JP6103111B1 - 経口医薬組成物及び該組成物からなる粒子状製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】用量調節が容易で服用性及び安全性に優れ、有効性や安全性等のプロファイルが確立している標準製剤に対して、生物学的に同等で、しかも簡便に製造することが可能な経口医薬組成物を得る。【解決手段】（Ａ）薬効成分０．１〜２０質量部と、（Ｂ）疎水性液体１〜１００質量部と、（Ｃ）水溶性高分子物質１００質量部と、（Ｄ）賦形剤１〜３００質量部とを含有し、かつ界面活性剤を含有せず、更に上記（Ａ）薬効成分は上記（Ｂ）疎水性液体に含まれた状態であり、この（Ｂ）疎水性液体が、上記（Ｃ）水溶性高分子物質及び（Ｄ）賦形剤を含む組成物中に分散していることを特徴とする経口医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、用量調節が容易で服用性が高く、かつ溶出性が最適化された、特に治療濃度域の狭い薬物の製剤化に好適な経口医薬組成物、及びその粒子状製剤の製造方法に関する。

薬物療法においては、患者の個体差や食事内容の違いなどにより、薬物の吸収量の体内変動が大きくなる場合がある。また、治療上の薬効域が狭い薬物も多々存在する。これらの薬物においては、漠然とした画一的な薬物投与を続けると、薬物の吸収量の変動が原因で十分な治療効果を得るのが難しいことが知られている。これらの場合に、患者の症状に応じて投薬の用法や用量の設定をおこなうツールとして治療薬物モニタリング（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ， 以下「ＴＤＭ」と略記する）が知られている。

ＴＤＭは、治療効果や副作用に関する因子をモニタリングしながら、それぞれの患者に個別化した用法・用量を設定することである。ＴＤＭは、必ずしも全ての薬物に対して実施するものではなく、例えば・治療血中濃度範囲が狭く副作用発現域と近接している薬物、・体内動態に個体差が大きい薬物、・血中濃度と薬効・副作用の発現に強い相関がある薬物、・血中濃度依存的に生じる副作用が重篤である薬物、・服薬アドヒアランスを入念に確認する必要がある薬物などがＴＤＭの対象とされる。

ＴＤＭをおこなうべき薬物の代表的なものとしては、ジギタリス製剤、テオフィリン製剤、不整脈用剤、抗てんかん剤、抗生物質（アミノ配糖体系、グリコペプチド系、トリアゾール系など）、免疫抑制剤、サリチル酸系製剤、メトトレキサート、ハロペリドール製剤、ブロムペリドール製剤、リチウム製剤、イマチニブ、エベロリムスが挙げられる（非特許文献１）。また、抗がん剤などの治療濃度域が狭く、薬理活性の高い、副作用が重篤になるおそれが高い薬物にも、それぞれの患者に個別化した用量調節が求められる。

これらの薬物において、それぞれの患者に個別化した用法・用量を設定するためには、調剤の際に市販製剤を粉砕（錠剤の場合）又は脱カプセル化（硬カプセル剤の場合）し、必要に応じて乳糖などで賦形及び混和した後、服用量を秤量し、自動分包機で分包しているのが現状である。これらの作業は煩雑で生産性に劣り、薬物治療における効率性、適正性、迅速性、適時性などを低下させるばかりでなく、調剤作業者を高薬理活性成分に曝露させてしまうおそれがあり、労働安全上の懸念もある。また、調剤時のヒューマンエラーが発生した場合は、薬物の溶出性や安定性が変化することによって、期待された有効性を発揮しなくなるおそれがあり、患者の医療上の利益を損なうことに繋がる場合もある（非特許文献２）。

更に、これらの薬物を服用する患者は、嚥下能力の低下、又は摂食・嚥下障害を抱えている場合も多い。例えば、てんかんは、嚥下能力の低い小児及び高齢者の有病率が高く、また精神活動の低下により摂食・嚥下障害を有しているとの報告がある。免疫抑制剤を服用する患者は、嚥下能力が低下している６５歳以上の高齢者に多く、更に臓器移植手術前後の放射線療法により重度の口腔内障害を併発していることもあることから、摂食と嚥下に困難を抱えている場合がある。同様に抗がん剤治療は、主に薬物の副作用から口腔内乾燥、味覚障害、食欲低下、嘔気嘔吐、易感染症を引き起こす場合があり、摂食・嚥下障害を伴うことがある。このように、それぞれの患者に個別化した用法・用量を設定する必要のある薬物には、通常の薬物以上に服薬アドヒアランスへの適用性の向上が求められている（非特許文献３）。

一方、これらの薬物の中には難水溶性薬物も数多く含まれており、溶出性の改善に伴う生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）の向上が常に課題とされ、固体分散体、ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ、塩形成、Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ（共結晶）、メカノフュージョン、シクロデキストリンによる包接などの製剤技術の応用による解決が試みられている。しかしながら、これらの製剤技術は、それぞれ課題や問題点を抱えているばかりか、溶出性の改善のために大量の賦形剤を用いる必要があることから製剤サイズの肥大化をもたらす場合が多いため、患者に大型の製剤を頻回服用することを強いる場合が多かった。結果として、服用を継続することが難しくなり、患者の医療上の利益を損なうことに繋がっている。

このように、個々の患者に個別化した用法・用量を設定する必要のある薬物においては、服薬アドヒアランス及び生物学的利用能の両立が常に望まれてきたにもかかわらず、この両立を達成した例が存在しないのが現状である。

服薬アドヒアランスや生物学的利用能を向上させるために利用された既存技術としては、下記の特許文献１〜８に例示されたシームレスカプセルによる製剤化が知られている。通常のシームレスカプセルは、二重ノズルを用いて、外側のノズルから水溶性の皮膜液、内側のノズルから油性の内容液を、水性の皮膜液と相溶性のない冷却媒体中に同時に滴下し、界面張力を利用して製造される製剤である。特許文献１（特許第５７８８２５６号公報）では、水溶性薬物を油性基剤に溶解して内容液としシームレスカプセルに製する方法が開示されている。難水溶性薬物の場合には、特許文献１と同様に油性基剤に溶解すると、特に分配係数ｌｏｇＰが大きな正の値である薬物の場合は油性基剤にトラップされて溶出されなくなるため、体内吸収量が減って治療的効果を損なうおそれがある。

特許文献２（特許第５７５０２７８号公報）には、難水溶性薬物を親水性基剤に溶解させたのち、３層からなる多層のシームレスカプセルに製する方法が開示されているが、この方法では三重ノズルという特殊な設備が必要となり、また工程管理及び品質管理等が煩雑化するなど生産性の点に問題がある。また、特許文献３（特開２００２−２５５７９３号公報）には、風味の強い水溶性成分をゼラチン水溶液中に溶解又は懸濁混合して粒子状に形成することで異味異臭をマスキングする方法が開示されているが、これは薬物の溶出性を調節することを意図した方法ではない。

また、特許文献４（特許第５６４００７９号公報）では、エマルジョン化した難水溶性薬物を固形のミニビーズ（粒子状製剤）に成形することにより溶出性を調節する方法が開示されているが、溶出性向上のために親水性陰イオン性界面活性剤の使用を必須としている。一方、特許文献５（国際公開第２０１３／０３５４２３号）では、界面活性剤を使用せずに、難水溶性薬物カンデサルタンシレキセチルを固形の粒子状製剤に成形する方法が開示されており、良好な溶出性が得られたことが記載されているが、本発明者らが追試したところによると、この溶出性は溶出試験液中に含まれるポリソルベート２０（親水性非イオン性界面活性剤）の寄与によるもので、製剤の組成による寄与は小さいことが確認された。

ところで、高血圧症薬を含めた生活習慣病の治療薬では多剤服用されていることが現実あり、医療従事者及び患者は配合剤による服用数量の低減を望んでいる。この観点からみると、特許文献２及び５では、高血圧症薬であるカンデサルタンシレキセチルをシームレスカプセル化して多数の粒状カプセルに分割することにより、用量調製が容易になり服用性も向上する旨が記載されているが、多数の粒状カプセルに分割することは上記の要望に逆行することになる。

特許文献６（再表２００８／０８１８２９号）では、固体分散体技術を利用して生物学的利用能を向上させる方法が開示されている。固体分散体技術は、薬物を非晶質にして担体中に分散させる手法であり、主な製造方法としては、噴霧乾燥法や加熱熔融法などが挙げられる。しかし、これらの製造方法はいずれも、製造工程が煩雑になり、工数が増えてコストの上昇を招くほか、含量低下、類縁物質の増加、経時的な溶出性の低下の懸念などが認められる。噴霧乾燥法で有機溶媒を使用した場合には、残留溶媒の懸念があり、また加熱熔融法では特殊な混練装置が必要になるなどの問題点が認められる。

上記特許文献４や特許文献７（特許第５５６７９０９号公報）、特許文献８（特許第５４９１７２４号公報）では、自己乳化技術を利用して生物学的利用能を向上させる方法が開示されており、ポリオキシル３５ヒマシ油やポリソルベート８０などのような比較的刺激性の強い界面活性剤が使用されている。更に、特許文献７では、標準製剤（アステラス製薬株式会社「プログラフカプセル５ｍｇ」）と比較し極めて良好な溶出性が得られたことが記載されているが、これは『後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン』に定められた標準製剤の溶出性に準拠しないため、後発医薬品としてのレギュレーションを満たさず、実際に治療に供される製剤としての利用性は不明である。

特許第５７８８２５６号公報 特許第５７５０２７８号公報 特開２００２−２５５７９３号公報 特許第５６４００７９号公報 国際公開第２０１３／０３５４２３号 再表２００８／０８１８２９号 特許第５５６７９０９号公報 特許第５４９１７２４号公報

「診療報酬の算定方法の一部改正に伴う実施上の留意事項について（通知） 別添１（医科点数表）」平成２４年３月５日保医発０３０５第１号 「タクロリムス固体分散体製剤の効率的な０．１ｍｇ希釈散調製方法の確立」斉藤順平ら，薬剤学Ｖｏｌ．７６（２０１６） 「嚥下障害患者における薬剤投与」富田薬品株式会社 池川登紀子，あじさいＶｏｌ．１６（２００７）

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、本発明は、用量調節が容易で服用性が高く、かつ界面活性剤を使用せずとも溶出性が最適化された、特に治療濃度域の狭い薬物の製剤化に好適な経口医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究をおこなった結果、ＴＤＭ対象薬物や抗がん剤などの薬効成分を疎水性液体中に含まれた状態とし、この薬効成分を含む疎水性液体の液滴が水溶性高分子物質及び賦形剤を含む組成物中に分散した状態の経口医薬組成物とすることにより、該経口医薬組成物の水溶液を冷却媒体中又は空気中に滴下、噴霧又は吐出して成形する簡便な方法により、粉末状乃至粒状の粒子状製剤、特に用量調節が容易で服用性が高い粒径０．５〜１０ｍｍの粒状の粒子状製剤に容易に製することができ、しかも界面活性剤を用いることなく良好な溶出性を示して十分な生物学的利用能が得られることを見い出し、本発明を完成したものである。

従って、本発明は、下記経口医薬組成物及び該組成物からなる粒子状製剤の製造方法を提供するものである。
請求項１：
（Ａ）薬効成分０．１〜２０質量部と、
（Ｂ）疎水性液体１〜１００質量部と、
（Ｃ）水溶性高分子物質１００質量部と、
（Ｄ）賦形剤１〜３００質量部と
を含有し、かつ界面活性剤を含有せず、更に上記（Ａ）薬効成分は上記（Ｂ）疎水性液体に含まれた状態であり、この（Ｂ）疎水性液体が、上記（Ｃ）水溶性高分子物質及び（Ｄ）賦形剤を含む組成物中に分散していることを特徴とする経口医薬組成物。
請求項２：
上記（Ａ）の薬効成分が、治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）対象の薬物又は抗がん剤である請求項１記載の経口医薬組成物。
請求項３：
上記（Ａ）の薬効成分が、ジゴキシン、テオフィリン、プロカインアミド、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アプリンジン、ジソピラミド、リドカイン、ピルジカイニド、プロパフェノン、メキシレチン、フレカイニド、キニジン、コハク酸シベンゾリン、アミオダロン、ピルメノール、ベプリジル、フェノバルビタール、ニトラゼパム、プリミドン、ジアゼパム、フェニトイン、カルバマゼピン、ゾニサミド、エトスクシミド、アセタゾールアミド、クロバザム、バルプロ酸ナトリウム、トリメタジオン、クロナゼパム、スルチアム、ガバペンチン、レベチラセタム、トピラマート、ラモトリギン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、アルベカシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ボリコナゾール、シクロスポリン、タクロリムス、エベロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、サリチル酸、メトトレキサート、ハロペリドール、ブロムペリドール、炭酸リチウム、イマチニブから選ばれる１種又は併用可能な２種以上のＴＤＭ対象薬物、又は、シクロフォスアミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、カルムスチン、ストレプトゾシン、ベンダムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ノギテカン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ボルテゾミブ、シロリムス、テムシロリムスから選ばれる１種又は併用可能な２種以上の抗がん剤である請求項２記載の経口医薬組成物。
請求項４：
上記（Ｂ）の疎水性液体が、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、オクチルデシルトリグリセリド、オレイン酸、クエン酸トリエチル、ジメチルポリシロキサン、シンナムアルデヒド、中鎖モノ・ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピペロニルブトキシド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ミリスチン酸オクチルドデシル、酪酸エチルから選択される１種又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
請求項５：
上記（Ｃ）の水溶性高分子物質が、ゼラチン、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、寒天から選択される１種又は２種以上である請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
請求項６：
上記（Ｄ）の賦形剤が、イソマルト、エリスリトール、キシリトール、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、還元パラチノース、還元水アメ、粉末還元麦芽糖水アメから選択される１種又は２種以上である請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
請求項７：
請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物からなる粉末状乃至粒状の粒子状製剤を製造する方法であり、
水に上記（Ｃ）水溶性高分子物質１００質量部と（Ｄ）賦形剤１〜３００質量部とを溶解させて水溶性高分子水溶液を調製すると共に、上記（Ｂ）疎水性液体１〜１００質量部に（Ａ）薬効成分０．１〜２０質量部を溶解又は分散させて薬効成分溶液を調製し、
この薬効成分溶液を上記水溶性高分子水溶液に混合して、上記（Ａ）薬効成分を含む上記（Ｂ）疎水性液体が該水溶性高分子水溶液中に分散した状態の混合水溶液を得、
この混合水溶液を、該水溶液と相溶性のない冷却媒体中又は空気中に滴下、噴霧又は吐出して粉末状乃至粒状の粒子状に成形し、水分量が１〜２０質量％となるように乾燥させることを特徴とする粒子状製剤の製造方法。
請求項８：
上記経口医薬組成物の水溶液を、該水溶液と相溶性のない冷却媒体中に滴下して成形して、粒径０．５〜１０ｍｍの粒状に製する請求項７記載の粒子状製剤の製造方法。

本発明によれば、用量調節が容易で服用性が高く、かつ溶出性が最適化された、特に治療濃度域の狭い薬物の製剤化に好適な経口医薬組成物を比較的簡便な方法により容易に得ることができる。また、服用する患者にとっては服薬アドヒアランスの向上が期待でき、また調剤現場にとっては調剤作業の簡略化や省略が期待できる。

実施例８において調製した「混合液」示す顕微鏡写真である。 実施例１１Ａにおいて調製した「混合液」示す顕微鏡写真である。 比較例１Ａにおいて調製した「混合液」示す顕微鏡写真である。 比較例７において調製した「混合液」示す顕微鏡写真である。 ｐＨ１．２の試験液による溶出試験の結果を示すグラフである。 ｐＨ５．０の試験液による溶出試験の結果を示すグラフである。 ｐＨ６．８の試験液による溶出試験の結果を示すグラフである。 水による溶出試験の結果を示すグラフである。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の経口医薬組成物は、上記のとおり、（Ａ）薬効成分０．１〜２０質量部と、（Ｂ）疎水性液体５〜１００質量部と、（Ｃ）水溶性高分子物質１００質量部と、（Ｄ）賦形剤１〜３００質量部とを含有し、かつ界面活性剤を含有しないものであり、上記（Ａ）薬効成分を含む（Ｂ）疎水性液体が上記（Ｃ）水溶性高分子物質及び（Ｄ）賦形剤を含む組成物中に分散したものである。

上記（Ａ）薬効成分としては、特に制限は無く、経口投与可能な薬剤であればいずれのものを用いることができるが、特に上述した治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）対象の薬物や抗がん剤に対して好適に適用することができる。この場合、特に制限されるものではないが、ＴＤＭ対象薬物としては、ジゴキシン、テオフィリン、プロカインアミド、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アプリンジン、ジソピラミド、リドカイン、ピルジカイニド、プロパフェノン、メキシレチン、フレカイニド、キニジン、コハク酸シベンゾリン、アミオダロン、ピルメノール、ベプリジル、フェノバルビタール、ニトラゼパム、プリミドン、ジアゼパム、フェニトイン、カルバマゼピン、ゾニサミド、エトスクシミド、アセタゾールアミド、クロバザム、バルプロ酸ナトリウム、トリメタジオン、クロナゼパム、スルチアム、ガバペンチン、レベチラセタム、トピラマート、ラモトリギン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、アルベカシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ボリコナゾール、シクロスポリン、タクロリムス、エベロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、サリチル酸、メトトレキサート、ハロペリドール、ブロムペリドール、炭酸リチウム、イマチニブなどが例示され、これらの１種又は併用可能な２種以上を用いることができる。

また、抗がん剤としては、シクロフォスアミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、カルムスチン、ストレプトゾシン、ベンダムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ノギテカン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ボルテゾミブ、シロリムス、テムシロリムスなどが例示され、これらの１種又は併用可能な２種以上を用いることができる。

この（Ａ）薬効成分の配合量は、上記とおり（Ｃ）水溶性高分子物質１００質量部に対して、０．１〜２０質量部であり、好ましくは０．５〜１０質量部、より好ましくは１〜５質量部である。（Ａ）薬効成分の配合量が０．１質量部未満であると、（Ａ）薬効成分の種類にもよるが適量投与によって十分な治療効果を得ることが困難となって医薬品としての有用性に劣るものとなる。一方２０質量部を超えると、（Ａ）薬効成分の（Ｂ）疎水性液体に対する溶解度にもよるが、（Ｂ）疎水性液体の配合量が多くなり、組成物の成形性が低下して例えば粒子状の形態に成形することが困難になるなどの不都合を生じる場合がある。

上記（Ｂ）疎水性液体は、上記（Ａ）の薬効成分を良好に溶解又は分散することができる界面活性剤ではない疎水性の液体であればよい。この場合、この（Ｂ）疎水性液体における「疎水性」とは、後述する（Ｃ）水溶性高分子物質及び（Ｄ）賦形剤を含む水系組成物に溶解することなく、（Ａ）の薬効成分を含んだ液粒の状態で分散するものであればよい。より具体的には、例えば２０℃で液体であり、かつ２０℃における水への溶解度が１０質量％以下のものであれば上記（Ｂ）の疎水性液体として用いることができる。この「疎水性」が不十分であると、上記（Ａ）薬効成分を含んだ状態で組成物中に分散した状態を維持することが困難となり、（Ａ）薬効成分の全部又は多くが結晶状態で組成物中に含まれた状態となって、本発明の目的を達成することができない。

この（Ｂ）疎水性液体として具体的には、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、オクチルデシルトリグリセリド、オレイン酸、クエン酸トリエチル、ジメチルポリシロキサン、シンナムアルデヒド、中鎖モノ・ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピペロニルブトキシド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ミリスチン酸オクチルドデシル、酪酸エチルなどを例示することができ、これらの１種又は２種以上を好適に使用することができる。

この（Ｂ）疎水性液体の配合量は、上記とおり（Ｃ）水溶性高分子物質１００質量部に対して、１〜１００質量部であり、好ましくは１〜５０質量部、より好ましくは１０〜３０質量部である。（Ｂ）疎水性液体の配合量が１質量部未満であると、上記（Ａ）の薬効成分の配合量にもよるが該薬効成分をこの（Ｂ）疎水性液体中に良好に包含しておくことができず、該薬効成分の多くが直接組成物中に存在する状態となり、このような状態となると薬効成分の溶出性が低下することとなる。一方１００質量部を超えると、上記のとおり組成物の成形性が低下して例えば粒子状の形態に成形することが困難になる。

上記（Ｃ）水溶性高分子物質は、上記（Ｄ）賦形剤と共に本発明経口医薬組成物の基剤となるものであり、その役割を果たすことができるものであればよく、適宜選択して用いればよい。具体的には、特に制限されるものではないが、例えばゼラチン、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、寒天などを例示することができ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。

また、上記（Ｄ）賦形剤としては、公知の材料から適宜選択して用いることができ、特に制限されるものではないが、例えばイソマルト、エリスリトール、キシリトール、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、還元パラチノース、還元水アメ、粉末還元麦芽糖水アメなどを例示することができ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。

この（Ｄ）賦形剤の配合量は、上記（Ｃ）水溶性高分子物質１００質量部に対して１〜３００質量部、好ましくは５０〜２００質量部、より好ましくは１００〜１７０質量部であり、この範囲で経口医薬組成物の形態や賦形剤の種類に応じて適宜設定すればよい。配合量が１質量部未満であると、成形性が低下して例えば粒子状に良好に成形することが困難になる、溶出性が低く（Ａ）薬効成分の治療効果が十分に得られないおそれがあるなどの不都合を生じる場合がある。一方、３００質量部を超えると組成物成形時の流動性が低下して、組成物の調製が困難になったり、成形法や剤形によっては所望の形態に成形することが困難となる。

本発明の経口医薬組成物は、例えば粉末状乃至粒状の粒子状製剤とする場合には、特に他の添加剤を必要とせず、通常上記（Ａ）〜（Ｄ）の４成分と水とからなる粒子状製剤とされるが、剤形等に応じて、本発明の目的を逸脱しない範囲で公知の添加剤を配合してもよい。例えば、甘味料、着色料、保存料、滑沢剤、増粘剤、安定剤、酸化防止剤、漂白剤、香料、酸味料、調味料、ｐＨ調整剤、その他の各種製造用剤などを適量配合することができる。

ここで、本発明の経口医薬組成物においては、界面活性剤を含有しないことを特徴とする。この場合、本発明において「界面活性剤を含有しない」とは、
（１）界面活性作用を有する成分を経口医薬組成物に一切含有しない場合、並びに、
（２）界面活性作用を有する成分を経口医薬組成物に含有する場合であっても、その含有量が、（Ｃ）水溶性高分子物質及び（Ｄ）賦形剤を含む水系組成物における（Ｂ）疎水性液体の分散状態を有意に変化させる量に満たない場合をいう。

上記（２）における「疎水性液体の分散状態を有意に変化させる量」とは、例えば、後述の方法により調製した混合水溶液中の（Ｂ）疎水性液体の液粒の最大直径を顕微鏡で観察したときに、当該成分を添加しない場合に比較して（Ｂ）疎水性液体の液粒の最大直径を２０％以上変化させる量を指す。すなわち、「界面活性剤を含有しない」とは、（Ｂ）疎水性液体の混合水溶液における分散状態を有意に変化させない量であれば、本発明の経口医薬組成物に界面活性作用を有する成分が含有されていることを許容するものである。つまり、本発明においては、界面活性作用を有する成分を含有していても実質的な界面活性作用を発揮するだけの含有量に満たない場合には、その成分は界面活性剤ではないとするものである。

より具体的に説明すれば、これらに限られるものではないが、「医薬品添加物辞典２０１６（薬事日報社）」において用途に「界面活性剤」と記載のある医薬品添加物を界面活性剤として有効量添加した場合には、本発明における「界面活性剤」に該当する。例えば、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、コレステロール、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、セタノール、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マロゴール４００、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールなどを有効量添加した場合である。

本発明の経口医薬組成物は、上述のように、上記（Ａ）薬効成分を含む（Ｂ）疎水性液体が上記（Ｃ）水溶性高分子物質及び（Ｄ）賦形剤を含む組成物中に分散した状態に調製されるものであり、その調製方法に制限はないが、例えば下記の方法により、粉末状乃至粒状の粒子状製剤とすることが好ましく、この方法によれば、用量調節が容易で服用性が高くＴＤＭ対象薬物や抗がん剤に好適な粒径０．５〜１０ｍｍの粒状の粒子状製剤を容易に製造することができる。

即ち、まず、水に上記（Ｃ）水溶性高分子物質１００質量部と（Ｄ）賦形剤１〜３００質量部とを溶解した水溶性高分子水溶液を調製し、また上記（Ｂ）疎水性液体１〜１００質量部に（Ａ）薬効成分０．１〜２０質量部を溶解又は分散させて薬効成分溶液を調製する。そして、この薬効成分溶液を上記水溶性高分子水溶液に混合して、上記（Ａ）薬効成分を含む上記（Ｂ）疎水性液体が該水溶性高分子水溶液中に分散した状態の混合水溶液を得、この混合水溶液を、該水溶液と相溶性のない冷却媒体中又は空気中に滴下、噴霧又は吐出して粉末状乃至粒状の粒子状に成形し、水分量が１〜２０質量％となるように乾燥させる方法により、上記本発明の経口医薬組成物からなる粉末状乃至粒状の粒子状製剤を得ることができる。

この場合、上記混合水溶液を、該水溶液と相溶性のない冷却媒体中に滴下する成形法を採用することにより、粒径０．５〜１０ｍｍ、好ましくは１〜５ｍｍ、より好ましくは２〜４ｍｍの粒状に容易に製することができ、用量調節が容易で服用性が高くＴＤＭ対象薬物や抗がん剤に好適な粒子状製剤を容易に得ることができるものである。

以下、実施例，比較例を示し、本発明をより具体的に示すが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。

［実施例１］
精製水７．７３８ｇにゼラチン２．４９６ｇ及びラクチトール２．４９６ｇを加え、５５〜６５℃で加温して、ゼラチン及びラクチトールを溶解させ、「ゼラチン水溶液」（水溶性高分子水溶液）を得た。一方、フタル酸ジエチル２．２４７ｇにシロリムス０．０２２ｇを加え、５５〜６５℃で加温してシロリムスを溶解させ、「薬効成分溶液」を得た。「ゼラチン水溶液」を５５〜６５℃で攪拌しながら「薬効成分溶液」を徐々に加えて、「混合液」（混合水溶液）を得た。この「混合液」は、シロリムスを完全に溶解したフタル酸ジエチルの液滴が、「ゼラチン水溶液」中に均一に分散されたものであった。

上記「混合液」を１０〜１５℃に冷却した２５０ｍＬの中鎖脂肪酸トリグリセリド中に２５〜４０ｍｇずつ滴下して粒状に固化させ、５分後に回収した。回収した未乾燥粒子の総質量は１３．５ｇだった。この未乾燥粒子を１０〜２０℃下（相対湿度２０〜４０％）で１６時間風乾して経口医薬組成物の粒子状製剤を得た。このとき、上記乾燥処理によって総質量が３８．６質量％に相当する５．２１ｇ減量し、８．２９ｇとなっていた。この粒子状製剤の乾燥減量は１２．０％であり、１粒当たりの質量は平均２０．１ｍｇ（水分量：約１３．０質量％）、粒径は２．６〜３．３ｍｍであった。

［実施例２］
精製水８．６７２ｇにキサンタンガム０．０１１ｇ及びローカストビーンガム０．０１１ｇを加え、７５〜８０℃で加温して、キサンタンガム及びローカストビーンガムを溶解させ、室温で２時間放冷した。この水溶液に、ゼラチン２．１６８ｇ及びラクチトール２．１６８ｇを加え、５５〜６５℃で加温して、ゼラチン及びラクチトールを溶解させ、「ゼラチン水溶液」を得た。一方、モノカプリル酸プロピレングリコール１．９５１ｇにシロリムス０．０２０ｇを加え、５５〜６５℃で加温してシロリムスを溶解させ、「薬効成分溶液」を得た。「ゼラチン水溶液」を５５〜６５℃で攪拌しながら「薬効成分溶液」を徐々に加えて、「混合液」を得た。この「混合液」は、シロリムスを完全に溶解したモノカプリル酸プロピレングリコールの液滴が、「ゼラチン水溶液」中に均一に分散されたものであった。

この「混合液」を１０〜１５℃に冷却した２５０ｍＬの中鎖脂肪酸トリグリセリド中に２５〜４０ｍｇずつ滴下して固化させ、５分後に回収した。回収した未乾燥粒子の総質量は１３．２ｇだった。この未乾燥粒子を１０〜２０℃下（相対湿度２０〜４０％）で１６時間風乾して経口医薬組成物の粒子状製剤を得た。このとき、上記乾燥処理によって総質量が４５．３質量％に相当する５．９８ｇ減量し、７．２２ｇとなっていた。この粒子状製剤の乾燥減量は１１．７％であり、１粒当たりの質量は平均１９．５ｍｇ（水分量：約１２．５質量％）、粒径は２．５〜３．１ｍｍであった。

［実施例３］
実施例１の「ゼラチン水溶液」において、精製水７．１８１ｇ、ゼラチン２．６８８ｇ及び還元水アメ３．８４０ｇを用い、かつ「薬効成分溶液」において、カルバマゼピン０．０４２ｇとフタル酸ジエチル１．２５０ｇを用いたこと以外は実施例１と同様に調製して、粒子状製剤７．６７ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は１０．５％であり、１粒当たりの質量は平均２１．３ｍｇ（水分量：約１１．２質量％）、粒径は２．８〜３．４ｍｍであった。

［実施例４］
実施例３の「薬効成分溶液」において、フタル酸ジエチルに代えて、クエン酸トリエチルを用いたこと以外は実施例３と同様に調製して、粒子状製剤７．８３ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は１０．８％であり、１粒当たりの質量は平均２１．０ｍｇ（水分量：約１１．５質量％）、粒径は２．９〜３．４ｍｍであった。

［実施例５］
実施例３の「薬効成分溶液」において、フタル酸ジエチルに代えて、オレイン酸を用いたこと以外は実施例３と同様に調製して、粒子状製剤７．４５ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は１０．０％であり、１粒当たりの質量は平均２０．３ｍｇ（水分量：約１０．８質量％）、粒径は２．８〜３．３ｍｍであった。

［実施例６］
実施例１の「ゼラチン水溶液」において、精製水７．３８１ｇ、ゼラチン２．３８１ｇ及びラクチトール３．９６８ｇを用い、かつ「薬効成分溶液」において、シクロスポリン０．４２３ｇとモノカプリル酸プロピレングリコール０．８４７ｇを用いたこと以外は実施例１と同様に調製して、粒子状製剤８．４１ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は１２．９％であり、１粒当たりの質量は平均２３．９ｍｇ（水分量：約１２．９質量％）、粒径は２．９〜３．５ｍｍであった。

［実施例７］
実施例１の「ゼラチン水溶液」において、精製水７．２５４ｇ、ゼラチン２．３４０ｇ及びラクチトール３．９００ｇを用い、かつ「薬効成分溶液」において、シクロスポリン０．４３０ｇとオレイン酸１．０７６ｇを用いたこと以外は実施例１と同様に調製して、粒子状製剤８．１３ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は１１．１％であり、１粒当たりの質量は平均２２．８ｍｇ（水分量：約１１．９質量％）、粒径は２．８〜３．４ｍｍであった。

［実施例８］
実施例１の「ゼラチン水溶液」において、精製水７．１２２ｇ、ゼラチン２．２９８ｇ及びラクチトール３．８２９ｇを用い、かつ「薬効成分溶液」において、シクロスポリン０．４３８ｇとクエン酸トリエチル１．３１３ｇを用いたこと以外は実施例１と同様に調製して、粒子状製剤８．３８ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は１１．１％であり、１粒当たりの質量は平均２２．８ｍｇ（水分量：約１２．５質量％）、粒径は２．８〜３．４ｍｍであった。本例の調製における上記「混合液」の顕微鏡写真を図１に示す。図１のとおり、シクロスポリンを完全に溶解したクエン酸トリエチルの液滴が、「ゼラチン水溶液」中に均一に分散された「混合液」であることが確認された。

［実施例９］
実施例１の「ゼラチン水溶液」において、精製水７．５２９ｇ、ゼラチン２．８１８ｇ及び還元水アメ４．０２６を用い、かつ「薬効成分溶液」において、エベロリムス０．０３９ｇと中鎖脂肪酸トリグリセリド０．５８８ｇを用いたこと以外は実施例１と同様に調製して、粒子状製剤７．５４ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は１０．０％であり、１粒当たりの質量は平均１９．８ｍｇ（水分量：約１１．１質量％）、粒径は２．８〜３．３ｍｍであった。

［実施例１０］
実施例９の「薬効成分溶液」において、中鎖脂肪酸トリグリセリドに代えて、ピペロニルブトキシドを用いたこと以外は実施例１０と同様に調製して、粒子状製剤７．３１ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は９．７０％であり、１粒当たりの質量は平均１９．１ｍｇ（水分量：約１０．５質量％）、粒径は２．８〜３．２ｍｍであった。

［実施例１１Ａ］
実施例１の「ゼラチン水溶液」において、精製水８．７５７ｇ、ゼラチン２．８２５ｇ及び粉末還元麦芽糖水アメ２．８２５ｇを用い、かつ「薬効成分溶液」において、タクロリムス水和物０．０３９ｇとクエン酸トリエチル０．５５５ｇを用いたこと以外は実施例１と同様に調製して、粒子状製剤７．４２ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は９．４０％であり、１粒当たりの質量は平均１８．９ｍｇ（水分量：約１０．３質量％）、粒径は２．９〜３．２ｍｍであった。本例の調製における「混合液」の顕微鏡写真を図２に示す。図２のとおり、タクロリムス水和物を完全に溶解したクエン酸トリエチルの液滴が、「ゼラチン水溶液」中に均一に分散された「混合液」であることが確認された。

［実施例１１Ｂ］
実施例１１Ａの「ゼラチン水溶液」において、精製水８．２８０ｇ、ゼラチン２．６７１ｇ及び粉末還元麦芽糖水アメ２．６７１ｇを用い、かつ「薬効成分溶液」において、タクロリムス水和物０．０４２ｇとクエン酸トリエチル１．３３６ｇを用いたこと以外は実施例１１Ａと同様に調製して、粒子状製剤７．２１ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は９．００％であり、１粒当たりの質量は平均１９．２ｍｇ（水分量：約９．８０質量％）、粒径は２．９〜３．２ｍｍであった。

［実施例１２］
実施例１１Ａの「薬効成分溶液」において、クエン酸トリエチルに代えて、トリアセチン用いたこと以外は実施例１１Ａと同様に調製して、粒子状製剤７．３７ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は９．５０％であり、１粒当たりの質量は平均１９．３ｍｇ（水分量：約１０．７質量％）、粒径は２．９〜３．３ｍｍであった。

［実施例１３］
実施例１１Ａの「薬効成分溶液」において、クエン酸トリエチルに代えて、ブチルフタリルブチルグリコレートを用いたこと以外は実施例１１Ａと同様に調製して、粒子状製剤７．２７ｇを得た。この粒子状製剤の乾燥減量は１０．３％であり、１粒当たりの質量は平均１９．９ｍｇ（水分量：約１１．１質量％）、粒径は２．８〜３．３ｍｍであった。

［比較例１Ａ］
精製水９．０９５ｇにゼラチン２．９３４ｇ及び粉末還元麦芽糖水アメ２．９３４ｇを加え、５５〜６５℃で加温してゼラチン及び粉末還元麦芽糖水アメを溶解させ、「ゼラチン水溶液」を得た。この「ゼラチン水溶液」を５５〜６５℃で攪拌しながらタクロリムス水和物０．０３７ｇを徐々に加えて、「混合液」を得た。この「混合液」の顕微鏡写真を図３に示す。図３のとおり、この「混合液」は、タクロリムス水和物の結晶物が、「ゼラチン水溶液」に溶解せず分散されたものであることが確認された。

この「混合液」を１０〜１５℃に冷却した２５０ｍＬの中鎖脂肪酸トリグリセリド中に２５〜４０ｍｇずつ滴下して固化させ、５分後に回収した。回収した未乾燥粒子の総質量は１３．４ｇだった。この未乾燥粒子を１０〜２０℃下（相対湿度２０〜４０％）で１６時間風乾して経口医薬組成物の粒子状製剤を得た。このとき、上記乾燥処理によって総質量が４９．１質量％に相当する６．５８ｇ減量し、６．８２ｇとなっていた。この粒子状製剤の乾燥減量は１０．２％であり、１粒当たりの質量は平均１８．９ｍｇ（水分量：約１１．５質量％）、粒径は２．８〜３．２ｍｍであった。

［比較例１Ｂ］
精製水９．０８１ｇにゼラチン２．９２９ｇ及び粉末還元麦芽糖水アメ２．９２９ｇを加え、５５〜６５℃で加温してゼラチン及び粉末還元麦芽糖水アメを溶解させ、「ゼラチン水溶液」を得た。一方、クエン酸トリエチル０．０２３ｇ（上記ゼラチン１００質量部に対して約０．８質量部）にタクロリムス水和物０．０３７ｇを加え、５５〜６５℃で３０分間加温したが、タクロリムス水和物の溶け残りが認められた。「ゼラチン水溶液」を５５〜６５℃で攪拌しながら、前記のタクロリムス水和物とクエン酸トリエチルの分散液を加えて「混合液」を得た。この「混合液」を顕微鏡で観察したところ、タクロリムス水和物が溶解したクエン酸トリエチルの液滴とタクロリムス水和物の結晶物の両方が「ゼラチン水溶液」中に分散している様子が認められた。

この「混合液」を１０〜１５℃に冷却した２５０ｍＬの中鎖脂肪酸トリグリセリド中に２５〜４０ｍｇずつ滴下して固化させ、５分後に回収した。回収した未乾燥粒子の総質量は１３．５ｇだった。この未乾燥粒子を１０〜２０℃下（相対湿度２０〜４０％）で１６時間風乾して経口医薬組成物の粒子状製剤を得た。このとき、上記乾燥処理によって
総質量が４９．３質量％に相当する６．６６ｇ減量し、６．８４ｇとなっていた。この粒子状製剤の乾燥減量は１０．０％であり、１粒当たりの質量は平均１９．２ｍｇ（水分量：約１１．２質量％）、粒径は２．７〜３．２ｍｍであった。

［比較例１Ｃ］
精製水７．２４２ｇにゼラチン２．３３６ｇ及び粉末還元麦芽糖水アメ２．３３６ｇを加え、５５〜６５℃で加温して、ゼラチン及び粉末還元麦芽糖水アメを溶解させ、「ゼラチン水溶液」を得た。一方、クエン酸トリエチル３．０３７ｇ（上記ゼラチン１００質量部に対して約１３０質量部）にタクロリムス水和物０．０４８ｇを加え、５５〜６５℃で加温してタクロリムス水和物を溶解させ、「薬効成分溶液」を得た。「ゼラチン水溶液」を５５〜６５℃で攪拌しながら「薬効成分溶液」を徐々に加えて、「混合液」を得た。この「混合液」は、タクロリムス水和物を完全に溶解したクエン酸トリエチルの液滴が、「ゼラチン水溶液」中に均一に分散されたものであった。

この「混合液」を１０〜１５℃に冷却した２５０ｍＬの中鎖脂肪酸トリグリセリド中に２５〜４０ｍｇずつ滴下して６０分後に回収したが、固化していなかったため粒子状製剤を得ることはできなかった。

［比較例２］
精製水８．７５７ｇにゼラチン２．８２５ｇ及び粉末還元麦芽糖水アメ２．８２５ｇを加え、５５〜６５℃で加温して、ゼラチン及び粉末還元麦芽糖水アメを溶解させ、「ゼラチン水溶液」を得た。一方、ポリオキシル３５ヒマシ油（界面活性剤）０．５５５ｇにタクロリムス水和物０．０３９ｇを加え、５５〜６５℃で加温してタクロリムス水和物を溶解させ、「薬効成分溶液」を得た。「ゼラチン水溶液」を５５〜６５℃で攪拌しながら「薬効成分溶液」を徐々に加えて、「混合液」を得た。この「混合液」は、タクロリムス水和物を完全に溶解したポリオキシル３５ヒマシ油の液滴が、「ゼラチン水溶液」中に均一に分散されたものであった。

この「混合液」を１０〜１５℃に冷却した２５０ｍＬの中鎖脂肪酸トリグリセリド中に２５〜４０ｍｇずつ滴下したが、中鎖脂肪酸トリグリセリドに混和して球形に固化しなかったため、粒子状製剤を得ることは出来なかった。

［比較例３］
精製水８．７５７ｇにゼラチン２．８２５ｇ及び粉末還元麦芽糖水アメ２．８２５ｇを加え、５５〜６５℃で加温して、ゼラチン及び粉末還元麦芽糖水アメを溶解させ、「ゼラチン水溶液」を得た。一方、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（界面活性剤）０．５５５ｇにタクロリムス水和物０．０３９ｇを加え、５５〜６５℃で加温してタクロリムス水和物を溶解させ、「薬効成分溶液」を得た。「ゼラチン水溶液」を５５〜６５℃で攪拌しながら「薬効成分溶液」を徐々に加えたところ、「混合液」にタクロリムス水和物の結晶物の析出が確認された。また、この「混合液」を１０〜１５℃に冷却した２５０ｍＬの中鎖脂肪酸トリグリセリド中に２５〜４０ｍｇずつ滴下したが、中鎖脂肪酸トリグリセリドに混和して球形に固化しなかったため、粒子状製剤を得ることはできなかった。

［比較例４］
比較例３の「薬効成分溶液」において、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０に代えて、ポリソルベート８０（界面活性剤）を用いたこと以外は比較例３と同様に調製したが、比較例３と同様に、「混合液」にタクロリムス水和物の結晶物の析出が確認され、また、中鎖脂肪酸トリグリセリドに混和して球形に固化しなかったため、粒子状製剤を得ることはできなかった。

［比較例５］
比較例３の「薬効成分溶液」において、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０に代えて、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド（界面活性剤）を用いたこと以外は比較例４と同様に調製したが、比較例３と同様に、「混合液」にタクロリムス水和物の結晶物の析出が確認され、また、中鎖脂肪酸トリグリセリドに混和して球形に固化しなかったため、粒子状製剤を得ることは出来なかった。

［比較例６］
精製水８．７５７ｇにゼラチン２．８２５ｇ及び粉末還元麦芽糖水アメ２．８２５ｇを加え、５５〜６５℃で加温して、ゼラチン及び粉末還元麦芽糖水アメを溶解させ、「ゼラチン水溶液」を得た。一方、プロピレングリコール（２０℃における水への溶解度：１０質量部を超える量が均一に溶解）０．５５５ｇにタクロリムス水和物０．０３９ｇを加え、５５〜６５℃で加温してタクロリムス水和物を溶解させ、「薬効成分溶液」を得た。「ゼラチン水溶液」を５５〜６５℃で攪拌しながら「薬効成分溶液」を徐々に加えたところ、「混合液」にタクロリムス水和物の結晶物の析出が確認された。

この「混合液」を１０〜１５℃に冷却した２５０ｍＬの中鎖脂肪酸トリグリセリド中に２５〜４０ｍｇずつ滴下して固化させ、５分後に回収した。回収した未乾燥粒子の総質量は１３．８ｇだった。この未乾燥粒子を１０〜２０℃下（相対湿度２０〜４０％）で１６時間風乾して経口医薬組成物の粒子状製剤を得た。このとき、上記乾燥処理によって総質量が４５．４質量％に相当する６．２７ｇ減量して、７．５３ｇとなっていた。この粒子状製剤の乾燥減量は１１．５％であり、１粒当たりの質量は平均２０．８ｍｇ（水分量：約１３．０質量％）、粒径は２．６〜３．３ｍｍであった。

［比較例７］
比較例６の「薬効成分溶液」において、プロピレングリコールに代えて、マクロゴール４００（界面活性剤）を用いたこと以外は比較例６と同様に調製した。得られた粒子状製剤の乾燥減量は１１．３％であり、１粒当たりの質量は平均２１．０ｍｇ（水分量：約１２．４質量％）、粒径は２．７〜３．２ｍｍであった。本例の調製における「混合液」の顕微鏡写真を図４に示す。図４のとおり、比較例７と同様に「混合液」にタクロリムス水和物の結晶物の析出が確認された。

上記各実施例及び比較例にも記載があるとおり、各例での製造時における薬効成分の状態、析出の有無、成形性を下記の方法で評価した。結果を表１，２に示す。また、各例で得られた経口医薬組成物の粒子状製剤につき、下記方法で溶出試験を実施して溶出性を評価した。結果を表１，２に示す。

［薬効成分の状態］
上記各実施例及び比較例において、「薬効成分溶液」の調製工程で、薬効成分に疎水性液体を添加して攪拌し５５〜６５℃で３０分間加温後に、薬効成分が溶解したかを目視で観察し、薬効成分の状態を評価した。結果を表１，２に示す。表中の評価記号の意味は下記のとおりである。
○：溶解していた。
×：不要物が認められた。
−：薬効成分溶液を調製せず。

［析出の有無］
上記各実施例及び比較例において、「混合液」について薬効成分の析出が認められるかを顕微鏡で観察した。結果を表１，２に示す。表中の評価記号の意味は下記のとおりである。
○：薬効成分の析出が確認されなかった。
×：薬効成分の析出が確認された。

［成形性］
上記各実施例及び比較例において、粒子状製剤調製時に「混合液」から粒子状製剤が成形可能であるか判定した。結果を表１，２に示す。表中の評価記号の意味は下記のとおりである。
○：成形可能であった。
×：成形することができなかった。

［溶出性］
上記実施例１〜１３及び比較例１Ａ、１Ｂ及び比較例６、７で得られた粒子状製剤につき、薬効成分に応じて下記条件で溶出性試験を実施し、規定時間にベッセル中の製剤、薬効成分が残存しているかを目視で観察した。結果を表１，２に示す。表中の評価記号の意味は下記のとおりである。
○：粒子状製剤と薬効成分の残存物は認められなかった。
×：粒子状製剤と薬効成分の残存物が認められた。
−：粒子状製剤を製することができなかったため溶出性試験を実施できなかった。

＜試験条件＞
（実施例１、２（成分：シロリムス））
試験方法：溶出試験第２法（パドル法）
試験液：０．４％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液、５００ｍＬ、３７℃
回転数：１００ｒｐｍ
投入量：１ｍｇ（シロリムスとして）
評価時間：６０分

（実施例３〜５（成分：カルバマゼピン））
試験方法：溶出試験第２法（パドル法）
試験液：水、９００ｍＬ、３７℃
回転数：７５ｒｐｍ
投入量：２００ｍｇ（カルバマゼピンとして）
評価時間：４５分

（実施例６〜８（成分：シクロスポリン））
試験方法：溶出試験第２法（パドル法）
試験液：水、９００ｍＬ、３７℃
回転数：５０ｒｐｍ
投入量：５０ｍｇ（シクロスポリンとして）
評価時間：４５分

（実施例９〜１０（成分：エベロリムス））
試験方法：溶出試験第２法（パドル法）
試験液：水、９００ｍＬ、３７℃
回転数：５０ｒｐｍ
投入量：１０ｍｇ（エベロリムスして）
評価時間：６０分

（実施例１１Ａ〜１３、比較例１Ａ、１Ｂ及び比較例６、７（成分：タクロリムス水和物））
試験方法：溶出試験第２法（パドル法）
試験液：水、９００ｍＬ、３７℃
回転数：１００ｒｐｍ
投入量：５ｍｇ（タクロリムスとして）
評価時間：４５分

上記表１，２のとおり、本発明の経口医薬組成物によれば、粒径０．５〜１０ｍｍの粒子状製剤を容易に得ることができ、しかも得られた経口医薬組成物の粒子状製剤は、薬効成分の溶出性に優れるものであることが確認された。

［タクロリムス水和物配合粒子状製剤の溶出試験］
薬効成分としてタクロリムス水和物を配合した上記実施例１１Ａ、比較例１Ａ及び比較例７の各粒子状製剤並びに標準製剤（アステラス製薬株式会社「プログラフカプセル５ｍｇ」）について、下記条件で溶出試験を実施した。結果を図５〜８に示す。なお、比較例１Ａ及び比較例７は、水のみで溶出試験を実施した。

＜試験条件＞
試験液：各試験液とも９００ｍＬ、３７℃
（１）ｐＨ１．２（日本薬局方溶出試験第１液）
（２）ｐＨ５．０（薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）
（３）ｐＨ６．８（日本薬局方溶出試験第２液）
（４）水
回転数：５０ｒｐｍ
投入量：５ｍｇ（タクロリムスとして）
試験方法：溶出試験第２法（パドル法）により上記条件で溶出試験を開始してから１５、３０、６０、１２０分の各時点において試験液を採取し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液１ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを採取して、これをエタノールで２倍に希釈し、試料溶液とした。

＜分析条件＞
高速液体クロマトグラフ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（５μｍ） １５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
カラム温度：５０℃
移動相：水／２−プロパノール／テトラヒドロフラン混液（５：２：２）
流速：０．７２５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：４０μＬ

図５〜８のとおり、本発明の経口医薬組成物からなるタクロリムスの粒子状製剤は、標準製剤と比較しても劣ることのない良好な溶出性を有することが確認された。

Claims (8)

1. （Ａ）薬効成分０．１〜２０質量部と、
   （Ｂ）疎水性液体１〜１００質量部と、
   （Ｃ）水溶性高分子物質１００質量部と、
   （Ｄ）賦形剤１〜３００質量部と
   を含有し、かつ界面活性剤を含有せず、更に上記（Ａ）薬効成分は上記（Ｂ）疎水性液体に含まれた状態であり、この（Ｂ）疎水性液体が、上記（Ｃ）水溶性高分子物質及び（Ｄ）賦形剤を含む組成物中に分散していることを特徴とする経口医薬組成物。
2. 上記（Ａ）の薬効成分が、治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）対象の薬物又は抗がん剤である請求項１記載の経口医薬組成物。
3. 上記（Ａ）の薬効成分が、ジゴキシン、テオフィリン、プロカインアミド、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アプリンジン、ジソピラミド、リドカイン、ピルジカイニド、プロパフェノン、メキシレチン、フレカイニド、キニジン、コハク酸シベンゾリン、アミオダロン、ピルメノール、ベプリジル、フェノバルビタール、ニトラゼパム、プリミドン、ジアゼパム、フェニトイン、カルバマゼピン、ゾニサミド、エトスクシミド、アセタゾールアミド、クロバザム、バルプロ酸ナトリウム、トリメタジオン、クロナゼパム、スルチアム、ガバペンチン、レベチラセタム、トピラマート、ラモトリギン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、アルベカシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ボリコナゾール、シクロスポリン、タクロリムス、エベロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、サリチル酸、メトトレキサート、ハロペリドール、ブロムペリドール、炭酸リチウム、イマチニブから選ばれる１種又は併用可能な２種以上のＴＤＭ対象薬物、又は、シクロフォスアミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、カルムスチン、ストレプトゾシン、ベンダムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ノギテカン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ボルテゾミブ、シロリムス、テムシロリムスから選ばれる１種又は併用可能な２種以上の抗がん剤である請求項２記載の経口医薬組成物。
4. 上記（Ｂ）の疎水性液体が、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、オクチルデシルトリグリセリド、オレイン酸、クエン酸トリエチル、ジメチルポリシロキサン、シンナムアルデヒド、中鎖モノ・ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピペロニルブトキシド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ミリスチン酸オクチルドデシル、酪酸エチルから選択される１種又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
5. 上記（Ｃ）の水溶性高分子物質が、ゼラチン、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、寒天から選択される１種又は２種以上である請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
6. 上記（Ｄ）の賦形剤が、イソマルト、エリスリトール、キシリトール、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、還元パラチノース、還元水アメ、粉末還元麦芽糖水アメから選択される１種又は２種以上である請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物からなる粉末状乃至粒状の粒子状製剤を製造する方法であり、
   水に上記（Ｃ）水溶性高分子物質１００質量部と（Ｄ）賦形剤１〜３００質量部とを溶解させて水溶性高分子水溶液を調製すると共に、上記（Ｂ）疎水性液体１〜１００質量部に（Ａ）薬効成分０．１〜２０質量部を溶解又は分散させて薬効成分溶液を調製し、
   この薬効成分溶液を上記水溶性高分子水溶液に混合して、上記（Ａ）薬効成分を含む上記（Ｂ）疎水性液体が該水溶性高分子水溶液中に分散した状態の混合水溶液を得、
   この混合水溶液を、該水溶液と相溶性のない冷却媒体中又は空気中に滴下、噴霧又は吐出して粉末状乃至粒状の粒子状に成形し、水分量が１〜２０質量％となるように乾燥させることを特徴とする粒子状製剤の製造方法。
8. 上記経口医薬組成物の水溶液を、該水溶液と相溶性のない冷却媒体中に滴下して成形して、粒径０．５〜１０ｍｍの粒状に製する請求項７記載の粒子状製剤の製造方法。