JP6047610B2 - インフルエンザウイルスの複数のサブタイプに対する新規ワクチン - Google Patents
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Description
本出願は、1997年11月12日に出願された、米国特許仮出願第60/987,284号の利益を主張し、その内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明は、免疫応答を誘発するため、ならびに個体をインフルエンザに対して予防的および/または治療的に免疫化するための、改善されたインフルエンザワクチン、改善された方法に関する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
哺乳類において複数のインフルエンザウイルスサブタイプに対する免疫応答を引き起こすことが可能なDNAプラスミドワクチンであって、
上記哺乳類の細胞内に上記哺乳類において免疫応答を誘発するのに有効な量のコンセンサスインフルエンザ抗原を発現することが可能なDNAプラスミドであって、上記コンセンサスインフルエンザ抗原は、コンセンサス血球凝集素(HA)、ノイラミニダーゼ(NA)、M2外部ドメイン−核タンパク質(M2e−NP)、またはそれらの組み合わせを含む、DNAプラスミドと、
薬学的に許容可能な賦形剤と、
を含み、
上記DNAプラスミドは、上記コンセンサスインフルエンザ抗原をコード化するコード配列に機能し得るように連結したプロモータを含み、上記DNAプラスミドワクチンは、1mg/ml以上の総DNAプラスミドの濃度を有する、DNAプラスミドワクチン。
(項目2)
上記DNAプラスミドは、上記コード配列のN末端の端部に付着し、上記プロモータに機能し得るように連結したIgGリーダー配列をさらに含む、項目1に記載のDNAプラスミドワクチン
(項目3)
上記DNAプラスミドは、上記コード配列のC末端の端部に付着したポリアデニル化配列をさらに含む、項目1〜2のいずれか1項に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目4)
上記DNAプラスミドは、コドン最適化されている、項目1〜3のいずれか1項に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目5)
上記薬学的に許容可能な賦形剤は、アジュバントである、項目1〜4のいずれか1項に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目6)
上記アジュバントは、IL−12およびIL−15から成る群から選択される、項目5に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目7)
上記薬学的に許容可能な賦形剤は、トランスフェクション促進剤である、項目1〜6のいずれか1項に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目8)
上記トランスフェクション促進剤は、ポリアニオン、ポリカチオン、または脂質である、項目7に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目9)
上記トランスフェクション促進剤は、ポリ−L−グルタミン酸塩である、項目7に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目10)
上記トランスフェクション促進剤は、6mg/ml未満の濃度のポリ−L−グルタミン酸塩である、項目1〜9のいずれか1項に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目11)
複数の異なるDNAプラスミドを含み、
上記複数のDNAプラスミドのうちの1つは、コンセンサスHAをコード化する配列を含み、
上記複数のDNAプラスミドのうちの1つは、コンセンサスNAをコード化する配列を含み、
上記複数のDNAプラスミドのうちの1つは、コンセンサスM2e−NPをコード化する配列を含む、
項目1〜10のいずれか1項に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目12)
上記コンセンサスHAは、コンセンサスH1、コンセンサスH2、コンセンサスH3、またはコンセンサスH5である、項目11に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目13)
上記コンセンサスHAは、配列番号2、配列番号10、配列番号12、または配列番号14である、項目11に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目14)
上記コンセンサスHAは、配列番号2である、項目11に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目15)
コンセンサスHAをコード化する上記配列は、配列番号1、配列番号9、配列番号11、または配列番号13である、項目11に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目16)
コンセンサスHAをコード化する上記配列は、配列番号1である、項目11に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目17)
上記コンセンサスNAは、配列番号4である、項目11に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目18)
コンセンサスNAをコード化する上記配列は、配列番号3である、項目11に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目19)
上記コンセンサスM2e−NPは、配列番号8である、項目11に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目20)
コンセンサスM2e−NPをコード化する上記配列は、配列番号7である、項目11に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目21)
コンセンサスH1をコード化する配列を含むDNAプラスミドと、
コンセンサスH3をコード化する配列を含むDNAプラスミドと、
コンセンサスH5をコード化する配列を含むDNAプラスミドと、
コンセンサスNAをコード化する配列を含むDNAプラスミドと、
コンセンサスM2e−NPをコード化する配列を含むDNAプラスミドと、
を含む、項目1〜10のいずれか1項に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目22)
上記コンセンサスH1は、配列番号2である、項目21に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目23)
コンセンサスH1をコード化する上記配列は、配列番号1である、項目21に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目24)
上記コンセンサスH3は、配列番号12である、項目21に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目25)
コンセンサスH3をコード化する上記配列は、配列番号11である、項目21に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目26)
上記コンセンサスNAは、配列番号4である、項目21に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目27)
コンセンサスNAをコード化する上記配列は、配列番号3である、項目21に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目28)
コンセンサスM2e−NPは、配列番号8である、項目21に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目29)
コンセンサスM2e−NPをコード化する上記配列は、配列番号7である、項目21に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目30)
上記哺乳類は、霊長類である、項目1〜29のいずれか1項に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目31)
上記免疫応答は、体液性応答である、項目1〜30のいずれか1項に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目32)
上記免疫応答は、細胞性応答である、項目1〜30のいずれか1項に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目33)
上記免疫応答は、体液性応答および細胞性応答の組み合わせである、項目1〜30のいずれか1項に記載のDNAプラスミドワクチン。
(項目34)
哺乳類において複数のインフルエンザウイルスサブタイプに対する免疫応答を誘発する方法であって、
DNAプラスミドワクチンを上記哺乳類の組織に送達するステップであって、上記DNAプラスミドワクチンは、上記哺乳類の細胞内にコンセンサスインフルエンザ抗原を発現して、上記哺乳類において免疫応答を誘発することが可能なDNAプラスミドを含み、上記コンセンサスインフルエンザ抗原は、コンセンサスHA、NA、M2e−NP、またはそれらの組み合わせを含む、ステップと、
上記細胞において上記DNAプラスミドの進入を可能にするのに有効な定電流でのエネルギーのパルスを使用して上記組織の細胞を電気穿孔するステップと、
を含む、方法。
(項目35)
上記送達するステップは、上記DNAプラスミドワクチンを皮内、皮下、または筋肉組織に注入するステップを含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
上記組織に送達されるのに所望の電流を予め設定するステップと、
上記予め設定された電流と同等の定電流でのエネルギーのパルスを使用して上記組織の細胞を電気穿孔するステップと、
を含む、項目34〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
上記電気穿孔するステップは、
上記電気穿孔された細胞内のインピーダンスを測定するステップと、
上記測定されたインピーダンスと比較して上記エネルギーのパルスのエネルギーレベルを調節し、上記電気穿孔された細胞内で定電流を維持するステップと、をさらに含み、
上記測定および調節するステップは、上記エネルギーのパルスの寿命内に行われる、項目34〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
上記電気穿孔するステップは、
分散パターンで上記エネルギーのパルスを送達するパルスシーケンスのパターンに従って、上記エネルギーのパルスを複数の電極に送達するステップを含む、項目34〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
哺乳類の細胞内にコンセンサスインフルエンザ抗原を発現することが可能なDNAプラスミドであって、
コンセンサス血球凝集素(HA)、ノイラミニダーゼ(NA)、M2外部ドメイン−核タンパク質(M2e−NP)、またはそれらの組み合わせを含むコード配列と、
上記コンセンサスインフルエンザ抗原の発現を調整する上記コード配列に機能し得るように連結したプロモータと、
を含む、DNAプラスミド。
(項目40)
上記DNAプラスミドは、上記コード配列のN末端の端部に付着し、上記プロモータに機能し得るように連結したIgGリーダー配列をさらに含む、項目39に記載のDNAプラスミド。
(項目41)
上記DNAプラスミドは、上記コード配列のC末端の端部に付着したポリアデニル化配列をさらに含む、項目39〜40のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
(項目42)
上記DNAプラスミドは、コドン最適化されている、項目39〜41のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
(項目43)
上記コンセンサスHAは、コンセンサスH1、コンセンサスH2、コンセンサスH3、またはコンセンサスH5である、項目39〜42のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
(項目44)
上記コンセンサスHAは、配列番号2、配列番号10、配列番号12、または配列番号14である、項目39〜43のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
(項目45)
上記コンセンサスHAは、配列番号2である、項目39〜44のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
(項目46)
コンセンサスHAをコード化する上記コード配列は、配列番号1、配列番号9、配列番号11、または配列番号13である、項目39〜45のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
(項目47)
コンセンサスHAをコード化する上記コード配列は、配列番号1である、項目39〜46のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
(項目48)
上記コンセンサスNAは、配列番号4である、項目39〜47のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
(項目49)
コンセンサスNAをコード化する上記コード配列は、配列番号3である、項目39〜48のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
(項目50)
上記コンセンサスM2e−NPは、配列番号8である、項目39〜49のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
(項目51)
コンセンサスM2e−NPをコード化する上記コード配列は、配列番号7である、項目39〜50のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
(項目52)
上記DNAプラスミドは、配列番号15、配列番号16、または配列番号17を含む、項目39〜42のいずれか1項に記載のDNAプラスミド。
以下の省略または短縮された定義は、本発明の好適な実施形態の理解に役立つために提供する。本明細書に記載する省略された定義は、決して包括的でも、また当該分野で理解される定義、または辞書の意味での定義と矛盾するものでもない。省略された定義は、当該技術分野において周知の定義を補足する、またはより明確に定義するために本明細書に記載する。
本明細書に使用するヌクレオチドおよびアミノ酸の配列相同性は、FASTA、BLAST、およびGapped BLAST(参照することにより、本明細書にその全体が組み込まれる、Altschul et al., Nuc. Acids Res., 1997, 25, 3389)、およびPAUP*4.0b10ソフトウエア(D.L. Swofford, Sinauer Associates, Massachusetts)を使用して決定され得る。簡潔に述べると、基本的局所配列検索ツール(Basic Local Alignment Search Tool)を表す、BLASTアルゴリズムは、配列類似性を決定するのに適する(参照することにより、本明細書にその全体が組み込まれる、Altschul et al., J.Mol.Biol., 1990、215、403−410)。BLAST分析を実行するためのソフトウエアは、National Center for Biotechnology Information(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)から公的に入手可能である。BLASTアルゴリズムで提供される類似性の1つの尺度は、2つのヌクレオチド配列間での適合が偶然に生じる確率の指標を提供する最小合計確率(P(N))である。例えば、核酸は、試験する核酸の他の核酸との比較における最小合計確率が、約1未満、好適には、約0.1未満、さらに好適には、約0.01未満、および最も好ましくは、約0.001未満である場合に、別のものと類似すると考えられる。「類似性のパーセンテージ」は、PAUP*4.0b10ソフトウエア(D.L. Swofford, Sinauer Associates, Massachusetts)を使用して算出することができる。コンセンサス配列の平均類似性は、系統樹のすべての配列と比較して算出される。
いくつかの実施形態では、本発明は、タンパク質、および免疫応答が誘導され得る免疫原としてタンパク質を特に有効にするエピトープを有するタンパク質をコード化する遺伝的構築物を提供することによって、改善されたワクチンを提供する。したがって、ワクチンは、治療的または予防的免疫応答を誘導するために提供することができる。
普遍的なサイトメガロウイルス(CMV)プロモータは、pCMV−SEAPベクター内のヒト分泌性胚アルカリホスファターゼ(SEAP)レポータ導入遺伝子産物の発現を駆動する。プラスミドは、市販されるキット(Qiagen Inc., Chatsworth, CA)を使用して得た。内毒素レベルは、Kinetic Chromagenic LAL(Endosafe, Charleston, SC)で測定されるとおり、0.01EU/μg未満であった。コンセンサスHAおよびNA構築物は、ヒトに致命的であることが近年証明された16個のH5ウイルス、および40個以上のヒトN1ウイルスからの一次ウイルス配列を分析して生成した。これらの配列は、Los Alamos National Laboratoryのインフルエンザ配列データベースからダウンロードした。コンセンサス配列を生成した後、構築物を、Kozak配列の追加、コドン最適化、およびRNA最適化を含む、哺乳類の発現のために最適化した。次いで、これらの構築物を、pVAXベクター(Invitrogen, Carlsbad, CA)にサブクローニングした。特に記載がない限り、プラスミド調製物を、滅菌水内で希釈し、1%重量/重量のポリ−L−グルタミン酸ナトリウム塩(LGS)(MW=10.5kDA平均)(Sigma, St. Louis, MO)とともに製剤し、さらにVGX Pharmaceuticals, Immune Therapeutics Division(The Woodlands, TX)でHPLC精製した。
ブタは、合計40匹のブタを10個の群×1群当たり4匹のブタに分けた(表1)。ブタは、4日間順応させ、体重を計り、耳にタグをつけた。研究0日目に、ブタの体重を計り、採血し、ブタのための麻酔前組み合わせ(ケタミン−(20mg/kg)、キシラジン−(2.2mg/kg)、およびアトロピン(0.04mg/kg))を使用して麻酔をかけ、次いで、イソフルラン(5%で導入、2−3%で維持)を使用して麻酔をかけた。ブタ(n=4/群)は、0.6mLのCMV−HA(コンセンサスH5抗原を発現するpVAXベースの構築物)、CMV−NA(コンセンサスN1抗原を発現するpVAXベースの構築物)、およびCMV−SEAP(リポータ遺伝子である分泌性胚アルカリンホスファターゼ、SEAPを発現する構築物)プラスミド(「筋損傷」評価のために、プラスミド濃度、および溶液の粘度を増加するために添加された最後のもの)ならびに1.0wt%/wtLGSで、変動するプラスミド濃度および電流強度において注入した。プラスミドは、実施例1に提供する物質および方法に従い、調製した。4秒後、動物は、5つの針電極を備え、以下のパルスパラメータ(52ミリ秒パルス、パルス間の1秒、異なる電流(0.1、0.3および0.5A)の3つのパルス)で動作する適応定電流CELLECTRATM筋肉内(IM)システム(VGX Pharmaceuticals, Blue Bell, PA)を使用して電気穿孔した。
ブタの血清を、3部のレセプター破壊酵素(RDE)で1部の血清を希釈することによって、この酵素で処理し、37℃の水浴で一晩インキュベートした。酵素は、56℃で30分間インキュベートすることによって不活化し、続いて、1/10の最終希釈のために6部のPBSを添加した。HIアッセイは、以前に記載されるように、4HA単位のウイルスのおよび1%のウマの赤血球を使用して、V底96ウェルマイクロタイタープレートで実施した(Stephenson, I., et al., Virus Res., 103(1−2):91−5(July 2004))。
以前に記載されるように、ELISpotを、IFN−γ捕獲抗体および検出抗体(MabTech, Sweden)を使用して実施した(Boyer JD, et al., J Med Primatol, 34(5−6):262−70(OCT.2005))。抗原特異的応答は、陰性対照ウェル内のスポット数をペプチドを含有するウェルから差し引いて決定した。結果は、三連のウェルから得られた平均値(スポット/百万の脾細胞)として示す。
リンパ球は、研究の21日目に電流設定にかかわらず、ワクチンの最大用量を投与された群において最大レベルに達したが、最大用量(4mgの総プラスミド、それぞれ2mg)および最大電流設定(0.5A)の群が、対照よりも40%高い、最大のリンパ球応答を示す(それぞれ、12670±1412対7607±1603リンパ球数/100血液、P<0.002)。
ブタを放血させた後に、注入部位を同定し、治療後14日目および35日目にパンチ生検を行った。組織は、24時間緩衝ホルマリン中で固定し、次いで、PBS中で3回洗浄し、70%のアルコール中で保管した。生検試料をAntech Diagnosticsに提出し、そこで、それらを処理し、切片をヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。すべてのスライドを、さまざまな組織層(表3)内の病理学的基準(表2)に関して0〜5にそれらを採点する単一の有資格病理学者によって評価した。平均得点は、それぞれの時点でそれぞれの群に対して算出した。
データを、Microsoft Excel Statisticsパッケージを使用して分析した。図に示す値は、平均±SEMである。具体的な値は、一方向ANOVAおよびその後のt検定を使用する比較で得た。p<0.05の値は、統計的有意性のレベルとして設定した。
生後4〜6ヶ月、または少なくとも1kgの体重の20匹のオスのフェレット(Triple F Farms, Sayre, PA)を本研究に使用し、BIOQUAL, Inc. (Rockville, MD)に収容した。フェレット研究設計は、表4である。動物は、研究前の2週間順応させた。動物は、0週目、4週目、および9週目に(麻酔下で)免疫化した。血液は、2週間毎に採血した。3回目の免疫化の後に、動物は、BSL−3施設に移動し、トリインフルエンザ(H5N1)の非常に強力な株で13週目に抗原投与し、次いで、抗原投与後さらに2週間追跡した。抗原投与後2週間、動物は、毎日監視され、体重、体温および臨床スコアを記録した。活動レベルを監視し、記録し、死亡を文書に記録した。
血清を、3部のレセプター破壊酵素(RDE)で1部の血清を希釈することによって、この酵素で処理し、37℃の水浴で一晩インキュベートした。酵素を、56℃で30分間インキュベートすることによって不活化し、続いて、1/10の最終希釈のために6部のPBSを添加した。HIアッセイは、以前に記載されるように、4HA単位のウイルスおよび1%のウマ赤血球を使用して、V底96ウェルマイクロタイタープレートで実施した(Stephenson, I., et al., Virus Res., 103(1−2):91−5(July 2004))。HIアッセイに使用するウイルスは、疫病管理センターから入手した再集合体株、A/Viet/1203/2004(H5N1)/PR8−IBCDC−RG(クレード1ウイルス)およびA/Indo/05/2005(H5N1)/PR8−IBCDC−RG2(クレード2ウイルス)である。インフルエンザ感染のフェレットモデルは、ヒト疾患をより反映するものであり、より厳密な抗原投与モデルであると考えられる。フェレットは、インフルエンザに感染したヒトと同様の症状、ならびにヒトおよびトリインフルエンザウイルスに関する同様の組織親和性を呈する。研究を通して、異なる時点で収集した血清は、H5N1ウイルスに対するHI活性を検出するために使用した。図7に示すとおり、コンセンサスH5特異的HA構築物を含む群の両方は、2回の免疫化後に抗体の防御レベル(>1:40)に達し、クレード2 H5N1ウイルスを阻害することも可能であった。言い換えると、HIアッセイは、コンセンサスHA株がクレード1ウイルスに基づくにもかかわらず、ウイルス株の両方に対して陽性であった。
データは、Microsoft Excel Statisticsパッケージを使用して分析した。図に示す値は、平均±SEMである。具体的な値は、一方向ANOVAおよびその後のt検定を使用する比較で得た。p<0.05の値は、統計的有意性のレベルとして設定した。
インフルエンザ抗原投与の結果を、図5および6に示す。対照動物は、抗原投与後に平均して体重の25%を失った(図5)一方、HA(群1)またはHA+M2e−NP+NA(群4)でワクチン接種された動物は、9〜10%減少した(*対照に対してP<0.004)。対照動物において、体温は、8日目までにすべての対照動物の死亡が確認されるか、または安楽死させられるまで上昇した(図6)。どのワクチンのレジメンであるかにかかわらず、ワクチン接種を受けたすべての動物は、抗原投与を生き延び、臨床スコアから明らかなとおり、対照動物と比較して少ない感染の兆候を示した(表5)。対照動物は、臨床スコア(鼻汁、咳、嗜眠)まで悪化し、抗原投与後5日目から7日目の間に死亡した。表5に示すとおり、ワクチン接種を受けた動物の臨床スコアの重症度は、抗体力価に逆相関した(より高い抗体力価で、より低い臨床スコア、より優れた臨床転帰となる)。
アカゲザルをこれらの研究において免疫化をした。動物は、実験の開始2ヶ月前に順応させた。研究は、以下のとおりに進めた。0週目に1回目の免疫化(プラスミド用量投与)およびベースライン採血を実施、2週目に採血を実施、3週目、2回目の免疫化を実施(プラスミド用量投与)、5週目に採血を実施、6週目に3回目の免疫化(プラスミド用量投与)および採血を実施、8週目に採血を実施した。
送達方法の使用−ID注射後の電気穿孔(EP)
インフルエンザワクチン(H5、NA、およびM2e−NPコンセンサス抗原を含む、上記参照)を使用する非ヒトの霊長類における研究は、ID注射後の電気穿孔がIM注射よりも高いワクチン抗原への抗体応答を誘発したことを示した。本発明者らの非ヒト霊長類研究(NHP)のうちの1つにおいて、動物を、表7のとおりワクチン接種した。
EPのために必要な電界は、最適なIM送達に必要とされる電界よりも低い。ID注射は、インフルエンザワクチン抗原へのより良い免疫応答を誘発することが明らかになっている(Holland D, et al. (2008) J Inf Dis. 198:650−58)。通常、IM送達と比較して、同様の体液性応答を達成するために、低用量しか、IDで送達されるワクチンには必要とされない。
Claims (11)
- 哺乳類においてインフルエンザウイルスに対する保護免疫応答を誘発するための組成物であって、前記組成物は、
前記哺乳類の細胞内にコンセンサスインフルエンザ抗原を発現させて、前記哺乳類において免疫応答を誘発することが可能なコード配列を含むDNAプラスミドであって、前記コンセンサスインフルエンザ抗原が、コンセンサス血球凝集素(HA)、または、前記コンセンサスHAと、ノイラミニダーゼ(NA)と、M2外部ドメイン−核タンパク質(M2e−NP)の組み合わせを含むDNAプラスミド、
を含み、前記コンセンサスHAをコード化する核酸配列が配列番号11である、組成物。 - 前記DNAプラスミドは、前記コンセンサスインフルエンザ抗原の発現を調整する前記コード配列に機能し得るように連結したプロモータを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記DNAプラスミドは、前記コード配列のN末端の端部に付着し、前記プロモータに機能し得るように連結したIgGリーダー配列をさらに含む、請求項1〜2のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記DNAプラスミドは、前記コード配列のC末端の端部に付着したポリアデニル化配列をさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記DNAプラスミドは、コドン最適化されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記コンセンサスNAは、配列番号4である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- コンセンサスNAをコード化する前記核酸配列は、配列番号3である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記コンセンサスM2e−NPは、配列番号8である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- コンセンサスM2e−NPをコード化する前記核酸配列は、配列番号7である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記コンセンサスHAは、コンセンサスH3である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項10に記載の組成物であって、前記組成物は、複数の異なるDNAプラスミドを含むDNAプラスミドワクチンを含み、
前記複数のDNAプラスミドのうちの1つは、コンセンサスHAをコードする配列を含み、
前記複数のDNAプラスミドのうちの1つは、コンセンサスNAをコードする配列を含み、
前記複数のDNAプラスミドのうちの1つは、コンセンサスM2e−NPをコードする配列を含む、
組成物。
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