JP6113744B2 - 新規な脂肪生成阻害剤化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、脂肪生成の新規な阻害剤化合物に関する。
脂漏症は、皮脂腺による皮脂の過剰生産である。脂漏症は、種々の原因を持ち得る。
−神経系：皮脂機能を悪化させる、情緒的ストレス、神経緊張；
−疲労；
−バランスの悪い食生活；
−一部の薬剤（向精神薬）；
−皮膚および／または頭皮を「剥離」し、反応性脂漏症を引き起こす不適合化粧品；
−主要な原因はホルモン型であり、５−αレダクターゼ酵素の過剰な活性化が脂漏症を引き起こす。
−神経系：皮脂機能を悪化させる、情緒的ストレス、神経緊張；
−疲労；
−バランスの悪い食生活；
−一部の薬剤（向精神薬）；
−皮膚および／または頭皮を「剥離」し、反応性脂漏症を引き起こす不適合化粧品；
−主要な原因はホルモン型であり、５−αレダクターゼ酵素の過剰な活性化が脂漏症を引き起こす。
脂漏症徴候の部位は、皮脂腺が最も多く、最もボリュームのある顔面正中領域（額、鼻、あご）である。脂漏症はまた、頭皮、主として前頭領域、前頭側頭領域および頭頂部に存在する。さらに、ある研究では、５−α−レダクターゼの活性は、座瘡ができにくい領域よりも座瘡ができやすい皮膚領域の皮脂腺で高いことが示されている(Tiboutot et al., J. Invest. Dermatol., 1995, 105: 209-14)。
皮脂腺は、「皮脂腺細胞」と呼ばれる皮膚の特殊な細胞のクラスターである。
皮脂分泌は、多段階プロセスの結果である：
−成熟および脂質滴の段階的取り込みの間の皮脂腺細胞による皮脂の生産；
−分化プログラム（１５日）後の皮脂腺細胞の溶解およびそれらの内容物である皮脂の毛嚢皮脂溝（漏斗）への放出；
−漏斗内の皮脂が上昇し、漏斗を満たし、角質層の表面に拡がる。
−成熟および脂質滴の段階的取り込みの間の皮脂腺細胞による皮脂の生産；
−分化プログラム（１５日）後の皮脂腺細胞の溶解およびそれらの内容物である皮脂の毛嚢皮脂溝（漏斗）への放出；
−漏斗内の皮脂が上昇し、漏斗を満たし、角質層の表面に拡がる。
皮脂は、トリグリセリド（５５％）、ワックス（２５％）、スクアレン（１５％）およびコレステロールエステル（５％）から本質的に形成される。
脂漏過多症では、皮脂の生産が過度となり、皮膚にべたつき、てかりのある外観が付与される。
また、脂漏症は、男性型脱毛症に関連する場合が多い。過剰な皮脂は毛球の孔を塞ぎ、それによりその窒息に、後にはその萎縮に関与することがある。
さらに、脂漏過多症は、座瘡および脂漏性皮膚炎の発症を促進する。座瘡では、毛包漏斗内の過剰な皮脂が、頭皮におけるプロピオノバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)およびマラセチア(Malassezia)の定着に好都合な環境となる。座瘡または脂漏性皮膚炎における病巣の発生は、それぞれＰ．アクネスおよびマラセチアの高すぎる密度に対して先天免疫受容体による強すぎる炎症誘発応答に関連する。
これら全ての知見は、男性型脱毛症に対処することを意図した製剤において、抗脂漏性活性と抗脱毛作用を一体にすることの優位性を確証させる。
同様に、抗脂漏性有効成分と抗座瘡薬の一体化は、座瘡病巣の発生のより有効な対処を可能とする。
線維芽細胞培養物に対して行われた研究では、１型５−α−レダクターゼに対する用量依存的効果でのラウリン酸グリセリル（２，３−ジヒドロキシプロピルドデカノエート）の阻害効果が証明された（ＷＯ２０１１／０７３３７０）。これらの結果は、皮膚および／または頭皮の脂漏症を処置するための皮膚化粧製品におけるラウリン酸グリセリルの使用につながった。
しかしながら、単に５−α−レダクターゼを標的としたのでは、皮脂腺細胞により阻害された皮脂の生産に対する閾値効果がおそらく存在する。
本発明において、本出願者らは下記式Ｉの化合物からなる脂肪生成の新規な阻害剤を提案する：
（式中、
−Ｘ＝ＮＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素原子を表し、
−Ｘ＝Ｎである場合、コアは芳香族であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子を表すか、またはその１つはメチル基を表し、かつ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ１はまた、ハロゲン原子またはアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アセチレニル基を表してもよい）。
−Ｘ＝ＮＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素原子を表し、
−Ｘ＝Ｎである場合、コアは芳香族であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子を表すか、またはその１つはメチル基を表し、かつ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ１はまた、ハロゲン原子またはアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アセチレニル基を表してもよい）。
本発明において、基Ｒ１、水素またはメチル基の種々の定義は、次のように解釈されるべきである。
本発明においてアリール基とは、それぞれ５〜８個の炭素原子を有する、結合または縮合した、置換または非置換型であり得る１以上の芳香環を意味する。特に、アリール基は、フェニルまたはナフチル基であり得、ハロゲン原子の置換基はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基またはニトロ基であり得る。
本発明においてヘテロアリール基とは、１以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば、窒素、酸素または硫黄で置換されている、従前に定義したようなアリール基、例えば、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、インドール、フランまたはチオフェンを意味する。
本発明においてアルケニル基とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基で置換されている、または置換されていないビニル基を意味する。
本発明においてアセチレニル基とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基で置換されていても置換されていなくてもよいアルキニル基を意味する。
好ましくは、本発明の化合物は、以下：
ラウリン酸グリセリル−ニコチン酸：すなわち、ニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
または
ラウリン酸グリセリル−ニペコチン酸：すなわち、ピペリジン−３−カルボン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
である。
ラウリン酸グリセリル−ニコチン酸：すなわち、ニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
ラウリン酸グリセリル−ニペコチン酸：すなわち、ピペリジン−３−カルボン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
他の好ましい化合物は、
５−メチルニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル；
６−メチルニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル；
２−メチルニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル；
４−メチルニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル；
５−ブロモニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル；
５−フェニルニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
である。
である。
ピペリジン−３−カルボン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル、すなわち、Ｘ＝ＮＨかつＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝２ｘＨである本発明による式Ｉの化合物の合成の一例を実施例２に示す。
以下の実施例１は、Ｘ＝Ｎ、
−Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＨかつＲ１＝Ｈ、ハロゲンまたはアリール、
−またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４がメチル基を表すように定義され、かつ、他の３つの基が水素原子を表す、
本発明のニコチン誘導体の合成を可能とする一般操作様式を示す。
−Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＨかつＲ１＝Ｈ、ハロゲンまたはアリール、
−またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４がメチル基を表すように定義され、かつ、他の３つの基が水素原子を表す、
本発明のニコチン誘導体の合成を可能とする一般操作様式を示す。
以下の文献Tetrahedron Letters, 39 (24), 4175-4178, 1998; Tetrahedron Letters, 46(4), 581-585, 2005;およびＷＯ２０１００７８３９３は、とりわけ、Ｒ１＝ヘテロアリール、アルケニル、アセチレニルとなるような基の合成を記載している。次に、ニコチン酸にこのような基をグラフトすることにより、Ｘ＝Ｎ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＨかつＲ１＝ヘテロアリール、アルケニル、アセチレニルである式１の誘導体を得ることが可能となる。
本発明の１つの特定の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、主要な皮脂成分、特に、トリグリセリド形成脂肪酸の生合成を低下させる。
本発明の化合物の１つの注目すべき面は、これらの化合物のバイオアベイラビリティの改善、すなわち、それらの皮膚を通り抜けて皮脂腺に達する能力である。それらのバイオアベイラビリティは、それらの親油性の増大を考慮して改善され、一般式Ｉの誘導体の脂溶性エステル型は、水溶性ラウリン酸グリセリルに比べて良好なバイオアベイラビリティを示す。
皮脂生産の調節に対する本発明の化合物の効果が、皮脂腺細胞株に対するラウリン酸グリセリルの効果と比較された。
皮脂腺細胞分化に関する試験条件：
Ｔｅｌ−Ｅ６Ｅ７株（Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｌｙｌｅ博士、マサチューセッツ大学、ＵＳＡの厚意による）は、毛包球の幹細胞に由来するヒト上皮細胞株である。ＨＰＶ １６ウイルスのＥ６／Ｅ７遺伝子の発現により不死化されたこの株は、特殊な培養条件下で皮脂腺細胞に分化することができる多能性上皮細胞株である(Multi-potentiality of a new immortalized epithelial stem cell line derived from human hair follicles, Roh C., Roche M., Guo Z., Photopoulos C., Tao Q., Lyle S., In Vitro Cell Dev. Biol. Anim., July-August 2008, 44(7): 236-44)。
Ｔｅｌ−Ｅ６Ｅ７株（Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｌｙｌｅ博士、マサチューセッツ大学、ＵＳＡの厚意による）は、毛包球の幹細胞に由来するヒト上皮細胞株である。ＨＰＶ １６ウイルスのＥ６／Ｅ７遺伝子の発現により不死化されたこの株は、特殊な培養条件下で皮脂腺細胞に分化することができる多能性上皮細胞株である(Multi-potentiality of a new immortalized epithelial stem cell line derived from human hair follicles, Roh C., Roche M., Guo Z., Photopoulos C., Tao Q., Lyle S., In Vitro Cell Dev. Biol. Anim., July-August 2008, 44(7): 236-44)。
Ｔｅｌ−Ｅ６Ｅ７株の皮脂腺細胞への分化は、Ｓ．Ｌｙｌｅにより記載された条件下で実施した。細胞を２４ウェルプレートに、４６％ＨａｍＦ１２培地、６％ウシ胎仔血清（ＦＣＩＩ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２％ヒト血清および１０ｎＭ ＥＧＦを添加したＤＭＥ培地中、２５０００細胞／ｃｍ２の密度で播種した。播種２日後に、培養培地に以下の添加剤：０．１μＭテストステロン（またはＤＨＴ（０．１μＭ））、１μＭトログリタゾン、１００μＭ ＷｙＡ４６４３および１０ｎＭインスリンを添加することにより、細胞の皮脂腺細胞への分化を誘導した。供試誘導体は同時に加えた。皮脂腺細胞分化は７日間継続した。培養培地および供試誘導体は２〜３日ごとに更新した。細胞内脂質の生産は、ナイルレッドマーカー（Ａｄｉｐｏｒｅｄキット、Ｌｏｎｚａ）の定量によって測定し、製造者の説明書に従った。蛍光の測定量（相対蛍光単位）は、中性細胞内脂質の蓄積量に比例する。試験条件は総て２反復で行い、３回繰り返した。
本発明者らは、本発明の誘導体で処理した、テストステロンの存在下で７日間分化後の皮脂腺細胞により生産される脂質レベルの変動を調べた。
実施例１のニコチン酸／ラウリン酸グリセリルコンジュゲートまたは実施例２のニペコチン酸／ラウリン酸グリセリルで得られた結果によって示されるように、一般式Ｉの誘導体で有益な効果が明らかであることが分かった。これらの結果は、テストステロンおよび他の添加物の存在下で分化した皮脂腺細胞（Ｔｅｌ−Ｅ６Ｅ７株）による細胞内脂質の生産に対する一般式Ｉのエステルの効果の評価を示す添付の図１に示されている。
添付の図１を参照すれば、濃度５および１０μＭのラウリン酸ニコチン酸グリセリルの存在下での皮脂腺細胞による脂質の生産は最も有意に低下することが効果的に見て取れる。他方、この低下傾向は、皮脂腺細胞を同じ濃度範囲下で、ラウリン酸グリセリルで処理した場合には有意な閾値に達しない。しかしながら、ニペコチン酸／ラウリン酸グリセリルコンジュゲートでは１０μＭの濃度で有意な低下が見られることは注目に値する。また、ＤＨＴおよび他の添加物の存在下で分化した皮脂腺細胞（Ｔｅｌ−Ｅ６Ｅ７株）による細胞内脂質の生産に対するニコチン酸およびニペコチン酸の効果の評価を示す添付の図２から分かるように、ニコチン酸またはニペコチン酸はこのモデルにおいてＤＨＴにより直接誘導される脂肪生成に対するいずれの阻害剤効果も示さないことも注目に値する。
別の特徴によれば、本発明は、薬剤または化粧品有効成分としての式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の特徴によれば、薬剤は、座瘡、脂漏性皮膚炎または男性型脱毛症の治療を意図したものである。
別の特徴によれば、本発明は、脂漏症の治療のための式Ｉの化合物の化粧品的使用に関する。
別の特徴によれば、本発明は、有効成分としての、従前に定義したような式Ｉの抗脂漏性化合物を、少なくとも１種類の薬学上または化粧学上許容される賦形剤とともに含んでなる組成物に関する。
１つの有利な特徴によれば、本発明は、薬剤としての使用のための組成物に関する。
別の特徴によれば、本発明は、座瘡、脂漏性皮膚炎または男性型脱毛症を治療するための使用のための組成物に関する。
本発明の１つの特定の特徴によれば、従前に定義したような式Ｉの化合物は、前記組成物中で、座瘡および男性型脱毛症適応症においてそれらの作用を促進する少なくとも１種類の他の有効薬剤と組み合わせられる。
本発明のある特定の実施態様によれば、座瘡の治療が意図された組成物は、抗座瘡有効成分をさらに含んでなる。
本発明の別の特定の実施態様によれば、脱毛症の治療が意図された組成物は、抗脱毛活性薬剤をさらに含んでなる。
本発明の１つの有利な特徴によれば、脂漏症の治療のための組成物の化粧品的使用に関する。
実施例１：ニコチン誘導体（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）、メチル化ニコチン誘導体（Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４＝ＣＨ３）、ハロゲン化ニコチン誘導体（Ｒ１＝Ｂｒ）、不飽和基により置換されたニコチン誘導体（Ｒ１＝アリール）
・一般操作様式：
器具：Ｒａｄｌｅｙに５０ｍｌ反応器を取り付け、磁気撹拌を添え、窒素雰囲気下に置いた。
・一般操作様式：
塩酸型の塩化アシル（１．５当量）をジクロロメタン中で懸濁液（１ｇのラウリン酸グリセリルにつき２０ｍｌ）とし、その後、ピリジンを加えた。１０分の撹拌時間後、このようにして均質となった反応媒体にラウリン酸グリセリル（１当量）を加えた。この反応媒体を周囲温度で２４時間、撹拌下で放置した。反応の進行はＴＬＣ（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５；リンモリブデン酸で検出）により制御した。この反応媒体を水（１ｇのラウリン酸グリセリルにつき１０ｍｌ）で加水分解した。有機相を合わせ、水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。
塩化および再結晶化の後に予想されたエステルが単離された。それらの一部では、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製が必要であった。
塩化法
ビスエステルＡ／トリエステルＢ／ラウリン酸グリセリルの反応混合物をエチルエーテル（１０Ｖ）で可溶化した。
ビスエステルＡ／トリエステルＢ／ラウリン酸グリセリルの反応混合物をエチルエーテル（１０Ｖ）で可溶化した。
エチルエーテル中の２Ｎ塩酸溶液（３当量）に注ぐために、この溶液を氷浴で０℃まで冷却した。濾過できない沈殿が形成された。３０分間撹拌した後に、反応培地を真空濃縮して白色のワックスを得た。
この白色ワックスをアセトニトリル（１０Ｖ）中で再結晶化させた。生じた白色固体を濾過し、数時間真空乾燥させた。
生じた塩酸塩をＬＣ−ＵＶで分析し、その純度を求めた。ラウリン酸グリセリルの１−ニコチノイルオキシ誘導体Ａを再結晶化させて、９９％より高い純度を得た。
ニコチン誘導体（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）に関しては、合成をより大スケール（２０ｇのラウリン酸グリセリル）で行った。
２回の再結晶化により、９９％より高いＵＶ純度の達成が可能であった。以下の操作様式に従った脱塩の後に最終化合物が単離された：塩酸塩を０℃で炭酸水素ナトリウム溶液に再溶解させた。遊離塩基を酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して無色の油状物を得、これは結晶化して白色固体となる（９．８５ｇ、η＝３５％）。
他の誘導体については、１ｇのラウリン酸グリセリルで出発して合成を行った。
２−メチルおよび４−メチル誘導体の場合、塩酸塩が極めて可溶性であったことから、これらの化合物では、炭酸水素ナトリウムで脱塩した後にクロマトグラフィーを行った（Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｇｏｌｄ ４０ｇプレパックカラム、溶出条件：ジクロロメタン／メタノール勾配）。
クロマトグラフィー後に得られたこれらの混合物を次に、エチルエーテル（１０Ｖ）中で可溶化し、２Ｎ塩酸溶液の存在下のエチルエーテル（３当量）中に入れた。
３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピルの２−メチルニコチネートについては、沈殿形成は見られなかったが２相であった。デカンテーションを行った後、上相を取り出し、濃縮し（ＮＭＲ分析によれば、ラウリン酸グリセリルの大部分の存在が確認された）、一方、最初の結晶化の兆候は下相で見られた。一晩、周囲温度で放置した後、生じた固体をアセトニトリル（１０Ｖ）中で７２時間結晶化させた。濾過および真空乾燥後、純度８８％を有する白色固体が単離された（３８０ｍｇ、η＝２６．５％）。
３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピルの４−メチルニコチネートに関しては、エチルエーテル中、２Ｎ塩酸溶液の存在下で沈殿が生じた。エチルエーテル中で濃縮した後に単離された白色固体をアセトニトリル（１０Ｖ）中で４８時間再結晶化させた後、濾過し、かつ真空乾燥させて、純度９０％を有する白色固体（１７０ｍｇ、η＝１２％）を得た。
５−ブロモおよび５−フェニル誘導体については、一連の再結晶化と、炭酸水素ナトリウムによる脱塩後のクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐプレパックカラム４０ｇ、溶出条件：ジクロロメタン／メタノール勾配）による精製操作により、これらの化合物を９９％より高いＵＶ純度を有する白色固体の形態で単離することが可能であった（５−ブロモ２４０ｍｇ、η＝１３％；５−フェニル１６０ｍｇ、η＝１０％）。
５−メチルおよび６−メチル誘導体に関して、一連の再結晶化（誘導体によって１〜３回）によって、９９％より高いＵＶ純度を得ることが可能であった。次に、最終化合物は、脱塩後に以下の操作様式を用いて単離した：塩酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に、０℃で再溶解させた。遊離塩基を酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しかつ濃縮し、白色固体（５−メチル４３０ｍｇ、η＝３０％；６−メチル２１０ｍｇ、η＝１５％）を得た。
ニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
５−メチルニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
６−メチルニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
２−メチルニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
４メチルニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
５−ブロモニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
５−フェニルニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
実施例２：ピペリジン−３−カルボン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル
この化合物は以下の反応スキームを用いて合成した。
工程１：
１００ｍｌの３つ口フラスコにて、窒素流中、磁気撹拌下、ニペコチン酸（３．７ｇ）を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）中の溶液とした。この溶液を氷浴で０℃に冷却した。あるいは、クロロギ酸ベンジル（５．８ｍｌ）を０℃で４５分かけて３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９．３ｍｌ）とともに少量ずつ加えた。添加の終了後、この反応媒体は淡黄色で温度は３℃であった。氷浴を外し、反応媒体を撹拌下、周囲温度で一晩放置した。次に、水相をエチルエーテルで１回抽出した後、３Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ１に酸性化した。酸性化された水相をエチルエーテルで３回抽出した。エーテル抽出相を１Ｎ塩酸溶液、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で２回順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、真空濃縮した。
１００ｍｌの３つ口フラスコにて、窒素流中、磁気撹拌下、ニペコチン酸（３．７ｇ）を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）中の溶液とした。この溶液を氷浴で０℃に冷却した。あるいは、クロロギ酸ベンジル（５．８ｍｌ）を０℃で４５分かけて３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９．３ｍｌ）とともに少量ずつ加えた。添加の終了後、この反応媒体は淡黄色で温度は３℃であった。氷浴を外し、反応媒体を撹拌下、周囲温度で一晩放置した。次に、水相をエチルエーテルで１回抽出した後、３Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ１に酸性化した。酸性化された水相をエチルエーテルで３回抽出した。エーテル抽出相を１Ｎ塩酸溶液、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で２回順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その後、真空濃縮した。
得られた黄色の油状物（７．３５ｇ、９８％）を、精製工程を行わずに、以下の工程で用いた。
工程２：
１Ｌの３つ口フラスコにて、窒素流下、磁気撹拌下、工程１で得られた酸（３．５ｇ）をジクロロメタン（４４０ｍｌ）中の溶液とした。これにＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．８１ｇ）およびＤＭＡＰ（０．８１ｇ）を加えた。この無色の溶液を撹拌下、周囲温度で１５分間放置した後、ラウリン酸グリセリル（１０．９５ｇ）を加えた。この反応媒体を撹拌下、周囲温度で一晩放置した後、水（２００ｍｌ）で加水分解した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ最後に真空濃縮し、白蝋状固体（１５．５ｇ）を得た。
１Ｌの３つ口フラスコにて、窒素流下、磁気撹拌下、工程１で得られた酸（３．５ｇ）をジクロロメタン（４４０ｍｌ）中の溶液とした。これにＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．８１ｇ）およびＤＭＡＰ（０．８１ｇ）を加えた。この無色の溶液を撹拌下、周囲温度で１５分間放置した後、ラウリン酸グリセリル（１０．９５ｇ）を加えた。この反応媒体を撹拌下、周囲温度で一晩放置した後、水（２００ｍｌ）で加水分解した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ最後に真空濃縮し、白蝋状固体（１５．５ｇ）を得た。
プレパックＧＯＬＤ １２０ｇカラムでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配０〜３０％、１３カラム容量（ＣＶ）；ヘプタン／酢酸エチル７０／３０で５ＣＶ保持）により、過剰量のラウリン酸グリセリルおよびトリエステルからの予想エステルの分離が可能であった（ＬＣＭＳによる検出では３．５％）。
この画分（２．６４ｇ）を以下の工程で用いた。
工程３：
磁気撹拌を備え、三方コックを取り付けた（１つの分岐は窒素バルーンにつなぎ、２つ目の分岐は水素バルーンにつなぎ、３つ目の分岐は真空システムにつないだ）１００ｍｌのフラスコにて、工程２で得られたジエステル（２．６４ｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）中の溶液とした。窒素系で２回パージした後、この黄色溶液にパラジウムカーボン（０．５４ｇ）を加えた。この反応媒体を窒素／真空を交互させて３回、その後水素／真空を交互させて３回パージした後、この反応媒体を水素雰囲気下に置いた。１時間２０分の反応時間の後、反応媒体をセライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、淡黄色油状物を得た（１．８８ｇ、全収率＝１７％）。
磁気撹拌を備え、三方コックを取り付けた（１つの分岐は窒素バルーンにつなぎ、２つ目の分岐は水素バルーンにつなぎ、３つ目の分岐は真空システムにつないだ）１００ｍｌのフラスコにて、工程２で得られたジエステル（２．６４ｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）中の溶液とした。窒素系で２回パージした後、この黄色溶液にパラジウムカーボン（０．５４ｇ）を加えた。この反応媒体を窒素／真空を交互させて３回、その後水素／真空を交互させて３回パージした後、この反応媒体を水素雰囲気下に置いた。１時間２０分の反応時間の後、反応媒体をセライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、淡黄色油状物を得た（１．８８ｇ、全収率＝１７％）。
Claims (11)
- 下記一般式Ｉの化合物：
−Ｘ＝ＮＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素原子を表し、
−Ｘ＝Ｎである場合、コアは芳香族であり、かつ、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子を表し、かつ、Ｒ１＝Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアセチレニルであるか、
あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４がメチル基を表すように定義され、かつ、他の３つの基が水素原子を表す）。 - 前記化合物が、ニコチン酸３−（ドデカノイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピルである、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１および２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含んでなる薬剤。
- 座瘡、脂漏性皮膚炎または男性型脱毛症の治療のための、請求項１および２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含んでなる薬剤。
- 請求項１および２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含んでなる化粧品。
- 脂漏症（脂漏性病態）の治療のための、請求項１および２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含んでなる化粧品。
- 請求項１および２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物からなる、皮脂腺細胞による脂質生産の阻害剤。
- 請求項１および２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を、少なくとも１種類の薬学的または化粧学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる、組成物。
- 薬剤または化粧品としての使用のための、請求項８に記載の組成物。
- 座瘡、脂漏性皮膚炎または男性型脱毛症の治療のための、請求項８および９のいずれか一項に記載の組成物。
- 脂漏症（脂漏性病態）の治療のための、請求項８および９のいずれか一項に記載の組成物。
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