JP5982261B2 - 立体選択的方法およびカンプトテシンの結晶形態 - Google Patents
立体選択的方法およびカンプトテシンの結晶形態 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5982261B2 JP5982261B2 JP2012247587A JP2012247587A JP5982261B2 JP 5982261 B2 JP5982261 B2 JP 5982261B2 JP 2012247587 A JP2012247587 A JP 2012247587A JP 2012247587 A JP2012247587 A JP 2012247587A JP 5982261 B2 JP5982261 B2 JP 5982261B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- camptothecin
- gimatecan
- butyloxyiminomethyl
- crystalline form
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本発明は、7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (ギマテカン(gimatecan)としても知られる)の立体選択的調製方法に関する。適当な異なる溶媒混合物において行われるさらなる溶解および沈降工程を付加すると、3つの新しい結晶形態のギマテカンが同一の立体選択的方法を用いることによって得られる。
カンプトテシンは、Nyssaceae科の樹木 Camptoteca acuminata(これは、中国由来の植物である)からWall et al. (J. Am. Chem. Soc. 88、3888-3890 (1966))により最初に単離されたアルカロイドである。該分子は環Eにラクトンを有する五環式構造からなり、これは細胞傷害性に必須である。該薬剤は広範な、特に、結腸腫瘍、その他の固形腫瘍および白血病に対して抗腫瘍活性を示し、最初の臨床試験は70年代初期に行われた。
本発明者らはこのたび驚くべきことに、7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (ギマテカンとしても知られる)の立体選択的調製方法を見いだした。本発明者らはまた、Z 異性体からE 異性体への完全な変換を行うことが可能であることも見いだした。明瞭にするために、2つの異性体の構造式を図 1に示す。
実施例 1および 2は出発物質として7-ホルミル-カンプトテシンジメチルアセタールを用いる7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの合成について扱う。
グラジエントプログラム
A:H2O/CH3CN 60/40 (v/v)
B:H2O/CH3CN 30/70 (v/v)
7-ホルミルカンプトテシン-ジメチルアセタールからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン-ジメチルアセタール (500mg; 1.2mmol)およびO-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (372mg; 2.9mmol) をマグネティックスターラーと冷却管とを備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml)に添加した。混合物を還流して4時間加熱した。HPLC 分析によりE:Z 比 99.8:0.2が示された。
粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカン (460mg)を黄色粉末として得た (収率: 87%)。
7-ホルミルカンプトテシン-ジメチルアセタールからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン-ジメチルアセタール (500mg; 1.2mmol)、O-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (372mg; 2.9mmol)および水酸化ナトリウム (59mg; 1.47mmol) を、マグネティックスターラーおよび冷却管を備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml) に添加した。混合物を還流して24時間加熱した。HPLC 分析により E:Z 比 98.8:1.2が示された。 粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカンを黄色粉末として得た(収率: 80%)。
7-ホルミルカンプトテシンからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン (500mg; 1.33mmol)、O-tert-ブチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (417mg; 3.3mmol)および水酸化ナトリウム (67mg; 1.65mmol) を、マグネティックスターラーおよび冷却管を備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml) に添加した。
混合物を還流して2時間加熱した。HPLC 分析によりE:Z 比 97.4:2.6が示された。粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカン (480mg)を黄色粉末として得た(収率: 80%)。
7-ホルミルカンプトテシンからの7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの調製
7-ホルミル-カンプトテシン (500mg; 1.33 mmol)、O-tert-ブチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (417mg; 3.3mmol)および水酸化ナトリウム (120mg; 3mmol) をマグネティックスターラーおよび冷却管を備えた遮光した3首フラスコ中の95% エタノール (12.5 ml) に添加した。
混合物を還流して2時間加熱した。HPLC 分析により E:Z 比 95.5が示された。粗生成物を反応混合物から沈殿として得、ろ過により単離した。ジクロロメタン-メタノール 95:5で溶出するシリカゲル (20g)でのクロマトグラフィー精製後、ギマテカン (550 mg) を黄色粉末として得た(収率: 93%)。
異性体変換
7-[(Z)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (100 mg)をジクロロメタン (30 ml)に溶解した。 塩酸 (0.2 ml)を室温で添加し、混合物を125 W Hg 高圧UVランプでの照射に1時間供した。HPLC 分析によりZ-異性体が完全にE-異性体に変換したことが示された。
結晶化研究
7-[(E)-tert-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (2.5g) をジクロロメタン (500 ml)に溶解した。共溶媒 (500 ml)を溶液に添加し、ロータベーパー(rotavapor)により、混合物を40℃で体積250 mlとなるまで濃縮した。
** 同じデータがメタノールから得られた形態についても観察されている。
IRスペクトルは1% KBrペレット上で4 cm-1 にてPerkin Elmer Spectrum 1000 FT-IR で収集した。
図 1は、左に7-[(E)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシン (ギマテカン)の構造式および右に7-[(Z)-t-ブチルオキシイミノメチル]-カンプトテシンの構造式を報告する。
Claims (7)
- 請求項1または2に記載の結晶形態を含む医薬組成物。
- (a)医薬上許容される担体または希釈剤、および
(b)1以上の医薬上許容される賦形剤
をさらに含む、請求項3記載の医薬組成物。 - 経口投与に好適な投薬形態である請求項4記載の医薬組成物。
- 錠剤、カプセルまたは液剤から選択される投薬形態である請求項4または5記載の医薬組成物。
- 腫瘍疾患の治療のための、請求項3−6のいずれかに記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04030246.5 | 2004-12-21 | ||
EP04030246 | 2004-12-21 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007547467A Division JP5491699B2 (ja) | 2004-12-21 | 2005-12-16 | 立体選択的方法およびカンプトテシンの結晶形態 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013067629A JP2013067629A (ja) | 2013-04-18 |
JP5982261B2 true JP5982261B2 (ja) | 2016-08-31 |
Family
ID=34927884
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007547467A Expired - Fee Related JP5491699B2 (ja) | 2004-12-21 | 2005-12-16 | 立体選択的方法およびカンプトテシンの結晶形態 |
JP2012247587A Expired - Fee Related JP5982261B2 (ja) | 2004-12-21 | 2012-11-09 | 立体選択的方法およびカンプトテシンの結晶形態 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007547467A Expired - Fee Related JP5491699B2 (ja) | 2004-12-21 | 2005-12-16 | 立体選択的方法およびカンプトテシンの結晶形態 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7799921B2 (ja) |
EP (1) | EP1828196B1 (ja) |
JP (2) | JP5491699B2 (ja) |
KR (1) | KR101355121B1 (ja) |
CN (1) | CN101084221B (ja) |
AU (1) | AU2005318227B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0515832A (ja) |
CA (1) | CA2590756C (ja) |
CY (1) | CY1117243T1 (ja) |
DK (1) | DK1828196T3 (ja) |
ES (1) | ES2395930T3 (ja) |
HK (1) | HK1113487A1 (ja) |
HR (1) | HRP20120926T1 (ja) |
ME (1) | ME01495B (ja) |
PL (1) | PL1828196T3 (ja) |
PT (1) | PT1828196E (ja) |
RS (1) | RS52585B (ja) |
SI (1) | SI1828196T1 (ja) |
WO (1) | WO2006067092A2 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1828196E (pt) * | 2004-12-21 | 2012-11-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Processo estereo-selectivo e formas cristalinas de uma camptotecina |
ITRM20050418A1 (it) * | 2005-08-04 | 2007-02-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sistemi terapeutici a rilascio immediato per il migliorato assorbimento orale di 7-[(e)-t-butilossimminometil] camptotecina. |
FR2938534B1 (fr) | 2008-11-14 | 2012-10-26 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de l'hemifumarate d'eplivanserine |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03271278A (ja) * | 1990-03-16 | 1991-12-03 | Nissan Chem Ind Ltd | 2―アニリノピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤 |
JP3046401B2 (ja) * | 1991-06-18 | 2000-05-29 | イハラケミカル工業株式会社 | 6−〔1−(n−アルコキシイミノ)エチル〕サリチル酸誘導体及びその製造法 |
IL106786A (en) * | 1992-09-10 | 1997-02-18 | Basf Ag | Substituted pyridine derivatives and fungicidal compositions containing them |
ATE216998T1 (de) * | 1999-03-09 | 2002-05-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Camptothecin-derivate mit antitumor-wirkung |
KR20040091083A (ko) * | 2002-03-01 | 2004-10-27 | 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. | 이리노테칸 히드로클로라이드의 결정성 다형체 |
PT1828196E (pt) * | 2004-12-21 | 2012-11-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Processo estereo-selectivo e formas cristalinas de uma camptotecina |
-
2005
- 2005-12-16 PT PT05849781T patent/PT1828196E/pt unknown
- 2005-12-16 AU AU2005318227A patent/AU2005318227B2/en not_active Ceased
- 2005-12-16 US US11/721,282 patent/US7799921B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 RS RS20120505A patent/RS52585B/en unknown
- 2005-12-16 JP JP2007547467A patent/JP5491699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 BR BRPI0515832-0A patent/BRPI0515832A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-12-16 PL PL05849781T patent/PL1828196T3/pl unknown
- 2005-12-16 ES ES05849781T patent/ES2395930T3/es active Active
- 2005-12-16 ME MEP-2012-128A patent/ME01495B/me unknown
- 2005-12-16 WO PCT/EP2005/056849 patent/WO2006067092A2/en active Application Filing
- 2005-12-16 SI SI200531610T patent/SI1828196T1/sl unknown
- 2005-12-16 EP EP05849781A patent/EP1828196B1/en active Active
- 2005-12-16 DK DK05849781.9T patent/DK1828196T3/da active
- 2005-12-16 CN CN2005800440829A patent/CN101084221B/zh active Active
- 2005-12-16 CA CA2590756A patent/CA2590756C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 KR KR1020077016814A patent/KR101355121B1/ko active IP Right Grant
-
2008
- 2008-04-02 HK HK08103639.3A patent/HK1113487A1/xx unknown
-
2010
- 2010-08-17 US US12/857,776 patent/US8101758B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-17 US US12/857,743 patent/US8124769B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-10-30 CY CY20121101034T patent/CY1117243T1/el unknown
- 2012-11-09 JP JP2012247587A patent/JP5982261B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-16 HR HRP20120926TT patent/HRP20120926T1/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2013067629A (ja) | 2013-04-18 |
CA2590756C (en) | 2014-09-02 |
ES2395930T3 (es) | 2013-02-18 |
RS52585B (en) | 2013-04-30 |
PT1828196E (pt) | 2012-11-19 |
KR101355121B1 (ko) | 2014-01-24 |
DK1828196T3 (da) | 2012-11-26 |
EP1828196A2 (en) | 2007-09-05 |
WO2006067092A2 (en) | 2006-06-29 |
PL1828196T3 (pl) | 2013-02-28 |
CN101084221B (zh) | 2011-05-11 |
HRP20120926T1 (hr) | 2012-12-31 |
JP5491699B2 (ja) | 2014-05-14 |
HK1113487A1 (en) | 2008-10-03 |
US8124769B2 (en) | 2012-02-28 |
US8101758B2 (en) | 2012-01-24 |
AU2005318227A1 (en) | 2006-06-29 |
US20100311784A1 (en) | 2010-12-09 |
US20090239893A1 (en) | 2009-09-24 |
JP2008524306A (ja) | 2008-07-10 |
BRPI0515832A (pt) | 2008-08-05 |
KR20070097535A (ko) | 2007-10-04 |
US20100311783A1 (en) | 2010-12-09 |
SI1828196T1 (sl) | 2012-12-31 |
CN101084221A (zh) | 2007-12-05 |
CA2590756A1 (en) | 2006-06-29 |
US7799921B2 (en) | 2010-09-21 |
CY1117243T1 (el) | 2017-04-05 |
AU2005318227B2 (en) | 2011-08-18 |
EP1828196B1 (en) | 2012-10-17 |
ME01495B (me) | 2014-04-20 |
WO2006067092A3 (en) | 2006-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4610743B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体 | |
NO341812B1 (no) | Camptotecinderivater med antitumoraktivitet | |
JP5982261B2 (ja) | 立体選択的方法およびカンプトテシンの結晶形態 | |
US8349863B2 (en) | Crystalline polymorphic form of a camptothecin analogue | |
US5446047A (en) | Camptothecin analogues | |
WO1991018003A1 (en) | Antitumor be-13793c derivative | |
CA2658902C (en) | Camptothecin derivatives with antitumor activity | |
JP4791355B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有するカンプトテシンの7−イミノ誘導体 | |
CA2271940C (en) | Novel phenanthridinium derivatives | |
MX2007007258A (en) | Stereoselective process and crystalline forms of a camptothecin | |
PL188075B1 (pl) | Rozpuszczalne w wodzie C-pierścieniowe analogi 20(S)-kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania | |
WO2012007952A1 (en) | Novel polymorph of irinotecan hydrochloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20140120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140225 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140523 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140617 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140911 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141014 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160602 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160801 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5982261 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |