JP6013320B2 - 親水性修飾ポリロタキサン組成物 - Google Patents
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Description
架橋ポリロタキサンは、擬ポリロタキサンの両末端に封鎖基を導入したポリロタキサンを複数架橋することで得られる。例えば、擬ポリロタキサンが、両末端に反応性基を有するポリエチレングリコール(以下、「PEG」ともいう)と該PEGを包接するシクロデキストリンとからなる場合、得られる架橋ポリロタキサンは、PEGの直鎖分子上に串刺し状に貫通されているシクロデキストリンが、当該直鎖分子に沿って移動可能(滑車効果)なために、張力が加わっても滑車効果によりその張力を均一に分散させることができる。そのため、架橋ポリロタキサンは、クラックや傷が生じにくいなど、従来の架橋ポリマーにない優れた特性を有する。
特許文献1に開示された製造方法では、得られた親水性修飾ポリロタキサン水溶液を透析チューブにて透析することにより精製し、架橋ポリロタキサンの特性を低下させる水酸基の全部または一部が親水性の修飾基で修飾された遊離のシクロデキストリン(以下、修飾シクロデキストリンともいう)を除去している。
本発明の目的は、上記の課題を解決し、保存安定性に優れた親水性修飾ポリロタキサン組成物を提供することにある。
並びに、ポリフェノール系酸化防止剤を含有し、前記ポリフェノール系酸化防止剤は、ロズマリン酸であり、前記ポリフェノール系酸化防止剤の含有量は、前記親水性修飾ポリロタキサンに対して0.001〜1重量%である乾燥した固体状の親水性修飾ポリロタキサン組成物である。
以下に、本発明を詳述する。
なお、本明細書において、前記重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)で測定を行い、PEG換算により求められる値である。GPCによってPEG換算による重量平均分子量を測定する際のカラムとしては、例えば、TSKgel SuperAWM−H(東ソー社製)などが挙げられる。
前記PEGの両末端に有する反応性基は、採用する封鎖基の種類により適宜変更することができ、特に限定されないが、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基などが挙げられ、とりわけ、カルボキシル基が好ましい。前記PEGの両末端にカルボキシル基を導入する方法としては、例えば、TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシラジカル)と次亜塩素酸ナトリウムとを用いてPEGの両末端を酸化させる方法などが挙げられる。
なお、本明細書において前記包接率とは、PEGへのシクロデキストリンの最大包接量に対するPEGを包接しているシクロデキストリンの包接量の割合であり、PEGとシクロデキストリンの混合比、水性媒体の種類などを変化させることにより、任意に調整することが出来る。また、前記最大包接量とは、PEG鎖の繰り返し単位2つに対し、シクロデキストリンが1つ包接された最密包接状態とした場合のシクロデキストリンの個数をいう。
これらのポリフェノール系酸化防止剤は、単独で使用してもよいし、二種以上を組み合わせて使用してもよい。
なお、前記ポリフェノール系酸化防止剤の体積平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置により測定することが出来る。
これらの乾燥方法によれば、乾燥時の過度な品温上昇がなく、熱への暴露時間も短いため、乾燥過程で親水性修飾ポリロタキサンの分解を誘発するラジカル発生が抑制されるため、添加したポリフェノール系酸化防止剤が乾燥過程で消費されることなく、より保存安定性に優れた親水性修飾ポリロタキサン組成物を得ることができる。
前記回転ディスク法に用いられる噴霧乾燥装置としては、例えば、ロータリーアトマイザー式噴霧乾燥装置が挙げられる。
また、前記乾燥は、前記噴霧乾燥装置の入口温度を70〜200℃、出口温度を50〜110℃となるようにして行われることが好ましい。
前記噴霧乾燥装置の入口温度が70℃未満であると、乾燥が不充分となる場合がある。前記噴霧乾燥装置の入口温度が200℃を超えると、乾燥の過程で親水性修飾ポリロタキサンが分解し、包接率が低下する場合があり、分解せずに親水性修飾ポリロタキサンが得られたとしても、保存中に経時的に分解し、修飾シクロデキストリンが遊離するおそれがある。前記噴霧乾燥装置における入口温度は70〜180℃であることがより好ましく、70〜170℃であることがさらに好ましい。
前記噴霧乾燥装置の出口温度が50℃未満であると、乾燥が不充分となる場合がある。前記噴霧乾燥装置の出口温度が110℃を超えると、親水性修飾ポリロタキサンが分解し、包接率が低下する場合があり、分解せずに親水性修飾ポリロタキサンが得られたとしても、保存中に経時的に分解し、修飾シクロデキストリンが遊離するおそれがある。前記噴霧乾燥装置における出口温度は60〜100℃であることがより好ましく、70〜100℃であることがさらに好ましい。
入口温度は、以下の計算式により便宜上算出することができる。
入口温度=(高温側熱風温度×(高温側熱風の流量/総熱風流量))+(低温側熱風温度×(低温側熱風の流量/総熱風流量))
前記噴霧乾燥装置の入口より、少なくとも2種の温度の異なる熱風を吹き込む場合の一例を図1に示す。図1(a)は、噴霧乾燥装置の入口上面の模式図であり、図1(b)は噴霧乾燥装置の入口側面の模式図である。図1に示すように、噴霧乾燥装置の入口部10は円柱状であり、円柱上部の円の中心に噴霧ノズル1を有する。親水性修飾ポリロタキサンとポリフェノール系酸化防止剤と溶媒とを含む混合液6は噴霧ノズル1により円錐状に噴霧される。このとき、高温側熱風を入り口円柱部の中央部(高温側熱風吹き込み部3)から高温側熱風の吹き込み方向5の方向に吹き込み、低温側熱風を外周部(低温側熱風吹き込み部2)から低温側熱風の吹き込み方向4の方向に吹き込んで乾燥する。
前記混合液を薄膜状とする際の膜厚を制御する方法は、使用する乾燥装置などにより異なるが、例えば、後述するドラムドライヤーを用いる場合、ドラム間隔、ドラム回転数、前記混合液の供給速度などにより適宜制御することができる。
(1)PEGのTEMPO酸化による両末端にカルボキシル基を有するPEGの調製
20L容の反応槽内に、水10Lを加え、PEG(分子量35000)1kg、TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシラジカル)10g、臭化ナトリウム100gを溶解させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5重量%)500mLを添加し、室温で30分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノールを500mL添加して反応を終了させた。5Lの塩化メチレンを用いた分液抽出を3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した後、減圧留去にて塩化メチレンを除去し、両末端にカルボキシル基を有するPEG1kgを得た。
調製した両末端にカルボキシル基を有するPEG1kgに水35Lを加え、さらにα−シクロデキストリン4kgを加え、70℃まで加熱し溶解させた。攪拌下、4℃まで冷却し、乳液状に析出した擬ポリロタキサン分散体を得た。
調製した擬ポリロタキサン分散体40kgを、噴霧乾燥装置を用いて乾燥し、粉末状の乾燥体4.7kgを得た。なお、乾燥機気流入口温度は165℃、出口温度は90℃であった。
50L容のフラスコ内で、室温でジメチルホルムアミド(DMF)17Lにアダマンタンアミン45gを溶解し、得られた擬ポリロタキサン4.7kgに添加した後、速やかによく振りまぜた。
続いて、BOP試薬(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート)130gをDMF8Lに溶解したものを添加し、速やかによく振りまぜた。
さらに、ジイソプロピルエチルアミン50mLをDMF8Lに溶解したものを添加し、得られた混合液を常温で一晩攪拌した。
得られた混合液をろ過後、得られた残渣に水30kgを加えて攪拌下で70℃まで昇温し、同温度で60分間攪拌して、再度ろ過した。得られた残渣を減圧乾燥機を使用して60℃にて16時間減圧乾燥して、ポリロタキサン3kgを得た。
50L容の反応槽内に、水18L、水酸化ナトリウム1kg、得られたポリロタキサン3kgを溶解し、プロピレンオキシド6kgを添加した後、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。1mol/LのHCl水溶液で中和し、精製、濃縮した後、固形分濃度5%の親水性修飾ポリロタキサン水溶液60kgを得た。
得られた親水性修飾ポリロタキサン水溶液にポリフェノール系酸化防止剤としてロズマリン酸(ローズマリー抽出物、三菱化学フーズ社製、「RM−21Aベース」)を0.3g添加(親水性修飾ポリロタキサンに対して0.01重量%)し、親水性修飾ポリロタキサンとロズマリン酸と水を含む混合液を得た。
ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置(大川原化工機社製)の入口に170℃の熱風を吹き込み、入口温度170℃、出口温度100℃にて「(6)混合液の調製」で得られた混合液60kgを噴霧乾燥して親水性修飾ポリロタキサン組成物3kgを得た。得られた親水性修飾ポリロタキサン組成物を、高速液体クロマトグラフ(ウォーターズ社製、「アライアンス2695」)により測定したところ、修飾シクロデキストリンは検出されなかった。
「(6)混合液の調製」において、ロズマリン酸(ローズマリー抽出物、三菱化学フーズ社製、「RM−21Aベース」)の添加量を1.5g(親水性修飾ポリロタキサンに対して0.05重量%)としたこと以外は、実施例1と同様に親水性修飾ポリロタキサン組成物3kgを得た。得られた親水性修飾ポリロタキサン組成物を、実施例1と同様にして測定したところ、修飾シクロデキストリンは検出されなかった。
「(6)混合液の調製」において、ポリフェノール系酸化防止剤としてロズマリン酸0.3gに代えて、没食子酸3g(親水性修飾ポリロタキサンに対して0.1重量%)を加えたこと以外は、実施例1と同様に親水性修飾ポリロタキサン組成物3kgを得た。得られた親水性修飾ポリロタキサン組成物を、実施例1と同様にして測定したところ、修飾シクロデキストリンは検出されなかった。
「(6)混合液の調製」において、ポリフェノール系酸化防止剤としてロズマリン酸0.3gに代えて、カテキン含有量が5%の茶抽出物(日本葉緑素社製、「カテキングS」)60g(親水性修飾ポリロタキサンに対してカテキン0.1重量%)を加えたこと以外は、実施例1と同様に親水性修飾ポリロタキサン組成物3kgを得た。得られた親水性修飾ポリロタキサン組成物を、実施例1と同様にして測定したところ、修飾シクロデキストリンは検出されなかった。
「(7)混合液の乾燥」において、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置の入口に190℃と120℃の熱風を、図1と同様の方法で吹き込み、入口温度を170℃、出口温度を100℃とした以外は実施例1と同様にして親水性修飾ポリロタキサン組成物を得た。得られた親水性修飾ポリロタキサン組成物を、実施例1と同様にして測定したところ、修飾シクロデキストリンは検出されなかった。
「(7)混合液の乾燥」において、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置を用いず、ダブルドラム型ドラムドライヤー(カツラギ工業社製、「D−0303型」)を用いて、ドラム表面温度120℃、ドラム回転数1rpm(乾燥時間40秒)にて乾燥した以外は、実施例1と同様にして親水性修飾ポリロタキサン組成物を得た。乾燥させる際のドラムに付着した前記混合液の膜厚は0.5mmであった。得られた親水性修飾ポリロタキサン組成物を、実施例1と同様にして測定したところ、修飾シクロデキストリンは検出されなかった。
「(6)混合液の調製」において、ロズマリン酸を添加しなかったこと以外は、実施例1と同様の操作を行い、親水性修飾ポリロタキサンを得た。実施例1と同様にして測定したところ、得られた親水性修飾ポリロタキサン組成物の修飾シクロデキストリン含有率は0.1重量%であった。
「(6)混合液の調製」において、ロズマリン酸を添加しなかったこと以外は、実施例5と同様の操作を行い、親水性修飾ポリロタキサンを得た。得られた親水性修飾ポリロタキサン組成物を、実施例1と同様にして測定したところ、修飾シクロデキストリンは検出されなかった。
「(6)混合液の調製」において、ロズマリン酸を添加しなかったこと以外は、実施例6と同様の操作を行い、親水性修飾ポリロタキサンを得た。得られた親水性修飾ポリロタキサン組成物を、実施例1と同様にして測定したところ、修飾シクロデキストリンは検出されなかった。
実施例及び参考例で得られた親水性修飾ポリロタキサン組成物および比較例で得られた親水性修飾ポリロタキサンを40℃の恒温槽に保管し、高速液体クロマトグラフ(ウォーターズ社製、「アライアンス2695」)により30日目、および、120日目の修飾シクロデキストリン含有率を測定した。結果を作製直後のものとともに表1に示した。
2 低温側熱風吹き込み部
3 高温側熱風吹き込み部
4 低温側熱風の吹き込み方向
5 高温側熱風の吹き込み方向
6 親水性修飾ポリロタキサン溶液を含む混合液
10 噴霧乾燥装置の入口部
Claims (5)
- シクロデキストリンと、前記シクロデキストリンに串刺し状に包接されるポリエチレングリコールと、前記ポリエチレングリコールの両末端に配置され前記シクロデキストリンの脱離を防止する封鎖基とを有するポリロタキサンのシクロデキストリンに由来する水酸基の全部または一部が親水性の修飾基で修飾された親水性修飾ポリロタキサン、
並びに、ポリフェノール系酸化防止剤を含有し、
前記ポリフェノール系酸化防止剤は、ロズマリン酸であり、
前記ポリフェノール系酸化防止剤の含有量が、前記親水性修飾ポリロタキサンに対して0.001〜1重量%である
ことを特徴とする乾燥した固体状の親水性修飾ポリロタキサン組成物。 - ポリエチレングリコールの分子量が1000〜50万である請求項1記載の親水性修飾ポリロタキサン組成物。
- シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、および、γ−シクロデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも1種である請求項1または2記載の親水性修飾ポリロタキサン組成物。
- ポリロタキサンの包接率が6〜60%である請求項1、2または3記載の親水性修飾ポリロタキサン組成物。
- 親水性の修飾基は、カルボキシル基、スルホン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基、アミノ基、四級アンモニウム塩基、および、ヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる少なくとも1種である請求項1、2、3または4に記載の親水性修飾ポリロタキサン組成物。
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