JP6001534B2 - 改良型組換えヒト卵胞刺激ホルモン - Google Patents
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Description
(i)少なくとも20%のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量(relative amount);
(ii)少なくとも30%のフコースを有するグリカンの相対量;および/または
(iii)少なくとも30%の2,6−結合シアル酸の相対量;および/または
(iv)グリコシル化パターンが、多様なグリコシル化パターンである。
(定義)
本明細書で使用される以下の表現は、一般に、それらの表現が使用される文脈が他の意味を示す場合を除き、好ましくは以下に説明する意味を有することを意図する。
(i)少なくとも20%のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量;
(ii)少なくとも30%のフコースを有するグリカンの相対量;および/または
(iii)少なくとも30%の2,6−結合シアル酸の相対量;および/または
(iv)グリコシル化パターンが、多様なグリコシル化パターンである。
(i)少なくとも35%のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量;
(ii)少なくとも60%のフコースを有するグリカンの相対量;および
(iii)少なくとも30%の2,6−結合シアル酸の相対量。
(i)約25%〜約50%の範囲のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量;
(ii)少なくとも35%のフコースを有するグリカンの相対量;
(iii)少なくとも53%の2,6−結合シアル酸の相対量;
(iv)少なくとも88%の1つ以上のシアル酸残基を有するグリカンの相対量;および
(v)少なくとも16%の少なくともテトラアンテナ型のグリカンの相対量。
(i)FSHの発現に適した条件下でFSHαサブユニットおよびβサブユニットをコードする核酸を含む、好ましくは細胞株GT−5sまたは同種の細胞株に由来するヒト宿主細胞を培養するステップ;および
(ii)FSHを単離するステップ。
(a)FSHがヒト細胞によって分泌される培養上清を得る、またはFSHが分泌されないヒト細胞を溶解するステップ;
(b)クロマトグラフステップ、例えば、逆相クロマトグラフィ、サイズ排除クロマトグラフィ、および/または疎水性相互作用クロマトグラフィを用いてFSHを培養上清または細胞溶解物から単離するステップ;および
(c)好ましくは、塩基性FSHアイソフォームを除去する洗浄ステップ、例えば、約pH5.0、または約pH4.5、または約pH4.0での洗浄ステップを含むアニオン交換クロマトグラフィを用いて、塩基性FSHアイソフォームを除去することによって、任意選択でFSHの酸性画分を得るステップ。
(a)有意な量のcAMPが放出されない濃度で;かつ/または
(b)cAMPシグナル伝達に依存しないシグナル伝達経路を誘発することによって、
顆粒膜細胞におけるプロゲステロンの放出を刺激することができる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
組換えFSH調製物であって、該調製物中の組換えFSHが、以下の特徴:
(i)少なくとも20%のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量;
(ii)少なくとも30%のフコースを有するグリカンの相対量;および/または
(iii)少なくとも30%の2,6−結合シアル酸の相対量;および/または
(iv)グリコシル化パターンが、多様なグリコシル化パターンである、
のうちの1つ以上を含むグリコシル化パターンを有する、組換えFSH調製物。
(項目2)
上記グリコシル化パターンが、上記特徴(i)、(ii)、および(iii)のうちの少なくとも2つを含み、好ましくは、該特徴(i)、(ii)、および(iii)のうちの全てを含む、項目1に記載の組換えFSH調製物。
(項目3)
ヒト細胞株GT−5s、または該ヒト細胞株GT−5s由来の細胞株、またはこれらと同種の細胞株での産生によって得ることができる組換えFSH調製物。
(項目4)
以下の特徴:
(a)上記グリコシル化パターンが、少なくとも85%の1つ以上のシアル酸残基を有するグリカンの相対量を含む;
(b)該グリコシル化パターンが、少なくとも18%の少なくともテトラアンテナ型のグリカンの相対量を含む;
(c)少なくとも200のZ数;
(d)上記組換えFSH調製物が、ヒト組換えFSHである;および/または
(e)該組換えFSH調製物が、ヒト細胞株またはヒト細胞によって産生される、
のうちの1つ以上を含む、項目1〜3のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。
(項目5)
上記グリコシル化パターンが、以下の特徴:
(i)約25%〜約50%の範囲のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量;
(ii)少なくとも16%の少なくともテトラアンテナ型のグリカンの相対量;
(iii)少なくとも35%のフコースを有するグリカンの相対量;
(iv)少なくとも53%の2,6−結合シアル酸の相対量;
(v)少なくとも88%の1つ以上のシアル酸残基を有するグリカンの相対量;
(vi)少なくとも220のZ数;
(vii)少なくとも95%のガラクトースを有するグリカンの相対量;
(viii)少なくとも60%のシアル酸残基によって任意選択で修飾された末端ガラクトース単位を有するグリカン分岐の相対量;
(ix)少なくとも3%の硫酸基を有するグリカンの相対量;
(x)該グリコシル化パターンが、少なくとも45の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれが、該調製物中のFSHのグリカン構造の総量の少なくとも0.05%の相対量を有する;
(xi)該グリコシル化パターンが、少なくとも35の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれが、該調製物中のFSHのグリカン構造の総量の少なくとも0.1%の相対量を有する;
(xiii)該グリコシル化パターンが、少なくとも20の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれが、該調製物中のFSHのグリカン構造の総量の少なくとも0.5%の相対量を有する;
(xiv)該グリコシル化パターンが、対応する調製物中のCHO細胞から得られたFSHとは少なくとも40%異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれが、それぞれの調製物中のFSHのグリカン構造の総量の少なくとも0.05%の相対量を有する、
のうちの1つ以上を含む、項目1〜4のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。
(項目6)
上記グリコシル化パターンが、以下の特徴:
(i)約25%〜約50%の範囲のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量;
(ii)少なくとも16%の少なくともテトラアンテナ型のグリカンの相対量;
(iii)少なくとも35%のフコースを有するグリカンの相対量;
(iv)約53%〜約99%の範囲の2,6−結合シアル酸の相対量;および
(v)少なくとも88%の1つ以上のシアル酸残基を有するグリカンの相対量、
を含む、項目1〜5のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。
(項目7)
上記調製物中の組換えFSHが、表1に列記されている実施形態のいずれか1つに従ったグリコシル化パターンを有する、項目1〜6のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。
(項目8)
上記FSHが、
(a)有意な量のcAMPが放出されない濃度で;かつ/または
(b)cAMPシグナル伝達に依存しないシグナル伝達経路を誘発することによって、顆粒膜細胞でのプロゲステロンの放出を刺激することができる、項目1〜7のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。
(項目9)
上記FSHが、cAMPシグナル伝達に依存しない生物学的プロセスによって生殖細胞の成熟を刺激または共刺激することができる、項目1〜8のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。
(項目10)
上記FSHが、顆粒膜細胞アッセイで決定され得る、以下の特徴:
(a)該FSHが、顆粒膜細胞によるcAMPの放出を誘発するのに必要な最低濃度よりも低い濃度で顆粒膜細胞でのプロゲステロンの放出を刺激することができる;
(b)該FSHが、cAMPの放出を誘発しない、または10pmol/ml未満のcAMPの放出を誘発するFSH濃度で、約5 * 10 4 〜約1 * 10 5 の顆粒膜細胞/mlにおいて少なくとも200ng/mlのプロゲステロンの放出を刺激することができる:
(c)該FSHが、ヒト尿FSHまたはCHO細胞で産生される組換えFSH(Gonal F)によって必要とされる濃度よりも低い濃度で、約5 * 10 4 〜約1 * 10 5 の顆粒膜細胞/mlにおいて少なくとも100ng/mlのプロゲステロンの放出を刺激することができる:および/または
(d)ヒト尿FSHまたはCHO細胞で産生される組換えFSH(Gonal F)が、対応するプロゲステロンの放出をもたらさない濃度で、約5 * 10 4 〜約1 * 10 5 の顆粒膜細胞/mlにおいて少なくとも100ng/mlのプロゲステロンの放出を刺激することができる、
のうちの1つ以上を有する、項目1〜9のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。
(項目11)
上記FSHが、単回用量の投与後にヒト女性の卵胞の成長を誘発することができ、該単回用量が、好ましくは、25〜500IU FSHを含み、好ましくは、特に皮下注射によって非経口投与される、項目1〜9のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。
(項目12)
項目1〜11のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物を含む医薬組成物。
(項目13)
不妊症の処置に使用するための、項目1〜11のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物または項目12に記載の医薬組成物。
(項目14)
患者に投与される用量が、該患者の循環中で約0.05〜約2IU/L、好ましくは約0.1〜約1IU/Lの範囲のFSH濃度をもたらす、項目13に記載の組換えFSH調製物または医薬組成物。
(項目15)
同様にcAMPに依存しない性ステロイドの分泌を誘発および/または刺激するための、項目1〜11のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物または項目12に記載の医薬組成物。
(項目16)
cAMPのシグナル伝達に依存しない生物学的プロセスによる生殖細胞の成熟を刺激または共刺激するための、項目1〜11のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物または項目12に記載の医薬組成物。
(項目17)
有意なcAMPの放出が誘発されないFSH濃度で性ステロイドの分泌を誘発および/または刺激するための、項目1〜11のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物または項目12に記載の医薬組成物。
(項目18)
補助的生殖技術、***誘発、体外受精、例えば、細胞質内***注入法による体外受精、卵管内配偶子移植法、子宮内受精法、女性の無***障害の処置、女性の卵成熟の重度ホルモン欠乏症の処置、男性の***産生不全の処置、ならびに/または、例えば、体外受精刺激プロトコル中、および/または無***障害の処置における生殖細胞成熟、例えば、卵胞形成および***形成、特に女性の卵胞成熟の促進または改善を含む、不妊症の処置に使用するための、項目13〜16のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物または医薬組成物。
(項目19)
上記組換えFSH調製物または上記医薬組成物が、以下の特徴:
(i)該組換えFSH調製物または該医薬組成物が、単回用量のみの投与後に卵胞の成長および/または卵子の成熟を誘発することができる;および/または
(ii)該組換えFSH調製物または該医薬組成物が、ヒト、カニクイザル、ラット、および/またはマウスのうちの1つ以上において、ヒト尿から得られるFSH調製物および/またはCHO細胞で発現されるFSH調製物よりも短い循環半減期を有する;および/または
(iii)該組換えFSH調製物または該医薬組成物が、ヒト、カニクイザル、ラット、および/またはマウスのうちの1つ以上において、ヒト尿から得られるFSH調製物および/またはCHO細胞で発現されるFSH調製物よりも低いバイオアベイラビリティを有する;および/または
(iv)該組換えFSH調製物または該医薬組成物が、ヒト、カニクイザル、ラット、および/またはマウスのうちの1つ以上において、ヒト尿から得られるFSH調製物および/またはCHO細胞で発現されるFSH調製物と同様またはそれよりも高い治療上の効能を有する、
のうちの1つ以上を有する、項目13〜18のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物または医薬組成物。
(項目20)
卵胞の成長および/または卵子の成熟を誘発するための、項目1〜11のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物または項目12に記載の医薬組成物の使用、および/または項目13〜19のいずれか1項に規定されるような使用。
FSHは、ヒトFSHのα鎖およびβ鎖(α鎖アセッション番号NT_007299.13;β鎖アセッション番号NT_009237.18)を有する2つの発現構築物が安定に形質移入されたGT−5s細胞の培養によって産生される。FSHα鎖の発現用のプラスミドは、天然型よりも酵素阻害剤メトトレキセートに対する耐性が高いマウスジヒドロ葉酸レダクターゼ(dhfr)の突然変異型の遺伝子を有し、FSHα鎖の発現用の第2のプラスミドは、ピューロマイシン耐性遺伝子を有している。
顆粒膜細胞アッセイを行うために、初代細胞を、卵母細胞の収集中にIVF患者の卵胞液から単離する。例えば、赤血球などのような他の細胞型を除去するフィコール勾配遠心分離の後、顆粒膜細胞を、アンドロステンジオン(androstendione)またはテストステロンを含む培養培地中に5〜7日間、24〜96ウェルプレート型に播種する。この期間が過ぎたら、細胞(2〜4*104細胞/ウェル)を、図に示されているステップで1pg/ml〜2μg/mlの範囲のFSHで刺激する(400μl培地/ウェル)。3〜4時間のインキュベーションの後、cAMPアッセイを行うために上清の半分を収集する。さらに24時間後、細胞を、残りの上清中での凍結融解によって溶解する。この溶解物を、プロゲステロンアッセイおよびエストラジオールアッセイに適用する。
第1の組の実験では、FSH(本発明)をGonal F(Merck Serono SA)と比較した。Gonal Fは、CHO細胞で組換え的に産生されたFSHである。結果が、図1〜図3に示されている。セカンドメッセンジャーcAMPは、同等のFSH濃度のGonal FおよびFSH(本発明)製品で同等量産生されるが、ステロイドプロゲステロンおよびエストラジオールは、CHO細胞で組換え的に産生されたFSH(Gonal F)と比較して、FSH(本発明)製品では、はるかに低いFSH濃度で放出される。
別の組の実験では、FSH(本発明)を、Fostimon(IBSA Institut Biochimique SA)、ヒト尿から単離されたFSH製品と比較した。結果が、図4〜図6に示されている。cAMPのレベルは、両方の製品において同等の用量範囲のFSHで同様に上昇しているが、性ステロイドは、Fostimonと比較して有意に低い濃度のFSH(本発明)で産生される。
また、FSHの活性も、Steelman−Pohleyアッセイにより決定した。このアッセイは、薬局方に従って行った。特に、未成熟雌ラットの卵巣重量の増加を、3日間毎日3つの異なるFSH濃度で投与した後に測定した。効力を、平行評価を用いて計算した。この結果は、図7に示されている。
異なるFSH調製物の糖プロフィールを、グリコシル化の構造的分析によって決定した。糖プロファイリングが、グリコシル化部位の複合グリカン構造についての情報を生成する。糖プロファイリングのために、無傷N−グリカンを、PNGase Fを利用してタンパクコアから放出させる。この消化は、明確な精密検査のためにゲルまたはゲルブロックで行う。遊離N−グリカンを、蛍光マーカー2−アミノベンズアミドで標識する。N−グリカンの精製サンプルを、蛍光検出による親水性相互作用クロマトグラフィ(HILIC)によって分離する。この分析により、以下の結果が得られる:
FSH(本発明)の薬理学的プロフィールを、雌ラットおよび雌サルにおける異なるインビボ薬理学的試験および毒性試験、ならびにインビボバイオアッセイで調べた。分子マーカーとして、エストラジオールおよびインヒビン−Bを使用した。これらのマーカーは、FSHで刺激されると卵巣から放出される。エストラジオールは、卵胞の成長および成熟に関与する一方、インヒビン−Bは、天然の負のフィードバック機構の一部である。さらに、インヒビン−Bは、FSHによる卵巣刺激の良好な代理マーカーであることが以前に示された。
100IU FSH(本発明)/kg体重の皮下単回投与により成熟雌ラットが処置されると、血清インヒビン−Bレベルが、投与後2〜3日間増加し、再びベースラインレベルに低下した。発情周期に従ったラットへの100IU FSH(本発明)の反復投与により、血清プロゲステロンおよびインヒビン−Bが顕著に増加し、これにより複数回の***が起こり、続いて黄体細胞でホルモンが産生された。同様の知見が、1200IU FSH(本発明)/kgが7日間反復投与される用量範囲設定試験で観察された。同じ試験で調べた参考製品(Gonal−f、Bravelle)を含むFSHと比較したFSH(本発明)の薬力学的活性の差異は観察できなかった。
FSH(本発明)の単回投与後および反復投与後の薬理学的プロフィールをカニクイザルで評価した。カニクイザルは、ヒトに対するかなりの類似性に基づいて最も関連のある動物モデルと考えられる。この試験は、定期的な月経周期を示す性的に成熟した雌の動物へのFSHの単回投与からなっていた。これらの動物を、それらの発情周期の段階に基づいて各試験群に無作為に割り当てた。動物への試験項目の投与は、月経の開始から1〜3日後に開始した。この試験は、4つの群を含み、各群は、100IU/kg体重のFSH(本発明)、尿FSH Bravelle、またはCHO細胞で発現された組換えFSH Gonal−fの単回皮下ボーラス注射によって処置された4頭動物を含んでいた。エストラジオールおよびインヒビン−Bレベルの分析のための採血を、投与前、および投与後の指示された時点で全ての動物で行った。投与後の時点は、発情周期の異なる段階を反映するように選択した。この結果は、図8Aに示されている。
薬力学的パラメータの分析を含む4週間の亜慢性毒性試験をカニクイザルで行った。それぞれが4頭の性的に成熟した雌カニクイザルを含む4つの群を、28日間、1日1回の反復皮下注射によりFSH(本発明)で処置した。用量レベルは、低投与群の30IU/kg体重/日、中間投与群の100IU/kg体重/日、および高投与群の300IU/kg体重/日とした。この主要な試験に加えて、各群に付き2頭の雌の動物を、コントロール群および高投与群として6週間の回復期間の計画に入れた。エストラジオールおよびインヒビン−Bの分析用の血液サンプルを、処置期間の前および終了時(投与前の1日目および28日目)、17日目の6時間後、および回復期間の終了時(70日目)に採取した。
FSH(本発明)のあらゆる予想外の有害作用のリスクを分析するために、主要な安全性薬理学的パラメータ(ECG、心拍数、血圧、呼吸数)を、ラットおよびカニクイザルの4週間の主毒性試験に含めた。これらの試験は、主要な系に対するFSH(本発明)の一般作用についての証拠を全く示さなかったため、FSH(本発明)は、安全と見なすことができ、有害な副作用を示さない。
試験の目的は、カニクイザルへの皮下投与または静脈内投与によってBravelleおよびGonal−fと比較したFSH(本発明)のバイオアベイラビリティおよび薬理を調べることであった。この試験は、定期的な月経周期を示す性的に成熟した雌の動物を用いて行った。これらの動物を、発情周期の段階に基づいて試験群に無作為に割り当てた。動物への試験項目の投与は、月経の開始から1〜3日後に開始した。この試験は、4つの群を含み、各群は、100IU/kg体重のFSH(本発明)の単回静脈内ボーラス注射によって、あるいは100IU/kg体重のFSH(本発明)、Bravelle(登録商標)、またはGonal−f(登録商標)の単回皮下ボーラス注射によって処置された4頭の動物を含んでいた。FSHレベルの分析のための採血を、発情周期の異なる段階を反映する投与後の異なる時点で全ての動物で行った。
臨床試験で、FSH(本発明)をボランティアに投与し、薬物動態および薬力学的パラメータを決定した。健常な女性ボランティアに、25IU、75IU、または150IU FSH(本発明)を単回皮下投与し、循環中のFSH濃度を監視した。加えて、卵胞の数および大きさを、薬物投与の前後で調べた。
Claims (28)
- 組換えFSH調製物であって、該調製物中の組換えFSHが、以下の特徴:
(i)該調製物中のFSHに付着したグリカンの総量のうち、少なくとも20%のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量;および
(ii)シアル酸の総量のうち、少なくとも40%の2,6−結合シアル酸の相対量;
(iii)該調製物が少なくとも200のZ数の特徴を含む;
(iv)該調製物中のFSHに付着したグリカンの総量のうち、少なくとも30%のフコースを有するグリカンの相対量を含む
を含むグリコシル化パターンを有する、組換えFSH調製物。 - 前記グリコシル化パターンが
(v)多様なグリコシル化パターンである、
請求項1に記載の組換えFSH調製物。 - ヒト細胞株GT−5s[DSM ACC3078]、または該ヒト細胞株GT−5s由来の細胞株での組換えFSH調製物の産生を含む、組換えFSH調製物を生産する方法。
- 前記調製物中の組換えFSHが、以下の特徴:
(i)該調製物中のFSHに付着したグリカンの総量のうち、少なくとも25%のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量
を含むグリコシル化パターンを有する、請求項1〜2のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。 - 前記調製物中の組換えFSHが、以下の特徴:
(i)該調製物中のFSHに付着したグリカンの総量のうち、少なくとも30%のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量;
および
(ii)シアル酸の総量のうち、少なくとも50%の2,6−結合シアル酸の相対量;を含むグリコシル化パターンを有する、請求項4に記載の組換えFSH調製物。 - 以下の特徴:
(a)前記グリコシル化パターンが、少なくとも85%の1つ以上のシアル酸残基を有するグリカンの相対量を含む;
(b)該グリコシル化パターンが、少なくとも18%の少なくともテトラアンテナ型のグリカンの相対量を含む;
(c)前記組換えFSH調製物が、ヒト組換えFSHである;
(d)該組換えFSH調製物が、ヒト細胞株またはヒト細胞によって産生される、および/または
(e)該調製物中のFSHが、配列番号:1のアミノ酸配列を有するαサブユニットおよび配列番号:2のアミノ酸配列を有するβサブユニットを含む、
のうちの1つ以上を含む、請求項1〜2もしくは4〜5のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。 - 前記グリコシル化パターンが、以下の特徴:
(i)25%〜50%の範囲のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量;
(ii)少なくとも16%の少なくともテトラアンテナ型のグリカンの相対量;
(iii)少なくとも35%のフコースを有するグリカンの相対量;
(iv)少なくとも53%の2,6−結合シアル酸の相対量;
(v)少なくとも88%の1つ以上のシアル酸残基を有するグリカンの相対量;
(vi)少なくとも220のZ数;
(vii)少なくとも95%のガラクトースを有するグリカンの相対量;
(viii)少なくとも60%のシアル酸残基によって任意選択で修飾された末端ガラクトース単位を有するグリカン分岐の相対量;
(ix)少なくとも3%の硫酸基を有するグリカンの相対量;
(x)該グリコシル化パターンが、少なくとも45の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれが、該調製物中のFSHのグリカン構造の総量の少なくとも0.05%の相対量を有する;
(xi)該グリコシル化パターンが、少なくとも35の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれが、該調製物中のFSHのグリカン構造の総量の少なくとも0.1%の相対量を有する;
(xiii)該グリコシル化パターンが、少なくとも20の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれが、該調製物中のFSHのグリカン構造の総量の少なくとも0.5%の相対量を有する;
(xiv)該グリコシル化パターンが、対応する調製物中のCHO細胞から得られたFSHとは少なくとも40%超異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれが、それぞれの調製物中のFSHのグリカン構造の総量の少なくとも0.05%の相対量を有する、
のうちの1つ以上を含む、請求項1〜2もしくは4〜6のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。 - 前記グリコシル化パターンが、以下の特徴:
(i)25%〜50%の範囲のバイセクト型N−アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を有するグリカンの相対量;
(ii)少なくとも16%の少なくともテトラアンテナ型のグリカンの相対量;
(iii)少なくとも35%のフコースを有するグリカンの相対量;
(iv)53%〜99%の範囲の2,6−結合シアル酸の相対量;および
(v)少なくとも88%の1つ以上のシアル酸残基を有するグリカンの相対量、
を含む、請求項1〜2もしくは4〜7のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。 - 前記調製物中の組換えFSHが、表1:
に列記されている実施形態のいずれか1つに従ったグリコシル化パターンを有する、請求項1〜2もしくは4〜8のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。 - 前記FSHが、
(a)有意な量のcAMPが放出されない濃度で;かつ/または
(b)cAMPシグナル伝達に依存しないシグナル伝達経路を誘発することによって、顆粒膜細胞でのプロゲステロンの放出を刺激することができる、請求項1〜2もしくは4〜9のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。 - 前記FSHが、cAMPシグナル伝達に依存しない生物学的プロセスによって生殖細胞の成熟を刺激または共刺激することができる、請求項1〜2もしくは4〜10のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。
- 前記FSHが、顆粒膜細胞アッセイで決定され得る、以下の特徴:
(a)該FSHが、顆粒膜細胞によるcAMPの放出を誘発するのに必要な最低濃度よりも低い濃度で顆粒膜細胞でのプロゲステロンの放出を刺激することができる;
(b)該FSHが、cAMPの放出を誘発しない、または10pmol/ml未満のcAMPの放出を誘発するFSH濃度で、5*104〜1*105の顆粒膜細胞/mlにおいて少なくとも200ng/mlのプロゲステロンの放出を刺激することができる:
(c)該FSHが、ヒト尿FSHまたはCHO細胞で産生される組換えFSH(Gonal F)によって必要とされる濃度よりも低い濃度で、5*104〜1*105の顆粒膜細胞/mlにおいて少なくとも100ng/mlのプロゲステロンの放出を刺激することができる:および/または
(d)ヒト尿FSHまたはCHO細胞で産生される組換えFSH(Gonal F)が、対応するプロゲステロンの放出をもたらさない濃度で、5*104〜1*105の顆粒膜細胞/mlにおいて少なくとも100ng/mlのプロゲステロンの放出を刺激することができる、
のうちの1つ以上を有する、請求項1〜2もしくは4〜11のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。 - 前記FSHが、単回用量の投与後にヒト女性の卵胞の成長を誘発することができる、請求項1〜2もしくは4〜11のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物。
- 前記単回用量が25〜500IU FSHを含む、請求項13に記載の組換えFSH調製物。
- 前記組換えFSH調製物が、非経口投与されることを特徴とする、請求項13または14に記載の組換えFSH調製物。
- 前記組換えFSH調製物が、皮下注射によって投与されることを特徴とする、請求項15に記載の組換えFSH調製物。
- 請求項4〜16のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物を生産する方法であって、ヒト細胞株GT−5s[DSM ACC3078]、または該ヒト細胞株GT−5s由来の細胞株での組換えFSH調製物の産生を含む、組換えFSH調製物を生産する方法。
- 請求項1〜2もしくは4〜16のいずれか1項に記載の組換えFSH調製物を含む医薬組成物。
- 50IU〜400IUのFSHを含む単一単位の投与量の形態である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 不妊症の処置に使用するための、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- 患者に投与される用量が、該患者の循環中で0.05〜2IU/Lの範囲のFSH濃度をもたらす、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記患者の循環中での前記FSH濃度が、0.1〜1IU/Lの範囲にある、請求項21に記載の医薬組成物。
- 同様にcAMPに依存しない性ステロイドの分泌を誘発および/または刺激するための、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- cAMPのシグナル伝達に依存しない生物学的プロセスによる生殖細胞の成熟を刺激または共刺激するための、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- 有意なcAMPの放出が誘発されないFSH濃度で性ステロイドの分泌を誘発および/または刺激するための、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- 補助的生殖技術、***誘発、体外受精、細胞質内***注入法による体外受精、卵管内配偶子移植法、子宮内受精法、女性の無***障害の処置、女性の卵成熟の重度ホルモン欠乏症の処置、男性の***産生不全の処置、体外受精刺激プロトコル中、および/または無***障害の処置における生殖細胞成熟、卵胞形成、***形成、女性の卵胞成熟の促進または改善を含む、不妊症の処置に使用するための、請求項20〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換えFSH調製物または前記医薬組成物が、以下の特徴:
(i)該組換えFSH調製物または該医薬組成物が、単回用量のみの投与後に卵胞の成長および/または卵子の成熟を誘発することができる;および/または
(ii)該組換えFSH調製物または該医薬組成物が、ヒト、カニクイザル、ラット、および/またはマウスのうちの1つ以上において、ヒト尿から得られるFSH調製物および/またはCHO細胞で発現されるFSH調製物よりも短い循環半減期を有する;および/または
(iii)該組換えFSH調製物または該医薬組成物が、ヒト、カニクイザル、ラット、および/またはマウスのうちの1つ以上において、ヒト尿から得られるFSH調製物および/またはCHO細胞で発現されるFSH調製物よりも低いバイオアベイラビリティを有する;および/または
(iv)該組換えFSH調製物または該医薬組成物が、ヒト、カニクイザル、ラット、および/またはマウスのうちの1つ以上において、ヒト尿から得られるFSH調製物および/またはCHO細胞で発現されるFSH調製物と同様またはそれよりも高い治療上の効能を有する、
のうちの1つ以上を有する、請求項20〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 卵胞の成長および/または卵子の成熟を誘発するための、請求項18または19に記載の医薬組成物。
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