JP6069491B2 - C型肝炎ウイルス阻害剤としてのピペラジン−ピペリジン化合物 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)の複製の阻害剤として有用な化合物を対象とする。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、HCV感染を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。
最近の推定によると、世界中でC型肝炎ウイルス(HCV)に感染している人の数は、米国における300万人を含めて、1億7000万人超とされている。感染率は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染率のおよそ4〜5倍であると考えられる。ある個人においては天然の免疫応答によってウイルスを克服することができる一方、たいていの場合、慢性感染が確立され、肝硬変および肝細胞癌を発症する危険性の上昇がもたらされる。したがって、C型肝炎による感染は、重大な公衆衛生の問題を提示する。
一態様において、本発明は、HCVウイルスの複製を阻害する新規化合物を提供する。
R1は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C3〜6シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、ここで、C1〜6アルキルは、−ORa、アミノ、−SRe、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、C1〜6アルコキシは、−ORaで必要に応じて置換されており、複素環は、−ORa、アミノ、もしくは−C(O)OC1〜6アルキルで、または1個もしくは2個のC1〜3アルキルで必要に応じて置換されており、
R2は、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
R3は、水素、C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキル、−C(O)NRmRn、−C(O)C3〜6シクロアルキル、および−S(O)2C1〜3アルキルから選択され、
R4、R5、およびR6は、それぞれ水素であるか、
またはR4は、C1〜6アルキル、−NRbRc、−ORd、−CN、−C(O)NRaRb、およびハロから選択され、R5およびR6は、水素であるか、
またはR4およびR5は、独立に、C1〜6アルキルもしくはハロであり、R6は、水素であるか、
またはR4およびR5は、一緒になって、−O−(CH2)2−O−を形成し、R6は、水素であるか、
またはR4は、水素であり、R5およびR6は、一緒になって、−(CH2)n−を形成し、ここで、nは、1、2、3、もしくは4であるか、
またはR4およびR5は、水素であり、R6は、C1〜6アルキルであり、
R7は、ハロ、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシから選択され、ここで、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシは、1個、2個、3個、4個、または5個のハロで必要に応じて置換されており、
aは、0、1、または2であり、
R8は、−ORhで必要に応じて置換されているC1〜3アルキルであり、
bは、0、1もしくは2であるか、
またはbが2である場合、2個のR8は、結合して、−(CH2)2−を形成することができ、
R9は、C1〜3アルキルであり、
cは、0、1または2であり、
R10は、水素、ハロ、または、1個、2個、もしくは3個のハロで、または−ORhで置換されているC1〜3アルキルであり、
R11は、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−NRfRg、ヘテロアリール、複素環、および−CH2−ヘテロアリールから選択され、
ここで、
C1〜6アルキルは、−ORh、−NRjRk、およびフェニルから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
C1〜6アルコキシは、−ORhで、またはフェニルで必要に応じて置換されており、
任意のC3〜10シクロアルキルは、C1〜3アルキル、−CD3、ハロ、および−ORhから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、C1〜3アルキル、ハロ、−C(O)OC1〜3アルキル、および−C(O)C1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、任意の−C(O)C1〜6アルキルは、−NHC(O)OC1〜3アルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、1個または2個のC1〜3アルキルで必要に応じて置換されており、
R12は、水素であるか、またはR10およびR12は、一緒になって、−CH=CH−もしくは−(CH2)2−を形成し、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、Rm、およびRnは、それぞれ独立に、水素またはC1〜3アルキルであり、
Rgは、水素、C1〜6アルキル、およびC3〜6シクロアルキルから選択され、
Rkは、水素、−C(O)C1〜3アルキル、−C(O)OC1〜3アルキル、−C(O)ONRbRcおよび−C(O)NRbRcから選択され、
Xは、Nであり、Yは、CHであるか、またはXは、CHであり、Yは、Nであるが、
ただし、XがCHである場合、bは、0であり、YがCHである場合、cは、0である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
式中、
R 1 は、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、フェニル、C 3〜6 シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、ここで、C 1〜6 アルキルは、−OR a 、アミノ、−SR e 、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、C 1〜6 アルコキシは、−OR a で必要に応じて置換されており、複素環は、−OR a 、アミノ、もしくは−C(O)OC 1〜6 アルキルで、または1個もしくは2個のC 1〜3 アルキルで必要に応じて置換されており、
R 2 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され、
R 3 は、水素、C 1〜6 アルキル、−C(O)OC 1〜6 アルキル、−C(O)NR m R n 、−C(O)C 3〜6 シクロアルキル、および−S(O) 2 C 1〜3 アルキルから選択され、
R 4 、R 5 、およびR 6 は、それぞれ水素であるか;
またはR 4 は、C 1〜6 アルキル、−NR b R c 、−OR d 、−CN、−C(O)NR a R b 、およびハロから選択され、R 5 およびR 6 は、水素であるか、
またはR 4 およびR 5 は、独立にC 1〜6 アルキルもしくはハロであり、R 6 は、水素であるか、
またはR 4 およびR 5 は、一緒になって、−O−(CH 2 ) 2 −O−を形成し、R 6 は、水素であるか、
またはR 4 は、水素であり、R 5 およびR 6 は、一緒になって、−(CH 2 ) n −を形成し、ここで、nは、1、2、3、もしくは4であるか、
またはR 4 およびR 5 は、水素であり、R 6 は、C 1〜6 アルキルであり、
R 7 は、ハロ、C 1〜3 アルキル、およびC 1〜3 アルコキシから選択され、ここで、C 1〜3 アルキルおよびC 1〜3 アルコキシは、1個、2個、3個、4個、または5個のハロで必要に応じて置換されており、
aは、0、1、または2であり、
R 8 は、−OR h で必要に応じて置換されているC 1〜3 アルキルであり、
bは、0、1もしくは2であるか、
またはbが2である場合、2個のR 8 は、結合して−(CH 2 ) 2 −を形成することができ、
R 9 は、C 1〜3 アルキルであり、
cは、0、1または2であり、
R 10 は、水素、ハロ、もしくは1個、2個、もしくは3個のハロで、または−OR h で置換されているC 1〜3 アルキルであり、
R 11 は、C 1〜6 アルキル、C 3〜10 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、−NR f R g 、ヘテロアリール、複素環、および−CH 2 −ヘテロアリールから選択され、
ここで、
C 1〜6 アルキルは、−OR h 、−NR j R k 、およびフェニルから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
C 1〜6 アルコキシは、−OR h で、またはフェニルで必要に応じて置換されており、
任意のC 3〜10 シクロアルキルは、C 1〜3 アルキル、−CD 3 、ハロ、および−OR h から独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、C 1〜3 アルキル、ハロ、−C(O)OC 1〜3 アルキル、および−C(O)C 1〜6 アルキルから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の−C(O)C 1〜6 アルキルは、−NHC(O)OC 1〜3 アルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、1個または2個のC 1〜3 アルキルで必要に応じて置換されており、
R 12 は、水素であるか、またはR 10 およびR 12 は、一緒になって、−CH=CH−もしくは−(CH 2 ) 2 −を形成し、
R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R h 、R j 、R m 、およびR n は、それぞれ独立に水素またはC 1〜3 アルキルであり、
R g は、水素、C 1〜6 アルキル、およびC 3〜6 シクロアルキルから選択され、
R k は、水素、−C(O)C 1〜3 アルキル、−C(O)OC 1〜3 アルキル、−C(O)ONR b R c ;および−C(O)NR b R c から選択され、
Xは、Nであり、Yは、CHであるか、またはXは、CHであり、Yは、Nであるが、
ただし、XがCHである場合、bは、0であり、YがCHである場合、cは、0である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
(項目2)
式(I)の化合物が、式(II)の化合物である、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
式(I)の化合物が、式(III)の化合物である、
項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、ヒドロキシまたはメトキシ、およびテトラヒドロピランで必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 4 が、メチル、メトキシ、フルオロ、または−C(O)NH 2 であり、R 5 およびR 6 が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 10 およびR 12 が、一緒になって、−CH=CH−を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目7)
aが、1または2である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は式(IV)の化合物であり、
式中、
R 1 は、ヒドロキシまたはメトキシ、テトラヒドロピランおよびフェニルで必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキルから選択され、
R 2 は、水素であり、
R 3 は、−C(O)OC 1〜6 アルキルであり、
R 7 は、フルオロ、クロロ、−CF 3 、および−OCF 3 から選択され、
R 11 は、C 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、およびC 1〜6 アルコキシから選択され、ここで、C 1〜6 アルキルは、−OR h で必要に応じて置換されており、C 3〜6 シクロアルキルは、1個または2個のC 1〜3 アルキルで必要に応じて置換されており、
R 10 は、水素、クロロ、またはフルオロであり、
aは、1または2である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
R 11 が、tert−ブチル、シクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、2,2−ジメチルシクロブチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、およびtert−ブトキシから選択される、項目8に記載の化合物。
(項目10)
項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、式(V)の化合物であり、
式中、
R 1 は、ヒドロキシまたはメトキシ、テトラヒドロピランおよびフェニルで必要に応じて置換されているC 1〜6 アルキルから選択され、
R 2 は、水素であり、
R 3 は、−C(O)OC 1〜6 アルキルであり、
R 7 は、フルオロ、クロロ、−CF 3 、および−OCF 3 から選択され、
R 11 は、C 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、およびC 1〜6 アルコキシから選択され、ここで、C 1〜6 アルキルは、−OR h で必要に応じて置換されており、C 3〜6 シクロアルキルは、1個または2個のC 1〜3 アルキルで必要に応じて置換されており、
aは、1または2である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
R 11 が、tert−ブチル、シクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、2,2−ジメチルシクロブチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、およびtert−ブトキシから選択される、項目10に記載の化合物。
(項目12)
以下の
およびその薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目13)
項目1から12のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
(項目14)
C型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な1種または複数種の他の治療剤をさらに含む、項目13に記載の薬学的組成物。
(項目15)
前記1種または複数種の他の治療剤が、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、およびHCV NS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤から選択される、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目16)
療法において使用するための、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
1種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、項目17に記載の化合物。
(項目19)
前記1種または複数種の他の治療剤が、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、HCV NS5A阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、項目18に記載の化合物。
(項目20)
哺乳動物におけるC型肝炎ウイルスの複製の阻害において使用するための、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、HCV NS5A阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される1種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、項目20に記載の化合物。
(項目22)
哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を処置する方法であって、前記哺乳動物に、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む方法。
(項目23)
C型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な1種または複数種の他の治療剤を投与することをさらに含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記1種または複数種の他の治療剤が、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、HCV NS5A阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
哺乳動物においてC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む方法。
(項目26)
哺乳動物においてC型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な1種または複数種の他の治療剤を、前記哺乳動物に投与することをさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記1種または複数種の他の治療剤が、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、HCV NS5A阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、項目26に記載の方法。
他の態様の中で、本発明は、式(I)のHCV複製の阻害剤、その薬学的に許容される塩、およびこれらの調製のための中間体を提供する。下記の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図する。これらの代表値は、このような態様をさらに定義することを意図し、他の値を除外することも本発明の範囲を制限することも意図しない。
R1は、ヒドロキシまたはメトキシで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、テトラヒドロピランおよびフェニルから選択され、R2は、水素であり、R3は、−C(O)OC1〜6アルキルであり、
R2は、水素であり、R3は、−C(O)OC1〜6アルキルであり、
R7は、フルオロ、クロロ、−CF3、および−OCF3から選択され、
R11は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜6アルコキシから選択され、ここで、C1〜6アルキルは、−ORhで必要に応じて置換されており、C3〜6シクロアルキルは、1個または2個のC1〜3アルキルで必要に応じて置換されており、
R10は、水素、クロロ、またはフルオロであり、
aは、1または2である。
R1は、ヒドロキシまたはメトキシで必要に応じて置換されているC1〜6アルキル、テトラヒドロピランおよびフェニルから選択され、R2は、水素であり、R3は、−C(O)OC1〜6アルキルであり、
R7は、フルオロ、クロロ、−CF3、および−OCF3から選択され、
R11は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜6アルコキシから選択され、ここで、C1〜6アルキルは、−ORhで必要に応じて置換されており、C3〜6シクロアルキルは、1個または2個のC1〜3アルキルで必要に応じて置換されており、
aは、1または2である。
その様々な態様および実施形態を含めて本発明を記載するときに、下記の用語は、他に示さない限り下記の意味を有する。
(a)疾患、障害、もしくは医学的状態が生じることを予防すること、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態に罹患しやすい患者の予防的処置;
(b)疾患、障害、または医学的状態を寛解すること、すなわち、他の治療剤の作用を減殺することを含めた、患者における疾患、障害、または医学的状態を解消するか、またはその軽減をもたらすこと;
(c)疾患、障害、または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患、障害、または医学的状態の発症を遅延または抑止すること;あるいは
(d)患者における疾患、障害、または医学的状態の症状を緩和すること
を含む、哺乳動物(特に、ヒト)などの患者における疾患、障害、もしくは医学的状態(C型肝炎ウイルス感染など)の処置を意味する。
本発明の化合物、およびその中間体は、市販または通例通りに調製した出発物質および試薬を使用して、下記の一般方法および手順によって調製することができる。下記スキームにおいて使用される置換基および可変基(例えば、R1、R2、R3、R4など)は、他に示さない限り、本明細書において他で定義したものと同じ意味を有する。さらに、他に示さない限り、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物を使用してもよく、または塩として生成してもよい(場合によっては、特定の反応における塩の使用は、反応を行う前に、通例の手順を使用して、塩から非塩形態、例えば、遊離塩基への変換を必要とする)。
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は典型的には、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所(経皮的を含めた)および非経口の投与方法を含めた任意の許容される投与経路によって患者に投与され得る。
本発明の化合物は、任意選択で加熱しながら、2以下のpHに酸性化したポリエチレングリコールに溶解させて、10%w/wまたは40%w/wの活性剤を含む溶液を形成する。溶液をスプレー乾燥させて、散剤を形成する。このように得られた散剤を、カプセル剤、例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル剤の中に充填し、1つのカプセル剤当たり、それぞれ14mgまたは56mgの単位投薬量の活性剤を得る。
本発明の化合物(100mg)をエタノール(5mL)、プロピレングリコール(10mL)、およびポリエチレングリコール(25mL)の混合物に加える。溶解が達成されたら、酸性化した蒸留水(100mLまで適量)を加えて、1mg/mLの活性剤の濃度で液体製剤を得る。
本発明の化合物(10%)、オレイン酸(78%)ポリエチレングリコール(10%)、およびポリソルベート20(2%)w/wを含む脂肪乳剤製剤は、本発明の化合物を残りの成分の混合物に加えることによって形成される。
本発明の化合物(10%)およびオレイン酸(90%)w/wを含む脂肪乳剤製剤は、本発明の化合物をオレイン酸に加えることによって形成される。
本発明の化合物(1g)を、エタノール(2mL)、プロピレングリコール(2mL)、ポリエチレングリコール400(4mL)、およびポリエチレングリコール−15−ヒドロキシステアレート(4mL)の混合物に溶解させる。酸性化した蒸留水(100mLまで適量)を加えると、自己乳化マイクロエマルジョン製剤が形成される。
本発明の化合物は、HCVレプリコンアッセイにおいてウイルス複製を阻害することが示されてきており、したがってC型肝炎ウイルス感染の処置に有用であることが予想される。
本発明の化合物はまた、同じ機序または異なる機序によって作用してHCVの処置を達成する1種または複数種の剤と組み合わせて使用され得る。併用療法に有用なクラスの剤には、これらに限定されないが、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、NS4Bタンパク質阻害剤、HCVウイルス侵入阻害剤、シクロフィリン(cyclophyllin)阻害剤、トール様受容体アゴニスト、熱ショックタンパク質の阻害剤、干渉RNA、アンチセンスRNA、HCV配列内リボソーム進入部位(IRES)阻害剤、チアゾリド、ヌクレオシド類似体(リバビリンおよび関連する化合物など)、インターフェロンおよび他の免疫調節剤、イノシン5’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ(IMPDH)阻害剤、ならびに他のNS5Aタンパク質阻害剤が含まれる。任意の他の機序によってHCV複製を阻害するように作用する剤をまた、本化合物と組み合わせて使用し得る。
ACN=アセトニトリル
AcOH=酢酸
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc=酢酸エチル
Et3N=トリエチルアミン
h=時間
HATU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCTU=2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
IPA=イソプロピルアルコール
MeOH=メタノール
min=分
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2=ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジパラジウム(II)
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
RT=室温
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
ビス(ピナコラト)ジボロン=4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]。
カラム:C18、5μm、21.2×150mmまたはC18、5μm、21×250またはC14、21×150
カラム温度:室温
流量:20.0mL/分
移動相:A=水+0.05%TFA
B=ACN+0.05%TFA
注入量:(100〜1500μL)
検出器波長:214nm。
臭素(80g、500mmol)を、1−(4−ブロモ−フェニル)−エタノン(100g、500mmol)のジクロロメタン(1500mL)溶液に周囲温度にて滴下で添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)で洗浄し、粗表題化合物(120g、86%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.78 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H)。
(b)(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−2−オキソ−エチル]エステル1−tert−ブチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン(67g、518mmol)を、前のステップの生成物(120g、432mmol)および(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(L−Bocプロリン)(102g、475mmol)のアセトニトリル(2L)溶液に室温にて滴下で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮乾燥させた。残渣を酢酸エチル(2L)に溶解させ、水(2L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物(178g、100%収率)を得た。
(c)(S)−2−[4−(4−ブロモ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
前のステップの生成物(178g、432mmol)および酢酸アンモニウム(500g、6.5mol)のトルエン(2L)溶液を、一晩加熱還流させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(2L)に溶解させ、水(2L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を1:3の石油エーテル:酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(120g、71%収率)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7.56 (s, 1H), 7.39 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
(d)4−(4−ブロモ−フェニル)−2−(S)−ピロリジン−2−イル−1H−イミダゾール
(S)−2−[4−(4−ブロモ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3g、7.6mmol)のメタノール(3mL)溶液に、メタノール中の4NのHCl(60mL)を0℃で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで濃縮し、表題化合物の粗塩酸塩(2.51g、100%収率)を黄色の固体として得た。
DCM(1.5mL)およびDMA(1.5mL)中の臭化p−ブロモフェナシル(242mg、0.87mmol)の混合物に、窒素下で、(2S,4S)−4−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(200mg、0.87mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(531.8μL、3.05mmol)を加え、このように得られた混合物を35℃にて3時間撹拌し、真空下で濃縮し、DCM(30mL)に溶解させ、水(2×5ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題中間体を得た。
(b)(2S,4S)−2−[4−(4−ブロモ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
前のステップの生成物を、トルエン(20.0mL)に溶解させ、酢酸アンモニウム(1.345g、17.45mmol)を加え、このように得られた混合物を95℃にて一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(24gのシリカ、0〜80%のEtOAc/ヘキサン)によって精製し、表題生成物(265mg)を得た。(m/z):C19H24BrN3O2の[M+H]+の計算値406.11、408.11、実測値408.5。
2滴の酢酸を含有するジクロロエタン(150mL)中のピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(6.6g、29.96mmol)および4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を室温で1時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(19.05g、89.89mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(150mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(4×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20〜30%のEtOAc/石油エーテル)によって精製し、表題中間体(9g、74%収率)を無色の油状物として得た。(m/z):C22H33N3O4の[M+H]+の計算値404.25、実測値404.3。
(b)4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
IPA(150mL)中の、前のステップの生成物(9g、22.30mmol)およびパラジウム担持炭素(1g)を、水素(50psi)下、室温で一晩撹拌し、濾過し、溶媒を真空下で除去し、表題中間体(5.57g、93%収率)を無色の固体として得た。(m/z):C14H27N3O2の[M+H]+の計算値270.21、実測値270.2.1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ (ppm) 4.11 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.98−2.64 (m, 11H), 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.44−1.34 (m, 2H)。
1,4−ジオキサン(2mL)および水(0.5mL)中の4−{4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル]−ピペラジン−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(70mg、0.12mmol;調製17)、((S)−1−{(2S,4S)−2−[4−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(58mg、0.12mmol;調製15)、および炭酸水素ナトリウム(49mg、0.58mmol)の混合物を窒素でパージし、次いで2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(Xphos)(56mg、0.12mmol)およびPd2(dba)3(21mg、0.023mmol)を加えた。反応混合物を100℃にて一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、1:1の酢酸:水(4mL)に溶解させ、逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて、表題中間体(20mg)のTFA塩を黄色の固体として得た。(m/z):C43H56ClF3N8O7の[M+H]+の計算値889.39、実測値889.4。
(b){(S)−1−[(2S,4S)−2−(5−クロロ−4−{4’−[(4−ピペリジン−4−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−アミノ]−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル}−1H−イミダゾール−2−イル)−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル]−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物を、1,4−ジオキサン中4MのHCl(3mL)で希釈し、室温で撹拌し、濃縮し、表題中間体の三HCl塩(20mg、収率20%)を黄色の固体として得た。(m/z):C38H48ClF3N8O5の[M+H]+の計算値789.34、実測値789.3。
(S)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、5mmol)およびN−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリドン(1.2g、5mmol)のメタノール(8mL)溶液に、酢酸(0.28mL)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(310mg、5mmol)を加え、反応混合物を45℃にて一晩撹拌し、次いで1NのNaOH(5mL)を加えた。水相をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/DCM)によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題中間体(0.71g、30%収率)を透明な油状物として得た。(m/z):C23H35N3O4の[M+H]+の計算値418.26、実測値418.1。
(b)(S)−3−メチル−4−ピペリジン−4−イル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
前のステップの生成物および10%Pd/C(湿式50%(0.05:0.45:0.5、パラジウム:カーボンブラック:水))(362mg、0.17mmol)のTHF(7.5mL)溶液を窒素でパージした。バルーンの水素を溶液に通して15分間バブリングし、反応混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌し、冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、THFで洗浄した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中10%のMeOH)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題中間体を得た。
(2S,4S)−4−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(900mg、3.67mmol)、および臭化p−ブロモフェナシル(1.02g、3.67mmol)のDCM(20mL)溶液に、窒素下で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.92mL、11.01mmol)を加えた。このように得られた混合物を35℃にて3時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗中間体をトルエン(150mL)に溶解させ、酢酸アンモニウム(5.66g、73.4mmol)を加え、このように得られた混合物を95℃にて一晩撹拌し、室温に冷却し、水(2×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(24g、酢酸エチル/ヘキサン0から60%)によって精製し、表題中間体(1.49g、96%収率)を得た。
(b)5−(4−ブロモ−フェニル)−2−((2S,4S)−4−メトキシ−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール
前のステップの生成物を1,4−ジオキサン中4MのHCl(2mL)で1時間処理し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、表題中間体の二HCl塩(1.40g、97%収率)を得た。(m/z):C14H16BrN3Oの[M+H]+の計算値322.05、324.05、実測値324。
(c)((S)−1−{(2S,4S)−2−[5−(4−ブロモ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル
DMA(5mL)中の(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(643mg、3.67mmol)およびHATU(1.67g、4.40mmol)の混合物を10分間撹拌し、次いで前のステップの生成物(1.40g、3.54mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.92mL、11.01mmol)を加え、このように得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、酢酸エチル(100mL)に溶解させ、水(2×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン30から80%)によって精製し、表題生成物(1.38g、79%収率)を得た。(m/z):C21H27BrN4O4の[M+H]+の計算値479.12、481.12、実測値481。
6−ブロモ−ナフタレン−1,2−ジアミン(2.0g、8.5mmol)のDMF(150mL)溶液に、(2S,4S)−4−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(2.14g、10.2mmol)、DIPEA(3.29g、25.5mmol)、およびHATU(4.84g、12.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAc/H2O(150mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(2:1のEtOAc:石油エーテル)によって精製し、表題中間体(1.6g)を得た。
(b)(2S,4S)−2−(7−ブロモ−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−4−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
前のステップの生成物(1.6g、3.57mmol)の酢酸(15mL)溶液を窒素下、60℃に1時間加熱し、1NのNaOHでpHを8〜10に調節し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体(1.5g)を得た。(m/z):C21H24BrN3O2の[M+H]+の計算値430.11、432.11、実測値432.1。
(c)7−ブロモ−2−((2S,4S)−4−メチル−ピロリジン−2−イル)−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール
前のステップの生成物(1.5g、3.5mmol)のDCM(20mL)溶液に、TFA(2mL)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、1NのNaOH(5mL)でpHを約10に調節し、DCM(3×200mL)で抽出した。反応混合物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体(1.1g)を得た。(m/z):C16H16BrN3の[M+H]+の計算値330.05、332.05、実測値330.2、332.1。
7−ブロモ−2−((2S,4S)−4−メチル−ピロリジン−2−イル)−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール(1.05g、3.2mmol;調製27)のDCM(20mL)溶液に、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(672mg、3.84mmol)、DIPEA(825mg、6.4mmol)、およびHATU(1.82g、4.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、DCM(3×250mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1のEtOAc:石油エーテル)によって精製し、表題中間体(1.2g)を得た(m/z):C23H27BrN4O3の[M+H]+の計算値487.13、489.12、実測値489.2。
(b)((S)−2−メチル−1−{(2S,4S)−4−メチル−2−[7−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物(1.1g、2.2mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](838mg、3.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(161mg、0.22mmol)および酢酸カリウム(646mg、6.6mmol)を窒素下、室温で加えた。反応混合物を90℃にて一晩を撹拌し、EtOAc/H2O(3×150mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(2:1の石油エーテル:EtOAc)によって精製し、表題中間体(450mg)を得た。(m/z):C29H39BN4O5の[M+H]+の計算値535.30、実測値535.3。1H NMR: (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.64〜0.86(m, 6H), 1.09(s, 3H), 1.31(s, 12H), 1.85〜1.90(m, 2H), 2.20〜2.38(m, 1H), 2.51(s, 1H), 3.31〜3.33(m, 1H), 3.51(s, 3H), 4.01〜4.07(m, 1H), 4.11〜4.16(m, 1H), 5.09〜5.10(m, 1H), 7.15(d, J=8.0Hz, 2H), 7.60〜7.79(m, 3H), 8.23〜8.37(m, 2H), 12.5〜13.55(d, 1H)。
1,4−ジオキサン中4MのHCl(2.8mL)中の、4−[4−(4−ブロモ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(61.8mg、0.11mmol)の溶液を室温で1時間撹拌し、表題中間体を得た。
(b)4−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸(4−ブロモ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
前のステップの生成物のDMA(5.6mL)溶液に、2,2−ジメチルプロパノイルクロリド(13.8μL、0.11mmol)およびDIPEA(97.6μL、0.56mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜5%のMeOH)によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題中間体(45mg、75%収率)を白色の泡状物として得た。(m/z):C22H30BrF3N4O3の[M+H]+の計算値535.15、537.14、実測値535.5。
1,4−ジオキサン中4MのHCl(2.8mL)中の、4−[4−(4−ブロモ−3−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(61.8mg、0.11mmol)の溶液を室温で1時間撹拌し、表題中間体を得た。
(b)4−[1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸(4−ブロモ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸(15.9mg、0.13mmol)およびHATU(51.1mg、0.13mmol)のDMA(3mL)溶液を50℃にて15分間撹拌し、次いで前のステップの生成物のDMA(2.63mL)溶液を加え、続いてDIPEA(97.6μL、0.56mmol)を加えた。溶液を50℃にて4時間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜5%のMeOH)によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題中間体(42mg、68%収率)を白色の泡状物として得た。(m/z):C22H30BrF3N4O4の[M+H]+の計算値551.14、553.14、実測値553.4。
((S)−1−{(S)−2−[4−(4’−{[(S)−4−(1−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−4−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボニル]−アミノ}−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル
[(S)−1−((S)−2−{4−[5’−クロロ−4’−({4−[1−(2,2−ジクロロ−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボニル}−アミノ)−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル]−1H−イミダゾール−2−イル}−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル
実施例2の手順に従い、DMA(0.58mL、6.25mmol)中の第1ステップの中間体生成物(9.1mg、0.012mmol)を適当な試薬と反応させて、以下の化合物を得た。
[(S)−1−((2S,4S)−2−{5−クロロ−4−[4’−({4−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボニル}−アミノ)−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル]−1H−イミダゾール−2−イル}−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル
[(S)−1−((2S,4S)−2−{4−[4’−({4−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボニル}−アミノ)−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル]−5−フルオロ−1H−イミダゾール−2−イル}−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル
1,4−ジオキサン中4MのHCl(0.26mL)中の、4−[4−(4’−{5−フルオロ−2−[(2S,4S)−1−((S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−4−メチル−ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−2−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2TFA(11.5mg、0.01mmol;調製21)の溶液を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮して、クリーム色の固体を得た。
(b)[(S)−1−((2S,4S)−2−{4−[4’−({4−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボニル}−アミノ)−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル]−5−フルオロ−1H−イミダゾール−2−イル}−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル
DMA(0.52mL)中の前のステップの生成物(8.1mg、0.01mmoL)に、2,2−ジメチルプロパノイルクロリド(1.29μL、0.01mmol)およびDIPEA(9.01μL、0.05mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物の二TFA塩(4mg、33%収率)を得た。(m/z):C43H56F4N8O6の[M+H]+の計算値857.43、858.43、実測値858.7。
実施例8の手順に従い、DMA(0.52mL)中のステップ(a)の生成物(8.1mg、0.01mmol)を適当な試薬と反応させて以下の化合物を得た。
((S)−1−{(2S,4S)−2−[4−(5’−クロロ−4’−{[4−((S)−4−ジメチルシクロプロパン−カルボニル−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−アミノ}−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル
1,4−ジオキサン中4.0MのHCl(0.1mL)中の、(S)−4−[1−(5−クロロ−4’−{2−[(2S,4S)−1−((S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−4−メチル−ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−2−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルカルバモイル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2TFA(6.35mg、0.006mmol;調製24)の溶液を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮し、表題中間体を得た。(m/z):C39H50ClF3N8O5の[M+H]+の計算値803.35、実測値803.8。
(b)((S)−1−{(2S,4S)−2−[4−(5’−クロロ−4’−{[4−((S)−4−ジメチルシクロプロパン−カルボニル−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−アミノ}−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル
DMA中0.5Mの(S)−(+)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(13.5μL、0.007mmol)、およびDMA(0.3mL)中のHATU(2.56mg、0.007mmol)の溶液を50℃にて15分間撹拌し、次いでDMA(0.3mL)中の前のステップの生成物(4.5mg、0.006mmol)およびDIPEA(4.9μL、0.028mmol)を加えた。溶液を50℃にて2時間撹拌し、1:1の酢酸:水(1.5mL)に溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題生成物の二TFA塩(2mg、40%収率)を得た。(m/z):C45H58ClF3N8O6の[M+H]+の計算値899.41、実測値901.8。
[(S)−1−((2S,4S)−2−{4−[5’−クロロ−4’−({4−[(S)−4−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル]−1H−イミダゾール−2−イル}−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル
4−[4−(4’−{2−[(2S,4S)−4−メトキシ−1−((S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−2−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(S)−1−((2S,4S)−2−{4−[4’−({4−[4−(2,2−ジメチル−シクロブタンカルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル]−1H−イミダゾール−2−イル}−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル
1,4−ジオキサン中4.0MのHCl(0.22mL)中の、4−[4−(4’−{2−[(2S,4S)−4−メトキシ−1−((S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−2−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2TFA(9.7mg、0.009mmol;実施例13)の溶液を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮し、表題中間体をクリーム色の粉末として得た。
(b)[(S)−1−((2S,4S)−2−{4−[4’−({4−[4−(2,2−ジメチル−シクロブタンカルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル]−1H−イミダゾール−2−イル}−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル
2,2−ジメチル−シクロブタンカルボン酸(1.36mg、0.011mmol)およびHATU(4.03mg、0.011mmol)のDMA(0.44mL)溶液を50℃にて15分間撹拌した。前のステップの中間体生成物のDMA(0.2mL)溶液を加え、続いてDIPEA(7.7μL、0.044mmol)を加えた。反応混合物を50℃にて2時間撹拌し、真空下で濃縮し、1:1の酢酸:ACN(1.5mL)に溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩(0.9mg)を得た。(m/z):C44H59F3N8O7の[M+H]+の計算値881.45、実測値881.8。
[(S)−1−((2S,4S)−2−{7−[4−({4−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボニル}−アミノ)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル}−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル
1,4−ジオキサン中4.0MのHCl(0.20mL)中の、4−[4−(4−{2−[(2S,4S)−1−((S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−4−メチル−ピロリジン−2−イル]−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル}−3−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2TFA(8.8mg、0.008mmol;調製29)の溶液を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮し、表題中間体を白色粉末として得た。(m/z):C40H49F3N8O5の[M+H]+の計算値779.38、実測値779.8。
(b)[(S)−1−((2S,4S)−2−{7−[4−({4−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボニル}−アミノ)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル}−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物のDMA(0.40mL)溶液に、2,2−ジメチルプロパノイルクロリド(1.0μL、0.008mmol)およびDIPEA(6.9μL、0.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮し、1:1の酢酸:水(1.5mL)に溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩(5mg、54%収率)を得た。(m/z):C45H57F3N8O6の[M+H]+の計算値863.44、実測値863.8。
((S)−1−{(2S,4S)−2−[7−(4−{[4−(1−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボニル]−アミノ}−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−ピロリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸(carbami acid)メチルエステル
[(S)−2−((2S,4S)−2−{4−[4’−({4−[4−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル]−1H−イミダゾール−2−イル}−4−メチル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステル
1,4−ジオキサン中4MのHCl(0.23mL)中の、(2S,4S)−2−{4−[4’−({4−[4−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル]−1H−イミダゾール−2−イル}−4−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2TFA(12.3mg、0.012mmol;調製33)の溶液を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮し、表題中間体をクリーム色の固体として得た。
(b)[(S)−2−((2S,4S)−2−{4−[4’−({4−[4−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル]−1H−イミダゾール−2−イル}−4−メチル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステル
(S)−メトキシカルボニルアミノ−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸(3.44mg、0.016mmol;調製34)およびHATU(6.02mg、0.016mmol)のDMA(0.3mL)溶液を50℃にて30分間撹拌した。前のステップの生成物のDMA(0.61mL)溶液を加え、続いてDIPEA(10.6μL、0.061mmol)を加えた。溶液を50℃にて1時間撹拌し、真空下で濃縮し、逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を合わせ、一晩凍結乾燥させて、表題化合物の二TFA塩(2mg、16%収率)を得た。(m/z):C45H59F3N8O7の[M+H]+の計算値881.45、実測値881.7。
C型肝炎ウイルスは、ヌクレオチド配列に基づいて主要な6つの異なる遺伝子型に分類され、遺伝子型内のサブタイプにさらに分割されている。本発明の化合物は、下記のHCVレプリコンアッセイの1つまたは複数において、HCV複製の阻害を示した。
HCV遺伝子型1bレプリコン細胞系は、Apath LLC(Brooklyn、NY)(APC144;Huh7細胞バックグラウンド)から得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したHCVコアタンパク質のN末端を含有する。EMCV IRESは下流にあり、非構造タンパク質NS3〜NS5Bに融合したヒト化ウミシイタケルシフェラーゼの発現を促進する。この細胞系を使用して、レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてルシフェラーゼ活性の読み取りを利用して化合物の効力を決定した。
HCV遺伝子型1aレプリコン細胞系は、Apath LLC(APC89;Huh7.5細胞バックグラウンド)から得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したHCVコアタンパク質のN末端を含有する。EMCV IRESは下流にあり、非構造タンパク質NS3〜NS5Bの発現を促進する。レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてライセート中のNS3特異的プロテアーゼ活性を使用して化合物の効力を決定した。
対象とする耐性変異を有するレプリコン細胞を生じさせるために、部位特異的突然変異誘発によって、変異を親プラスミドに最初に導入した。遺伝子型1bにおける変異は、L31V、Y93H、およびL31V/Y93H二重変異体を含んだ。遺伝子型1aにおける変異は、Q30RおよびL31Vを含んだ。次いで、レプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでRNAに転写した。RNAを使用して、Huh7細胞を電気穿孔によって安定的にトランスフェクトし、新規細胞系を、500μg/mLのG418で選択した。これらの変異細胞系に対する試験化合物の効力を、HCV遺伝子型1bおよび1aレプリコンアッセイについて上で記載したように決定した。
遺伝子型間(intergenotypic)キメラを生じさせることによって、他の遺伝子型のNS5A配列に対する試験化合物の効力を決定した。遺伝子型2〜6からの、またはNS5Aのアミノ酸11〜118をコード化しているヌクレオチド配列の全部のNS5A遺伝子を遺伝子型1bレプリコンへとサブクローニングした。次いで、これらのキメラのレプリコンプラスミドを線形化し、RNAへインビトロで転写した。RNAを使用して、エレクトロポレーションによりHuh−LUNET細胞を一時的または安定的にトランスフェクトし、キメラに対する試験化合物の効力を、上述した通りに決定した。
実施例1〜17および表1〜9の化合物の全てを、上記アッセイの1つまたは複数において試験した。例えば、下記の結果を、HCV遺伝子型1aおよび1bレプリコンアッセイにおいて得た。ここで、Aは、6〜8のpEC50値(1μM〜10nMのEC50)を表し、Bは、8〜9のpEC50(1〜10nMのEC50)を表し、Cは、9〜約10のpEC50、(1nM〜0.1nMのEC50)を表し、Dは、pEC50>10(EC50<0.1nM)を表す。
Claims (27)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
式中、
R1は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、フェニル、C3〜6シクロアルキル、非芳香族複素環、およびヘテロアリールから選択され、ここで、C1〜6アルキルは、−ORa、アミノ、−SRe、非芳香族複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、C1〜6アルコキシは、−ORaで必要に応じて置換されており、非芳香族複素環は、−ORa、アミノ、もしくは−C(O)OC1〜6アルキルで、または1個もしくは2個のC1〜3アルキルで必要に応じて置換されており、
R2は、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
R3は、水素、C1〜6アルキル、−C(O)OC1〜6アルキル、−C(O)NRmRn、−C(O)C3〜6シクロアルキル、および−S(O)2C1〜3アルキルから選択され、
R4、R5、およびR6は、それぞれ水素であるか;
またはR4は、C1〜6アルキル、−NRbRc、−ORd、−CN、−C(O)NRaRb、およびハロから選択され、R5およびR6は、水素であるか、
またはR4およびR5は、独立にC1〜6アルキルもしくはハロであり、R6は、水素であるか、
またはR4およびR5は、一緒になって、−O−(CH2)2−O−を形成し、R6は、水素であるか、
またはR4は、水素であり、R5およびR6は、一緒になって、−(CH2)n−を形成し、ここで、nは、1、2、3、もしくは4であるか、
またはR4およびR5は、水素であり、R6は、C1〜6アルキルであり、
R7は、ハロ、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシから選択され、ここで、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシは、1個、2個、3個、4個、または5個のハロで必要に応じて置換されており、
aは、0、1、または2であり、
R8は、−ORhで必要に応じて置換されているC1〜3アルキルであり、
bは、0、1もしくは2であるか、
またはbが2である場合、2個のR8は、結合して−(CH2)2−を形成することができ、
R9は、C1〜3アルキルであり、
cは、0、1または2であり、
R10は、水素、ハロ、もしくは1個、2個、もしくは3個のハロで、または−ORhで置換されているC1〜3アルキルであり、
R11は、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−NRfRg、ヘテロアリール、非芳香族複素環、および−CH2−ヘテロアリールから選択され、
ここで、
C1〜6アルキルは、−ORh、−NRjRk、およびフェニルから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
C1〜6アルコキシは、−ORhで、またはフェニルで必要に応じて置換されており、
任意のC3〜10シクロアルキルは、C1〜3アルキル、−CD3、ハロ、および−ORhから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の非芳香族複素環は、C1〜3アルキル、ハロ、−C(O)OC1〜3アルキル、および−C(O)C1〜6アルキルから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の−C(O)C1〜6アルキルは、−NHC(O)OC1〜3アルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、1個または2個のC1〜3アルキルで必要に応じて置換されており、
R12は、水素であるか、またはR10およびR12は、一緒になって、−CH=CH−もしくは−(CH2)2−を形成し、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、Rm、およびRnは、それぞれ独立に水素またはC1〜3アルキルであり、
Rgは、水素、C1〜6アルキル、およびC3〜6シクロアルキルから選択され、
Rkは、水素、−C(O)C1〜3アルキル、−C(O)OC1〜3アルキル、−C(O)ONRbRc;および−C(O)NRbRcから選択され、
Xは、Nであり、Yは、CHであるか、またはXは、CHであり、Yは、Nであるが、
ただし、XがCHである場合、bは、0であり、YがCHである場合、cは、0である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。 - R1が、ヒドロキシまたはメトキシ、およびテトラヒドロピランで必要に応じて置換されているC1〜6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4が、メチル、メトキシ、フルオロ、または−C(O)NH2であり、R5およびR6が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R10およびR12が、一緒になって、−CH=CH−を形成する、請求項1に記載の化合物。
- aが、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は式(IV)の化合物であり、
式中、
R1は、ヒドロキシまたはメトキシ、テトラヒドロピランおよびフェニルで必要に応じて置換されているC1〜6アルキルから選択され、
R2は、水素であり、
R3は、−C(O)OC1〜6アルキルであり、
R7は、フルオロ、クロロ、−CF3、および−OCF3から選択され、
R11は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜6アルコキシから選択され、ここで、C1〜6アルキルは、−ORhで必要に応じて置換されており、C3〜6シクロアルキルは、1個または2個のC1〜3アルキルで必要に応じて置換されており、
R10は、水素、クロロ、またはフルオロであり、
R h は、水素またはC 1〜3 アルキルであり、
aは、1または2である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R11が、tert−ブチル、シクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、2,2−ジメチルシクロブチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、およびtert−ブトキシから選択される、請求項8に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、式(V)の化合物であり、
式中、
R1は、ヒドロキシまたはメトキシ、テトラヒドロピランおよびフェニルで必要に応じて置換されているC1〜6アルキルから選択され、
R2は、水素であり、
R3は、−C(O)OC1〜6アルキルであり、
R7は、フルオロ、クロロ、−CF3、および−OCF3から選択され、
R11は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜6アルコキシから選択され、ここで、C1〜6アルキルは、−ORhで必要に応じて置換されており、C3〜6シクロアルキルは、1個または2個のC1〜3アルキルで必要に応じて置換されており、
R h は、水素またはC 1〜3 アルキルであり、
aは、1または2である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R11が、tert−ブチル、シクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、2,2−ジメチルシクロブチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、およびtert−ブトキシから選択される、請求項10に記載の化合物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- C型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な1種または複数種の他の治療剤をさらに含む、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または複数種の他の治療剤が、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、およびHCV NS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤から選択される、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 療法において使用するための薬学的組成物であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための薬学的組成物であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 1種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または複数種の他の治療剤が、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、HCV NS5A阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物におけるC型肝炎ウイルスの複製の阻害において使用するための薬学的組成物であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、HCV NS5A阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される1種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を処置する方法のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含み、前記方法は、薬学的組成物を前記哺乳動物に投与することを含む薬学的組成物。
- 前記方法は、C型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な1種または複数種の他の治療剤を投与することをさらに含む、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または複数種の他の治療剤が、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、HCV NS5A阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物においてC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含み、前記方法は、薬学的組成物を前記哺乳動物に投与することを含む薬学的組成物。
- 前記方法は、哺乳動物においてC型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な1種または複数種の他の治療剤を、前記哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または複数種の他の治療剤が、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCV NS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、HCV NS5A阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項26に記載の薬学的組成物。
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