−６−プロポキシ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリンについて記載したものと類似の方法で、方法Ｆ１において、６−プロポキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−オールに置き換えて調製される）が収率７３．０％で得られた（６０ｍｇのｘｌ−ａを褐色の固体として得た）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４１．１（Ｍ＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．３４分）。 1-chloro-7-methoxy-3- (pyridin-3-yl) isoquinoline (xl-a)
In method F1, in a manner analogous to that described for 1-chloro-7-methoxy-3- (pyridin-3-yl) isoquinoline (4-chloro-6-propoxy-2-pyridin-3-yl-quinazoline), 6-propoxy-2-pyridin-3-yl-1H-quinazolin-4-one is prepared by substituting 3- (pyridin-3-yl) isoquinolin-1-ol) in a yield of 73.0% (60 mg of xl-a was obtained as a brown solid). MS m / z = 241.1 (M + 1) (Method A) (retention time = 1.34 minutes).

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン（ｘｌｉ−ａ）
Ｎ−（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミンを方法Ｊを用いて調製した。１−クロロ−７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０６当量）、キサントホス（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１５当量）、炭酸セシウム（１６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に懸濁した。得られた混合物を１２０℃で３０分間、マイクロ波条件下で攪拌した。冷却した後、得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分液した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３ｍｇのｘｌｉ−ａを黄色の固体として得た（収率５．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ9.35(s,1H)、9.30(d,J=2.0Hz,1H)、8.57(dd,J=4.7,1.5Hz,1H)、8.41(td,J=8.0,1.8Hz,1H)、8.30(dd,J=6.9,2.6Hz,1H)、7.94-7.87(m,4H)、7.43-7.49(m,3H)、3.99(s,3H)。 N- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-3- (pyridin-3-yl) isoquinolin-1-amine (xli-a)
N- (N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-3- (pyridin-3-yl) isoquinolin-1-amine was prepared using Method J. 1-Chloro-7-methoxy 3- (pyridin-3-yl) isoquinoline (40 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv), 3-chloro-4-fluoroaniline (30 mg, 0.21 mmol, 1.2 _eq), Pd 2 (dba) ₃ (10 mg, 0.011 mmol, 0.06 equiv), xanthophos (15 mg, 0.026 mmol, 0.15 equiv), cesium carbonate (167 mg, 0.52 mmol, 3.0 equiv) Suspended in a mixed solvent of dioxane (4 mL) and water (1 mL) The resulting mixture was stirred for 30 min at 120 ° C. under microwave conditions. The mixture was partitioned between water and ethyl acetate, the combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, and the residue was purified by preparative HPLC. 3 mg of xli-a was obtained as a yellow solid (yield 5.2%) LCMS m / z = 380.1 (M + 1) (Method B) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : δ 9.35 (s, 1H), 9.30 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.7, 1.5Hz, 1H), 8.41 (td, J = 8.0, 1.8Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 4H), 7.43-7.49 (m, 3H), 3.99 (s, 3H).

以下の表中の化合物を、スキーム４３に記載したものと類似の方法で、適切なイソキノリン及びアニリンに置き換えて調製した。   The compounds in the table below were prepared in a manner similar to that described in Scheme 43, substituting the appropriate isoquinolines and anilines.

表１５： Table 15:

スキーム４５：一般式ｘｘｘｖ−ａを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 45: General synthetic route for compounds having the general formula xxxv-a

スキーム４６：式ｘｘｘｖ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム４５を参照されたい） Scheme 46: Representative synthesis of compounds of formula xxxv-a (see Scheme 45)

方法ＡＩ：２−シアノ−４，４−ジエトキシブタン酸エチル（ｘｌｉｉ−ａ）
J. Chem. Soc., 1960, 131-138に記載されるように、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２−シアノ酢酸エチル（１１．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＩ（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．０６当量）の混合物に添加した。反応混合物を１４５℃で４時間還流させた。冷却した後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（８０：１→４０：１→１０：１）で溶出させる）によって精製して、３．５７ｇのｘｌｉｉ−ａを無色の油として得た（７８％）。¹H NMR(400MHz、CDCl₃):δ4.70(t,J=5.6Hz,1H)、4.26(q,J=7.2Hz,2H)、3.78-3.64(m,3H)、3.62-3.45(m,2H)、2.35-2.14(m,2H)、1.34(q,J=7.2Hz,3H)、1.25-1.16(m,6H)。 Method AI: Ethyl 2-cyano-4,4-diethoxybutanoate (xlii-a)
As described in J. Chem. Soc., 1960, 131-138, 2-bromo-1,1-diethoxyethane (4 g, 20 mmol, 1.0 eq) was added to ethyl 2-cyanoacetate (11. 4 g, 101 mmol, 5.0 eq), K ₂ CO ₃ (2.8 g, 20 mmol, 1.0 eq) and NaI (200 mg, 1.3 mmol, 0.06 eq) were added to a mixture. The reaction mixture was refluxed at 145 ° C. for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (eluting with petroleum ether / ethyl acetate (80: 1 → 40: 1 → 10: 1)) to give 3.57 g of xlii-a as a colorless oil. Obtained (78%). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78-3.64 (m, 3H), 3.62-3.45 (m , 2H), 2.35-2.14 (m, 2H), 1.34 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.16 (m, 6H).

方法ＡＪ：２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（ｘｌｉｉｉ）
ニコチンイミドアミド（５．０３ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＥｔＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＯＭｅ（４．８ｇ、８８．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を２−シアノ−４，４−ジエトキシブタン酸エチル（８．００ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。この混合物を１０５℃で一晩攪拌した。冷却した後、反応混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、室温で２時間攪拌した。沈殿が形成され、これを回収し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。凍結乾燥すると、３．１０ｇの生成物が灰黄色の固体として得られた（収率４１．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１３．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．０７分）。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ12.26(s,1H)、12.04(s,1H)、9.23(d,J=1.6Hz,1H)、8.70(dd,J=4.8,1.2Hz,1H)、8.43-8.40(m,1H)、7.55(dd,J=8.0,4.8Hz,1H)、7.12(d,J=1.6Hz,1H)、6.51(d,J=2.8Hz,1H)。 Method AJ: 2- (Pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ol (xliii)
To a solution of nicotinimidoamide (5.03 g, 41.6 mmol, 1.2 eq) in EtOH (100 mL) was added NaOMe (4.8 g, 88.8 mmol, 2.5 eq). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was added to ethyl 2-cyano-4,4-diethoxybutanoate (8.00 g, 34.9 mmol, 1 eq). The mixture was stirred at 105 ° C. overnight. After cooling, the reaction mixture was acidified with conc. HCl and stirred at room temperature for 2 hours. A precipitate formed and was collected and washed with H ₂ O (20 mL × 2). Lyophilization gave 3.10 g of product as a grey-yellow solid (yield 41.8%). LCMS m / z = 213.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.07 minutes). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.26 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 9.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz) , 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 4.8Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.8Hz, 1H) .

４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｘｌｉｖ−ａ）
４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４−クロロ−６−プロポキシ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリンについて記載したものと類似の方法で、方法Ｆ１において、６−プロポキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールに置き換えて調製される）が収率６９．０％で得られた（４５０ｍｇのｘｌｉｖ−ａを褐色の固体として得た）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３１．０、２３３．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６０分）。 4-Chloro-2- (pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (xlib-a)
4-Chloro-2- (pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (similar to that described for 4-chloro-6-propoxy-2-pyridin-3-yl-quinazoline In Method F1, 6-propoxy-2-pyridin-3-yl-1H-quinazolin-4-one is replaced with 2- (pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4. -Prepared in place of the ol) was obtained in 69.0% yield (450 mg of xlib-a was obtained as a brown solid). LCMS m / z = 231.0, 233.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.60 min).

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ｘｌｖ−ａ）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンについて記載したものと類似の方法で、方法Ｇ６を用いて、３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロピルメタンスルホネートを４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに置き換えて調製される）が収率１１．３％で得られた（１０ｍｇのｘｌｖ−ａを褐色の固体として得た）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４０．１、３４２．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．８１４分）。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ9.48(d,J=1.6Hz,1H)、8.62(dd,J=4.8,1.6Hz,1H)、8.60-8.56(m,1H)、8.27(dd,J=6.4,2.4Hz,1H)、8.06(ddd,J=8.8,4.0,2.8Hz,1H)、7.71(d,J=3.6Hz,1H)、7.66(t,J=9.2Hz,1H)、7.50(dd,J=8.0,4.8Hz,1H)、7.41(br s,2H)、6.85(d,J=3.6Hz,1H)。 N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (xlv-a)
N- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (N- (3-chloro-4-fluorophenyl) ) -6- (3- (Dimethylamino) propyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine in a manner similar to that described for Method G6 using 3- (4- ( 3-chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) propyl methanesulfonate was converted to 4-chloro-2- (pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, Prepared in place of 3-d] pyrimidine (yield 10 mg of xlv-a as a brown solid). LCMS m / z = 340.1, 342.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.814 min). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 6.4,2.4Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.8,4.0,2.8Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.2Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.41 (br s, 2H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H).

以下の表中の化合物を、スキーム４５に記載したものと類似の方法で、適切なアニリンに置き換えて調製した。   The compounds in the table below were prepared in a manner similar to that described in Scheme 45, substituting the appropriate aniline.

表１６： Table 16:

スキーム４７：一般式ｘｘｘｘｖｉｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 47: General synthetic route for compounds having the general formula xxxvii

カップリング条件
Coupling conditions

スキーム４８：式ｘｘｘｘｖｉｉ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム４７を参照されたい） Scheme 48: Representative synthesis of compounds of formula xxxvii-a (see Scheme 47)

方法ＡＫ：４−クロロ−７−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｘｌｖｉ−ａ）
４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２２１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨードメタン（５４．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、２．５時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過して濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）によって精製して、６５ｍｇのｘｌｖｉ−ａを褐色の固体として得た（５６．７％）。 Method AK: 4-Chloro-7-methyl-2- (pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (xlvi-a)
To a dry DMF solution (20 mL) of 4-chloro-2- (pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (80 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq) was added Cs ₂ CO _3. (221 mg, 0.68 mmol, 2.0 eq) and iodomethane (54.3 mg, 0.38 mmol, 1.1 eq) were added at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc (20 mL × 3). The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 8: 1) to give 65 mg of xlvi-a as a brown solid (56.7%).

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ｘｌｖｉｉ−ａ）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンについて記載したものと類似の方法で、方法Ｇ６を用いて、３−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）プロピルメタンスルホネートを４−クロロ−７−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに置き換えて調製される）が収率７０．０％で得られた（３０ｍｇのｘｌｖｉｉ−ａを褐色の固体として得た）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４．１、３５６．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．９４分）。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ9.97(s,1H)、9.53(s,1H)、9.15(d,J=8.0Hz,1H)、8.91(d,J=5.2Hz,1H)、8.25(dd,J=6.8,2.4Hz,1H)、8.04(dd,J=7.6,5.6Hz,1H)、7.94-7.90(m,1H)、7.48-7.43(m,2H)、6.95(d,J=3.2Hz,1H)、3.88(s,3H)。 N- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (xlvii-a)
N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methyl-2- (pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (N- (3-chloro- In a manner similar to that described for 4-fluorophenyl) -6- (3- (dimethylamino) propyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine, using Method G6, 3- (4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) propylmethanesulfonate was converted to 4-chloro-7-methyl-2- (pyridin-3-yl). ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine) was obtained in 70.0% yield (30 mg of xlvii-a was obtained as a brown solid). LCMS m / z = 354.1, 356.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.94 min). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.97 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.91 (d, J = 5.2 Hz, 1 H ), 8.25 (dd, J = 6.8, 2.4Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.6, 5.6Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.95 ( d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).

以下の表中の化合物を、スキーム４６に記載したものと類似の方法で、適切なアニリンに置き換えて調製した。   The compounds in the table below were prepared in a manner similar to that described in Scheme 46, substituting the appropriate aniline.

表１７： Table 17:

スキーム４９：一般式ｘｌｖｉｉｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 49: General synthetic route for compounds having general formula xlviii

スキーム５０：式ｘｌｖｉｉｉ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム４９を参照されたい） Scheme 50: Representative synthesis of compounds of formula xlviii-a (see Scheme 49)

方法ＡＬ：４−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−カルボキサミド（ｘｌｖｉｉｉ−ａ）
J. Org. Chem., 2007, 72, 10194-10210に概説される手順に従って、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド（スキーム４に記載されるように調製される）（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２１６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、１．３当量）及びジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデセン（１１４．５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、この透明な溶液に、５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１６５．２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた沈殿を続いて濾過によって回収し、ジクロロメタン、水及びエーテルで洗浄した。生成物を真空乾燥して、２６．３ｍｇの所望の生成物（ｘｌｖｉｉｉ−ａ）をオフホワイト色の固体として得た（６．７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９５．１（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．６８分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.69(s,1H)、8.90(s,1H)、8.82(d,J=15.2Hz,2H)、8.66(s,1H)、8.54(d,J=8.6Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.30(d,J=8.5Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.68(s,3H)、2.39(s,3H)、2.36(s,3H)。 Method AL: 4- (5,6-Dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-6-carboxamide (xlviii-a)
4-Oxo-2- (pyridin-3-yl) -1,4-dihydroquinazoline-6 in dry DMF (20 mL) according to the procedure outlined in J. Org. Chem., 2007, 72, 10194-10210 -To a suspension of carboxamide (prepared as described in Scheme 4) (100 mg, 0.376 mmol, 1.0 equiv), benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphonium Hexafluorophosphate (216 mg, 0.488 mmol, 1.3 eq) and diaza (1,3) bicyclo [5.4.0] undecene (114.5 mg, 0.752 mmol, 2.0 eq) were added. To this clear solution was then added 5,6-dimethyl-1H-benzo [d] imidazole (165.2 mg, 1.13 mmol, 3.0 eq) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting precipitate was subsequently collected by filtration and washed with dichloromethane, water and ether. The product was dried in vacuo to give 26.3 mg of the desired product (xlviii-a) as an off-white solid (6.7%). LCMS m / z = 395.1 (M + 1) (Method C) (retention time = 1.68 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.69 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

スキーム５１：一般式ｘｌｖｉｖを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 51: General synthetic route for compounds having the general formula xlviv

スキーム５２：式ｘｌｖｉｖの化合物の代表的な合成（スキーム５１を参照されたい） Scheme 52: Representative synthesis of compounds of formula xlviv (see Scheme 51)

方法ＡＭ：２−（６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（ｘｌｖｉｖ−ａ）の合成
１−（２−クロロエチル）ピペリジン（４５μｍｏｌ）に、２−（６−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（３０μｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２００μＬ）を添加した。バイアルにＰＳ−ＢＥＭＰ（９０μｍｏｌ）を樹脂ディスペンサーによって添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した後、残渣をメタノールで希釈し、マストリガー（mass triggered）分取ＨＰＬＣ条件Ｄによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にＬＣＭＳ方法Ｅを用いたＬＣＭＳによって確認した。 Method AM: Synthesis of 2- (6- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (xlviv-a) 1- (2-Chloroethyl) ) Piperidine (45 μmol) was added NMP solution (200 μL) of 2- (6-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (30 μmol). PS-BEMP (90 μmol) was added to the vial by a resin dispenser. After the reaction mixture was heated at 90 ° C. for 12 hours, the residue was diluted with methanol and purified by mass triggered preparative HPLC condition D. The target fraction was lyophilized to give the title compound and its structure was finally confirmed by LCMS using LCMS method E.

以下の表中の化合物を、スキーム５１に記載したものと類似の方法で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンを適切なハロゲン化アルキルに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 51, replacing 1- (2-chloroethyl) piperidine with the appropriate alkyl halide.

表１８： Table 18:

スキーム５３：２−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１１２４）の合成 Scheme 53: Synthesis of 2- (6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) -N-methyl-4-phenylthiazole-5-carboxamide dihydrochloride (Compound 1124)

ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸エチル（１．３９５６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、透明な溶液を得た。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、５０℃に一晩温めたが、出発物質は残存したままであった。さらに２０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加し、５０℃で１時間、７０℃で５時間３０分の間加熱し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。水相を除去して、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）でｐＨを酸性に調整した。沈殿が形成され、これを回収し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥して、１．２０ｇの褐色の固体を得た（収率９１％）。¹H NMR(DMSO-d₆):ppm12.88(br,2H)、9.77(dd,J=2.12,0.6Hz,1H)、8.92-8.89(m,1H)、8.78(dd,J=4.8,1.68Hz,1H)、8.32(br,1H)、7.96(d,J=9.12Hz,1H)、7.82-7.80(m,2H)、7.70-7.67(m,1H)、7.63(dd,J=9.12,2.68Hz,1H)、7.50-7.44(m,3H)、3.98(s,3H)。 Suspension of ethyl 2- (6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) -4-phenylthiazole-5-carboxylate (1.3956 g, 2.89 mmol) in dioxane (40 mL). To the turbid solution was added 1N NaOH (20 ml, 20.00 mmol) at room temperature to give a clear solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then warmed to 50 ° C. overnight, but the starting material remained. An additional 20 mL of 1N NaOH was added and heating was continued at 50 ° C. for 1 hour and 70 ° C. for 5 hours 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The aqueous phase was removed and the pH was adjusted to acidic with 1N HCl (40 mL). A precipitate formed and was collected and washed with water. The product was dried in vacuo to give 1.20 g of a brown solid (91% yield). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): ppm 12.88 (br, 2H), 9.77 (dd, J = 2.12, 0.6 Hz, 1H), 8.92-8.89 (m, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.68Hz, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.96 (d, J = 9.12Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 9.12 , 2.68 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 3.98 (s, 3H).

方法ＡＮ：２−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸（２９１．８ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８９ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４７ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌して透明な溶液を得て、メチルアミンのメタノール溶液（４ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間１５分間攪拌した。さらなるメチルアミンのメタノール溶液（４ｍＬ）を室温で添加した後、５０℃に１時間加熱し、その後室温で２日間置いた。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分液した。水相を回収し、水相から固体を沈殿させた。固体を濾過し、６０℃のオーブン内で乾燥させて、親化合物を１０７．９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）得た。親化合物をメタノールに懸濁し、４Ｎ ＨＣｌの酢酸エチル溶液（約２ｍＬ）を添加して透明な溶液を得て、これを時間をかけて沈殿させた。固体を濾過によって回収し、６０℃のオーブン内で２日間乾燥させて、８２．４ｍｇのＨＣｌ塩を黄色の固体として得た（収率２４％）。¹H NMR(DMSO-d₆):δ12.77(brs,1H)、9.76(d,J=1.72Hz,1H)、9.18(d,J=7.88Hz,1H)、8.92(d,J=5.04Hz,1H)、8.35(brs,1H)、8.27(brd,J=4.56Hz,1H)、7.99-7.965(m,2H)、7.79(brd,J=7.16Hz,2H)、7.65(dd,J=9.12,2.56Hz,1H)、7.50-7.41(m,3H)、4.00(s,3H)、2.76(d,J=4.56Hz,3H)。２ＨＣｌの１Ｈは観察されなかった。 Method AN: 2- (6-Methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) -N-methyl-4-phenylthiazole-5-carboxamide 2- (6-methoxy in DMF (20 mL) To a suspension of 2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) -4-phenylthiazole-5-carboxylic acid (291.8 mg, 0.641 mmol) was added N- (3- Dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (189 mg, 0.986 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (147 mg, 0.961 mmol) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes to give a clear solution and methylamine in methanol (4 mL) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 15 minutes. Additional methylamine in methanol (4 mL) was added at room temperature, then heated to 50 ° C. for 1 hour and then left at room temperature for 2 days. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase was collected and a solid precipitated from the aqueous phase. The solid was filtered and dried in an oven at 60 ° C. to give 107.9 mg (0.23 mmol) of the parent compound. The parent compound was suspended in methanol and 4N HCl in ethyl acetate (ca. 2 mL) was added to give a clear solution which precipitated over time. The solid was collected by filtration and dried in an oven at 60 ° C. for 2 days to give 82.4 mg of HCl salt as a yellow solid (yield 24%). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 12.77 (brs, 1H), 9.76 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.27 (brd, J = 4.56Hz, 1H), 7.99-7.965 (m, 2H), 7.79 (brd, J = 7.16Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 9.12,2.56Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.56Hz, 3H). 1H of 2HCl was not observed.

以下の表中の化合物を、スキーム５３に記載したものと類似の方法で、Ｎ−メチルアミンを適切なアルキルアミンに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 53, replacing N-methylamine with the appropriate alkylamine.

表１９： Table 19:

スキーム５４：一般式ｌを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 54: General synthetic route for compounds having general formula l

スキーム５５：式ｌ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム５４を参照されたい） Scheme 55: Representative synthesis of compounds of formula la (see Scheme 54)

方法ＡＯ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イルオキシ）アセトアミド
カルボン酸誘導体（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、２−アミノイソブタン（１３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（２８２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を氷水中に注ぎ込むと沈殿が形成され、これを濾別した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、３５０ｍｇの所望の生成物を得た（収率６２％）。¹H NMR(400MHz、DMSO):δ9.86(s,1H)、9.49(d,J=1.5Hz,1H)、8.71-8.57(m,2H)、8.11(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1H)、8.00-7.93(m,1H)、7.87(d,J=9.1Hz,1H)、7.67(ddd,J=11.7,7.1,2.1Hz,2H)、7.59-7.47(m,3H)、4.61(s,2H)、1.35(s,9H)。 Method AO: N-tert-butyl-2- (4- (3,4-difluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yloxy) acetamide carboxylic acid derivative (500 mg, 1.2 mmol) To a DMF solution of 2-aminoisobutane (134 mg, 1.8 mmol), NMM (0.4 mL, 3.6 mmol), WSCDI (282 mg, 1.4 mmol) and HOBT (225 mg, 1.4 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting solution was poured into ice water to form a precipitate, which was filtered off. The solid was washed with water and dried to give 350 mg of the desired product (yield 62%). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 (s, 1H), 9.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.71-8.57 (m, 2H), 8.11 (ddd, J = 13.3, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.87 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 11.7, 7.1, 2.1Hz, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H) 4.61 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).

以下の表中の化合物を、スキーム５４に記載したものと類似の方法で、２−アミノイソブタンを適切なアルキルアミンに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 54, substituting 2-aminoisobutane with the appropriate alkylamine.

表２０： Table 20:

スキーム５６：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（化合物１１３０）の合成 Scheme 56: Synthesis of N- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride (Compound 1130)

２−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキサミド（３３４．１ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（０．０６３ｍｌ、０．７６０ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を室温で一晩、その後５０℃で３時間３０分、続いて１００℃で３時間攪拌した。固体を回収し、真空乾燥して、１１６．２ｍｇの黄色の固体を得た（収率３５％）。¹H NMR(DMSO-d₆):δ13.22(br,1H)、9.55(s,1H)、8.92(dd,J=4.96,1.36Hz,1H)、8.88(br,1H)、8.01(d,J=9.12Hz,1H)、7.92(br,1H)、7.83(br,1H)、7.67(dd,J=9.12,2.80Hz,1H)、7.61(m,2H)、7.38(m,2H)、3.97(s,3H)。２ＨＣｌ及びＮＨ−の１Ｈは観察されなかった。 2- (6-Methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) -N, N-dimethyl-1H-benzo [d] imidazole-1-carboxamide (334.1 mg, 0.760 mmol). Dissolved in concentrated HCl (0.063 ml, 0.760 mmol). The solution was stirred at room temperature overnight, then at 50 ° C. for 3 hours 30 minutes, followed by 100 ° C. for 3 hours. The solid was collected and dried in vacuo to give 116.2 mg of a yellow solid (35% yield). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 13.22 (br, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.92 (dd, J = 4.96, 1.36 Hz, 1H), 8.88 (br, 1H), 8.01 (d , J = 9.12Hz, 1H), 7.92 (br, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.67 (dd, J = 9.12, 2.80Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.38 (m, 2H) 3.97 (s, 3H). 2H and 1H of NH- were not observed.

スキーム５７：Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（化合物１１３１）の合成 Scheme 57: Synthesis of N- (4- (4-chlorophenyl) -1H-imidazol-2-yl) -6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride (Compound 1131)

４−（４−クロロフェニル）−２−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド及び濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を丸底フラスコに入れ、混合物を３時間還流させると沈殿が現れた。固体（３７３．４ｍｇ）を回収し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールで一晩トリチュレートした（trituated）。生成物を濾過し、乾燥させて、２６１．７ｍｇの固体を得た。メタノール中の生成物の懸濁液を、ＮａＯＨの１Ｎ水溶液（５ｍＬ）に添加し、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２及びＨ_２Ｏを添加した。固体を回収し、メタノールで洗浄して、２５５．７ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）の親生成物を得た。遊離（free）の親化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールに懸濁し、０．３ｍｌの４Ｎ ＨＣｌの酢酸エチル溶液を添加することによってＨＣｌ塩に変換した。ＨＣｌ塩を回収し、真空乾燥して、２４８．４ｍｇの褐色の固体を得た（収率２６％）。¹H NMR(DMSO-d₆):δ13.61(br,1H)、12.81(br,1H)、9.46(s,1H)、8.87(d,J=5.24Hz,1H)、8.70(br,1H)、7.91-7.87(m,5H)、7.75(m,1H)、7.62-7.56(m,3H)、3.95(s,3H)。２ＨＣｌの１Ｈは観察されなかった。 4- (4-Chlorophenyl) -2- (6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) -N, N-dimethyl-1H-imidazole-1-carboxamide and concentrated aqueous HCl (10 mL) ) In a round bottom flask and the mixture was refluxed for 3 hours and a precipitate appeared. The solid (373.4 mg) was collected and triturated with CH ₂ Cl ₂ / methanol overnight. The product was filtered and dried to give 261.7 mg of solid. A suspension of the product in methanol was added to a 1N aqueous solution of NaOH (5 mL) followed by CH ₂ Cl ₂ and H ₂ O. The solid was collected and washed with methanol to give 255.7 mg (0.596 mmol) of the parent product. The free parent compound was suspended in CH ₂ Cl ₂ / methanol and converted to the HCl salt by adding 0.3 ml of 4N HCl in ethyl acetate. The HCl salt was collected and dried in vacuo to give 248.4 mg of a brown solid (yield 26%). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 13.61 (br, 1H), 12.81 (br, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.24Hz, 1H), 8.70 (br, 1H) ), 7.91-7.87 (m, 5H), 7.75 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 3.95 (s, 3H). 1H of 2HCl was not observed.

スキーム５８：４−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−オール（化合物１１３２）の合成 Scheme 58: Synthesis of 4- (4- (4-chlorophenyl) thiazol-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-ol (Compound 1132)

Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−アミンとカテコールジメチルエーテル（０．１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）との混合物に、メタンスルホン酸（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間攪拌した後、水中に注ぎ込んだ。スラリーを攪拌した飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液にゆっくりと添加し、３０分間攪拌しておいた。沈殿を濾過して、褐色の固体を得た。これをメタノールで洗浄して、４−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−オールを得た（０．２３ｇ、９１．０％）。 N- (6- (benzyloxy) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yl) -4- (4-chlorophenyl) thiazol-2-amine and catechol dimethyl ether (0.16 g, 1.15 mmol) To the mixture was added methanesulfonic acid (4.0 mL). The mixture was stirred for 1 hour and then poured into water. The slurry was slowly added to the stirred saturated aqueous NaHCO ₃ solution and allowed to stir for 30 minutes. The precipitate was filtered to give a brown solid. This was washed with methanol to give 4- (4- (4-chlorophenyl) thiazol-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-ol (0.23 g, 91.0). %).

スキーム５９：４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−オール（化合物１１３３）の合成
４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−オールの合成は、４−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−オールについて記載したものと同様の方法で、Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−アミンを４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−オールに置き換えて行い、４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−オールを得た。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ10.06-9.22(m,2H)、8.95(dt,J=7.9,1.6Hz,1H)、8.62(dd,J=4.7,1.4Hz,1H)、7.99(d,J=7.5Hz,2H)、7.87(d,J=2.8Hz,1H)、7.59-7.47(m,2H)、7.45-7.32(m,3H)、7.30-7.09(m,2H)。 Scheme 59: Synthesis of 4- (4-phenylthiazol-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-ol (Compound 1133) 4- (4-Phenylthiazol-2-ylamino) -2 The synthesis of-(pyridin-3-yl) quinazolin-6-ol is described for 4- (4- (4-chlorophenyl) thiazol-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-ol In the same manner as described above, N- (6- (benzyloxy) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yl) -4- (4-chlorophenyl) thiazol-2-amine was converted to 4- ( 4- (4-phenylthiazol-2-ylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-ol Ruamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-ol was obtained. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.06-9.22 (m, 2H), 8.95 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.99 ( d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.30-7.09 (m, 2H).

スキーム６０：２−（５−フルオロ−２−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−２−カルボン酸（化合物１１３４）の合成 Scheme 60: 2- (5-Fluoro-2- (6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) phenyl) -1,3-dioxolane-2-carboxylic acid (Compound 1134) Composition

乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．５０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び５’−フルオロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−インドリン］−２’−オン（０．４２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ粉末（０．１１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、反応混合物を水中に注ぎ込んだ。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、得られた水層を５Ｎ ＨＣｌで酸性にすると、沈殿が得られた。固体を濾過して、２−（５−フルオロ−２−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−２−カルボン酸を薄黄色の粉末として得た（０．２７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋１）（方法Ｃ）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.50-9.38(m,2H)、8.69-8.59(m,2H)、8.42(dd,J=9.7,5.3Hz,1H)、7.86(d,J=9.1Hz,1H)、7.64(d,J=2.6Hz,1H)、7.61-7.41(m,4H)、4.25-4.11(m,4H)、3.98(s,3H)。 4-Chloro-6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (0.50 g, 1.84 mmol) and 5′-fluorospiro [[1,3] dioxolane-2, in dry DMSO (4 mL) To a mixture of 3′-indoline] -2′-one (0.42 g, 2.02 mmol) was added KOH powder (0.11 g, 2.02 mmol). After stirring the reaction mixture at room temperature for 15 hours, the reaction mixture was poured into water. The aqueous layer was washed with ethyl acetate (2 × 20 mL) and the resulting aqueous layer was acidified with 5N HCl to give a precipitate. The solid was filtered to dilute 2- (5-fluoro-2- (6-methoxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) phenyl) -1,3-dioxolane-2-carboxylic acid. Obtained as a yellow powder (0.27 g, 0.58 mmol, 32%). LCMS m / z = 432 (M + 1) (Method C). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.50-9.38 (m, 2H), 8.69-8.59 (m, 2H), 8.42 (dd, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61-7.41 (m, 4H), 4.25-4.11 (m, 4H), 3.98 (s, 3H).

スキーム６１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物１１３５） Scheme 61: N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- (3- (dimethylamino) prop-1-ynyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (Compound 1135)

５０ｍＬ容丸底フラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−ヨードキナゾリン（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．３０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、褐色の懸濁液を得た。室温で６日間攪拌した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、乾燥させて、０．５１ｇの２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミンを薄褐色の固体として得た（収率７３％）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ10.29(s,1H)、8.95(s,1H)、8.14(dd,J=1.5,9.0Hz,1H)、8.06(dd,J=2.7,6.6Hz,1H)、7.81-7.76(m,1H)、7.52-7.46(m,2H)。 To a 50 mL round bottom flask was added 2,4-dichloro-6-iodoquinazoline (0.52 g, 1.6 mmol), 3-chloro-4-fluoroaniline (0.30 g) in THF (6 mL) and water (2 mL). 2.1 mmol) and sodium acetate (0.20 g, 2.4 mmol) were added to give a brown suspension. After stirring at room temperature for 6 days, the reaction mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (2 × 10 mL). The organic layers were combined, washed with brine (1 × 20 mL), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The resulting product was washed with CH ₂ Cl ₂ and dried to give 0.51 g of 2-chloro-N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6-iodoquinazolin-4-amine As a solid (yield 73%). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.29 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.14 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 2.7, 6.6 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H).

５０ｍＬ容丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミン（９９ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（０．２６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（６．５ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を入れ、薄黄色の懸濁液を得た。混合物を室温で一晩、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈すると、沈殿が形成された。得られた沈殿をセライト濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１：０→９：１で溶出させる）によって精製した。この所望の生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、６１ｍｇの２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）キナゾリン−４−アミンを淡黄色の固体として得た（収率３４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．２４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）。 To a 50 mL round bottom flask was added 2-chloro-N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6-iodoquinazolin-4-amine (200 mg, 0.46 mmol), N, N-dimethylpropargylamine (99 mL, 0.92 mmol), NEt ₃ (0.26 mL, 1.84 mmol), CuI (0.88 mg, 4.6 mmol) and PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ (6.5 mg, 9.2 mmol) in DMF (3 mL) And a pale yellow suspension was obtained. The mixture was stirred at room temperature overnight under an argon atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL) and a precipitate formed. The resulting precipitate was removed by celite filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate (2 × 10 mL). The combined organic layers were washed with water (1 × 15 mL) and brine (1 × 15 mL), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with CH ₂ Cl ₂ / MeOH = 1: 0 → 9: 1). The desired product is washed with CH ₂ Cl ₂ to give 61 mg of 2-chloro-N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- (3- (dimethylamino) prop-1-ynyl) quinazoline -4-Amine was obtained as a pale yellow solid (34% yield). LCMS m / z = 389 (M + 1) (Method C) (retention time = 2.24 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.30 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 7.86 ( dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.28 (s, 6H).

５０ｍＬ容丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）キナゾリン−４−アミン（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５．５ｍｇ、７．８ｍＭ）のジオキサン溶液（２ｍＬ）を入れ、黄色の懸濁液を得た。混合物を３時間、アルゴン下で加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して、沈殿を形成させた。得られた沈殿をセライト濾過した。濾液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１：０→９：１で溶出させる）によって精製した。所望の生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、２５ｍｇのＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを薄褐色の固体として得た（収率３７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．８６分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ10.13(s,1H)、9.51(s,1H)、8.77-8.56(m,3H)、8.26(dd,J=6.9,2.5Hz,1H)、8.02-7.78(m,3H)、7.64-7.47(m,2H)、3.54(s,2H)、2.30(s,6H)。 To a 50 mL round bottom flask was added 2-chloro-N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- (3- (dimethylamino) prop-1-ynyl) quinazolin-4-amine (61 mg, 0.16 mmol). ), 3-pyridineboronic acid (25 mg, 0.20 mmol), K ₂ CO ₃ (0.11 mg, 0.78 mmol) and PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ (5.5 mg, 7.8 mM) in dioxane (2 mL). ) To obtain a yellow suspension. The mixture was heated to reflux under argon for 3 hours. After cooling to room temperature, water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL) were added to the mixture to form a precipitate. The resulting precipitate was filtered through celite. The filtrate was extracted with ethyl acetate (2 × 10 mL) and the combined organic layers were washed with water (1 × 15 mL) and brine (1 × 15 mL), then dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. . The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with AcOEt / MeOH = 1: 0 → 9: 1). The desired product was washed with CH ₂ Cl ₂ to give 25 mg N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- (3- (dimethylamino) prop-1-ynyl) -2- (pyridine- 3-yl) quinazolin-4-amine was obtained as a light brown solid (yield 37%). LCMS m / z = 432 (M + 1) (Method C) (retention time = 1.86 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.13 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.77-8.56 (m, 3H), 8.26 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 8.02- 7.78 (m, 3H), 7.64-7.47 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.30 (s, 6H).

スキーム６２：４−（２−カルバモイルフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イルベンジルカルバメート（化合物１７５６）の合成 Scheme 62: Synthesis of 4- (2-carbamoylphenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-ylbenzylcarbamate (Compound 1756)

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の２−（６−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、（イソシアナトメチル）ベンゼン（５ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（５７ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。上記の混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を真空で濃縮した。沈殿を濾過によって回収し、水（６ｍＬ×２）で洗浄して、７２ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（収率２６．０％）。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．８２９分、［ＭＨ］^＋＝４９１．１。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．０２〜７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．８２〜７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．４６〜７．２２（ｍ，６Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。 2- (6-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ylamino) benzamide (200 mg, 0.283 mmol), (isocyanatomethyl) benzene (5 mL) in tetrahydrofuran (THF) (10 mL) and A mixture of Et ₃ N (57 mg, 0.283 mmol) was stirred at room temperature overnight. Water (10 mL) was added to the above mixture and the mixture was concentrated in vacuo. The precipitate was collected by filtration and washed with water (6 mL × 2) to give 72 mg of the desired product as a white solid (26.0% yield). LCMS: Retention time = 1.829 min, [MH] ⁺ = 491.1. ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 13.05 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.87 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 to 7.89 (m, 4H), 7.82 to 7.68 (m, 3H), 7.46 to 7.22 (m, 6H), 4.35 (d, J = 6.1 Hz) , 2H).

スキーム６３：４−（２−カルバモイルフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イルエチルカルバメート（化合物１１３６）の合成 Scheme 63: Synthesis of 4- (2-carbamoylphenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-ylethylcarbamate (Compound 1136)

４−（２−カルバモイルフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イルエチルカルバメートを、４−（２−カルバモイルフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イルベンジルカルバメートについて記載したものと同様の方法で、（イソシアナトメチル）ベンゼンをイソシアナトエタンに置き換えて合成した。得られた生成物を分析した。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．１１分、［Ｍ＋１］^＋＝４２９．０。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７〜８．８０（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．０６〜７．９４（ｍ，４Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。 4- (2-carbamoylphenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-ylethylcarbamate was converted to 4- (2-carbamoylphenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-6 Synthesis was performed in the same manner as described for ylbenzylcarbamate, replacing (isocyanatomethyl) benzene with isocyanatoethane. The resulting product was analyzed. LCMS: Retention time = 1.11 min, [M + 1] ⁺ = 429.0. ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 13.06 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.87 to 8.80 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.06-7.94 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.79-7.63 (m, 3H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.22 to 3.11 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

スキーム６４：４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−カルボキサミド（化合物１１３７）及びＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物１１３８） Scheme 64: 4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) quinazoline-6-carboxamide ( Compound 1137) and N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6-((methyl (2,2,2-trifluoroethyl) amino) methyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-4 -Amine (compound 1138)

濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−カルボニトリル（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却して濾過した後、固体を水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、１．４ｇの所望の生成物４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−カルボン酸を黄色の固体として得た（収率８９．０％）。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．２７１分、［ＭＨ］^＋＝３９４．９。 A mixture of 4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-6-carbonitrile (1.5 g, 4.0 mmol) in concentrated HCl (25 mL) was added at 100 ° C. And stirred overnight. After cooling and filtration, the solid was washed twice with water (10 mL) to give 1.4 g of the desired product 4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl). ) Quinazoline-6-carboxylic acid was obtained as a yellow solid (yield 89.0%). LCMS: Retention time = 1.271 min, [MH] ⁺ = 394.9.

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−カルボン酸（９００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間予攪拌し（pre-stirred）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン（３６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を一度に（in one portion）添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水（８０ｍＬ）を添加すると沈殿が形成され、これを回収し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４９０ｍｇの所望の生成物４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−カルボキサミドを白色の固体として得た（収率４２．０％）。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．９７０分、［ＭＨ］^＋＝４９０．０。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．００（ｍ，５Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。 4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-6-carboxylic acid (900 mg, 2.4 mmol), DIPEA (620 mg, 4.8 mmol) in DMF (10 mL) ) And HATU (1.4 g, 3.6 mmol) are pre-stirred for 20 minutes and 2,2,2-trifluoro-N-methylethanamine (360 mg, 2.4 mmol) is added in one portion. (In one portion) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. Addition of water (80 mL) formed a precipitate that was collected and purified by preparative HPLC to give 490 mg of the desired product 4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -N-methyl-2. -(Pyridin-3-yl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) quinazoline-6-carboxamide was obtained as a white solid (yield 42.0%). LCMS: Retention time = 1.970 minutes, [MH] ⁺ = 490.0. ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.79 (brs, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.04 ( d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 to 8.00 (m, 5H), 7.62 (t, J = 9.2 Hz, 1H). 55-4.52 (m, 2H), 3.22 (s, 3H).

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＨ_３−ＴＨＦ（２ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。メタノール（０．２ｍＬ）を添加して、反応混合物をクエンチした。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ＧＬ００１Ｈ−３３０９）を白色の固体として１５ｍｇ得た（収率２６．０％）。ＬＣＭＳ：保持時間＝２．１５４分、［ＭＨ］^＋＝４７６．１。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．７０〜８．６６（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．５７〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．３９〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。 4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) quinazoline-6 in THF (1 mL) - to a mixture of carboxamide _(60mg, 0.12mmol), was added BH 3 -THF (2mol / L, 1mL). The mixture was stirred overnight at room temperature. Methanol (0.2 mL) was added to quench the reaction mixture. The mixture was purified by preparative HPLC to give the desired product N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6-((methyl (2,2,2-trifluoroethyl) amino) methyl) -2- ( 15 mg of pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (GL001H-3309) was obtained as a white solid (yield 26.0%). LCMS: Retention time = 2.154 min, [MH] ⁺ = 476.1. ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.09 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.70-8.66 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 3H), 7.57-7.55 (m, 2H), 3.93 (s, 2H) 3.39-3.32 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).

４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−カルボキサミド（化合物１１３９）の合成
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−カルボキサミドを、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−６−カルボキサミドについて記載したものと同様の方法で、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエチルアミンを２，２，２−トリフルオロエチルアミンに置き換えて合成した。得られた生成物を分析した。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．９３４分、［Ｍ＋１］^＋＝４７６．０。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．４３（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４．１４（ｍ，２Ｈ）。 Synthesis of 4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) quinazoline-6-carboxamide (Compound 1139) 4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -2- (pyridin-3-yl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) quinazoline-6-carboxamide was converted to 4- (3-chloro-4 In a manner similar to that described for -fluorophenylamino) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) quinazoline-6-carboxamide, The synthesis was performed by replacing 2,2-trifluoro-N-methylethylamine with 2,2,2-trifluoroethylamine. The resulting product was analyzed. LCMS: Retention time = 1.934 minutes, [M + 1] ⁺ = 476.0. ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.43 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.32 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.14 ( s, 1H), 8.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.62 -7.51 (m, 2H), 4.27-4.14 (m, 2H).

スキーム６５：一般式ｖｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 65: General synthetic route for compounds having general formula vi

環化に関する方法Ｅ
Ｅ１：ナトリウムメトキシド／トルエン
Ｅ２：ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ Method E for cyclization
E1: Sodium methoxide / toluene E2: NaOH / EtOH

カップリング条件に関する方法Ｇ
Ｇ１：ｉ−ＰｒＯＨ／８５℃〜１００℃
Ｇ２：ＴＨＦ／還流
Ｇ３：ｉ−ＡｍＯＨ／１００℃〜１３０℃
Ｇ４：ＭｅＯＨ／マイクロ波／１５０℃
Ｇ５：ｉ−ＡｍＯＨ／マイクロ波／１５０℃
Ｇ６：ＴＨＦ／Ｅｔ_３Ｎ／還流 Method G for coupling conditions
G1: i-PrOH / 85 ° C to 100 ° C
G2: THF / reflux G3: i-AmOH / 100 ° C to 130 ° C
G4: MeOH / microwave / 150 ° C.
G5: i-AmOH / microwave / 150 ° C.
G6: THF / Et ₃ N / reflux

スキーム６６：ピリダジンを用いた式ｖｉ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム６５を参照されたい） Scheme 66: Representative synthesis of compounds of formula vi-a using pyridazine (see Scheme 65)

方法Ｄ：Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド（ｉｉｉ−ｃ）
ピリダジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−アミノベンズアミド（６０３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＨＢＴＵ（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を１５ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１．５６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で滴下し、一晩攪拌した。水でクエンチした後、得られた沈殿を回収し、少量のＤＣＭで洗浄した。白色の固体（３８８ｍｇ）が得られ（ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝０．９９分））、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。 Method D: N- (2-carbamoylphenyl) pyridazine-4-carboxamide (iii-c)
Pyridazine-4-carboxylic acid (500 mg, 4.0 mmol, 1.0 eq), 2-aminobenzamide (603 mg, 4.4 mmol, 1.1 eq) and HBTU (3.0 g, 8.0 mmol, 2.0 eq) ) Was suspended in 15 mL of DMF. DIPEA (2.0 mL, 1.56 g, 12.0 mmol, 3.0 eq) was added dropwise at room temperature and stirred overnight. After quenching with water, the resulting precipitate was collected and washed with a small amount of DCM. A white solid (388 mg) was obtained (LCMS m / z = 243.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 0.99 min)), which was used in the next step without further purification.

方法Ｅ１：２−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ｉｖ−ｆ）
ディーンスタークトラップを備える１００ｍＬ容丸底フラスコに、Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．０当量）、ナトリウムメトキシド（４０１ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、６．０当量）及び１０ｍＬの無水トルエンの混合物を入れた。反応混合物を１１０℃に加熱し、一晩還流させた。冷却した後、揮発性物質を真空で除去し、残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。１０％ＨＣｌ水溶液を用いて混合物のｐＨを３に調整した。この溶液をＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、８８ｍｇの黄色の固体が得られ（ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２５．１（Ｍ＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．１０分））、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。 Method E1: 2- (pyridazin-4-yl) quinazolin-4 (3H) -one (iv-f)
In a 100 mL round bottom flask equipped with a Dean-Stark trap, N- (2-carbamoylphenyl) pyridazine-4-carboxamide (300 mg, 1.0 equiv), sodium methoxide (401 mg, 7.4 mmol, 6.0 equiv) and A mixture of 10 mL anhydrous toluene was added. The reaction mixture was heated to 110 ° C. and refluxed overnight. After cooling, the volatiles were removed in vacuo and the residue was quenched with saturated aqueous NH ₄ Cl (10 mL). The pH of the mixture was adjusted to 3 using 10% aqueous HCl. This solution was extracted with DCM (50 ml × 3). The combined organic layers were washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . After filtration and evaporation, 88 mg of a yellow solid was obtained (LCMS m / z = 225.1 (M + 1) (Method A) (retention time = 1.10 min)) without further purification. Used for next step.

方法Ｆ５：４−クロロ−２−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン（ｖ−ｆ）
１００ｍＬ容丸底フラスコに、３ｍＬのＰＯＣｌ_３に懸濁した２−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ）を入れた。反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物は透明な褐色の溶液へと変わった。冷却した後、５０ｍＬの氷水を慎重に添加した。アンモニア水溶液（水中２５重量％）を、混合物のｐＨが７〜８に調整されるまで、攪拌しながら混合物に滴下した。氷を入れることによって内部温度を０℃に維持した。混合物を室温に温めて、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過して蒸発させると、薄褐色の固体が３２ｍｇ得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４２．９（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６５分）。この固体をさらに精製することなく直接次の工程に使用した。 Method F5: 4-chloro-2- (pyridazin-4-yl) quinazoline (v-f)
A 100 mL round bottom flask was charged with 2- (pyridazin-4-yl) quinazolin-4 (3H) -one (30 mg) suspended in ₃ mL POCl ₃ . The reaction mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture turned into a clear brown solution. After cooling, 50 mL of ice water was carefully added. An aqueous ammonia solution (25% by weight in water) was added dropwise to the mixture with stirring until the pH of the mixture was adjusted to 7-8. The internal temperature was maintained at 0 ° C. by adding ice. The mixture was warmed to room temperature and extracted with DCM (50 ml × 3). The combined organic layers were washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . Filtration and evaporation gave 32 mg of a light brown solid. LCMS m / z = 242.9 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.65 min). This solid was used directly in the next step without further purification.

方法Ｇ１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｒ）（この方法は方法Ｇ１、方法Ｇ２及び方法Ｇ３の代表的なものである。これら３つの方法は、適切な溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実行することができる）
４−クロロ−２−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン（１０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）と３，４−ジフルオロベンゼンアミン（１１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２当量）との混合物をｉ−ＰｒＯＨに懸濁した。混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却した後、得られた沈殿を濾過し、ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製した。７．３ｍｇのＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン−４−アミンが得られた（収率５３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３６．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．７３１分）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．６１（ｍ，１Ｈ）。 Method G1: N- (3,4-difluorophenyl) -2- (pyridazin-4-yl) quinazolin-4-amine (vi-r) (this method is representative of Method G1, Method G2 and Method G3) These three methods can be carried out in the same way except replacing the appropriate solvent and temperature)
A mixture of 4-chloro-2- (pyridazin-4-yl) quinazoline (10 mg, 0.041 mmol, 1 eq) and 3,4-difluorobenzenamine (11 mg, 0.082 mmol, 2 eq) was added to i-PrOH. Suspended. The mixture was heated at 85 ° C. overnight. After cooling, the resulting precipitate was filtered and purified by HPLC (Condition C). 7.3 mg of N- (3,4-difluorophenyl) -2- (pyridazin-4-yl) quinazolin-4-amine was obtained (53% yield). LCMS m / z = 336.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.731 minutes). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.23 (s, 1H), 10.00 (dd, J = 2.2, 1.3 Hz, 1H), 9.44 (dd, J = 5) .4, 1.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 8.05-8. 13 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.51-7. 61 (m, 1H).

以下の表中の化合物を、スキーム１及びスキーム６４に記載したものと類似の方法で調製した（指定の方法手順Ａ〜方法手順Ｇに従って調製した）。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 1 and Scheme 64 (prepared according to Designated Method Procedure A to Method Procedure G).

表２１： Table 21:

スキーム６７：ピラジンを用いた式ｌｉｉｉ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム６５を参照されたい） Scheme 67: Representative synthesis of compounds of formula liiii-a using pyrazine (see Scheme 65)

方法Ｃ：５−ニトロ−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）安息香酸（ｌｉ−ａ）
ピラジン−２−カルボン酸（１．３６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１当量）のＳＯＣｌ_２溶液（２０ｍＬ）に、ＤＭＦ（２滴）を添加した。混合物を６０℃で２０分間攪拌した。揮発性物質を真空で除去して粗ピラジン−２−カルボニルクロリドを得て、これを直接次の工程に使用した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロ安息香酸（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．０９ｇ）及びピラジン−２−カルボニルクロリドの無水ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を除去した。残渣をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液をゆっくりと添加することによってｐＨを５に調整した。得られた固体を回収し、真空乾燥して、３．１２ｇの５−ニトロ−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）安息香酸を褐色の固体として得た（９９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８９．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．２４分）。 Method C: 5-Nitro-2- (pyrazine-2-carboxamide) benzoic acid (li-a)
To a solution of pyrazine-2-carboxylic acid (1.36 g, 10.9 mmol, 1 eq) in SOCl ₂ (20 mL) was added DMF (2 drops). The mixture was stirred at 60 ° C. for 20 minutes. Volatiles were removed in vacuo to give crude pyrazine-2-carbonyl chloride which was used directly in the next step. To a suspension of 2-amino-5-nitrobenzoic acid (2.00 g, 10.9 mmol, 1.0 equiv) in THF (50 mL) was added Et ₃ N (1.09 g) and pyrazine-2-carbonyl chloride. Anhydrous THF solution (50 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction was complete, volatile material was removed. The residue was suspended in H ₂ O (10 mL) and the pH was adjusted to 5 by slow addition of 2N aqueous HCl. The resulting solid was collected and dried in vacuo to give 3.12 g of 5-nitro-2- (pyrazine-2-carboxamide) benzoic acid as a brown solid (99%). LCMS m / z = 289.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.24 min).

方法Ａ：Ｎ−（２−カルバモイル−４−ニトロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（ｉｉｉ−ｄ）
ＳＯＣｌ_２（２０ｍＬ）中の５−ニトロ−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）安息香酸（３．１２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。冷却した後、揮発性物質を除去して、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁し、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ溶液（水中２５重量％、４０ｍＬ）を添加し、４時間攪拌した。得られた沈殿を回収し、真空乾燥して、２．４２ｇのＮ−（２−カルバモイル−４−ニトロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドを暗赤色の固体として得た（７４．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．１１分）。 Method A: N- (2-carbamoyl-4-nitrophenyl) pyrazine-2-carboxamide (iii-d)
A mixture of 5-nitro-2- (pyrazine-2-carboxamide) benzoic acid (3.12 g, 10.8 mmol) in SOCl ₂ (20 mL) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, volatiles were removed and the residue was suspended in DCM (150 mL), NH ₃ .H ₂ O solution (25 wt% in water, 40 mL) was added and stirred for 4 h. The resulting precipitate was collected and dried in vacuo to give 2.42 g of N- (2-carbamoyl-4-nitrophenyl) pyrazine-2-carboxamide as a dark red solid (74.6%). LCMS m / z = 288.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.11 min).

方法Ｅ２：６−ニトロ−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン（ｉｖ−ｇ）
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のＮ−（２−カルバモイル−４−ニトロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（２．４２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＯＨ（１．９８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分液した。クエン酸水溶液をゆっくりと添加することによって水層をｐＨ５となるまで中和した。得られた沈殿を回収し、乾燥させて、２．００ｇの６−ニトロ−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを黄色の固体として得た（８８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７０．１（Ｍ＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．３６分）。 Method E2: 6-nitro-2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-4 (1H) -one (iv-g)
To a mixture of N- (2-carbamoyl-4-nitrophenyl) pyrazine-2-carboxamide (2.42 g, 8.43 mmol, 1.0 eq) in EtOH (60 mL) was added NaOH (1.98 g, 49.5 mmol). , 5.0 equivalents) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction was complete, volatiles were removed in vacuo. The residue was partitioned between H ₂ O (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). The aqueous layer was neutralized to pH 5 by slowly adding an aqueous citric acid solution. The resulting precipitate was collected and dried to give 2.00 g of 6-nitro-2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-4 (3H) -one as a yellow solid (88%). LCMS m / z = 270.1 (M + 1) (Method A) (retention time = 1.36 minutes).

方法Ｆ２：４−クロロ−６−ニトロ−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン（ｖ−ｇ）
ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）中の６−ニトロ−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、ＰＯＣｌ_３を真空で除去し、残渣をトルエンと２回同時蒸発させて（co-evaporated）暗色の粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。 Method F2: 4-chloro-6-nitro-2- (pyrazin-2-yl) quinazoline (v-g)
To a mixture of 6-nitro-2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-4 (3H) -one (1.00 g, 3.7 mmol) in POCl ₃ (10 mL) was added N, N-dimethylbenzenamine (0 .1 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 120 ° C. for 2 hours. After the reaction is complete, POCl ₃ is removed in vacuo and the residue is co-evaporated with toluene twice to give a dark crude product which is used in the next step without further purification. did.

方法Ｇ６：Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−ニトロ−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｓ）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−クロロ−６−ニトロ−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン（１．００ｇ、粗、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンアミン（６００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ_３Ｎ（１．００ｇ、１０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を７５℃で１８時間攪拌した。冷却した後、揮発性物質を真空で除去して、残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。固体を真空乾燥して、１．４０ｇのＮ−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−ニトロ−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンを黒色の固体として得た（２段階で９０．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１１．０（Ｍ＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．６１分）。 Method G6: N- (3- (difluoromethoxy) phenyl) -6-nitro-2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-4-amine (vi-s)
4-Chloro-6-nitro-2- (pyrazin-2-yl) quinazoline (1.00 g, crude, 3.7 mmol, 1.0 eq), 3- (difluoromethoxy) benzenamine (THF (80 mL)) A mixture of 600 mg, 3.7 mmol, 1.0 equiv) and Et ₃ N (1.00 g, 10 mmol, 3.0 equiv) was stirred at 75 ° C. for 18 hours. After cooling, volatiles were removed in vacuo and the residue was washed with H ₂ O (100 mL × 2). The solid was dried in vacuo to give 1.40 g of N- (3- (difluoromethoxy) phenyl) -6-nitro-2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-4-amine as a black solid (2 90.2% on stage). LCMS m / z = 411.0 (M + 1) (Method A) (retention time = 1.61 min).

方法Ｂ：Ｎ^４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン（ｌｉｉ−ａ）
ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（３：１（ｖ／ｖ）、１１０ｍＬ）中のＮ−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−ニトロ−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（１．４０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮＨ_４Ｃｌ（１．８０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＦｅ（１．９１ｇ、３４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、鉄を濾別した。濾液を１５ｍＬとなるまで濃縮すると沈殿が形成され、これを回収し、真空乾燥して、１．１３ｇのＮ^４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを淡黄色の固体として得た（８７．５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８１．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６０分）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．６９（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７４．Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）。 The method ^B: N 4 - (3- (difluoromethoxy) phenyl) -2- (pyrazin-2-yl) quinazoline-4,6-diamine (lii-a)
_{MeOH-H 2 O (3:} 1 (v / v), 110mL) solution of N-(3- (difluoromethoxy) phenyl) -6-nitro-2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-4-amine ( To a mixture of 1.40 g, 3.4 mmol, 1.0 eq) was added NH ₄ Cl (1.80 g, 34 mmol, 10.0 eq) and Fe (1.91 g, 34 mmol, 10.0 eq). The resulting mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. After the reaction was complete, the mixture was cooled to room temperature and the iron was filtered off. The filtrate formed a precipitate and concentrated to a 15 mL, which was collected and dried in vacuo, 1.13 g of ^N 4 - (3- (difluoromethoxy) phenyl) -2- (pyrazin-2-yl) quinazoline -4,6-diamine was obtained as a pale yellow solid (87.5%). LCMS m / z = 381.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.60 min). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.69 (s, 1H), 9.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d , J = 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.31 (t, J = 74.Hz, 1H) 5.85 (s, 2H).

方法Ｃ：Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシニコチンアミド（ｌｉｉｉ−ａ）
６−メトキシニコチン酸（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ_２溶液（２ｍＬ）に、ＤＭＦ（１滴）を添加した。混合物を６０℃で２０分間攪拌した。揮発性物質を真空で除去して６−メトキシニコチン酸クロリドを得て、これを直接次の工程に使用した。ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、３．０当量）中のＮ^４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．５当量）の懸濁液に、６−メトキシニコチノイルクロリドの無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去した。残渣をＭｅＯＨで洗浄し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨから２回再結晶させ、逆相分取ＨＰＬＣ（reverse phase chromatography PREP-HPLC）（Ａ＝ＮＨ_４ＨＣＯ_３−Ｈ_２Ｏ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）によって精製し、３３ｍｇのＮ−（４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−６−イル）−６−メトキシニコチンアミドを淡黄色の固体として得た（１８．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１６．１（Ｍ＋１）、２５８．６（Ｍ／２＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．５７分）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）。 Method C: N- (4- (3- (difluoromethoxy) phenylamino) -2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-6-yl) -6-methoxynicotinamide (liiii-a)
To a solution of 6-methoxynicotinic acid (100 mg, 0.65 mmol) in SOCl ₂ (2 mL) was added DMF (1 drop). The mixture was stirred at 60 ° C. for 20 minutes. Volatiles were removed in vacuo to give 6-methoxynicotinic acid chloride, which was used directly in the next step. THF (5 mL) and _{Et 3 N (101mg, 1mmol,} 3.0 eq) ^N 4 in - (3- (difluoromethoxy) phenyl) -2- (pyrazin-2-yl) quinazoline-4,6-diamine ( To a suspension of 130 mg, 0.34 mmol, 0.5 equivalents) was added dropwise an anhydrous THF solution (5 mL) of 6-methoxynicotinoyl chloride. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Volatiles were removed in vacuo. The residue was washed with MeOH, recrystallized twice from THF / MeOH, and reverse phase chromatography PREP-HPLC (A = NH ₄ HCO ₃ —H ₂ O, 10 mmol / L, B = MeOH). To give 33 mg of N- (4- (3- (difluoromethoxy) phenylamino) -2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-6-yl) -6-methoxynicotinamide as a pale yellow solid. (18.8%). LCMS m / z = 516.1 (M + 1), 258.6 (M / 2 + 1) (Method A) (retention time = 1.57 minutes). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.71 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 9.57 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.01 ( d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2). .4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.32 ( t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.97 (s) , 3H).

以下の表中の化合物を、スキーム６７に記載したものと類似の方法で調製した（指定の方法手順Ａ〜方法手順Ｇに従って調製した）。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 67 (prepared according to designated Method Procedure A to Method Procedure G).

表２２： Table 22:

スキーム６８：６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物１２４７）の合成 Scheme 68: Synthesis of 6- (3-methoxyphenyl) -N-methyl-2- (pyrimidin-5-yl) quinazolin-4-amine (Compound 1247)

方法ＢＦ：６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物１２４７）
１０ｍＬ容マイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．２８６ｍＬ）及び水（０．８５７ｍＬ）中の２−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミン（０．０８０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．０９９ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）（９．３７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１１１ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、黄色の懸濁液を得た。バイアルに１２０℃で１５分間、アルゴン下でマイクロ波を照射した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、乾燥させて、３５ｍｇの６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４−アミンを白色の固体として得た（３８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．７８分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.79-9.59(m,2H)、9.30(s,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.59(s,1H)、8.16(d,J=8.6Hz,1H)、7.85(d,J=8.7Hz,1H)、7.53-7.28(m,3H)、7.00(d,J=6.8Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.18(d,J=3.9Hz,3H)。 Method BF: 6- (3-Methoxyphenyl) -N-methyl-2- (pyrimidin-5-yl) quinazolin-4-amine (Compound 1247)
A 10 mL microwave vial was charged to 2-chloro-6- (3-methoxyphenyl) -N-methylquinazolin-4-amine (0) in DME (3 mL), EtOH (1.286 mL) and water (0.857 mL). 0.080 g, 0.267 mmol), pyrimidine-5-boronic acid (0.099 g, 0.801 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ ) (9.37 mg, 0 .013 mmol) and potassium carbonate (0.111 g, 0.801 mmol) were added to give a yellow suspension. The vial was irradiated with microwaves at 120 ° C. for 15 minutes under argon. Water (10 mL) was added to the mixture and extracted with ethyl acetate (2 × 10 mL). The combined organic layers were washed with brine (1 × 20 mL), then dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. The residue was washed with MeOH—CH ₂ Cl ₂ and dried to give 35 mg of 6- (3-methoxyphenyl) -N-methyl-2- (pyrimidin-5-yl) quinazolin-4-amine as a white solid. Obtained (38%). LCMS m / z = 344 (M + 1) (Method D) (retention time = 1.78 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.79-9.59 (m, 2H), 9.30 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.53-7.28 (m, 3H), 7.00 (d, J = 6.8Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18 ( d, J = 3.9 Hz, 3H).

スキーム６９：６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物１２３５）の合成 Scheme 69: Synthesis of 6- (3-methoxyphenyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (Compound 1235)

１００ｍＬ容丸底フラスコに、６−ヨード−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．５００ｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．８２１ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４２６ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を入れ、無色の溶液を得た。メチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（２．１４２ｍｌ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈すると、沈殿が形成された。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて、０．５１５ｇの６−ヨード−Ｎ−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンを淡褐色の固体として得た（収率９９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．２５分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.60(s,1H)、8.89-8.65(m,3H)、8.65-8.48(m,1H)、8.06(d,J=8.7Hz,1H)、7.59(d,J=8.7Hz,1H)、3.11(d,J=4.2Hz,3H)。 In a 100 mL round bottom flask, 6-iodo-2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-4 (3H) -one (0.500 g, 1.428 mmol), BOP (0.821 g, 1.857 mmol) and 1 , 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.426 ml, 2.86 mmol) in DMF (10 mL) was added to give a colorless solution. Methylamine in 2M THF (2.142 ml, 4.28 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and a precipitate formed. The resulting solid was collected by filtration and dried to give 0.515 g of 6-iodo-N-methyl-2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-4-amine as a light brown solid (yield). Rate 99%). LCMS m / z = 364 (M + 1) (Method D) (retention time = 1.25 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.60 (s, 1H), 8.89-8.65 (m, 3H), 8.65-8.48 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 ( d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 4.2 Hz, 3H).

５０ｍＬ容丸底フラスコに、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６−ヨード−Ｎ−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（０．１００ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．０６３ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム一水和物（０．１９０ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、褐色の懸濁液を得た。反応混合物を８０℃で一晩、アルゴン下で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈すると、沈殿が形成された。得られた固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、２５ｍｇの６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンを淡黄色の固体として得た（収率２６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．４３分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(s,1H)、8.85-8.78(m,1H)、8.77-8.71(m,1H)、8.70-8.63(m,1H)、8.63-8.55(m,1H)、8.18(d,J=8.8Hz,1H)、7.89(d,J=8.9Hz,1H)、7.53-7.31(m,3H)、7.09-6.92(m,1H)、3.86(s,3H)、3.17(d,J=3.6Hz,3H)。 A 50 mL round bottom flask was charged with 6-iodo-N-methyl-2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-4-amine (0.100 g, 0.275 mmol) in dioxane (5 mL) and water (0.5 mL). ), 3-methoxyphenylboronic acid (0.063 g, 0.413 mmol), bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II) (0.016 g, 0.022 mmol) and phosphorus A solution of tripotassium acid monohydrate (0.190 g, 0.826 mmol) was added to give a brown suspension. The reaction mixture was heated at 80 ° C. overnight under argon. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (10 mL) and a precipitate formed. The resulting solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried to give 25 mg of 6- (3-methoxyphenyl) -N-methyl-2- (pyrazin-2-yl) quinazolin-4-amine. Obtained as a pale yellow solid (yield 26%). LCMS m / z = 344 (M + 1) (Method D) (retention time = 1.43 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.64 (s, 1H), 8.85-8.78 (m, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 8.70-8.63 (m, 1H), 8.63-8.55 (m , 1H), 8.18 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.53-7.31 (m, 3H), 7.09-6.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (d, J = 3.6 Hz, 3H).

以下の表中の化合物を、スキーム６９に記載したものと類似の方法で調製した（６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンについて記載した方法に従って調製した）。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 69 for (6- (3-methoxyphenyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine Prepared according to the method described).

表２３： Table 23:

スキーム７０：一般式ｉｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 70: General synthetic route for compounds having general formula ii

スキーム７１：式ｉｉの化合物の代表的な合成（スキーム７０を参照されたい） Scheme 71: Representative synthesis of compounds of formula ii (see Scheme 70)

方法Ｂ２：２−アミノ−３−メチル安息香酸（ｌｖ−ａ）
Ｐｄ／Ｃ触媒（１５０ｍｇ）を３−メチル−２−ニトロ安息香酸（１．５０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に懸濁し、混合物を室温で一晩、Ｈ_２雰囲気下で攪拌した。Ｐｄ／Ｃをセライト濾過によって除去し、ＴＨＦを真空で除去して、１．２３ｇのｌｖ−ａを白色の固体として得た（９８％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１５２．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝０．７３分）。生成物を精製することなくさらに使用した。 Method B2: 2-Amino-3-methylbenzoic acid (lv-a)
Pd / C catalyst (150 mg) was suspended in a solution of 3-methyl-2-nitrobenzoic acid (1.50 g, 8.28 mmol, 1.0 equiv) in THF (60 mL) and the mixture was overnight at room temperature with H _2. Stir under atmosphere. Pd / C was removed by celite filtration and THF was removed in vacuo to give 1.23 g of lv-a as a white solid (98% yield). LCMS m / z = 152.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 0.73 minutes). The product was used further without purification.

方法ＡＺ：２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸（ｌｖｉ−ａ）
２−アミノ−３−メチル安息香酸（１．２３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ溶液（１５ｍＬ）に、４０％ＨＢｒ（６．００ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。白色の沈殿が反応の過程で形成された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチすると白色の固体が得られ、これを濾過し、真空乾燥して、ｌｖｉ−ａを白色の固体として９５０ｍｇ得た（収率５１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２９．９（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．２０分）。 Method AZ: 2-amino-5-bromo-3-methylbenzoic acid (lvi-a)
To a DMSO solution (15 mL) of 2-amino-3-methylbenzoic acid (1.23 g, 8.14 mmol, 1.0 equiv) was added 40% HBr (6.00 mL, 44.7 mmol, 5 equiv). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. A white precipitate formed during the reaction. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NaHCO ₃ to give a white solid that was filtered and dried in vacuo to give 950 mg of lvi-a as a white solid (51% yield). LCMS m / z = 229.9 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.20 min).

方法Ｃ：２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルベンズアミド（ｉｉ−ｃ）
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸（９５０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ_２（２０ｍＬ）との混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却した。ＳＯＣｌ_２を真空で除去し、残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、このＴＨＦ溶液を２８重量％のＮＨ_３−Ｈ_２Ｏ溶液（１０ｍＬ）に滴下した。１時間後、得られた沈殿を回収し、真空乾燥して、８２０ｍｇのｉｉ−ｃを黄色の固体として得た（８７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．９、２３０．９（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．４９分）。 Method C: 2-Amino-5-bromo-3-methylbenzamide (ii-c)
A mixture of 2-amino-5-bromo-3-methylbenzoic acid (950 mg, 4.15 mmol) and SOCl ₂ (20 mL) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After the reaction was complete, the mixture was cooled to room temperature. SOCl ₂ was removed in vacuo and the residue was dissolved in anhydrous THF (10 mL). The THF solution was then added dropwise to a 28 wt% NH ₃ —H ₂ O solution (10 mL). After 1 hour, the resulting precipitate was collected and dried in vacuo to give 820 mg of ii-c as a yellow solid (87%). LCMS m / z = 288.9, 230.9 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.49 min).

スキーム７２：一般式ｌｖｉｉ及び一般式ｌｖｉｉｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 72: General synthetic route for compounds having general formula lvii and general formula lviii

カップリング条件に関する方法Ｇ
Ｇ１：ｉ−ＰｒＯＨ／８５℃〜１００℃
Ｇ２：ＴＨＦ／加熱
Ｇ３：ｉ−ＡｍＯＨ／１００℃〜１３０℃
Ｇ４：ＭｅＯＨ／マイクロ波／１５０℃
Ｇ５：ｉ−ＡｍＯＨ／マイクロ波／１５０℃
Ｇ６：ＴＨＦ／Ｅｔ_３Ｎ／還流
Ｇ７：ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ／ＮａＯＡｃ／室温〜６０℃
Ｇ８：ＮａＨ／ＴＨＦ
Ｇ９：ｎ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ
Ｇ１０：ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ
Ｇ１１：ＬＤＡ／ＴＨＦ
Ｇ１２：Ｋ_２ＣＯ_３／ＤＭＦ／６０℃
Ｇ１３：Ｃｓ_２ＣＯ_３／ＤＭＡ／８０℃
Ｇ１４：ＮａＯｔＢｕ／ＤＭＦ／マイクロ波／１００℃ Method G for coupling conditions
G1: i-PrOH / 85 ° C to 100 ° C
G2: THF / heating G3: i-AmOH / 100 ° C to 130 ° C
G4: MeOH / microwave / 150 ° C.
G5: i-AmOH / microwave / 150 ° C.
G6: THF / Et ₃ N / reflux G7: THF-H ₂ O / NaOAc / room temperature to 60 ° C.
G8: NaH / THF
G9: n-BuLi / THF
G10: LHMDS / THF
G11: LDA / THF
G12: K ₂ CO ₃ / DMF / 60 ° C.
G13: Cs ₂ CO ₃ / DMA / 80 ° C.
G14: NaOtBu / DMF / microwave / 100 ° C.

カップリング条件に関する方法ＡＱ
ＡＱ１：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２／Ｋ_２ＣＯ_３／ジオキサン−Ｈ_２Ｏ
ＡＱ２：Ｐｄ_２（ＡＰｈｏｓ）_２Ｃｌ_２／Ｋ_３ＰＯ_４／ジオキサン−Ｈ_２Ｏ
ＡＱ３：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４／Ｋ_３ＰＯ_４／ジオキサン−Ｈ_２Ｏ
ＡＱ４：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｋ_３ＰＯ_４／ジオキサン−Ｈ_２Ｏ
ＡＱ５：Ｐｄ（ＯＡｃ）_２Ｃｌ_２／Ｓ−Ｐｈｏｓ／Ｋ_３ＰＯ_４／ジオキサン−Ｈ_２Ｏ
ＡＱ６：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｎａ_２ＣＯ_３／ジオキサン−Ｈ_２Ｏ Method AQ for coupling conditions
AQ1: Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ / K ₂ CO ₃ / Dioxane-H ₂ O
_{AQ2: Pd 2 (APhos) 2} Cl 2 / K 3 PO 4 / dioxane _-H 2 O
_{AQ3: Pd (PPh 3) 4} / K 3 PO 4 / dioxane _-H 2 O
_{AQ4: Pd (dppf) Cl 2} -CH 2 Cl 2 / K 3 PO 4 / dioxane _-H 2 O
_{AQ5: Pd (OAc) 2 Cl} 2 / S-Phos / K 3 PO 4 / dioxane _-H 2 O
_{AQ6: Pd (dppf) Cl 2} -CH 2 Cl 2 / Na 2 CO 3 / dioxane _-H 2 O

スキーム７３：式ｌｖｉｉ及び式ｌｖｉｉｉの化合物の代表的な合成（スキーム７２を参照されたい） Scheme 73: Representative synthesis of compounds of formula lvii and formula lviii (see scheme 72)

ジオキサン−Ｈ_２Ｏ Dioxane _-H 2 O

方法Ｃ：Ｎ−（４−ブロモ−２−カルバモイル−６−メチルフェニル）ニコチンアミド（ｉｉｉ−ｅ）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（０．７ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルベンズアミド（８２０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ニコチノイルクロリド（５５１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、得られた沈殿を濾過し、真空乾燥して、１．７４ｇの粗ｉｉｉ−ｅを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．８、３３５．８（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．４２分）。 Method C: N- (4-Bromo-2-carbamoyl-6-methylphenyl) nicotinamide (iii-e)
THF (15 mL) and _Et 3 N (0.7 mL) solution of 2-amino-5-bromo-3-methylbenzamide (820 mg, 3.55 mmol, 1.0 eq) was added, nicotinoyl chloride (551 mg, 3 .91 mmol, 1.1 eq) in anhydrous THF (15 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction was complete, the resulting precipitate was filtered and dried in vacuo to give 1.74 g of crude iii-e as a yellow solid. LCMS m / z = 333.8, 335.8 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.42 minutes).

方法Ｅ：６−ブロモ−８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｉｖ−ｈ）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−カルバモイル−６−メチルフェニル）ニコチンアミド（１．７４ｇの塩、５．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物をＮａＯＨ（１．０４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣に水（３０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ水溶液をゆっくりと添加することによって混合物のｐＨを約１又は２に調整した。得られた沈殿を回収し、乾燥させて、８７０ｍｇのｉｖ−ｈを黄色の固体として得た（２工程後の収率７７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１５．７、３１７．７（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．７４分）。 Method E: 6-Bromo-8-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ol (iv-h)
A mixture of N- (4-bromo-2-carbamoyl-6-methylphenyl) nicotinamide (1.74 g salt, 5.22 mmol, 1.0 equiv) in EtOH (50 mL) was added NaOH (1.04 g, 26 .1 mmol, 5.0 eq). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction was complete, volatiles were removed in vacuo. Water (30 mL) was added to the residue and the pH of the mixture was adjusted to about 1 or 2 by slowly adding aqueous HCl. The resulting precipitate was collected and dried to give 870 mg of iv-h as a yellow solid (77% yield after 2 steps). LCMS m / z = 315.7, 317.7 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.74 min).

方法Ｆ５：６−ブロモ−４−クロロ−８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖ−ｈ）
６−ブロモ−８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（８７０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を氷水中に慎重に注ぎ込んだ。ＮＨ_４ＯＨを０℃でゆっくりと添加することによってｐＨを７に調整した。得られた固体を回収し、１．００ｇのｖ−ｈをベージュ色の固体として得た（定量的収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．９、３３５．９（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝２．２３分）。 Method F5: 6-Bromo-4-chloro-8-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (vh)
6-bromo-8-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ol (870 mg, 2.76 mmol) was added to POCl ₃ (10 mL). The resulting mixture was stirred at 120 ° C. overnight. After the reaction was complete, the mixture was carefully poured into ice water. The pH was adjusted to 7 by slowly adding NH ₄ OH at 0 ° C. The resulting solid was collected to give 1.00 g of vh as a beige solid (quantitative yield). LCMS m / z = 333.9, 335.9 (M + 1) (Method B) (retention time = 2.23 minutes).

方法Ｇ６：６−ブロモ−Ｎ，８−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｔ）
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチルアミン（８１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＥｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ）の混合物を８５℃で一晩攪拌した。得られた黄色の沈殿を回収し、１２５ｍｇのｖｉ−ｔをベージュ色の固体として得た（６３．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２８．８、３３０．８（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．９５分）。 Method G6: 6-Bromo-N, 8-dimethyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (vi-t)
6-Bromo-4-chloro-8-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (200 mg, 0.60 mmol, 1.0 equiv), methylamine (81 mg, 1 .1) in i-PrOH (10 mL). A mixture of 20 mmol, 2.0 eq) and Et ₃ N (0.2 mL) was stirred at 85 ° C. overnight. The resulting yellow precipitate was collected to give 125 mg of vi-t as a beige solid (63.4%). LCMS m / z = 328.8, 330.8 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.95 min).

方法Ｇ２：７−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｕ）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（５．０ｇ、０．０１５６ｍｏｌ）の懸濁液に、メチルアミン溶液（Ｈ_２Ｏ中４０重量％）（２４ｍｌ、０．２７２ｍｍｏｌ）を冷却しながら滴下した。懸濁液を６０℃で３時間攪拌し、冷却し、濾過し、乾燥させて表題化合物を得た（３．６２ｇ、７３．５％）。 Method G2: 7-Bromo-N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (vi-u)
THF (100 mL) solution of 7-bromo-4-chloro-2- (pyridin-3-yl) quinazoline (5.0 g, 0.0156Mol) To a suspension of methylamine solution _{(H 2} O in 40 wt% ) (24 ml, 0.272 mmol) was added dropwise with cooling. The suspension was stirred at 60 ° C. for 3 hours, cooled, filtered and dried to give the title compound (3.62 g, 73.5%).

方法ＡＱ１：６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，８−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｌｖｉｉｉ−ａ）（この方法は、方法ＡＱ２の代表的なものであり、適切な触媒及び塩基に置き換えること以外は同様にして実行することができる）
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，８−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１３０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−メトキシフェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２９５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、５．４当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０５４当量）をＮ_２雰囲気下で添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩、Ｎ_２雰囲気下で攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣカラムによって精製し、１１ｍｇのｌｖｉｉｉ−ａを白色の固体として得た（収率７．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．２、（Ｍ＋１）（方法Ｂ（保持時間＝２．１１分））。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ9.68(d,J=1.2Hz,1H)、8.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.62(d,J=4.6Hz,1H)、8.49(d,J=4.4Hz,1H)、8.35(s,1H)、7.97(s,1H)、7.49(dd,J=7.8,4.8Hz,1H)、7.44-7.29(m,3H)、6.93(dd,J=6.8,2.4Hz,1H)、3.81(s,3H)、3.12(d,J=4.4Hz,3H)、2.68(s,3H)。 Method AQ1: 6- (3-Methoxyphenyl) -N, 8-dimethyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (lviii-a) (This method is representative of Method AQ2 Yes, can be carried out in the same way except replacing the appropriate catalyst and base)
6-Bromo-N, 8-dimethyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (130 mg, 0.396 mmol, 1.0 eq) in dioxane (8 mL) and H ₂ O (4 mL), To a mixture of 3-methoxyphenylboronic acid (60 mg, 0.396 mmol, 1.0 eq), K ₂ CO ₃ (295 mg, 2.14 mmol, 5.4 eq) was added Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (15 mg, 0.021 mmol, 0.054 eq) was added under N ₂ atmosphere. The resulting mixture was stirred at 120 ° C. overnight under N ₂ atmosphere. After the reaction was complete, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase HPLC column to give 11 mg of lviii-a as a white solid (yield 7.8%). LCMS m / z = 357.2, (M + 1) (Method B (retention time = 2.11 min)). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 4.8Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H).

方法ＡＱ３：６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，８−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（ｌｖｉｉｉ−ｂ）
６−ブロモ−Ｎ，８−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（３４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（２１７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（６５８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５９．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解した。得られた混合物を９０℃で６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応が完了した後、混合物に水を添加し、３０分間攪拌した。得られた沈殿を濾過によって回収し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦで溶出させる）によって精製して、黄色の粉末を得た。固体をエタノールに懸濁し、混合物に５Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間超音波処理して、得られた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、３０４ｍｇの６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，８−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を黄色の粉末として得た（収率７１％）。 Method AQ3: 6- (4-Fluorophenyl) -N, 8-dimethyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride (lviii-b)
6-Bromo-N, 8-dimethyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (340 mg, 1.03 mmol), 3-fluorobenzeneboronic acid (217 mg, 1.55 mmol), K ₃ PO ₄ (658 mg, 3.10 mmol) and Pd (PPh ₃ ) ₄ (59.7 mg, 0.052 mmol) were dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (10 mL) and water (1 mL). The resulting mixture was stirred at 90 ° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction was complete, water was added to the mixture and stirred for 30 minutes. The resulting precipitate was collected by filtration and purified by NH silica gel column chromatography (eluting with THF) to give a yellow powder. The solid was suspended in ethanol and 5N HCl (1 mL) was added to the mixture. The mixture was sonicated for 10 minutes and the resulting precipitate was collected by filtration and dried to give 304 mg of 6- (3-fluorophenyl) -N, 8-dimethyl-2- (pyridin-3-yl). Quinazoline-4-amine dihydrochloride was obtained as a yellow powder (yield 71%).

方法ＡＱ４：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｌｖｉｉｉ−ｃ）
６−ブロモ−Ｎ，５−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２５２ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（６７７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２（８７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解した。得られた混合物を９０℃で２．５時間、Ｎ_２下で攪拌した。反応が完了した後、混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、粗生成物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（無勾配の（isocratic）３３％酢酸エチル／６７％ヘキサンで溶出させる）によって精製し、白色の粉末を得た。固体をエタノールに懸濁し、混合物に５Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間超音波処理し、得られた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、１３９ｍｇの６−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を淡黄色の粉末として得た（収率３０％）。 Method AQ4: 6- (2,4-Difluorophenyl) -N, 5-dimethyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (lviii-c)
6-Bromo-N, 5-dimethyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (350 mg, 1.06 mmol), 2,4-difluorophenylboronic acid (252 mg, 1.595 mmol), K ₃ PO ₄ (677 mg, 3.19 mmol) and Pd (dppf) Cl ₂ —CH ₂ Cl ₂ (87 mg, 0.106 mmol) were dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (10 mL) and water (1 mL). . The resulting mixture was stirred at 90 ° C. for 2.5 hours under N ₂ . After the reaction was complete, water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine and dried over Na ₂ SO ₄ . After filtration and evaporation, the crude product was purified by NH silica gel column chromatography (eluting with isocratic 33% ethyl acetate / 67% hexane) to give a white powder. The solid was suspended in ethanol and 5N HCl (1.0 mL) was added to the mixture. The mixture was sonicated for 10 minutes and the resulting precipitate was collected by filtration and dried to give 139 mg of 6- (2,4-difluorophenyl) -N, 5-dimethyl-2- (pyridin-3-yl). ) Quinazolin-4-amine dihydrochloride was obtained as a pale yellow powder (yield 30%).

方法ＡＱ５：７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（ｌｖｉｉｉ−ｄ）
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の７−クロロ−Ｎ，６−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（２９４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１５．８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（８６．７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（９００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２．５時間攪拌した。冷却した混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加すると、沈殿（precipiate）が形成され、これを濾過した。固体をＤＭＦ及び水から再結晶させ、表題化合物を遊離形態として得た。固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、４Ｎ ＨＣｌの酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）を添加した。得られた固体を２０分間超音波処理にかけ、濾過し、乾燥させて、表題化合物をビスＨＣｌ塩として得た（０．１０ｇ、１８．７％）。 Method AQ5: 7- (3-Fluorophenyl) -N, 6-dimethyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride (lviii-d)
7-Chloro-N, 6-dimethyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (400 mg, 1.40 mmol), 3-fluorophenylboronic acid (10 mL) and water (2 mL) 294 g, 2.10 mmol), Pd (OAc) ₂ (15.8 mg, 0.070 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (86.7 mg, 0.211 mmol), K ₃ PO ₄ A mixture of (900 mg, 4.23 mmol) was stirred under reflux for 2.5 hours. When ethyl acetate (20 mL) was added to the cooled mixture, a precipiate formed and was filtered. The solid was recrystallized from DMF and water to give the title compound as the free form. The solid was suspended in ethyl acetate (10 mL) and 4N HCl in ethyl acetate (1.0 mL) was added. The resulting solid was sonicated for 20 minutes, filtered and dried to give the title compound as a bis HCl salt (0.10 g, 18.7%).

方法ＡＱ６：７−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，８−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（ｌｖｉｉｉ−ｅ）
窒素雰囲気下のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２／１）（３０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（３８９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−Ｎ，８−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（３９５．４ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（６３３．２ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を添加すると、沈殿が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、乾燥させた固体をメタノール／ジオキサン混合物中で加熱して透明な溶液を得て、これをセライト濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２中で約１５分間超音波処理し、濾過して、３０５．２ｍｇの淡褐色の固体を親化合物として得た。メタノール中の親化合物の懸濁液に４Ｎ ＨＣｌの酢酸エチル溶液（約４ｍＬ）を添加し、透明な溶液を得た。溶液を濃縮し、エタノールから再結晶させて（recystallized）、ＨＣｌ塩を得た。塩を回収し、６０℃のオーブン内で乾燥させて、２３１．３ｍｇの淡黄色の固体を得た（収率４４％）。¹H NMR(DMSO-d₆):δ9.73(s,1H)、9.37(brd,J=8.08Hz,1H)、8.97(brd,J=5.24Hz,1H)、8.77(brs,1H)、8.20(d,J=8.48Hz,1H)、8.10~8.07(brm,1H)、7.63-7.55(brm,2H)、7.47(d,J=8.48Hz,1H)、7.32(brm,1H)、3.20(d,J=4.20Hz,3H)、2.65(s,3H)。２ＨＣｌの１Ｈは観察されなかった。 Method AQ6: 7- (3,4-Difluorophenyl) -N, 8-dimethyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride (lviii-e)
3,4-Difluorophenylboronic acid (389 mg, 2.46 mmol) and 7-bromo-N, 8-dimethyl-2- (pyridine-) in dioxane / H ₂ O (2/1) (30 mL) under nitrogen atmosphere To a suspension of 3-yl) quinazolin-4-amine (395.4 mg, 1.201 mmol) was added Na ₂ CO ₃ (633.2 mg, 5.97 mmol) and (1,1′-bis (diphenylphosphino). Ferrocene) -dichloropalladium (II) (98 mg, 0.120 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. When water was added to the reaction mixture, a precipitate formed. The solid was filtered, washed with water and dried. The dried solid was then heated in a methanol / dioxane mixture to give a clear solution, which was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give a crude product. The crude product was sonicated in methanol / CH ₂ Cl ₂ for about 15 minutes and filtered to give 305.2 mg of a light brown solid as the parent compound. To a suspension of the parent compound in methanol was added 4N HCl in ethyl acetate (ca. 4 mL) to give a clear solution. The solution was concentrated and recrystallized from ethanol to give the HCl salt. The salt was collected and dried in an oven at 60 ° C. to give 231.3 mg of a pale yellow solid (44% yield). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 9.73 (s, 1H), 9.37 (brd, J = 8.08 Hz, 1H), 8.97 (brd, J = 5.24 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.20 (d, J = 8.48Hz, 1H), 8.10 ~ 8.07 (brm, 1H), 7.63-7.55 (brm, 2H), 7.47 (d, J = 8.48Hz, 1H), 7.32 (brm, 1H), 3.20 (d, J = 4.20Hz, 3H), 2.65 (s, 3H). 1H of 2HCl was not observed.

スキーム７４：一般式ｌｖｉｉｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 74: General synthetic route for compounds having general formula lviii

スキーム７５：式ｌｖｉｉｉの化合物の代表的な合成（スキーム７４を参照されたい） Scheme 75: Representative synthesis of compounds of formula lviii (see Scheme 74)

方法ＡＰ：６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｕ）
６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（９．５２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（４．９４ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、メチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（１６．６ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、攪拌した。得られた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、５．１５ｇの６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを淡黄色の固体として得た（９９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．３４分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.60(dd,J=2.1,0.8Hz,1H)、8.79-8.70(m,1H)、8.67(dd,J=4.8,1.7Hz,1H)、8.57(s,1H)、8.51(d,J=2.0Hz,1H)、7.90(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)、7.71(d,J=8.9Hz,1H)、7.52(ddd,J=7.9,4.8,0.9Hz,1H)、3.13(d,J=4.5Hz,3H)。 Method AP: 6-Bromo-N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (vi-u)
6-Bromo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4 (3H) -one (5.00 g, 16.6 mmol), (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) ) (9.52 g, 21.5 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) (4.94 ml, 33.1 mmol) in DMF solution (50 mL) to methylamine. Of 2M in THF (16.6 mL, 33.1 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. Water (100 mL) was added to the mixture and stirred. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give 5.15 g of 6-bromo-N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine as a pale yellow solid (99 %). LCMS m / z = 315 (M + 1) (Method D) (retention time = 1.34 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.60 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.79-8.70 (m, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.57 ( s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9,2.1Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.9 , 4.8, 0.9 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 4.5 Hz, 3H).

方法ＡＱ２：６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｌｖｉｉｉ−ｆ）
１ドラム容反応バイアルに、ジオキサン−水混合物（９：１、２ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（３５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（２０．４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）_２Ｃｌ_２（３．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム一水和物（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。反応混合物を９０℃に１４時間加熱した後、室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過によって回収し、メタノールから再結晶させて、６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを淡黄色の固体として得た（１９．１ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．０１分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(d,J=1.3Hz,1H)、8.84-8.74(m,1H)、8.68(dd,J=6.2,1.7Hz,2H)、8.57(d,J=1.6Hz,2H)、8.16(ddd,J=14.4,8.7,2.2Hz,2H)、7.85(d,J=8.7Hz,1H)、7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.00(d,J=8.7Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.18(d,J=4.3Hz,3H)。 Method AQ2: 6- (6-Methoxypyridin-3-yl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (lviii-f)
In a 1-dram reaction vial, 6-bromo-N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (35 mg, 0.111 mmol) in dioxane-water mixture (9: 1, 2 mL), 6-methoxypyridin-3-ylboronic acid (20.4 mg, 0.133 mmol), Pd (APhos) ₂ Cl ₂ (3.2 mg, 0.004 mmol) and potassium phosphate monohydrate (77 mg, 0.33 mmol) Of solution. The reaction mixture was heated to 90 ° C. for 14 hours, then cooled to room temperature and diluted with water (5 mL). The resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from methanol to give 6- (6-methoxypyridin-3-yl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine lightly. Obtained as a yellow solid (19.1 mg, 51%). LCMS m / z = 344 (M + 1) (Method C) (retention time = 2.01 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.84-8.74 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 6.2, 1.7 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 1.6Hz, 2H), 8.16 (ddd, J = 14.4, 8.7, 2.2Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.8Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.18 (d, J = 4.3 Hz, 3H).

以下の表中の化合物を、スキーム７２又はスキーム７４に記載したものと類似の方法で、メチルアミンを適切なアミンに、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を適切なボロン酸に置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 72 or Scheme 74, replacing methylamine with the appropriate amine and 6-methoxypyridin-3-ylboronic acid with the appropriate boronic acid. .

表２４： Table 24:

スキーム７６：一般式ｌｖｉｉｉ及び一般式ｌｘを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 76: General synthetic route for compounds having general formula lviii and general formula lx

スキーム７７：式ｌｖｉｉｉの化合物の代表的な合成（スキーム７６を参照されたい） Scheme 77: Representative synthesis of compounds of formula lviii (see Scheme 76)

６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｌｉｘ−ａ）
６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを、６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（スキーム７０に従って、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルベンズアミドを２−アミノ−５−ブロモベンズアミドに置き換えて合成した）及び３−メトキシルフェニルボロン酸から、スキーム７２に記載されるように方法ＡＱ２を用いて合成した。得られた生成物６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンは淡黄色の固体であった（１９．１ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．０１分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(d,J=1.3Hz,1H)、8.84-8.74(m,1H)、8.68(dd,J=6.2,1.7Hz,2H)、8.57(d,J=1.6Hz,2H)、8.16(ddd,J=14.4,8.7,2.2Hz,2H)、7.85(d,J=8.7Hz,1H)、7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.00(d,J=8.7Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.18(d,J=4.3Hz,3H)。 6- (3-Methoxyphenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ol (lix-a)
6- (3-methoxyphenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ol is converted to 6-bromo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-ol (according to Scheme 70, 2- Synthesized from 5-amino-3-bromobenzamide with 2-amino-5-bromobenzamide) and 3-methoxylphenylboronic acid using Method AQ2 as described in Scheme 72. The resulting product 6- (6-methoxypyridin-3-yl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine was a pale yellow solid (19.1 mg, 51 %). LCMS m / z = 344 (M + 1) (Method C) (retention time = 2.01 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.84-8.74 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 6.2, 1.7 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 1.6Hz, 2H), 8.16 (ddd, J = 14.4, 8.7, 2.2Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.8Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.18 (d, J = 4.3 Hz, 3H).

方法ＡＰ：６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン（ｌｖｉｉｉ−ｇ）
６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリンを、６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール及びピロリジンから、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンについて記載したものと類似の方法で、スキーム７２において方法ＡＰを用いて調製した。６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリンは淡黄色の固体であった（４３ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．４９分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.62(s,1H)、8.94(d,J=5.0Hz,2H)、8.56(s,1H)、8.32(dd,J=19.9,8.5Hz,2H)、7.83(s,1H)、7.56-7.30(m,3H)、7.04(d,J=6.8Hz,1H)、4.27(s,4H)、3.86(s,3H)、2.08(s,4H)。 Method AP: 6- (3-Methoxyphenyl) -2- (pyridin-3-yl) -4- (pyrrolidin-1-yl) quinazoline (lviii-g)
6- (3-methoxyphenyl) -2- (pyridin-3-yl) -4- (pyrrolidin-1-yl) quinazoline was converted to 6- (3-methoxyphenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline. Prepared from -4-ol and pyrrolidine using method AP in Scheme 72 in a manner similar to that described for 6-bromo-N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine. . 6- (3-methoxyphenyl) -2- (pyridin-3-yl) -4- (pyrrolidin-1-yl) quinazoline was a pale yellow solid (43 mg, 31%). LCMS m / z = 383 (M + 1) (Method C) (retention time = 2.49 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.62 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 19.9, 8.5 Hz, 2H) 7.83 (s, 1H), 7.56-7.30 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.08 (s, 4H).

以下の表中の化合物を、スキーム７６に記載したものと類似の方法で、ピロリジンを適切なアミンに、３−メトキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸に置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 76, substituting pyrrolidine for the appropriate amine and 3-methoxyphenylboronic acid for the appropriate boronic acid.

表２５： Table 25:

スキーム７８：一般式ｌｘｉｉｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 78: General synthetic route for compounds having the general formula lxiii

アルキル化に関する方法ＡＴ：
方法ＡＴ１：ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ／マイクロ波／１５０℃
方法ＡＴ２：ＭｅＯＨ／マイクロ波／１５０℃
方法ＡＴ３：ＤＩＰＥＡ／ＫＩ／ＤＭＦ／マイクロ波／１５０℃ Method AT for alkylation:
Method AT1: NaOMe / MeOH / microwave / 150 ° C.
Method AT2: MeOH / microwave / 150 ° C.
Method AT3: DIPEA / KI / DMF / microwave / 150 ° C.

スキーム７９：式ｌｘｉｉｉの化合物の代表的な合成（スキーム７６を参照されたい） Scheme 79: Representative synthesis of compounds of formula lxiii (see Scheme 76)

方法ＡＲ：３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェノール（ｌｘｉ−ａ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリンについて記載したものと同様の方法で、スキーム７４を用いて、ピロリジンをＮ−メチルアミンに置き換えて調製される）（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（８．７６ｍｌ、８．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、氷と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との激しく攪拌した混合物中に慎重に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させた後、Ｋ_２ＣＯ_３（２ｇ）とメタノール（５０ｍＬ）との混合物に溶解した。次いで、この溶液をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて酸性にし、形成された沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、０．９５ｇの３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェノールを淡黄色の固体として得た（９９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．３０分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.63(s,1H)、9.60(s,1H)、8.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.74-8.59(m,2H)、8.54(s,1H)、8.05(d,J=8.7Hz,1H)、7.83(d,J=8.7Hz,1H)、7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.38-7.12(m,3H)、6.82(d,J=7.8Hz,1H)、3.17(d,J=4.3Hz,3H)。 Method AR: 3- (4- (Methylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) phenol (lxi-a)
6- (3-methoxyphenyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (6- (3-methoxyphenyl) -2- (pyridine) in CH ₂ Cl ₂ (15 mL) Prepared in a manner similar to that described for -3-yl) -4- (pyrrolidin-1-yl) quinazoline using Scheme 74 substituting pyrrolidine for N-methylamine) (1.00 g, 2.9 mmol) was added boron tribromide in 1M dichloromethane (8.76 ml, 8.76 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then poured carefully into a vigorously stirred mixture of ice and saturated aqueous NaHCO ₃ solution. The resulting solid was collected by filtration, dried and then dissolved in a mixture of K ₂ CO ₃ (2 g) and methanol (50 mL). The solution was then acidified with aqueous NH ₄ Cl (50 mL) and the precipitate formed was collected by filtration, dried and 0.95 g of 3- (4- (methylamino) -2- (pyridine). -3-yl) quinazolin-6-yl) phenol was obtained as a pale yellow solid (99%). LCMS m / z = 329 (M + 1) (Method D) (retention time = 1.30 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.63 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74-8.59 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.8Hz, 1H), 7.38-7.12 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.3 Hz, 3H).

方法ＡＳ：６−（３−（２−クロロエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｌｘｉｉ−ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェノール（０．３０ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．３８ｍｌ、４．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２日間攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮すると固体が得られ（leave）、これを濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、０．３０ｇの６−（３−（２−クロロエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを褐色の固体として得た（８３％）。生成物をさらに精製することなく使用した。 Method AS: 6- (3- (2-Chloroethoxy) phenyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (lxii-a)
3- (4- (Methylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) phenol (0.30 g, 0.914 mmol), 1-bromo-2-chloroethane (10 mL) in DMF (10 mL) A suspension of 0.38 ml, 4.57 mmol) and potassium carbonate (0.38 g, 2.74 mmol) was stirred at room temperature for 2 days. Water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL) were added to the mixture and extracted. The organic layer was separated and concentrated in vacuo to leave a solid that was collected by filtration, washed with hexane and dried to give 0.30 g of 6- (3- (2-chloroethoxy) phenyl. ) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine was obtained as a brown solid (83%). The product was used without further purification.

方法ＡＴ１：６−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｌｘｉｉｉ−ａ）
６−（３−（２−クロロエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（９７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）を、マイクロ波反応バイアル内に入れた。混合物を１５０℃で３０分間、マイクロ波照射条件下で加熱した後、溶媒を真空で除去した。粗生成物が得られ、これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１→１：４で溶出させる）によって精製して、２０ｍｇの６−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンをオフホワイト色の粉末として得た（２９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．４９分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(s,1H)、8.77(d,J=8.2Hz,1H)、8.73-8.51(m,3H)、8.16(d,J=8.7Hz,1H)、7.84(d,J=8.3Hz,1H)、7.60-7.32(m,4H)、7.01(s,1H)、4.21(s,2H)、3.70(s,2H)、3.33(s,3H)、3.19(s,3H)。 Method AT1: 6- (3- (2-methoxyethoxy) phenyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (lxiii-a)
6- (3- (2-Chloroethoxy) phenyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (70 mg, 0.18 mmol) and sodium methoxide (97 mg, 1.8 mmol) Of methanol (3 mL) was placed in a microwave reaction vial. After the mixture was heated at 150 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation conditions, the solvent was removed in vacuo. A crude product was obtained which was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with hexane / ethyl acetate = 3: 1 → 1: 4) to give 20 mg of 6- (3- (2-methoxyethoxy). Phenyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine was obtained as an off-white powder (29%). LCMS m / z = 387 (M + 1) (Method D) (retention time = 1.49 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.64 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.73-8.51 (m, 3H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.84 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.60-7.32 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (s, 3H).

方法ＡＴ２：Ｎ−メチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｌｘｉｉｉ−ｂ） Method AT2: N-methyl-6- (4- (2-morpholinoethoxy) phenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (lxiii-b)

１０ｍＬ容マイクロ波バイアルに、６−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（７０．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１５５ｍｌ、１．７９１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）を入れ、黄色の懸濁液を得た。バイアルに１５０℃で３０分間、マイクロ波を照射した。揮発性物質を真空で蒸発させた。反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：２→０：１で溶出させる）によって精製した。生成物が親化合物として得られ、これを４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサンを添加することによってＨＣｌ塩に変換した後、ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏから結晶化させて、５５ｍｇのＮ−メチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを黄色の粉末として得た（収率６０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．１２分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ11.31(s,1H)、10.41(s,1H)、9.63(s,1H)、9.10-8.79(m,3H)、8.34(d,J=8.2Hz,1H)、8.28-8.12(m,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,2H)、7.87-7.74(m,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,2H)、4.60-4.46(m,2H)、4.06-3.91(m,2H)、3.91-3.74(m,2H)、3.67-3.41(m,4H)、3.38-3.09(m,J=10.1Hz,5H)。 In a 10 mL microwave vial, add 6- (4- (2-chloroethoxy) phenyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (70.0 mg, 0.179 mmol) and morpholine. A methanol solution (3 mL) of (0.155 ml, 1.791 mmol) was added to obtain a yellow suspension. The vial was irradiated with microwaves at 150 ° C. for 30 minutes. Volatiles were evaporated in vacuo. Water (10 mL) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate (2 × 10 mL). The organic layers were combined and washed with brine (1 × 20 mL), then dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (eluting with hexane / ethyl acetate = 3: 2 → 0: 1). The product is obtained as the parent compound, which is converted to the HCl salt by adding 4M HCl-dioxane and then crystallized from EtOH-H ₂ O to give 55 mg N-methyl-6- (4- ( 2-morpholinoethoxy) phenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine was obtained as a yellow powder (yield 60%). LCMS m / z = 442 (M + 1) (Method D) (retention time = 1.12 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.31 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 9.10-8.79 (m, 3 H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28-8.12 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.87-7.74 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.60-4.46 (m , 2H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.91-3.74 (m, 2H), 3.67-3.41 (m, 4H), 3.38-3.09 (m, J = 10.1 Hz, 5H).

方法ＡＴ３：Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−６−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４−アミン（ｌｘｉｉｉ−ｃ） Method AT3: N-methyl-2- (pyridin-3-yl) -6- (3- (2- (2,2,2-trifluoroethylamino) ethoxy) phenyl) quinazolin-4-amine (lxiii-c )

１０ｍＬ容マイクロ波バイアルに、６−（３−（２−クロロエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．１００ｍｌ、１．２７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４２．５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を入れ、黄色の懸濁液を得た。バイアルに１５０℃で２０分間マイクロ波を照射した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（＝１００：２０：１）で１：０→０：１で溶出させる）によって精製した。４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサンを添加することによって生成物をＨＣｌ塩に変換した後、ＩＰＡ−Ｈ_２Ｏから結晶化させて、３０ｍｇのＮ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−６−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４−アミンを黄色の粉末として得た（４２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．２６分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ10.73-10.36(m,1H)、9.65(s,1H)、9.13-8.98(m,2H)、8.93(d,J=5.0Hz,1H)、8.38(d,J=8.4Hz,1H)、8.24(d,J=7.7Hz,1H)、7.94-7.75(m,1H)、7.69-7.41(m,3H)、7.09(d,J=8.1Hz,1H)、4.61-4.43(m,2H)、4.28-4.07(m,2H)、3.59-3.39(m,2H)、3.30(d,J=2.8Hz,3H)。 In a 10 mL microwave vial, add 6- (3- (2-chloroethoxy) phenyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (50.0 mg, 0.128 mmol), 2 , 2,2-trifluoroethylamine (0.100 ml, 1.279 mmol), potassium iodide (42.5 mg, 0.256 mmol) and N, N′-diisopropylethylamine (0.045 ml, 0.256 mmol) in DMF (3 mL) was added to give a yellow suspension. The vial was irradiated with microwaves at 150 ° C. for 20 minutes. Water (10 mL) was added to the mixture and extracted with ethyl acetate (2 × 20 mL). The organic layers were combined, washed with water (1 × 20 mL) and brine (1 × 20 mL), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography _{(CH 2 Cl 2 / CH 2} Cl 2 -MeOH-NH 4 OH (= 100: 20: 1) 1: 0 → 0: eluting with 1) was purified by. After converting the product into HCl salt by the addition of 4M HCl-dioxane, and crystallized from _{IPA-H 2} O, of 30 mg N-methyl-2- (pyridin-3-yl) -6- (3 -(2- (2,2,2-trifluoroethylamino) ethoxy) phenyl) quinazolin-4-amine was obtained as a yellow powder (42%). LCMS m / z = 454 (M + 1) (Method C) (retention time = 2.26 minutes). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.73-10.36 (m, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.13-8.98 (m, 2H), 8.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 ( d, J = 8.4Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.94-7.75 (m, 1H), 7.69-7.41 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.1Hz, 1H ), 4.61-4.43 (m, 2H), 4.28-4.07 (m, 2H), 3.59-3.39 (m, 2H), 3.30 (d, J = 2.8Hz, 3H).

スキーム８０：方法ＡＵ：Ｎ−（２−（４−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェノキシ）エチル）アセトアミド（ｌｘｉｖ−ａ） Scheme 80: Method AU: N- (2- (4- (4- (methylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) phenoxy) ethyl) acetamide (lxiv-a)

５０ｍＬ容丸底フラスコに、６−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１７ｍｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５ｍＬ）を入れ、黄色の溶液を得た。無水酢酸（４．５８μｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１：０→９：１で溶出させる）によって精製した。４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサンを添加することによって生成物をＨＣｌ塩に変換した後、少量のメタノールに溶解し、続いて酢酸エチルを添加した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、１０ｍｇのＮ−（２−（４−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェノキシ）エチル）アセトアミド（ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た（収率５１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．２８分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ10.26(s,1H)、9.62(s,1H)、9.06-8.90(m,2H)、8.81(s,1H)、8.34(d,J=9.0Hz,1H)、8.17(d,J=6.6Hz,2H)、7.86(d,J=8.0Hz,3H)、7.13(d,J=7.9Hz,2H)、4.06(t,J=5.4Hz,2H)、3.52-3.38(m,2H)、3.30(d,J=4.1Hz,3H)、1.84(s,3H)。 In a 50 mL round bottom flask, add 6- (4- (2-aminoethoxy) phenyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (15.0 mg, 0.040 mmol) and triethylamine. A solution of (0.017 ml, 0.121 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (5 mL) was added to give a yellow solution. Acetic anhydride (4.58 μl, 0.048 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (10 mL) was added to the mixture and extracted with ethyl acetate (2 × 10 mL). The organic layers were combined, washed with brine (1 × 20 mL), dried over Mg ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with CH ₂ Cl ₂ / MeOH = 1: 0 → 9: 1). The product was converted to the HCl salt by adding 4M HCl-dioxane, then dissolved in a small amount of methanol followed by the addition of ethyl acetate. The resulting solid was filtered and dried to give 10 mg of N- (2- (4- (4- (methylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) phenoxy) ethyl) acetamide (HCl salt) was obtained as a yellow solid (51% yield). LCMS m / z = 414 (M + 1) (Method C) (retention time = 1.28 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.26 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.06-8.90 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0Hz, 3H), 7.13 (d, J = 7.9Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.4Hz, 2H) 3.52-3.38 (m, 2H), 3.30 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H).

以下の表中の化合物を、スキーム７８に記載したものと類似の方法で、１−ブロモ−２−クロロエタンを対応するハロゲン化アルキルに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 78, replacing 1-bromo-2-chloroethane with the corresponding alkyl halide.

表２６： Table 26:

スキーム８１：一般式ｌｘｘを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 81: General synthetic route for compounds having the general formula lxx

スキーム８２：式ｌｘｘ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム８１を参照されたい） Scheme 82: Representative synthesis of compounds of formula lxx-a (see Scheme 81)

方法ＡＶ：１−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−３−クロロイソキノリン（ｌｘｖ−ａ）
２０ｍＬのベンジルアルコールに、Ｎａ（２．００ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した後、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物に７−ブロモ−１，３−ジクロロイソキノリン（２．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）を攪拌しながら添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、２．００ｇのｘｉｖ−ａを白色の固体として得た（収率８０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５７．９、２５９．９（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６２分）。 Method AV: 1- (Benzyloxy) -7-bromo-3-chloroisoquinoline (lxv-a)
To 20 mL of benzyl alcohol, Na (2.00 g, 86.9 mmol) was slowly added at 0 ° C., and then the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. To the mixture was added 7-bromo-1,3-dichloroisoquinoline (2.00 g, 7.2 mmol) in toluene (50 mL) with stirring. The reaction mixture was heated at 80 ° C. overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether) to give 2.00 g of xiv-a as a white solid (yield 80%). LCMS m / z = 257.9, 259.9 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.62 minutes).

方法ＡＱ１：１−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）イソキノリン（ｌｘｖｉ−ａ）
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−３−クロロイソキノリン（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−メトキシフェニルボロン酸（４３５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、５．４当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ_２雰囲気下で添加した。得られた混合物を１１０℃で一晩、Ｎ_２雰囲気下で攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２５０：１）によって精製し、５５０ｍｇのｌｘｖｉ−ａを白色の固体として得た（収率３７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７６．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝２．４３分）。 Method AQ1: 1- (Benzyloxy) -3-chloro-7- (3-methoxyphenyl) isoquinoline (lxvi-a)
1- (Benzyloxy) -7-bromo-3-chloroisoquinoline (1.00 g, 2.86 mmol, 1.0 eq), 3-methoxyphenylboronic acid (10 mL) and H ₂ O (5 mL) 435 mg, 2.86 mmol, 1.0 equiv), K ₂ CO ₃ (2.13 g, 15.4 mmol, 5.4 equiv) in a mixture of Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (100 mg, 0.15 mmol, 0 0.05 equivalents) was added under N ₂ atmosphere. The resulting mixture was stirred at 110 ° C. overnight under N ₂ atmosphere. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 250: 1) to give 550 mg of lxvi-a as a white solid (37% yield). LCMS m / z = 376.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 2.43 minutes).

方法ＡＱ３：１−（ベンジルオキシ）−７−（３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン（ｌｘｖｉｉ−ａ）
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）イソキノリン（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン−３−イルボロン酸（７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ_２雰囲気下で添加した。その封管にCEMのマイクロ波反応装置において１３０℃で１時間マイクロ波を照射した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０：１）によって精製し、２００ｍｇの粗ｌｘｖｉｉ−ａを褐色の油として得て、これを精製することなく直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１９．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝２．２５分）。 Method AQ3: 1- (Benzyloxy) -7- (3-methoxyphenyl) -3- (pyridin-3-yl) isoquinoline (lxvii-a)
1- (Benzyloxy) -3-chloro-7- (3-methoxyphenyl) isoquinoline (150 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq) in dioxane (2 mL) and H ₂ O (1 mL), pyridine-3- To a mixture of ylboronic acid (74 mg, 0.60 mmol, 1.5 eq), K ₂ CO ₃ (166 mg, 1.20 mmol, 3.0 eq), Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (14 mg, 0.02 mmol, 0.05 equivalent) was added under N ₂ atmosphere. The sealed tube was irradiated with microwaves at 130 ° C. for 1 hour in a CEM microwave reactor. After the reaction was complete, the volatiles were removed in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 50: 1) to give 200 mg of crude lxvii-a as a brown oil, which was Used directly in the next step without purification. LCMS m / z = 419.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 2.25 minutes).

方法ＡＷ：７−（３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−オール（ｌｘｖｉｉｉ−ａ）
エタノール（２０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−７−（３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濃縮して、１３０ｍｇのｌｘｖｉｉｉ−ａを黄色の固体として得た（２段階での収率９０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２９．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６６分）。 Method AW: 7- (3-methoxyphenyl) -3- (pyridin-3-yl) isoquinolin-1-ol (lxviii-a)
A mixture of 1- (benzyloxy) -7- (3-methoxyphenyl) -3- (pyridin-3-yl) isoquinoline (200 mg, 0.48 mmol) and concentrated HCl (10 mL) in ethanol (20 mL) at room temperature. Stir overnight. After the reaction was complete, the mixture was filtered and concentrated to give 130 mg of lxviii-a as a yellow solid (90% yield over 2 steps). LCMS m / z = 329.0 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.66 minutes).

方法ＡＸ：１−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン（ｌｘｉｘ−ａ）
フェニルホスホン酸ジクロリド（５ｍＬ）中の７−（３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−オール（１３０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を氷水にゆっくりと添加した。ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを０℃でゆっくりと添加することによってｐＨを７に調整した。次いで、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１３０ｍｇの粗ｌｘｉｘ−ａを白色の固体として得て、これを精製することなく直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４６．９（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．８０分）。 Method AX: 1-chloro-7- (3-methoxyphenyl) -3- (pyridin-3-yl) isoquinoline (lxix-a)
A mixture of 7- (3-methoxyphenyl) -3- (pyridin-3-yl) isoquinolin-1-ol (130 mg, 0.395 mmol) in phenylphosphonic dichloride (5 mL) was stirred at 120 ° C. overnight. After the reaction was complete, the mixture was slowly added to ice water. The pH was adjusted to 7 by slowly adding NH ₃ .H ₂ O at 0 ° C. The mixture was then extracted with dichloromethane (100 mL × 3). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to give 130 mg of crude lxix-a as a white solid that was used directly in the next step without purification. LCMS m / z = 346.9 (M + 1) (Method B) (retention time = 1.80 min).

方法ＡＹ：７−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン（ｌｘｘ−ａ）
１−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）イソキノリン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＥｔ_３Ｎ（０．５ｍＬ）の混合物を、ｉ−ＡｍＯＨ（２ｍＬ）を入れた封管に添加した。封管をCEMのマイクロ波反応装置において１６０℃で１時間マイクロ波を照射した。反応が完了した後、ｉ−ＡｍＯＨを真空で除去し、残渣を１０ｍＬの水及びジクロロメタンで溶解して、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨで洗浄して、５ｍｇのｌｘｘ−ａを褐色の固体として得た（収率６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝２．０２分）。¹H NMR(400MHz、DMSO-d₆):δ9.40(d,J=0.9Hz,1H)、8.67-8.47(m,3H)、8.08-7.95(m,1H)、7.89-7.84(m,2H)、7.66(s,1H)、7.57-7.49(m,1H)、7.46-7.42(m,3H)、7.08-6.95(m,1H)、3.88(s,3H)、3.14(d,J=4.3Hz,3H)。 Method AY: 7- (3-methoxyphenyl) -N-methyl-3- (pyridin-3-yl) isoquinolin-1-amine (lxx-a)
1-chloro-7- (3-methoxyphenyl) -3- (pyridin-3-yl) isoquinoline (90 mg, 0.26 mmol), methylamine hydrochloride (200 mg, 2.96 mmol, 10.0 equiv) and Et ₃ A mixture of N (0.5 mL) was added to a sealed tube containing i-AmOH (2 mL). The sealed tube was irradiated with microwaves at 160 ° C. for 1 hour in a CEM microwave reactor. After the reaction was complete, i-AmOH was removed in vacuo, the residue was dissolved in 10 mL water and dichloromethane, and the mixture was extracted with dichloromethane (3 × 50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered, concentrated in vacuo, and the residue was washed with MeOH to give 5 mg of lxx-a as a brown solid (6% yield). LCMS m / z = 342.1 (M + 1) (Method B) (retention time = 2.02 min). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.67-8.47 (m, 3H), 8.08-7.95 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.14 (d, J = 4.3Hz, 3H).

以下の表中の化合物を、スキーム８１に記載したものと類似の方法で、適切なイソキノリン及びアニリンに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 81, substituting the appropriate isoquinolines and anilines.

表２７： Table 27:

スキーム８３：一般式ｌｘｘｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 83: General synthetic route for compounds having the general formula lxxi

スキーム８４：式ｌｘｘｉ−ａの化合物の代表的な合成（スキーム８１を参照されたい） Scheme 84: Representative synthesis of compounds of formula lxxi-a (see Scheme 81)

方法ＢＡ：５−［３−（４−メチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−６−イル）−フェノキシメチル］−オキサゾリジン−２−オン（ｌｘｘｉ−ａ）の合成
５−（クロロメチル）オキサゾリジン−２−オン（４５μｍｏｌ）に、３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェノール（３０μｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２００μＬ）を添加した。バイアルにＰＳ−ＢＥＭＰ（９０μｍｏｌ）を樹脂ディスペンサーによって添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した後、残渣をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ条件Ｄによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にＬＣＭＳ方法Ｅを用いたＬＣＭＳによって確認した。 Method BA: Synthesis of 5- [3- (4-Methylamino-2-pyridin-3-yl-quinazolin-6-yl) -phenoxymethyl] -oxazolidin-2-one (lxxi-a) 5- (Chloromethyl ) NMP solution (200 μL) of 3- (4- (methylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) phenol (30 μmol) was added to oxazolidine-2-one (45 μmol). PS-BEMP (90 μmol) was added to the vial by a resin dispenser. After heating the reaction mixture at 90 ° C. for 12 hours, the residue was diluted with methanol and purified by preparative HPLC condition D. The target fraction was lyophilized to give the title compound and its structure was finally confirmed by LCMS using LCMS method E.

以下の表中の化合物を、スキーム８０に記載したものと類似の方法で、５−（クロロメチル）オキサゾリジン−２−オンを適切なハロゲン化アルキルに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 80, substituting 5- (chloromethyl) oxazolidine-2-one with the appropriate alkyl halide.

表２８： Table 28:

スキーム８５：一般式ｌｘｘｉを有する化合物の一般的な合成経路 Scheme 85: General synthetic route for compounds having general formula lxxi

スキーム８６：式ｌｘｘｉの化合物の代表的な合成（スキーム８５を参照されたい） Scheme 86: Representative synthesis of compounds of formula lxxi (see Scheme 85)

方法ＢＢ：３−メチル−６−（（３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（ｌｘｘｉ−ｂ）の合成
６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４５μｍｏｌ）に、３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェノール（３０μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００μＬ）を添加した。ＰＳ−トリフェニルホスフィン（６０μｍｏｌ）を添加し、ＤＢＡＤ（アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、６６μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をバイアルに分注した。混合物を５０℃で８時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をメタノールで希釈し、マストリガー分取ＨＰＬＣ条件Ｄによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にＬＣＭＳ方法Ｅを用いたＬＣＭＳによって確認した。 Method BB: 3-methyl-6-((3- (4- (methylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) phenoxy) methyl) benzo [d] oxazole-2 (3H) Synthesis of -one (lxxi-b) To 6- (hydroxymethyl) -3-methylbenzo [d] oxazol-2 (3H) -one (45 μmol), 3- (4- (methylamino) -2- (pyridine- A solution of 3-yl) quinazolin-6-yl) phenol (30 μmol) in THF (400 μL) was added. PS-triphenylphosphine (60 μmol) was added, and a solution of DBAD (di-tert-butyl azodicarboxylate, 66 μmol) in THF was dispensed into a vial. The mixture was heated at 50 ° C. for 8 hours. After removing the solvent, the residue was diluted with methanol and purified by mass trigger preparative HPLC condition D. The target fraction was lyophilized to give the title compound and its structure was finally confirmed by LCMS using LCMS method E.

以下の表中の化合物を、スキーム８５に記載したものと類似の方法で、６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを適切なアルキルアルコールに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner similar to that described in Scheme 85, replacing 6- (hydroxymethyl) -3-methylbenzo [d] oxazol-2 (3H) -one with the appropriate alkyl alcohol. did.

表２９： Table 29:

スキーム８７：式ｌｘｘｉｉを有するＮ−（６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）アセトアミド（化合物１７３９）の合成 Scheme 87: Synthesis of N- (6-bromo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yl) acetamide (Compound 1739) having formula lxxii

Ｎ−（６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）アセトアミド（ｌｘｘｉｉ−ａ）の合成
１００ｍＬ容丸底フラスコに還流冷却器を取り付け、６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２．４５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５．８１ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（３０ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０℃で２０分間攪拌した後、室温まで冷却した。沈殿が反応中に形成され、これを濾過によって回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を６０℃で乾燥させて、Ｎ−（６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）アセトアミドを白色の粉末として得た（１．８３ｇ、６６％）。¹H NMR(300MHz、CDCl₃):δ9.72(s,1H)、8.84-8.69(m,3H)、8.22(s,1H)、8.02-7.90(m,2H)、7.53-7.41(m,1H)、2.83(s,3H)。 Synthesis of N- (6-bromo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yl) acetamide (lxxii-a) A 100 mL round bottom flask was equipped with a reflux condenser and 6-bromo-2- (pyridine -3-yl) quinazolin-4-amine (2.45 g, 8.14 mmol), acetic anhydride (5.81 g, 57.0 mmol) and acetic acid (30 mL) were added. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 20 minutes and then cooled to room temperature. A precipitate formed during the reaction, which was collected by filtration and washed with water (100 mL). The solid was dried at 60 ° C. to give N- (6-bromo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yl) acetamide as a white powder (1.83 g, 66%). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.72 (s, 1H), 8.84-8.69 (m, 3H), 8.22 (s, 1H), 8.02-7.90 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 1H), 2.83 (s, 3H).

スキーム８８：式ｌｘｘｉｉｉを有するＮ−（６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１７４０）の合成 Scheme 88: Synthesis of N- (6-bromo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yl) -N-methylacetamide (Compound 1740) having the formula lxxiii

Ｎ−（６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ｌｘｘｉｉｉ−ａ）の合成
６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１．２０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１０ｍＬ）に、無水酢酸（１．９４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波を用いて１９５℃で６時間攪拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳによって検査したが、出発物質は観察されなかった。氷を反応物中に入れた。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄した。生成物を６０℃で乾燥させて、Ｎ−（６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（７１１ｍｇ、５２％）を薄褐色の粉末として得た。¹H NMR(300MHz、CDCl₃):δ9.76(dd,J=2.2,0.8Hz,1H)、8.85-8.79(m,1H)、8.76(dd,J=4.8,1.7Hz,1H)、8.09(dd,J=1.8,0.8Hz,1H)、8.05-8.01(m,2H)、7.46(ddd,J=8.0,4.8,0.8Hz,1H)、3.52(s,3H)、2.11(s,3H)。 Synthesis of N- (6-bromo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yl) -N-methylacetamide (lxxiii-a) 6-Bromo-N-methyl-2- (pyridin-3-yl) ) Acetic anhydride (1.94 g, 19.0 mmol) was added to an acetic acid solution (10 mL) of quinazolin-4-amine (1.20 g, 3.81 mmol) and stirred at 195 ° C. for 6 hours using microwaves. . The reaction mixture was examined by LC-MS and no starting material was observed. Ice was placed in the reaction. The precipitate was collected by filtration and washed with water. The product was dried at 60 ° C. to give N- (6-bromo-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yl) -N-methylacetamide (711 mg, 52%) as a light brown powder. It was. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.76 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.85-8.79 (m, 1H), 8.76 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.8,0.8Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 8.0,4.8,0.8Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.11 (s, 3H ).

スキーム８９：式ｌｘｘｖの化合物の合成 Scheme 89: Synthesis of compounds of formula lxxv

方法ＢＣ：６−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（ｌｘｘｖ−ａ）（化合物１７４２）の合成
ヒドロキシル誘導体（５２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ヨウ化メチル（２６２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（油中５５％；６９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、氷水を反応混合物に添加した。得られた溶液を酢酸エチル（３回）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチル）によって精製した。得られた生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加すると、沈殿が形成され、これを濾過によって回収し、６０℃で乾燥させて、６−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を橙色の粉末として得た（１３０ｍｇ、２１％）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.66(d,J=1.6Hz,1H)、9.09(d,J=8.1Hz,1H)、8.96(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.33(d,J=8.7Hz,1H)、8.20(d,J=8.8Hz,1H)、7.90(dd,J=8.1,5.1Hz,1H)、7.66-7.47(m,2H)、7.47-7.32(m,1H)、4.22-4.07(m,2H)、3.70(s,3H)、3.48(t,J=5.8Hz,2H)、3.22(s,3H)、2.19-2.01(m,2H)。 Method BC: 6- (2,3-Difluorophenyl) -N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride (lxxv-a) ( Synthesis of Compound 1742) To a DMF solution (20 mL) of the hydroxyl derivative (520 mg, 1.27 mmol), methyl iodide (262 mg, 1.84 mmol) and NaH (55% in oil; 69 mg, 1.9 mmol) at 0 ° C. Added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and ice water was added to the reaction mixture. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 times), dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated and purified by column chromatography (NH silica gel, 50% hexane / 50% ethyl acetate). The resulting product is dissolved in isopropyl alcohol and 1N HCl (5 mL) is added and a precipitate is formed, which is collected by filtration and dried at 60 ° C. to give 6- (2,3-difluorophenyl ) -N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride was obtained as an orange powder (130 mg, 21%). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 5.1Hz, 1H), 7.66-7.47 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.19-2.01 (m, 2H).

スキーム９０：式ｌｘｘｖｉの２−（３−（４−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）エタノール（化合物１７４３）の合成 Scheme 90: Synthesis of 2- (3- (4- (dimethylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) phenyl) ethanol (Compound 1743) of formula lxxvi

方法ＢＤ：２−（３−（４−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）エタノール・２ＨＣｌ（ｌｘｘｖｉ−ａ）の合成
２−（３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）エタノール（８９．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を入れた反応バイアルに、６０％水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０２ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１２時間攪拌しておいた。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、粗生成物を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、４ｇカラム、９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２−５％ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、オフホワイト色の固体として生成物を得た。次いで、遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して、最終生成物を黄色の固体として得た（２４．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３７１．５（Ｍ＋１）（保持時間＝１．８６）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.61(d,J=2.1Hz,1H)、8.99(d,J=7.5Hz,1H)、8.93(dd,J=5.0,1.5Hz,1H)、8.48(d,J=1.0Hz,1H)、8.28(dd,J=17.4,9.4Hz,2H)、7.84(dd,J=7.7,5.1Hz,1H)、7.69-7.60(m,2H)、7.44(t,J=7.5Hz,1H)、7.30(d,J=7.3Hz,1H)、3.78-3.61(m,9H)、2.82(t,J=7.0Hz,2H)。 Method BD: Synthesis of 2- (3- (4- (dimethylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) phenyl) ethanol.2HCl (lxxvi-a) 2- (3- (4 -(Methylamino) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-6-yl) phenyl) ethanol (89.0 mg, 0.25 mmol) in DMF solution (1 mL) was charged to 60% hydrogenation. Sodium (13 mg, 0.325 mmol) and iodomethane (0.02 mL, 0.325 mmol) were added. The reaction mixture was allowed to stir at ambient temperature for 12 hours. Water (20 mL) was added to the reaction mixture and the crude product was extracted with ethyl acetate (4 × 15 mL). The crude product ISCO was purified by (silica, 4g _{column, 95% CH 2 Cl 2 -5} % MeOH-0.1% NH 4 OH), to give the product as an off-white solid. The free base was then converted to the HCl salt to give the final product as a yellow solid (24.6 mg, 0.055 mmol, 22%). LC-MS m / z = 371.5 (M + 1) (retention time = 1.86). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.0Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 17.4,9.4Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 7.7,5.1Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.44 ( t, J = 7.5Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.3Hz, 1H), 3.78-3.61 (m, 9H), 2.82 (t, J = 7.0Hz, 2H).

６−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（ｌｘｘｖｉｉ−ａ）（化合物１７４４）の合成
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を、６−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩について記載したものと同様の方法で、適切なヒドロキシル誘導体に置き換えて合成した。６−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンは二塩酸塩として得られた。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.69(d,J=2.0Hz,1H)、9.14(d,J=8.3Hz,1H)、8.97(dd,J=5.1,1.2Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.39(d,J=8.6Hz,1H)、8.17(d,J=8.8Hz,1H)、7.92(dd,J=8.0,5.2Hz,1H)、7.86-7.73(m,1H)、7.57-7.38(m,1H)、7.36-7.23(m,1H)、4.19-4.04(m,2H)、3.71(s,3H)、3.48(t,J=5.7Hz,2H)、3.23(s,3H)、2.21-1.96(m,2H)。 6- (2,4-Difluorophenyl) -N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride (lxxvii-a) (Compound 1744) Synthesis of 6- (2,4-difluorophenyl) -N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride Suitable hydroxyl derivatives in a manner similar to that described for 3-difluorophenyl) -N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine dihydrochloride And synthesized. 6- (2,4-Difluorophenyl) -N- (3-methoxypropyl) -N-methyl-2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine was obtained as the dihydrochloride salt. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 5.2Hz, 1H), 7.86-7.73 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.21-1.96 (m, 2H).

スキーム９１：式ｌｘｘｖｉｉｉの化合物の合成 Scheme 91: Synthesis of compounds of formula lxxviii

方法ＢＥ：４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−２−オン（ｌｘｘｖｉｉｉ−ａ）
乾燥トルエン（６ｍＬ）中の４−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間攪拌した。冷却した後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（５：４）で溶出させる）によって精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。１４ｍｇの所望の生成物が得られた（収率２２．５％）。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．８０２分、［ＭＨ］^＋＝５４１．０、５４３．０。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．７３（ｓ，１Ｈ）、９．０５〜９．０４（ｍ，１Ｈ）、８．８６〜８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．４２〜８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。 Method BE: 4- (3,4-Dichlorophenyl) -1- (6- (3-methoxyphenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-yl) pyrrolidin-2-one (lxxviii-a)
4-Chloro-6- (3-methoxyphenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline (40 mg, 0.12 mmol), 4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-2 in dry toluene (6 mL) - one (100 mg, 0.437 mmol) and _{Cs 2 CO 3 (42mg, 0.127mmol} ) in a mixture _{of, Pd (OAc) 2 (3mg} , 0.01mmol) and Xantphos (10 mg, 0.02 mmol) under a nitrogen atmosphere Added at. The resulting mixture was stirred at 100 ° C. for 12 hours. After cooling, the mixture was filtered through a celite pad. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with petroleum ether / ethyl acetate (5: 4)) to give the desired product as a yellow solid. 14 mg of the desired product was obtained (22.5% yield). LCMS: Retention time = 1.802 min, [MH] ⁺ = 541.0, 543.0. ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.73 (s, 1H), 9.05 to 9.04 (m, 1H), 8.86 to 8.85 (m, 1H), 8. 42-8.38 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.81 (m , 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 to 7.36 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.57 to 4.46 (m, 2H), 4. 06 to 4.03 (m, 1H), 3.20 to 3.01 (m, 2H), 3.88 (s, 3H).

以下の表中の化合物を、スキーム９１に記載したものと類似の方法で、４−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−２−オンを適切なアミドに置き換えて調製した。   The compounds in the following table were prepared in a manner analogous to that described in Scheme 91, replacing 4- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-2-one with the appropriate amide.

表３０： Table 30:

スキーム９１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン メタンスルホン酸塩（ｌｘｘｉｘ−ａ）（化合物１７５２）の合成 Scheme 91: Synthesis of N-tert-butyl-6- (2,4-difluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine methanesulfonate (lxxix-a) (Compound 1752)

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１．５１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解した。溶液にメタンスルホン酸（０．２５１ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。揮発性物質を真空で蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）から結晶化させて、１．３５ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン メタンスルホン酸塩を薄黄色の粉末として得た（７２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．９１分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ9.52(s,1H)、9.01-8.83(m,2H)、8.75(s,1H)、8.58(s,1H)、8.09(d,J=7.2Hz,1H)、8.03-7.85(m,2H)、7.83-7.68(m,1H)、7.59-7.43(m,1H)、7.33(t,J=7.9Hz,1H)、2.31(s,3H)、1.66(s,9H)。 N-tert-butyl-6- (2,4-difluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (1.51 g, 3.87 mmol) was added to CH ₂ Cl ₂ / MeOH (20 mL / 20 mL). To the solution was added methanesulfonic acid (0.251 mL, 3.87 mmol). Volatiles were evaporated in vacuo. The obtained residue was crystallized from EtOH (30 mL) to give 1.35 g of N-tert-butyl-6- (2,4-difluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine. Methanesulfonate was obtained as a pale yellow powder (72%). LCMS m / z = 391 (M + 1) (Method D) (retention time = 1.91 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.52 (s, 1H), 9.01-8.83 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03-7.85 (m, 2H), 7.83-7.68 (m, 1H), 7.59-7.43 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.9Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).

スキーム９２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン フマル酸塩（ｌｘｘｘ）（化合物１７５３）の合成 Scheme 92: Synthesis of N-tert-butyl-6- (2,4-difluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine fumarate (lxxx) (Compound 1753)

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１．２２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解した。溶液にフマル酸（０．３６３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。フマル酸が溶解するまで混合物を超音波処理した。次いで、揮発性物質を真空で蒸発させた。得られた固体をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、１．２８ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン １／２フマル酸塩を薄黄色の粉末として得た（９１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．９５分）。¹H NMR(300MHz、DMSO):δ13.14(s,1H)、9.59(s,1H)、8.82-8.65(m,2H)、8.57(s,1H)、7.89(d,J=8.7Hz,1H)、7.82(d,J=8.7Hz,1H)、7.79-7.62(m,2H)、7.61-7.52(m,1H)、7.51-7.38(m,1H)、7.28(t,J=8.6Hz,1H)、6.61(s,1H)、1.64(s,9H)。 N-tert-butyl-6- (2,4-difluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine (1.22 g, 3.12 mmol) was added to CH ₂ Cl ₂ / MeOH (20 mL / 20 mL). To the solution was added fumaric acid (0.363 g, 3.12 mmol). The mixture was sonicated until the fumaric acid was dissolved. The volatile material was then evaporated in vacuo. The resulting solid was washed with MeOH, dried and 1.28 g N-tert-butyl-6- (2,4-difluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine 1 / 2 fumarate was obtained as a pale yellow powder (91%). LCMS m / z = 391 (M + 1) (Method D) (retention time = 1.95 min). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.14 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.82-8.65 (m, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.79-7.62 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.6Hz , 1H), 6.61 (s, 1H), 1.64 (s, 9H).

スキーム９３：Ｎ−メチル−６−（３−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン フマル酸塩（ｌｘｘｘｉ）（化合物１７５４）の合成 Scheme 93: Synthesis of N-methyl-6- (3- (2-propoxyethoxy) phenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine fumarate (lxxxi) (Compound 1754)

Ｎ−メチル−６−（３−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン フマル酸塩を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンフマル酸塩について記載したものと同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１５．５（Ｍ＋１）（方法Ｃ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３））（保持時間＝２．４３分）。¹H NMR(300MHz、CD₃OD):δ9.57(s,1H)、8.84(m,1H)、8.63(s,1H)、8.35(m,1H)、8.07(m,1H)、7.88(d,J=8.7Hz,1H)、7.58(m,1H)、7.48-7.24(m,4H)、7.00(m,1H)、6.74(s,1H)、4.36-4.05(m,2H)、4.00-3.70(m,2H)、3.53(t,J=6.6Hz,2H)、3.29-3.13(m,3H)、1.75-1.51(m,2H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H)。 N-methyl-6- (3- (2-propoxyethoxy) phenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine fumarate is converted to N-tert-butyl-6- (2,4- Difluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-4-amine fumarate was synthesized in the same manner as described. LCMS m / z = 415.5 (M + 1) (Method C (NH ₄ HCO ₃ )) (retention time = 2.43 min). ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 9.57 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.88 ( d, J = 8.7Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48-7.24 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.36-4.05 (m, 2H), 4.00 -3.70 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.29-3.13 (m, 3H), 1.75-1.51 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4Hz, 3H).

スキーム９４：Ｎ−メチル−６−（３−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンメタンスルホン酸塩（ｌｘｘｘｉｉ−ａ）（化合物１７５５）の合成 Scheme 94: Synthesis of N-methyl-6- (3- (2-propoxyethoxy) phenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine methanesulfonate (lxxxii-a) (Compound 1755)

Ｎ−メチル−６−（３−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンメタンスルホン酸塩を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンメタンスルホン酸塩について記載したものと同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１５．５（Ｍ＋１）（方法Ｃ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）（保持時間＝２．４３分）。¹H NMR(300MHz、CD₃OD):δ9.49(s,1H)、9.00-8.72(m,1H)、8.53(s,1H)、8.29(m,1H)、7.99(d,J=8.7Hz,1H)、7.80(dd,J=8.0,5.1Hz,1H)、7.52-7.25(m,3H)、7.02(m,1H)、4.38-4.06(m,2H)、3.98-3.72(m,2H)、3.61-3.48(m,2H)、3.42(d,J=0.6Hz,3H)、3.34-3.26(m,2H)、2.71(s,3H)、1.80-1.47(m,2H)、0.96(t,J=7.4Hz,3H)。 N-methyl-6- (3- (2-propoxyethoxy) phenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazolin-4-amine methanesulfonate was synthesized from N-tert-butyl-6- (2,4 -Difluorophenyl) -2- (pyridin-3-yl) quinazoline-4-amine methanesulfonate was synthesized in the same manner as described. LCMS m / z = 415.5 (M + 1) (Method C (NH ₄ HCO ₃ ) (retention time = 2.43 min). ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 9.49 (s, 1H), 9.00-8.72 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 5.1Hz, 1H), 7.52 -7.25 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 4.38-4.06 (m, 2H), 3.98-3.72 (m, 2H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.42 (d, J = 0.6Hz , 3H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.80-1.47 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

生物学的試験：
ＳＴＥＰ４６生化学アッセイ
１００％ＤＭＳＯでの化合物の段階希釈を行い、１μＬの化合物を３８４ウェル黒色ポリスチレンプレート（Corning，NY）に分注した。化合物を５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、１ｎｇ／ウェルの精製ＳＴＥＰ４６酵素を含有する２４μＬの緩衝液と共に室温で３０分間インキュベートした。２５μＬのＤｉＦＭＵＰ（６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルホスフェート）（InVitrogen，CA）を１０μＭの最終濃度で添加することによって反応を開始し、２７℃で９０分間インキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は２％である。プレートを３６０ｎｍ／４６０ｎｍの励起／発光時の蛍光強度で、ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー（BMG Labtech，NC）を用いて読み取った。 Biological tests:
STEP46 Biochemical Assay Serial dilution of compound in 100% DMSO was performed and 1 μL of compound was dispensed into a 384 well black polystyrene plate (Corning, NY). Compounds were incubated for 30 minutes at room temperature with 24 μL of buffer containing 50 mM Hepes, 1 mM DTT, 0.02% Brij35, 1 ng / well of purified STEP46 enzyme. The reaction was initiated by adding 25 μL DiFMUP (6,8-difluoro-4-methylumbelliferyl phosphate) (InVitrogen, CA) at a final concentration of 10 μM and incubated at 27 ° C. for 90 minutes. The final DMSO concentration is 2%. The plate was read using a PeraStar plate reader (BMG Labtech, NC) with fluorescence intensity at excitation / emission of 360 nm / 460 nm.

データ分析
データを酵素活性の阻害率（％）として表した。０％阻害は化合物の非存在下でのＲＦＵ（相対蛍光単位）として定義され、１００％阻害はＳＴＥＰ４６酵素の非存在下でのＲＦＵとして定義される。ＳＴＥＰ４６に対して阻害活性を有する化合物のＩＣ_５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン４．０３）によって、４パラメータロジスティック方程式を用いて求めた。一部の化合物は活性化因子として働く。ＳＴＥＰ４６酵素的活性化を示す化合物については、データは３つの代表的な濃度（２５μＭ、５０μＭ及び１００μＭ）での阻害率（％）として（ただし負の値で）表す。 Data analysis Data were expressed as percent inhibition of enzyme activity. 0% inhibition is defined as RFU (relative fluorescence units) in the absence of compound and 100% inhibition is defined as RFU in the absence of STEP46 enzyme. IC ₅₀ values of compounds having inhibitory activity against STEP46 were determined by GraphPad Prism (version 4.03) using a four parameter logistic equation. Some compounds act as activators. For compounds exhibiting STEP46 enzymatic activation, the data are expressed as percent inhibition (but negative values) at three representative concentrations (25 μM, 50 μM and 100 μM).

化合物１〜化合物１７６０は、１００μＭ、５０μＭ又は２５μＭで５０％を超える阻害又は活性化のいずれかを示す。   Compound 1 to Compound 1760 exhibits either greater than 50% inhibition or activation at 100 μM, 50 μM or 25 μM.

このように本発明の少なくとも１つの実施形態の幾つかの態様を説明したが、当業者であれば様々な変更形態、修正形態及び改良形態を容易に思い付くであろうことを理解されよう。かかる変更形態、修正形態及び改良形態は本開示の一部であることが意図され、本発明の精神及び範囲に含まれることが意図される。したがって、上述の記載及び図面は例示のみを目的とする。   Thus, while several aspects of at least one embodiment of the present invention have been described, it will be appreciated by those skilled in the art that various changes, modifications, and improvements will readily occur. Such alterations, modifications, and improvements are intended to be part of this disclosure, and are intended to be within the spirit and scope of the invention. Accordingly, the foregoing description and drawings are for illustrative purposes only.

Claims (21)

式（Ｉ）：
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
Ｂはフェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、又はピリジルであり、
ｍは１、２、３、４又は５であり、
Ｅはフェニルであり、
ｎは１、又は２であり、
ＬはＮＲ ^５ であり、
Ｘ及びＺのうちの一方はＮであり、もう一方はＣＨであり、
ｐは０、１、又は２であり、
Ｒ ^１ はＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ _２ 、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｂ’ 、−ＮＲ ^ｃ Ｃ（Ｙ）Ｒ ^ｃ’ 、−Ｓ
Ｏ _２ ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｂ’ 、−ＯＲ ^ｄ 、又は−Ｓ（Ｏ） _ｑ Ｒ ^ｆ であり、
Ｒ ^２ は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ _２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^ａ 、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｂ’ 、−ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｂ’ 、−ＯＲ ^ｄ 、−Ｃ（Ｙ）Ｒ ^ｅ 、又は−Ｓ（Ｏ） _ｑ
Ｒ ^ｆ であり、
Ｒ ^３ はＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＮＲ ^ｂ Ｒ ^ｂ’ 、又は−ＯＲ ^ｄ であり
、
Ｒ^５は水素であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ’、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｄ 、Ｒ ^ｅ及びＲ^ｆは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ
８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、又はアルコキシアルキルである。）
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 Formula (I):
(Where
A is CH or N;
B is phenyl, dihydroindenyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzodioxinyl, chromenyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroquinolyl, quinolyl, tetrahydroquinazolinyl, indolinyl, dihydrobenzothiazolyl , Dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, isoindolinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzodioxolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoxiazolyl , Tetrahydrobenzothienyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, or pyridyl ;
m is 1 , 2, 3, 4 or 5;
E is phenyl ;
n is 1 or 2 ,
L is NR ^5,
One of X and Z is N, the other is CH,
p is 0, 1, or 2 ;
R ¹ is C ¹ -C 8 alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxyalkyl, —CN, oxo, —NO ₂ , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^c C (Y) R ^{c ′} , — S
O ₂ NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , or —S (O) _q R ^f ,
R ² is C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, thiomorpholinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, morpholinylalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, silyloxyalkyl, —CN, —NO ₂ , —C (O) OR ^a , —C (Y) NR ^b R ^{b ′} , —NR ^b R ^{b ′} , —OR ^d , —C (Y) R ^e or -S (O) _q
R ^f ,
R ³ is C1-C8 alkyl, halo, haloalkyl, —NR ^b R ^{b ′} , or —OR ^d .
,
R ⁵ is Ri hydrogen der,
Y is O or S;
q is 1 or 2,
Each R ^a , R ^b , R ^{b ′} , R ^c , R ^{c ′} , R ^d , R ^e and R ^f is independently hydrogen, C 1 -C
8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, phenyl, dihydroindenyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, pyrrolidinyl, thiomorpholinyl, phenylalkyl, thienylalkyl, pyridylalkyl, tetrahydropyranylalkyl Dihydroindenylalkyl, tetrahydrofurylalkyl, hydroxyalkyl, morpholinylalkyl, pyrrolidinylalkyl, dialkylaminoalkyl, piperidylalkyl, benzodioxolylalkyl, dihydrobenzodioxinylalkyl, C3-C8 cycloalkylalkyl, haloalkyl, or Ru alkoxyalkyl der. )
The pharmaceutical composition containing the compound or its salt represented by these. ＡはＮであり、A is N,
Ｂはフェニル、又はピリジルであり、B is phenyl or pyridyl;
ｍは１、２、又は３であり、m is 1, 2 or 3,
ｎは１、又は２であり、n is 1 or 2,
ｐは０、又は１であり、及びp is 0 or 1, and
ＲR ^５5 は水素である、Is hydrogen,
請求項１に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 1. ｍは１、又は２であり、m is 1 or 2,
ｐは０であり、p is 0,
ＲR ^１1 はＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯIs C1-C8 alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, -CN, -NO _２2 、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ, -C (Y) NR ^ｂb ＲR ^{ｂ’b ’} 、−ＮＲ, -NR ^ｃc Ｃ（Ｙ）ＲC (Y) R ^{ｃ’c ’} 、−ＳＯ, -SO _２2 ＮＲNR ^ｂb ＲR ^{ｂ’b ’} 、−ＯＲ, -OR ^ｄd 、,
又は−Ｓ（Ｏ）Or -S (O) _ｑq ＲR ^ｆf であり、及びAnd
ＲR ^２2 は−ＯＲIs -OR ^ｄd であるIs
請求項２に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 2. ＲR ^２2 は−ＯＲIs -OR ^ｄd （Ｒ(R ^ｄd は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）であり、及びIs C1-C8 alkyl), and
ＲR ^ｂb 、Ｒ, R ^{ｂ’b ’} 、Ｒ, R ^ｃc 、Ｒ, R ^{ｃ’c ’} 、Ｒ, R ^ｄd 、及びＲAnd R ^ｆf は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルAre each independently hydrogen, C1-C8 al
キル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、又はハロアルキルであるKill, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, phenyl, dihydroindenyl, tetrahydropyranyl, phenylalkyl, thienylalkyl, tetrahydropyranylalkyl, dihydroindenylalkyl, or haloalkyl
請求項３に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 3. ＲR ^１1 は、ＣIs C _１1 −Ｃ-C _８8 アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲAlkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, -C (Y) NR ^ｂb
ＲR ^{ｂ’b ’} 、又は−ＯＲOr -OR ^ｄd であり、及びAnd
ＲR ^ｂb 、Ｒ, R ^{ｂ’b ’} 、Ｒ, R ^ｄd 、及びＲAnd R ^ｆf の各々は、各々独立して、水素、ＣEach independently represents hydrogen, C _１1 −Ｃ-C _８8 アルキル、ＣAlkyl, C
_３3 −Ｃ-C _８8 シクロアルキル、又はハロアルキルである、Cycloalkyl, or haloalkyl,
請求項４に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 4. 式（Ｉ）で表される化合物が
からなる群より選択される化合物である請求項１に記載の医薬組成物。 The compound represented by the formula (I) is
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a compound selected from the group consisting of: 更に薬学的に許容可能な担体を含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier. 中枢神経系疾患を予防又は治療する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, which prevents or treats a central nervous system disease. 統合失調症；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症；情緒障害；精神障害；気分障害；双極性Ｉ型障害；双極性ＩＩ型障害；うつ病；内因性うつ病；大うつ病；メランコリー型うつ病及び治療抵抗性うつ病；気分変調性障害；気分循環性障害；パニック発作；パニック障害；広場恐怖症；社会不安障害；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；全般性不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー；身体化障害；転換性障害；疼痛障害；心気症；虚偽性障害；解離性障害；性機能障害；***障害；性的興奮障害；***不全；神経性食欲不振症；神経性大食症；睡眠障害；適応障害；アルコール乱用；アルコール中毒；薬物依存；覚醒剤中毒；麻薬中毒；無快感症；医原性無快感症；精神的又は心理的な理由による無快感症；うつ病と関連する無快感症；統合失調症と関連する無快感症；せん妄；認知機能障害；アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患と関連する認知機能障害；アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害；パーキンソン病及び関連する神経変性疾患；統合失調症の認知機能障害；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害；嘔吐；動揺病；肥満症；片頭痛；疼痛若しくは痛み；精神遅滞；自閉性障害若しくは自閉症；トゥレット病；チック障害；注意欠陥多動性障害；行為障害；並びにダウン症候群からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防する、請求項８に記載の医薬組成物。Schizophrenia; treatment refractory, refractory or chronic schizophrenia; emotional disorder; psychiatric disorder; mood disorder; bipolar type I disorder; bipolar type II disorder; depression; intrinsic depression; Melancholic depression and treatment-resistant depression; mood dysfunction disorder; mood circulatory disorder; panic attack; panic disorder; agoraphobia; social anxiety disorder; obsessive-compulsive disorder; post-traumatic stress disorder; Acute stress disorder; hysteria; somatization disorder; conversion disorder; pain disorder; cardiomyopathy; false disorder; dissociation disorder; sexual dysfunction; sexual desire disorder; sexual arousal disorder; erectile dysfunction; Bulimia; sleep disorder; adaptation disorder; alcohol abuse; alcohol addiction; drug addiction; stimulant addiction; narcotic addiction; annoyance; iatrogenic anorexia; annoyance for mental or psychological reasons Associated with depression Anorexia associated with schizophrenia; delirium; cognitive dysfunction; cognitive dysfunction associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases; cognitive dysfunction caused by Alzheimer's disease; Parkinson's disease and related Cognitive dysfunction in schizophrenia; cognitive dysfunction caused by treatment-resistant, refractory or chronic schizophrenia; vomiting; motion sickness; obesity; migraine; pain or pain; 9. Treating or preventing a central nervous system disorder selected from the group consisting of autistic disorder or autism; Tourette's disease; tic disorder; attention deficit / hyperactivity disorder; Pharmaceutical composition. 請求項１〜６のいずれか一項において記載されている前記式（１）の化合物又はその塩を、薬学的に許容可能な担体と混合することを含むことを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物を製造するプロセス。8. The method according to claim 7, comprising mixing the compound of the formula (1) described in any one of claims 1 to 6 or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier. Process for producing the described pharmaceutical composition. 活性成分としての請求項１〜６のいずれか一項に記載されている前記式（１）の化合物又はその塩がＳＴＥＰ阻害剤としての化合物又はその塩である、請求項７に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the compound of the formula (1) or a salt thereof described in any one of claims 1 to 6 as an active ingredient is a compound or a salt thereof as a STEP inhibitor. object. ＳＴＥＰの変調により利益を受けると考えられる障害を治療する、請求項７に記載の医薬組成物。8. A pharmaceutical composition according to claim 7, which treats a disorder that would benefit from modulation of STEP. 前記障害が統合失調症である、請求項１２に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the disorder is schizophrenia. 前記障害が認知欠如である、請求項１２に記載の医薬組成物。13. The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the disorder is cognitive deficit. 請求項１〜６のいずれか一項において記載されている前記式（１）の化合物又はその塩をさらなる治療薬との組み合わせで含む、請求項７に記載の医薬組成物。8. A pharmaceutical composition according to claim 7, comprising the compound of formula (1) or a salt thereof as described in any one of claims 1 to 6 in combination with a further therapeutic agent. 前記さらなる治療薬が非定型抗精神病薬である、請求項１５に記載の医薬組成物。16. The pharmaceutical composition according to claim 15, wherein the further therapeutic agent is an atypical antipsychotic. 前記さらなる治療薬が、アリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリドからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。The medicament according to claim 15, wherein the further therapeutic agent is selected from the group consisting of aripiprazole, clozapine, ziprasidone, risperidone, quetiapine, olanzapine, amisulpride, asenapine, iloperidone, melperone, paliperidone, perospirone, sertindole and sulpiride. Composition. 前記さらなる治療薬が定型抗精神病薬である、請求項１５に記載の医薬組成物。16. A pharmaceutical composition according to claim 15, wherein the further therapeutic agent is a typical antipsychotic. 前記さらなる治療薬が、ハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。Said further therapeutic agent consists of haloperidol, molindone, loxapine, thioridazine, molindone, thiothixene, pimozide, fluphenazine, trifluoperazine, mesoridazine, chlorprothixene, chlorpromazine, perphenazine, triflupromazine and zuclopentixol 16. A pharmaceutical composition according to claim 15 selected from the group. 請求項１〜６のいずれか一項において記載されている前記式（１）の化合物又はその塩、及び許容可能な担体を含む組成物を備えるキット。A kit comprising a composition comprising the compound of the formula (1) or a salt thereof described in any one of claims 1 to 6, and an acceptable carrier. 請求項１〜６のいずれか一項において記載されている前記式（１）の化合物又はその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を備えるキット。A kit comprising a pharmaceutical composition comprising the compound of the formula (1) described in any one of claims 1 to 6 or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.