JP6072677B2 - 微生物の不活化のための有機ペルオキシド化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、微生物の不活化におよび/または核酸の分解に(および特に、DNAの分解に)有用である化合物の分野にある。
本発明は、(i)活性因子、例えばウイルス免疫原、および(ii)多官能性有機ペルオキシドと還元剤との反応生成物を含む薬学的組成物も提供する。前記還元剤および反応生成物は、非毒性であらねばならず、例えば、両方とも糖であり得る。
本発明は、微生物含有試料の処理に有用である。これらの試料は、好ましくは液体試料であるが、固体、例えば容器または作業場の表面、であってもよい。そのような試料としては、微生物培養液;血液製剤、血清、血漿、または血液由来製剤(例えば、抗血液凝固薬);動物由来原料および製品;微生物によって汚染され得る他の原料;ワクチンおよび診断薬生産(例えば、ELISA)の際の組換えタンパク質、材料および中間体;微生物剤を利用するプロセスからの廃棄物;廃水、下水;食品(例えばミルク);などが挙げられるが、これらに限定されない。
● オルトミクソウイルス:インフルエンザA型、B型またはC型ウイルスなどの、オルトミクロウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。インフルエンザA型またはB型ウイルスは、汎流行間期(interpandemic)(周年性/流行期性)株である場合もあり、または汎流行アウトブレイクを引き起こす可能性のある株(すなわち、現在循環している株中の赤血球凝集素に比べて新しい赤血球凝集素を有するインフルエンザ株、または鳥類被験体において病原性であり、且つ、ヒト集団において水平伝播する可能性を有するインフルエンザ株、またはヒトに対して病原性であるインフルエンザ株)からのものである場合もある。特定の流行期におよび株の性質に依存して、インフルエンザA型ウイルスは、次の赤血球凝集素サブタイプの1つ以上に由来し得る:H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15またはH16。
● パラミクソウイルス科ウイルス:ニューモウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIV)およびモルビリウイルス(麻疹)などの、パラミクソウイルス科ウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● ニューモウイルス:ニューモウイルスまたはメタニューモウイルス、例えば呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ウシ呼吸器合胞体ウイルス、マウス肺炎ウイルスおよびシチメンチョウ鼻気管炎ウイルス、を不活化するために本発明を使用することができる。好ましくは、前記ニューモウイルスは、RSVまたはヒトメタニューモウイルス(HMPV)である。
● パラミクソウイルス:1、2、3または4型パラインフルエンザウイルス(PIV)、流行性耳下腺炎、センダイウイルス、シミアンウイルス5、ウシパラインフルエンザウイルスおよびニューカッスル病ウイルスなどの、パラミクソウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。好ましくは、前記パラミクソウイルスは、PIVまたは流行性耳下腺炎である。
● モルビリウイルス:麻疹などのモルビリウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● ピコルナウイルス:エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパルナウイルス(Heparnavirus)、カルジオウイルスおよびアフトウイルスなどの、ピコルナウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● エンテロウイルス:1、2または3型ポリオウイルス、1〜22および24型コクサッキーAウイルス、1〜6型コクサッキーBウイルス、1〜9、11〜27および29〜34型エコーウイルス(ECHOウイルス)ならびにエンテロウイルス68〜71などの、エンテロウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。好ましくは、前記エンテロウイルスは、ポリオウイルス、例えば、MahoneyもしくはBrunendersなどの1型株、MEF−Iなどの2型株、またはSaukettなどの3型株である。
● ヘパルナウイルス:A型肝炎ウイルスなどのヘパルナウイルス(へパトウイルスとも呼ばれる)を不活化するために本発明を使用することができる。
● トガウイルス:ルビウイルス、アルファウイルスまたはアルテリウイルスなどの、トガウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。風疹ウイルスなどのルビウイルスが好ましい。不活化に有用なアルファウイルスとしては、サケ膵臓病ウイルス(salmon pancreas disease virus)および睡眠病ウイルス(sleeping disease virus)などの、水生アルファウイルスが挙げられる。
● フラビウイルス:ダニ媒介脳炎(TBE)、デング熱(1、2、3または4型)、黄熱病、日本脳炎、西ナイル脳炎、セントルイス脳炎、ロシア春夏脳炎、ポワッサン脳炎などの、フラビウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● C型肝炎ウイルス:C型肝炎ウイルス(HCV)を不活化するために本発明を使用することができる。
● ペスチウイルス:ウシウイルス性下痢(BVDV)、ブタコレラ(CSFV)またはボーダー病(Border disease)(BDV)などの、ペスチウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● ヘパドナウイルス:B型肝炎ウイルスなどのヘパドナウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● ラブドウイルス:リッサウイルス(例えば、狂犬病ウイルス)およびベシクロウイルス(VSV)などの、ラブドウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● カリシウイルス科:ノーウォークウイルス、ならびにノーウォーク様ウイルス、例えばハワイウイルス(Hawaii Virus)および雪山ウイルス(Snow Mountain Virus)、ならびにベシウイルス(Vesivirus)、例えばブタ小水疱性発疹ウイルス、などの、カリシウイルス科を不活化するために本発明を使用することができる。
● コロナウイルス:SARS、ヒト呼吸器系コロナウイルス、トリ伝染性気管支炎(Avian infectious bronchitis)(IBV)、マウス肝炎ウイルス(MHV)およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス(TGEV)などの、コロナウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● レトロウイルス:オンコウイルス、レンチウイルスまたはスプーマウイルスなどの、レトロウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。オンコウイルスは、HTLV−1、HTLV−2またはHTLV−3であり得る。レンチウイルスは、SIV、HIV−1またはHIV−2であり得る。
● レオウイルス:オルトレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルスまたはコルティウイルスなどの、レオウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● パルボウイルス:パルボウイルスB19またはボカウイルス(Bocavirus)などの、パルボウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● 他の肝炎ウイルス:デルタ肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルスまたはG型肝炎ウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● ヒトヘルペスウイルス:単純ヘルペスウイルス(HSV)、水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)、ヒトヘルペスウイルス6(HHV6)、ヒトヘルペスウイルス7(HHV7)およびヒトヘルペスウイルス8(HHV8)などの、ヒトヘルペスウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● パポバウイルス:パピローマウイルスおよびポリオーマウイルスなどの、パポバウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。パピローマウイルスとしては、HPV血清型1、2、4、5、6、8、11、13、16、18、31、33、35、39、41、42、47、51、57、58、63および65が挙げられる。
● アデノウイルス科:ヒトアデノウイルスA、B、C、D、E、FまたはGのいずれかを含む、アデノウイルスを不活化するために本発明を使用することができる。
● ボルデテラ属:百日咳菌などのボルデテラ属の細菌を不活化するために本発明を使用することができる。
● クロストリジウム属(Clostridiaceae):破傷風菌およびボツリヌス菌などの、クロストリジウム属を不活化するために本発明を使用することができる。
● コリネバクテリウム科:ジフテリア菌などのコリネバクテリウム属を不活化するために本発明を使用することができる。
● パスツレラ科:インフルエンザ菌などのパスツレラ属の種を不活化するために本発明を使用することができる。
● ミコバクテリウム科(Mycobactericeaea):ヒト結核菌(M.tuberculossi)、ウシ結核菌および弱毒化カルメット‐ゲラン杆菌などの、ミコバクテリアを不活化するために本発明を使用することができる。
● ナイセリア科:髄膜炎菌および淋菌などの、ナイセリア属の種を不活化するために本発明を使用することができる。
● サルモネラ属(Salmonellaceae):チフス菌、S.paratyphi、S.typhimurium、S.enteritidisなどの、サルモネラ属の種を不活化するために本発明を使用することができる。
● 連鎖球菌属(Steptococcaceae):肺炎連鎖球菌(肺炎球菌)、S.agalactiaeおよび化膿連鎖球菌などの、連鎖球菌を不活化するために本発明を使用することができる。
● マイコプラスマ科:汚染された細胞培養物または細胞培養由来材料において見つけることができる任意のM.種を含めて、M.pneumonia、M.hyorhinis、M.bovis、M.agalactiae、M.gallisepticumなどの、マイコプラスマを不活化するために本発明を使用することができる。
本発明は、多官能性有機ペルオキシドを使用する。そのような化合物は、少なくとも1つの炭素原子またはバックボーンを含む、すなわち、それらはH2O2とは異なる有機物である。それらは、少なくとも2つの基も含む、すなわち、それらは、過酢酸とは異なる複数の官能性ペルオキシド基を含有する。
R1aは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2aは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、−(CR4R5)nCR6(OOH)2であるか、あるいはR2aは、LによってR2bに連結されており;
R3は、HまたはC(OOH)R1bR2bであり、
R1bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはR2bは、LによってR2aに連結されており;
R4は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4−アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
R5は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
Lは、C1−8アルキレンであり;
R6は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;そして
nは、1〜8である。
本発明の不活化剤をアルキル化剤、すなわち化合物にアルキルラジカルを導入する物質、と組み合わせて使用することができる。適するアルキル化剤としては、β−プロピオラクトン(BPL)などのモノアルキル化剤が挙げられる。BPLは、多くのワクチンの調製の際にウイルスの不活化のために使用されるモノアルキル化剤である[2]。BPLは、核酸を含む様々な生体分子と反応し、アルキル化およびデプリネイションによって構造上の修飾を生じさせる。
BPLを典型的には1体積%未満(例えば、1%、0.75%、0.5%、0.25%、0.2%、0.1%、0.075%、0.05%、0.025%、0.01%、または0.005%未満)の最終濃度まで添加する。好ましくは、BPLを0.1%と0.01%の間で使用する。
本発明は、薬学的組成物を調製するための方法を提供し、この方法は、微生物含有試料(通常は液体試料)を多官能性有機ペルオキシドと接触させてその中の微生物を不活化する第一の工程、続いてその不活化された材料から薬学的組成物を調製する工程を包含する。不活化された材料を医薬の調製に直接使用することができ、またはそれをさらなる処理、例えば希釈、精製、他の活性成分との組み合わせ、不活性医薬成分との組み合わせなど、に供することができる。
上で述べたように、多官能性有機ペルオキシドを本発明に従って使用して核酸を分解することができる。これは、例えば細胞培養物中でのウイルスの成長後に依然として存在する、宿主細胞DNAなどのDNAの分解に特に有用である。
本発明は、ワクチン製造中のインフルエンザウイルスの不活化に有用である。インフルエンザウイルス用のワクチンは、ビリオン全体に基づくことがあり、「スプリット」ビリオンに基づくことがあり、または精製表面抗原(赤血球凝集素を含み、通常はノイラミニダーゼも含む)に基づくことがある。本発明をこれらのいずれのタイプのワクチンの製造中にも使用することができる。
用語「含むこと(comprising)」は、「含むこと(including)」および「からなる」を包含する。例えば、Xを「含む」組成物は、Xから排他的に成ることがあり、または追加の何かを含むことがある(例えば、X+Y)。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
微生物含有試料を処理するためのまたは微生物を含有する危険のある試料を処理するためのプロセスであって、該試料を多官能性有機ペルオキシドと接触させる工程を包含する、プロセス。
(項目2)
核酸を含有する試料を処理するためのプロセスであって、該試料を多官能性有機ペルオキシドと接触させて該核酸を分解する工程を包含する、プロセス。
(項目3)
薬学的組成物を調製するための方法であって、該方法は、(i)微生物含有試料と多官能性有機ペルオキシドとを接触させて、該試料中の微生物を不活化する工程;(ii)工程(i)の生成物から薬学的組成物を調製する工程を包含する、方法。
(項目4)
多官能性有機ペルオキシドの水溶液であって、該多官能性有機ペルオキシドが(a)1重量%未満または(b)5重量%〜70重量%の間のいずれかの濃度で存在するものである水溶液。
(項目5)
(i)不活化された微生物と(ii)1重量%未満の多官能性有機ペルオキシドとを含む水性組成物。
(項目6)
微生物と多官能性有機ペルオキシドとの反応生成物を含む水性組成物。
(項目7)
上記試料が、容器の表面または作業場の表面である、項目1に記載のプロセス。
(項目8)
上記微生物含有試料が、溶解状態の核酸も含む、項目1に記載のプロセスまたは項目3に記載の方法。
(項目9)
上記試料が、細胞培養物から得られ、および上記核酸が、該細胞培養物からの細胞DNAである、項目2もしくは項目8に記載のプロセスまたは項目8に記載の方法。
(項目10)
上記試料がウイルスを含有する、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目11)
上記試料が、無エンベロープDNAウイルスを含有する、項目10に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目12)
上記多官能性有機ペルオキシドが、−O−O−H基を含む、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目13)
上記多官能性有機ペルオキシドが、ジェミナルペルオキシドである、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目14)
上記多官能性有機ペルオキシドが、2つ、3つまたは4つのペルオキシド基を有する、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目15)
上記多官能性有機ペルオキシドが、ジェミナルビスヒドロペルオキシドである、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目16)
上記多官能性有機ペルオキシドが、ホモ二官能性である、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目17)
上記多官能性有機ペルオキシドが、水溶性である、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目18)
上記多官能性有機ペルオキシドが、ハロゲンを含まない、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目19)
上記多官能性有機ペルオキシドが、炭素、水素および酸素のみから成る、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目20)
上記多官能性有機ペルオキシドが、300未満の分子量を有する、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目21)
上記多官能性有機ペルオキシドが、式I:
を有し、式中、
R 1a は、H、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルキニル、C 1−6 −アルコキシ、C 2−6 −アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C 1−6 アルキル、C(O)OC 1−6 アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−6 アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−6 アルキル化アミノカルボニル、S(O) 0−2 C 1−6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2a は、H、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルキニル、C 1−6 −アルコキシ、C 2−6 −アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C 1−6 アルキル、C(O)OC 1−6 アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−6 アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−6 アルキル化アミノカルボニル、S(O) 0−2 C 1−6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、−(CR 4 R 5 ) n CR 6 (OOH) 2 であるか、あるいはR 2a は、LによってR 2b に連結されており;
R 3 は、HまたはC(OOH)R 1b R 2b であり、
R 1b は、H、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルキニル、C 1−6 −アルコキシ、C 2−6 −アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C 1−6 アルキル、C(O)OC 1−6 アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−6 アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−6 アルキル化アミノカルボニル、S(O) 0−2 C 1−6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2b は、H、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルキニル、C 1−6 −アルコキシ、C 2−6 −アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C 1−6 アルキル、C(O)OC 1−6 アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−6 アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−6 アルキル化アミノカルボニル、S(O) 0−2 C 1−6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはR 2b は、LによってR 2a に連結されており;
R 4 は、各出現時、HまたはC 1−3 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 2−4 −アルケニル、C 1−3 −アルコキシ、C 2−4 −アルケニルオキシ、C 1−3 −アルキルカルボニル、カルボキシ、C 1−6 −アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−3 アルキル化アミノカルボニル、C 1−3 −チオアルキル、C 1−3 −アルキルスルフィニル、C 1−3 −アルキルスルホニル、C 1−3 −アルキルアミノスルホニルおよびジ−C 1−3 −アルキルアミノスルホニルから選択され;
R 5 は、各出現時、HまたはC 1−3 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 2−4 −アルケニル、C 1−3 −アルコキシ、C 2−4 −アルケニルオキシ、C 1−3 −アルキルカルボニル、カルボキシ、C 1−6 −アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−3 アルキル化アミノカルボニル、C 1−3 −チオアルキル、C 1−3 −アルキルスルフィニル、C 1−3 −アルキルスルホニル、C 1−3 −アルキルアミノスルホニルおよびジ−C 1−3 −アルキルアミノスルホニルから選択され;
Lは、C 1−8 アルキレンであり;
R 6 は、H、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 1−6 アルキニル、C 1−6 −アルコキシ、C 2−6 −アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C 1−6 アルキル、C(O)OC 1−6 アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−6 アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC 1−6 アルキル化アミノカルボニル、S(O) 0−2 C 1−6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、1〜8である、
上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目22)
上記多官能性有機ペルオキシドが、式II:
を有する、項目21に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目23)
R 1a が、HまたはCH 3 であり;およびR 2a が、CH 3 、Etまたはn−Prである、項目22に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目24)
上記多官能性有機ペルオキシドが、式III:
を有する、項目21に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目25)
R 1a が、HまたはCH 3 であり;R 2a が、CH 3 、Et、もしくはn−Prであるか、またはR 2a が、LによってR 2b に連結されており;R 1b が、HまたはCH 3 であり;R 2b が、CH 3 、Et、n−Prであるか、またはR 2b が、LによってR 2a に連結されており;およびLが、−(CH 2 ) 3 −である、項目24に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目26)
上記多官能性有機ペルオキシドが、式IV:
を有する、項目21に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目27)
R 1a が、Hであり;R 1b が、Hであり;およびnが、3である、項目26に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目28)
R 1a およびR 2a が、同一である;および/または
R 1a およびR 2b が、同一である;および/または
R 2a およびR 2b が、同一である、
項目17〜23のいずれか一項に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目29)
●R 1a が、HもしくはC 1−4 アルキルである;および/または
●R 2a が、HもしくはC 1−4 アルキルもしくは−(CH 2 ) n CH(OOH) 2 であるか、またはLによってR 2b に連結されている;および/または
●R 1b が、HもしくはC 1−4 アルキルである;および/または
●R 2b が、C 1−4 アルキルであるか、もしくはLによってR 2a に連結されている。従ってR 2b が、CH 3 、Etもしくはn−Prであり得る;および/または
●各R 4 が、HもしくはCH 3 である;および/または
●各R 5 が、HもしくはCH 3 である;および/または
●Lが、C 2−5 アルキレンである;および/または
●R 6 が、HもしくはC 1−4 アルキルである;および/または
●nが、2〜6である、
項目21〜28のいずれか一項に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目30)
R 1a が、HまたはCH 3 であり;R 2a がCH 3 、Et、n−Prもしくは−(CH 2 ) n CH(OOH) 2 であるか、またはR 2a が、LによってR 2b に連結されており;R 3 が、HまたはC(OOH)R 1b R 2b であり;R 1b が、HまたはCH 3 であり;R 2b が、CH 3 、Etもしくはn−Prであるか、またはR 2b が、LによってR 2a に連結されており;Lが、−(CH 2 ) 3 −であり;およびnが、3である、項目21〜29のいずれか一項に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目31)
上記多官能性有機ペルオキシドが、図1に示す式を有する、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目32)
上記多官能性有機ペルオキシドが、2,2’−ジヒドロペルオキシ−2,2’−ジブチルペルオキシド;2,2−ジヒドロペルオキシブタン;1,1−ジヒドロペルオキシメタン;1,1−ジヒドロペルオキシプロパン;1,1−ジヒドロ−ペルオキシブタン;1,1’−ジヒドロペルオキシ−1,1’−ジプロピルペルオキシド;1,1’−ジヒドロペルオキシ−1,1’−ジブチルペルオキシド;1,1’−ジヒドロペルオキシ−1,1’−ジエチルペルオキシド;1,1,5,5−テトラヒドロペルオキシペンタン;3,7−ビス−ヒドロペルオキシ−1,2−ジオキセパン;および1,1−ジヒドロペルオキシエタンから成る群より選択される、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目33)
上記多官能性有機ペルオキシドが、0.01%〜0.25%の間の濃度で使用される、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目34)
上記多官能性有機ペルオキシドが、0℃〜50℃の間の温度で使用される、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目35)
上記多官能性有機ペルオキシドが、0.25時間〜72時間にわたり、不活化のために使用される、上記いずれかの項目に記載のプロセス、方法、溶液または組成物。
(項目36)
残存するまたは過剰なペルオキシドが、上記試料の処理後に除去される、上記いずれかの項目に記載のプロセス。
(項目37)
除去が、還元剤を用いるものである、項目36に記載のプロセス。
(項目38)
上記還元剤が、アスコルビン酸または還元糖である、項目37に記載のプロセス。
公知不活化剤(β−プロピオラクトン、エチレンイミン、N−アセチルエチレンイミン、ホルマリン)を4つのウイルス:(i)エンベロープが無く、dsRNAゲノムを有する、3型レオウイルス;(ii)エンベロープを有し、dsDNAゲノムを有する、HSV−1ヘルペスウイルス;(iii)エンベロープが無く、dsDNAゲノムを有する、アデノウイルス5;および(iv)エンベロープを有し、ssRNAゲノムを有する、鳥類C型レトロウイルスについて試験した。レオウイルスは、二重カプシド層を有する小さな無エンベロープウイルスであり、そのようなウイルスは、不活化(それらに勝るのは結核菌および細菌胞子だけである[56])に対して非常に耐性である。
その安定性のため、レオウイルスモデルを樹立して、新規不活化剤の活性を評価した。哺乳動物オルトレオウイルス、3型(Dearing株、ATCC VR−824)をL929マウス結合組織細胞(ATCC Cl−1)において成長させた。感染培養物の細胞を含まない培養上清からウイルスストックを作製し、アリコートに分け、その後、−60℃未満で保管した。不活化研究のためにウイルスを解凍し、その後、0.05%不活化剤を添加し(体積で1:2000)、その混合物を、ある一定の期間、低温(2℃〜8℃)、室温(19℃〜23℃と測定された)または37℃でインキュベートした。BPLとの比較を可能にするために、(i)不活化反応を一時的に37℃に上昇させ、(ii)チオ硫酸ナトリウムを不活化終了時に添加した(1mLの不活化溶液につき20μLの1.4Mストック溶液)。その後、標準的な力価測定(titration)により試料を残留感染性ウイルスについて試験した。ウイルス調製物の10倍系列希釈物をマイクロタイタープレートのL929培養物に接種した。成長ウイルスは、5〜6日後、顕微鏡により見ることができる細胞変性効果を生じさせる。力価をスピアマン・カーバー法(Spearman−Kaerber method)によって計算した[57]。それを1mLあたりのlog10 TCID50として表現する。残留力価が検出限界(1mLあたり1.5 log10 TCID50)より下である場合、それらを、対照試料力価と≦1.5と間の差として表現する。そのような低減を「≧」記号によって示す。
レオウイルスでの結果は次のとおりであった(表2):
細胞DNAに対する薬剤069−1の効果を、細胞培養産物またはインフルエンザ感染細胞不含MDCK培養産物(残留細胞DNAを含有)を該不活化剤に曝露すること、およびその後、市販の「DNA Damage Quantification Kit」(Biovision)を使用して脱塩基部位(APS)について抽出DNAを分析することによって測定した。このキットは、核酸の脱塩基部位のアルデヒド基と特異的に反応するアルデヒド反応性プローブ(ARP)を含有する。未結合ARPの除去後、DNAをマイクロタイター・プレート・ウエルに結合させ、ペルオキシダーゼ反応と呈色反応を発現する基質とによって標識部位を染色する。前記試験キットは、検量線の生成に使用するための標準物質も含有する。
ジェミナルジヒドロペルオキシドの一般合成を、理想的には適する触媒の存在下で、次のように行うことができる:
tIA:不活化時間/持続時間(単位:時間)
TIA:不活化温度
TCID50/ml:1mLあたりの50%組織培養感染単位
LRV:log10低減値
Res.ウイルス試験:より大きな試料体積を用いる残留ウイルスについての試験(上の本文参照)
95%CI:95%信頼区画
RT:17℃〜26℃の範囲であった、周囲温度(室温)
n.d.:行われなかった、または決定されなかった
%値は、不活化剤の最終濃度を示す。
Claims (28)
- 薬学的組成物を調製するための方法であって、該方法は、(i)微生物含有試料と、−C(=O)−OOH基を含まない多官能性有機ペルオキシドとを接触させて、該試料中の微生物を不活化する工程;(ii)工程(i)の生成物から薬学的組成物を調製する工程を包含し、該多官能性有機ペルオキシドが、式I:
を有し、式中、
R1aは、Hであり;
R2aは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、−(CR4R5)nCR6(OOH)2であるか、あるいはR2aは、LによってR2bに連結されており;
R3は、HまたはC(OOH)R1bR2bであり、
R1bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはR2bは、LによってR2aに連結されており;
R4は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4−アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
R5は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4−アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
Lは、C1−8アルキレンであり;
R6は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、1〜8である、
方法。 - 前記薬学的組成物がワクチン、好ましくは獣医学的ワクチンである、請求項1に記載の方法。
- 微生物含有試料を処理するためのまたは微生物を含有する危険のある試料を処理するためのプロセスであって、該プロセスは、該試料を、−C(=O)−OOH基を含まない多官能性有機ペルオキシドと接触させる工程を包含し、ここで、該プロセスは、アルキル化剤を使用する工程も包含し、該多官能性有機ペルオキシドが、式I:
を有し、式中、
R1aは、Hであり;
R2aは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、−(CR4R5)nCR6(OOH)2であるか、あるいはR2aは、LによってR2bに連結されており;
R3は、HまたはC(OOH)R1bR2bであり、
R1bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはR2bは、LによってR2aに連結されており;
R4は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4−アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
R5は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4−アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
Lは、C1−8アルキレンであり;
R6は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、1〜8である、
プロセス。 - 前記試料が、容器の表面または作業場の表面である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記試料が、容器の表面または作業場の表面である、請求項3に記載のプロセス。
- 微生物含有試料を処理するためのまたは微生物を含有する危険のある試料を処理するためのプロセスであって、該試料を−C(=O)−OOH基を含まない多官能性有機ペルオキシドと接触させる工程を包含し、ここで、該試料は、診断薬生産の際の組換えタンパク質、材料または中間体であり、該多官能性有機ペルオキシドが、式I:
を有し、式中、
R1aは、Hであり;
R2aは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、−(CR4R5)nCR6(OOH)2であるか、あるいはR2aは、LによってR2bに連結されており;
R3は、HまたはC(OOH)R1bR2bであり、
R1bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはR2bは、LによってR2aに連結されており;
R4は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4−アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
R5は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4−アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
Lは、C1−8アルキレンであり;
R6は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、1〜8である、
プロセス。 - 前記微生物が汚染物として存在する、請求項1、2または4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微生物が汚染物として存在する、請求項3、5または6のいずれか一項に記載のプロセス。
- 核酸を含有する試料を処理するためのプロセスであって、該試料を、−C(=O)−OOH基を含まない多官能性有機ペルオキシドと接触させて該核酸を分解する工程を包含し、該多官能性有機ペルオキシドが、
である、プロセス。 - 前記試料が、溶解状態の核酸を含み、好ましくは、該試料が、細胞培養物から得られ、および該核酸が、該細胞培養物からの細胞DNAである、請求項9に記載のプロセス。
- (i)不活化されたウイルスと(ii)1重量%未満の、−C(=O)−OOH基を含まない多官能性有機ペルオキシドとを含む水性組成物の、医薬の製造における使用であって、該多官能性有機ペルオキシドが、式I:
を有し、式中、
R1aは、Hであり;
R2aは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、−(CR4R5)nCR6(OOH)2であるか、あるいはR2aは、LによってR2bに連結されており;
R3は、HまたはC(OOH)R1bR2bであり、
R1bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはR2bは、LによってR2aに連結されており;
R4は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4−アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
R5は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4−アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
Lは、C1−8アルキレンであり;
R6は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、1〜8である、使用。 - ウイルスと、−C(=O)−OOH基を含まない多官能性有機ペルオキシドとの反応生成物を含む水性組成物の、医薬の製造における使用であって、該多官能性有機ペルオキシドが、式I:
を有し、式中、
R1aは、Hであり;
R2aは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、−(CR4R5)nCR6(OOH)2であるか、あるいはR2aは、LによってR2bに連結されており;
R3は、HまたはC(OOH)R1bR2bであり、
R1bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2bは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはR2bは、LによってR2aに連結されており;
R4は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4−アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
R5は、各出現時、HまたはC1−3アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C2−4−アルケニル、C1−3−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C1−3−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−3アルキル化アミノカルボニル、C1−3−チオアルキル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−3−アルキルアミノスルホニルから選択され;
Lは、C1−8アルキレンであり;
R6は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、C(O)H、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキル、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノ、場合によりN−モノもしくはN−ジC1−6アルキル化アミノカルボニル、S(O)0−2C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
nは、1〜8である、使用。 - (i)前記多官能性有機ペルオキシドが、ジェミナルビスヒドロペルオキシドである;および/または
(ii)前記多官能性有機ペルオキシドが、ホモ二官能性である;および/または
(iii)前記多官能性有機ペルオキシドが、水溶性である;および/または
(iv)前記多官能性有機ペルオキシドが、炭素、水素および酸素のみから成る;および/または
(v)前記多官能性有機ペルオキシドが、300未満の分子量を有する、請求項1、2、4、7、11または12のいずれか一項に記載の方法または使用。 - (i)前記多官能性有機ペルオキシドが、式II:
を有し、好ましくはR1aが、Hであり;およびR2aが、CH3、Etまたはn−Prであるか;あるいは
(ii)前記多官能性有機ペルオキシドが、式III:
を有し、好ましくはR1aが、Hであり;R2aが、CH3、Et、もしくはn−Prであるか、またはR2aが、LによってR2bに連結されており;R1bが、HまたはCH3であり;R2bが、CH3、Et、n−Prであるか、またはR2bが、LによってR2aに連結されており;およびLが、−(CH2)3−であるか;あるいは
(iii)前記多官能性有機ペルオキシドが、式IV:
を有し、好ましくはR1aが、Hであり;R1bが、Hであり;およびnが、3である、請求項1、2、4、7または11〜13のいずれか一項に記載の方法または使用。 - ●R1aおよびR2aが、同一である;および/または
●R1aおよびR2bが、同一である;および/または
●R2aおよびR2bが、同一である;および/または
●R2aが、HもしくはC1−4アルキルもしくは−(CH2)nCH(OOH)2である、またはLによってR2bに連結されている;および/または
●R1bが、HもしくはC1−4アルキルである;および/または
●R2bが、C1−4アルキルである、もしくはLによってR2aに連結されている。従ってR2bが、CH3、Etもしくはn−Prであり得る;および/または
●各R4が、HもしくはCH3である;および/または
●各R5が、HもしくはCH3である;および/または
●Lが、C2−5アルキレンである;および/または
●R6が、HもしくはC1−4アルキルである;および/または
●nが、2〜6である;および/または、
●R1aが、Hであり;R2aがCH3、Et、n−Prもしくは−(CH2)nCH(OOH)2であるか、またはR2aが、LによってR2bに連結されており;R3が、HまたはC(OOH)R1bR2bであり;R1bが、HまたはCH3であり;R2bが、CH3、Etもしくはn−Prであるか、またはR2bが、LによってR2aに連結されており;Lが、−(CH2)3−であり;およびnが、3である、請求項1、2、4、7または11〜14のいずれか一項に記載の方法または使用。 - 前記多官能性有機ペルオキシドが、式070−1、077、071−1、069−1を有するか、または式077、078、079もしくは080を有する化合物の混合物である、請求項1、2、4、7または11〜15のいずれか一項に記載の方法または使用:
。 - 前記多官能性有機ペルオキシドが、1,1−ジヒドロペルオキシメタン;1,1−ジヒドロペルオキシプロパン;1,1−ジヒドロ−ペルオキシブタン;1,1’−ジヒドロペルオキシ−1,1’−ジプロピルペルオキシド;1,1’−ジヒドロペルオキシ−1,1’−ジブチルペルオキシド;1,1’−ジヒドロペルオキシ−1,1’−ジエチルペルオキシド;1,1,5,5−テトラヒドロペルオキシペンタン;3,7−ビス−ヒドロペルオキシ−1,2−ジオキセパン;および1,1−ジヒドロペルオキシエタンから成る群より選択される、請求項1、2、4、7または11〜15のいずれか一項に記載の方法または使用。
- (i)前記多官能性有機ペルオキシドが、ジェミナルビスヒドロペルオキシドである;および/または
(ii)前記多官能性有機ペルオキシドが、ホモ二官能性である;および/または
(iii)前記多官能性有機ペルオキシドが、水溶性である;および/または
(iv)前記多官能性有機ペルオキシドが、炭素、水素および酸素のみから成る;および/または
(v)前記多官能性有機ペルオキシドが、300未満の分子量を有する、請求項3、5、6または8のいずれか一項に記載のプロセス。 - (i)前記多官能性有機ペルオキシドが、式II:
を有し、好ましくはR 1a が、Hであり;およびR 2a が、CH 3 、Etまたはn−Prであるか;あるいは
(ii)前記多官能性有機ペルオキシドが、式III:
を有し、好ましくはR 1a が、Hであり;R 2a が、CH 3 、Et、もしくはn−Prであるか、またはR 2a が、LによってR 2b に連結されており;R 1b が、HまたはCH 3 であり;R 2b が、CH 3 、Et、n−Prであるか、またはR 2b が、LによってR 2a に連結されており;およびLが、−(CH 2 ) 3 −であるか;あるいは
(iii)前記多官能性有機ペルオキシドが、式IV:
を有し、好ましくはR 1a が、Hであり;R 1b が、Hであり;およびnが、3である、請求項3、5、6、8または18のいずれか一項に記載のプロセス。 - ●R 1a およびR 2a が、同一である;および/または
●R 1a およびR 2b が、同一である;および/または
●R 2a およびR 2b が、同一である;および/または
●R 2a が、HもしくはC 1−4 アルキルもしくは−(CH 2 ) n CH(OOH) 2 である、またはLによってR 2b に連結されている;および/または
●R 1b が、HもしくはC 1−4 アルキルである;および/または
●R 2b が、C 1−4 アルキルである、もしくはLによってR 2a に連結されている。従ってR 2b が、CH 3 、Etもしくはn−Prであり得る;および/または
●各R 4 が、HもしくはCH 3 である;および/または
●各R 5 が、HもしくはCH 3 である;および/または
●Lが、C 2−5 アルキレンである;および/または
●R 6 が、HもしくはC 1−4 アルキルである;および/または
●nが、2〜6である;および/または、
●R 1a が、Hであり;R 2a がCH 3 、Et、n−Prもしくは−(CH 2 ) n CH(OOH) 2 であるか、またはR 2a が、LによってR 2b に連結されており;R 3 が、HまたはC(OOH)R 1b R 2b であり;R 1b が、HまたはCH 3 であり;R 2b が、CH 3 、Etもしくはn−Prであるか、またはR 2b が、LによってR 2a に連結されており;Lが、−(CH 2 ) 3 −であり;およびnが、3である、請求項3、5、6、8、18または19のいずれか一項に記載のプロセス。 - 前記多官能性有機ペルオキシドが、式070−1、077、071−1、069−1を有するか、または式077、078、079もしくは080を有する化合物の混合物である、請求項3、5、6、8または18〜20のいずれか一項に記載のプロセス:
。 - 前記多官能性有機ペルオキシドが、1,1−ジヒドロペルオキシメタン;1,1−ジヒドロペルオキシプロパン;1,1−ジヒドロ−ペルオキシブタン;1,1’−ジヒドロペルオキシ−1,1’−ジプロピルペルオキシド;1,1’−ジヒドロペルオキシ−1,1’−ジブチルペルオキシド;1,1’−ジヒドロペルオキシ−1,1’−ジエチルペルオキシド;1,1,5,5−テトラヒドロペルオキシペンタン;3,7−ビス−ヒドロペルオキシ−1,2−ジオキセパン;および1,1−ジヒドロペルオキシエタンから成る群より選択される、請求項3、5、6、8または18〜20のいずれか一項に記載のプロセス。
- (i)前記多官能性有機ペルオキシドが、0.01〜0.25%の間の濃度で使用される;および/または
(ii)前記多官能性有機ペルオキシドが、0〜50℃の間の温度で使用される;および/または
(iii)前記多官能性有機ペルオキシドが、0.25〜72時間の間の時間、不活化のために使用される;および/または
(iv)残存するまたは過剰なペルオキシドが、前記試料の処理後に除去される;
好ましくは除去が、還元剤を用いるものであり、そして
より好ましくは該還元剤が、アスコルビン酸または還元糖である、請求項1、2、4、7または13〜17のいずれか一項に記載の方法。 - 前記試料がウイルスを含み、好ましくは該試料が(i)無エンベロープDNAウイルス;および/または(ii)インフルエンザA型ウイルス、インフルエンザB型ウイルス、インフルエンザC型ウイルスもしくは狂犬病ウイルスを含む、請求項1、2、4、7、13〜17または23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、初代細胞培養物中で増殖させたウイルスを含む、請求項24に記載の方法。
- (i)前記多官能性有機ペルオキシドが、0.01〜0.25%の間の濃度で使用される;および/または
(ii)前記多官能性有機ペルオキシドが、0〜50℃の間の温度で使用される;および/または
(iii)前記多官能性有機ペルオキシドが、0.25〜72時間の間の時間、不活化のために使用される;および/または
(iv)残存するまたは過剰なペルオキシドが、前記試料の処理後に除去される;
好ましくは除去が、還元剤を用いるものであり、そして
より好ましくは該還元剤が、アスコルビン酸または還元糖である、請求項3、5、6、8〜10または18〜22のいずれか一項に記載のプロセス。 - 前記試料がウイルスを含み、好ましくは該試料が(i)無エンベロープDNAウイルス;および/または(ii)インフルエンザA型ウイルス、インフルエンザB型ウイルス、インフルエンザC型ウイルスもしくは狂犬病ウイルスを含む、請求項3、5、6、8〜10、18〜22または26のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記試料が、初代細胞培養物中で増殖させたウイルスを含む、請求項27に記載のプロセス。
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