JP5980989B2 - 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー - Google Patents
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Description
発明の分野
[01] 本発明は、薬物(たとえば細胞毒薬)を細胞結合剤(たとえば抗体)に、リンカーが薬物の活性を増強するのに寄与する様式で連結するための新規リンカーに関する。特に、本発明は新規な親水性リンカーの使用に関するものであり、それらのリンカーは、細胞表面に低い抗原数を発現するものまたは処置に対して耐性である癌細胞を含めた多様な癌細胞タイプにおいて、細胞結合剤−薬物コンジュゲートの力価または有効性を数倍増強する。
または追加の非天然システイン残基の取込み(J. B. Stimmel et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 30445-30450)、または2−イミノチオラン(R. Jue et al., Biochemistry, 1978, 17, 5399-5406)もしくはメチル 3-メルカプトプロピオンイミデートエステル(T. P.
King et al., Biochemistry, 1978, 17, 1499-1506)との反応によるチオールの取込み。
るであろう(H. K. Erickson et al., 2006, Cancer Research, 66, 4626-4433)。還元性
ジスルフィド結合をもつ抗体−細胞毒薬コンジュゲートは、標的細胞を死滅させるほか、インビトロで、および異種移植モデルにおいてインビボで、抗原陰性細胞と抗原陽性細胞の混合集団内の近接する抗原陰性細胞をも死滅させる;これは、不均一抗原発現を伴う腫瘍内の、抗原を発現しない隣接細胞に対する力価の改善において、標的細胞で放出された細胞毒薬がもつ役割を示唆する(Y. V. Kovtun et al., Cancer Research, 2006, 66, 3214-3221)。
、この方法は繁雑であり、幾つかの類似体を合成しなければならず、かつ薬物の構造を修飾するとしばしば生物活性が喪失する。したがって、異なる解決方法が求められている。
[09] さらに、抗体コンジュゲートの場合、親水性リンカーの取込みにより、高収率で、凝集または沈殿なしに、抗体分子当たり最高15分子の薬物のコンジュゲーションが可能になった。親水性リンカーによる抗体分子当たり最高15分子の薬物を含むこれらのコンジュゲートは、高い親和性で標的抗原に結合した(修飾されていない抗体のものと同様に)。
Z−Xl−(−CH2−CH2−O−)n−Yp−D (1)
D−Yp−(−CH2−CH2−O−)n−Xl−Z (1’)
式中:
Zは、細胞結合剤とアミドまたはチオエーテル結合を形成することができる反応性官能基を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合する、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合、エーテル結合、アミン結合、炭素−炭素結合、およびヒドラゾン結合からなる群から選択される共有結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
pは、0または1であり;
nは、1から2000までの整数である。
CB−[Xl−(−CH2−CH2−O−)n−Yp−D]m (2)
[D−Yp−(−CH2−CH2−O−)n−Xl]m−CB (2’)
式中:
CBは、細胞結合剤を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテ
ル結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合、エーテル結合、アミン結合、炭素−炭素結合、およびヒドラゾン結合からなる群から選択される共有結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
pは、0または1であり;
mは、2から15までの整数であり;
nは、1から2000までの整数である。
Z−Xl−(−CH2−CH2O−)n−Y−D (3)
D−Y−(−CH2−CH2O−)n−Xl−Z (3’)
式中:
Zは、細胞結合剤とアミドまたはチオエーテル結合を形成することができる反応性官能基を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合する、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物にジスルフィド結合により結合した、脂肪族、非芳香族複数環式または芳香族複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
nは、1から14までの整数である。
CB−(Xl−(−CH2−CH2O−)n−Y−D)m (4)
[D−Y−(−CH2−CH2O−)n−Xl]m−CB (4’)
式中:
CBは、細胞結合剤を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤にチオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物にジスルフィド結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
mは、3から8までの整数であり;
nは、1から14までの整数である。
に対するこれらのアッセイにおいて、細胞結合剤と細胞毒薬とのPEG連結コンジュゲートは、一般的なリンカーから誘導したはるかに効力の低いコンジュゲートと比較して、予想外に有効な多剤耐性細胞死滅を示した。さらに本発明のコンジュゲートは、多剤耐性腫瘍細胞を用いて樹立した動物モデルにおいても、顕著に、より高い抗腫瘍活性を示す。
Z−Xl−(−CH2−CH2−O−)n−Yp−D (1)
D−Yp−(−CH2−CH2−O−)n−Xl−Z (1’)
式中:
Zは、細胞結合剤とアミドまたはチオエーテル結合を形成することができる反応性官能基を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合する、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合、エーテル結合、アミン結合、炭素−炭素結合、およびヒドラゾン結合からなる群から選択される共有結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
pは、0または1であり;
nは、1から2000までの整数である。
[58] 好ましくは、nは1から100までの整数である。よりさらに好ましくは、nは1から14までの整数である。最も好ましい観点において、nは1から4までの整数である。
コンジュゲートまたは式(2’)の特定の化合物であり:
CB−[Xl−(−CH2−CH2−O−)n−Yp−D]m (2)
[D−Yp−(−CH2−CH2−O−)n−Xl]m−CB (2’)
式中:
CBは、細胞結合剤を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合、エーテル結合、アミン結合、炭素−炭素結合、およびヒドラゾン結合からなる群から選択される共有結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
pは、0または1であり;
mは、2から15までの整数であり;
nは、1から2000までの整数である。
[62] 好ましくは、mは3から8までの整数である。
[63] 好ましくは、nは1から100までの整数である。よりさらに好ましくは、nは1から14までの整数である。最も好ましい観点において、nは1から4までの整数である。
Z−Xl−(−CH2−CH2O−)n−Y−D (3)
D−Y−(−CH2−CH2O−)n−Xl−Z (3’)
式中:
Zは、細胞結合剤とアミドまたはチオエーテル結合を形成することができる反応性官能基を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合する、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物にジスルフィド結合により結合した、脂肪族、非芳香族複数環式または芳香族複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
nは、1から14までの整数である。
[68] 他の好ましい観点において、ポリエチレングリコールスペーサー((CH2CH2O)n=1−14)を保有するジスルフィド基(−S−S−)を介して3〜8の狭い薬物装填量で連結した細胞毒薬と薬物とのコンジュゲートを記載する;これは、癌細胞に対して相対的に高い効力の生物活性を示し、かつ最少のタンパク質凝集で、高いコンジュゲーション収率および高いモノマー比の望ましい生化学的特性をもつ。
CB−(Xl−(−CH2−CH2O−)n−Y−D)m (4)
[D−Y−(−CH2−CH2O−)n−Xl]m−CB (4’)
式中:
CBは、細胞結合剤を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物に、ジスルフィド結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
mは、3から8までの整数であり;
nは、1から14までの整数である。
[71] 同様に好ましくは、nは2から8までの整数である。
[72] 本発明において、薬物は親油性分子であり、これらは細胞結合剤、たとえば抗体にコンジュゲートすると、タンパク質の凝集または沈殿のためしばしば収量損失が生じる。細胞結合剤当たりの薬物数を増加させると、一般にタンパク質の凝集または沈殿が増悪し、これに伴ってモノマーパーセントが低くなり、収率が低下する。一般的なリンカーについての典型的なコンジュゲート挙動と対比して、PEGリンカーは、療法用途に有用な1mg/ml以上の高濃度で、細胞結合剤と薬物とのコンジュゲートのモノマーパーセント(>90%のモノマー)および収率(>70%)において望ましい改良をもたらす。さらに、これらのコンジュゲートは、4℃での長期貯蔵に際して安定である。
[78] 本明細書中で用いる用語“複素環式単位”は、飽和、部分不飽和または不飽和の非芳香族の安定な3〜14員、好ましくは5〜10員の、単環式、二環式または多環式の環において、環の少なくとも1つの員子がヘテロ原子であるもの、あるいは、芳香族の、好ましくは5〜10員、単環式、二環式または多環式の環であって、少なくとも1個のヘテロ原子を保有するものを表わす。一般に、ヘテロ原子には酸素、窒素、硫黄、セレン、およびリン原子が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄である。
駆体は適切に保護された官能基であってもよい。
[84] リンカーは、薬物、たとえばメイタンシノイドを細胞結合剤に安定な共有結合様式で連結させることができるいずれかの化学物質部分である。リンカーは、薬物または細胞結合剤が活性を維持する条件下で、酸誘発開裂、光誘発開裂、ペプチダーゼ誘発開裂、エステラーゼ誘発開裂、およびジスルフィド結合開裂に対して、感受性または実質的に抵抗性の可能性がある。図1、2および3は、本発明のコンジュゲートの構造式を例示する。
図19に示す。本発明のコンジュゲートを得るためのコンジュゲーション方法を、たとえば図20および21に示す。
HOOC−A’p−E’q−(CH2CH2O)nG’r−COOH
式中:A’は2〜20個の炭素原子をもつ任意の直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、E’は3〜10個の炭素原子をもつ任意のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、G’は6〜10個の炭素原子をもつ任意の置換もしくは
非置換芳香族基、またはヘテロ原子がN、OもしくはSから選択される置換もしくは非置換複素環式基であり、p、qおよびrはそれぞれ0または1であり、ただし、p、qおよびrが同時にすべてゼロであることはなく、nは1から2000までの整数である。
[92] 本発明の他の観点において、細胞結合剤は二官能性架橋試薬を細胞結合剤と反応させることにより修飾され、これにより細胞結合剤へのリンカー分子の共有結合が得られる。本明細書中で用いる“二官能性架橋試薬”は、細胞結合剤を薬物、たとえば本明細書に記載する薬物に共有結合させるいずれかの化学物質部分である。本発明の好ましい観点において、連結部分の一部は薬物により供給される。この観点において薬物は、細胞結合剤を薬物に結合させるために用いる、より大きいリンカー分子の一部である連結部分を含む。たとえば、メイタンシノイドDM1を形成するために、メイタンシンのC−3ヒドロキシ基にある側鎖を、遊離スルフヒドリル基(SH)をもつように修飾する。このチオール化形メイタンシンを、修飾した細胞結合剤と反応させて、コンジュゲートを形成することができる。したがって、最終リンカーは2成分から組み立てられ、その一方は架橋試薬から供給され、他方はDM1からの側鎖により供給される。
SPDB)(参照:たとえば、U.S.Patent No.4,563,304)、N
−スクシンイミジル 4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)(参照:た
とえば、CAS登録番号341498−08−6)、および他の反応性架橋剤、たとえばU.S.Patent No.6,913,748に記載のもの:それの全体を本明細書に援用する。
[95] 本発明に用いる細胞結合剤は、癌細胞上の標的抗原に特異的に結合するタンパク質(たとえば免疫グロブリンおよび非−免疫グロブリンタンパク質)である。これらの細胞結合剤には下記のものが含まれる:
−下記を含む抗体:
−表面再構成(resurfaced)抗体(U.S.Patent No.5,6
39,641);
−ヒト化抗体または完全ヒト抗体(ヒト化抗体または完全ヒト抗体は下記のものから選択されるが、これらに限定されない:huMy9−6、huB4、huC242、huN901、DS6、CD38、IGF−IR、CNTO 95、B−B4、トラスツヅマブ(trastuzumab)、ビバツヅマブ(bivatuzumab)、シブロツヅマブ(sibrotuzumab)、ペルツヅマブ(pertuzumab)およびリツキシマブ(rituximab)(参照:たとえばU.S.Patent No.5,639,641、5,665,357、および7,342,110;U.S.Provisional Patent Application No.60/424,332、国際特許出願WO 02/16,401、U.S.Patent Publication
Number 20060045877、U.S.Patent Publication Number 20060127407、U.S.Patent Publication No.20050118183、Pedersen et al., (1994) J. Mol. Biol. 235, 959-973, Roguska et al., (1994) Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol 91, 969-973, Colomer et al., Cancer Invest., 19: 49-56 (2001), Heider et
al., Eur. J. Cancer, 31A: 2385-2391 (1995), Welt et al., J. Clin. Oncol., 12: 1193-1203 (1994)、およびMaloney et al., Blood, 90: 2188-2195 (1997));ならびに
−抗体のエピトープ結合フラグメント、たとえばsFv、Fab、Fab’、およびF(ab’)2(Parham, J. Immunol. 131: 2895-2902 (1983); Spring et al, J. Immunol. 113: 470-478 (1974); Nisonoff et al, Arch. Biochem. Biophys. 89: 230-244 (1960))。
−アンキリンリピートタンパク質(DARPin類;Zahnd et al., J. Biol. Chem., 281, 46, 35167-35175, (2006); Binz, H.K., Amstutz, P. & Pluckthun, A. (2005) Nature Biotechnology, 23, 1257-1268)またはアンキリン様リピートタンパク質もしくは合
成ペプチド、たとえばU.S.Patent Publication No.20070238667;U.S.Patent No.7,101,675;WO/2007/147213;およびWO/2007/062466に記載);
−インターフェロン(たとえばα、β、γ);
−リンホカイン、たとえばIL−2、IL−3、IL−4、IL−6;
−ホルモン、たとえばインスリン、TRH(チロトロピン放出ホルモン)、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)、ステロイドホルモン、たとえばアンドロゲンおよびエストロゲン;ならびに
−増殖因子およびコロニー刺激因子、たとえばEGF、TGF−a、IGF−1、G−
CSF、M−CSFおよびGM−CSF(Burgess, Immunology Today 5: 155-158 (1984))。
腫瘍壊死因子−アルファおよび−ベータ;エンケファリナーゼ;RANTES(regulated on activation normally T−cell expressed and secreted);ヒトマクロファージ炎症性タンパク質(MIP−1−アルファ);血清アルブミン、たとえばヒト血清アルブミン;ミュラー管抑制物質;リラキシン(relaxin)A−鎖;リラキシンB−鎖;プロリラキシン;マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド;微生物タンパク質、たとえばベータ−ラクタマーゼ;DNアーゼ;IgE;細胞傷害性T−リンパ球関連抗原(CTLA)、たとえばCTLA−4;インヒビン;アクチビン;血管内皮増殖因子(VEGF);ホルモンまたは増殖因子の受容体;プロテインAまたはD;リウマチ因子;神経栄養因子、たとえば骨由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン−3、−4、−5もしくは−6(NT−3、NT4、NT−5またはNT−6)、または神経成長因子、たとえばNGF−β;血小板由来増殖因子(PDGF);線維芽細胞増殖因子、たとえばaFGFおよびbFGF;上皮増殖因子(EGF);トランスフォーミング増殖因子(TGF)、たとえばTGF−アルファおよびTGF−ベータ:TGF−β1、TGF−β2、TGF−β3、TGF−β4またはTGF−β5を含む;インスリン様増殖因子−Iおよび−II(IGF−IおよびIGF−II);デス(1−3)−IGF−I(脳IGF−I)、インスリン様増殖因子結合タンパク質、EpCAM、GD3、FLT3、PSMA、PSCA、MUC1、MUC16、STEAP、CEA、TENB2、EphA受容体、EphB受容体、葉酸受容体、FOLR1、メソテリン(mesothelin)、cripto、αvβ6、インテグリン、VEGF、VEGFR、トランスフェリン受容体、IRTA1、IRTA2、IRTA3、IRTA4、IRTA5;CDタンパク質、たとえばCD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD26、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD59、CD70、CD79、CD80、CD81、CD103、CD105、CD134、CD137、CD138、CD152;エリスロポエチン;骨誘導因子(osteoinductive factor);イムノトキシン;骨形態形成タンパク質(BMP);インターフェロン、たとえばインターフェロン−アルファ、−ベータ、および−ガンマ;コロニー刺激因子(CSF)、たとえばM−CSF、GM−CSFおよびG−CSF;インターロイキン(IL)、たとえばIL−1〜IL−10;スーパーオキシドジスムターゼ;T−細胞受容体;表面膜タンパク質;崩壊促進因子;ウイルス抗原、たとえばHIVエンベロープの一部;輸送タンパク質;ホーミング受容体;アドレシン(addressin)類;調節タンパク質;インテグリン、たとえばCD11a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA−4およびVCAM;腫瘍関連抗原、たとえばHER2、HER3またはHER4受容体;ならびに以上に挙げたポリペプチドのいずれかのフラグメント、抗体模倣体アドネクチン(Adnectin)類(US appl 20070082365)、または1以上の腫瘍関連抗原もしくは細胞表面受容体に結合する抗体:US
Publication No.20080171040またはUS Publication No.20080305044に開示されるもの;それらの全体を本明細書に援用する。
CDタンパク質、たとえばCD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD70、CD79、CD80、CD81、CD103、CD105、CD134、CD137、CD138、およびCD152;ErbB受容体ファミリーのメンバー、たとえばEGF受容体、HER2、HER3またはHER4受容体;細胞接着分子、たとえばLFA−1、Mac1、p150.95、VLA−4、ICAM−1、VCAM、EpCAM、α4/β7インテグリン、およびαv/β3インテグリン:そのαまたはβサブユニットを含む(たとえば、抗−CD11a、抗−CD18または抗−CD11b抗体);増殖因子、たとえばVEGF;組織因子(TF);TGF−β;アルファインターフェロン(アルファ−IFN);インターロイキン、たとえばIL−8;IgE;血液型抗原Apo2、デスレセプター(death receptors);flk2/flt3受容体;肥満(OB)受容体;mpl受容体;CTLA−4;プロテインCなど。本発明において最も好ましい標的は下記のものである:IGF−IR、CanAg、EphA2、MUC1、MUC16、VEGF、TF、CD19、CD20、CD22、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD138、CA6、Her2/neu、EpCAM、CRIPTO(大部分のヒト乳癌細胞において高レベルで産生されるタンパク質)、ダルピン(darpin)類、αv/β3インテグリン、αv/β5インテグリン、αv/β6インテグリン、TGF−β、CD11a、CD18、Apo2およびC242、または1以上の腫瘍関連抗原もしくは細胞表面受容体に結合する抗体:US Publication No.20080171040またはUS Publication No.20080305044に開示されるもの;それらの全体を本明細書に援用する。
CDタンパク質、たとえばCD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD34、CD37、CD38、CD46、CD56およびCD138;ErbB受容体ファミリーのメンバー、たとえばEGF受容体、HER2、HER3またはHER4受容体;細胞接着タンパク質、たとえばLFA−1、Mac1、p150.95、VLA−4、ICAM−1、VCAM、EpCAM、α4/β7インテグリン、およびαv/β3インテグリン:そのαまたはβサブユニットを含む(たとえば、抗−CD11a、抗−CD18または抗−CD11b抗体);増殖因子、たとえばVEGF;組織因子(TF);TGF−β;アルファインターフェロン(アルファ−IFN);インターロイキン、たとえばIL−8;IgE;血液型抗原Apo2、デスレセプター;flk2/flt3受容体;肥満(OB)受容体;mpl受容体;CTLA−4;プロテインCなど。本発明において最も好ましい標的は下記のものである:IGF−IR、CanAg、EGF−R、EphA2、MUC1、MUC16、VEGF、TF、CD19、CD20、CD22、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD138、CA6、Her2/neu、CRIPTO(大部分のヒト乳癌細胞において高レベルで産生されるタンパク質)、αv/β3インテグリン、αv/β5インテグリン、TGF−β、CD11a、CD18、Apo2、EpCAMおよびC242。
の製造が可能になる。当技術分野で特に周知のものは、マウス、ラット、ハムスター、または他のいずれかの哺乳動物を、目的抗原、たとえば無傷の標的細胞、標的細胞から分離
した抗原、全ウイルス、弱毒化した全ウイルス、およびウイルスタンパク質、たとえばウイルスコートタンパク質で免疫化することにより産生されるモノクローナル抗体の作製技術である。感作されたヒト細胞も使用できる。モノクローナル抗体を作製するための他の方法は、sFv(一本鎖可変部)、特にヒトsFvのファージライブラリーの使用である(参照:たとえばGriffiths et al, U.S. Patent No. 5,885,793; McCafferty et al, W
O 92/01047; Liming et al, WO 99/06587)。
選択肢であるが、適切なものが得られるならば、一般にモノクローナル抗体およびそのエピトープ結合フラグメントが好ましい。
にみられるCD33抗原に対して特異的なネズミIgG2a抗体であり(Roy et al. Blood 77: 2404-2412 (1991))、AML患者の処置に使用できる。同様に、モノクローナル抗
体、抗−B4は、B細胞上のCD19抗原に結合するネズミIgG1であり(Nadler et al, J. Immunol. 131: 244-250 (1983))、非ホジキンリンパ腫または慢性リンパ芽球性白
血病の場合のように標的細胞がこの抗原を発現するB細胞または罹患細胞であれば使用できる。抗体N901は、小細胞性肺癌細胞上および神経内分泌由来の他の腫瘍の細胞上にみられるCD56に結合するネズミモノクローナルIgG1抗体である(Roy et al. J. Nat. Cancer Inst. 88: 1136-1145 (1996));huC242はCanAg抗原に結合する抗体である;トラスツヅマブ(Trastuzumab)はHER2/neuに結合する抗体である;抗−EGF受容体抗体はEGF受容体に結合する。
[105] 本発明に使用する薬物は、細胞結合剤に結合させることができる細胞毒薬であ
る。適切な薬物の例には、メイタンシノイド(maytansinoid)類、DNA結合性薬物、たとえばCC−1065およびその類似体、カリケアマイシン(calicheamicin)類、ドキソルビシン(doxorubicin)およびその類似体、ビンカアルカロイド(vinca alkaloid)、クリプトフィシン(cryptophycin)類、ドラスタチン(dolastatin)、オーリスタチン(auristatin)およびその類似体、ツブライシン(tubulysin)、エポチロン(epothilone)類、タキソイド(taxoid)類、およびsiRNAが含まれる。
020;5,416,064;6,333.410;6,441,163;6,716,821;RE39,151および7,276,497に記載のものである。好ましいCC−1065類似体は、U.S.Patent No.5,475,092;5,595,499;5,846,545;6,534,660;6,586,618;6,756,397および7,049,316に記載のものである。好ましいドキソルビシン類およびその類似体は、U.S.Patent No.6,630,579に記載のものである。好ましいタキソイド類は、U.S.Patent No.6,340,701;6,372,738;6.436,931;6,596,757;6,706,708;7,008,942;7,217,819および7,276,499に記載のものである。カリケアマイシン類は、U.S.Patent No.5,714,586および5739,116に記載のものである。
合物は、WO01/24763に詳細に記載されている。オーリスタチンには、オーリスタチンE、オーリスタチンEB(AEB)、オーリスタチンEFP(AEFP)、モノメ
チルオーリスタチンE(MMAE)が含まれ、U.S.Patent No.5,635,483、Int. J. Oncol. 15: 367-72 (1999); Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, No. 8, pp. 921-932 (2004);U.S.Application Number 11
/134826、U.S.Patent Publication No.20060074008、2006022925に記載されている。ツブライシン化合物は、U.S.Patent Publication No.20050249740に記載されている。クリプトフィシン化合物は、U.S.Patent No.6,680,311および6,747,021に記載されている。エポチロン類は、U.S.Patent No.6,956,036および6,989,450に記載されている。
r:20070275465、20070213292、20070185050、20070161595、20070054279、20060287260、20060035254、20060008822、20050288244、20050176667に詳細に記載されている。
[109] 本明細書に記載した細胞毒薬を、得られる化合物がなお出発化合物の特異性お
よび/または活性を保持する様式で修飾しうることは、細胞毒薬の分野の当業者に容易に理解されるであろう。当業者は、これらの化合物の多くを本明細書に記載する細胞毒薬の代わりに使用しうることも理解するであろう。したがって、本発明の細胞毒薬には、本明細書に記載する化合物の類似体および誘導体が含まれる。
ることができる(U.S.Patent No.6,013,748;6,441,163l、および6,716,821;U.S.Patent Publication No.20050169933;ならびにWO2006/034488 A2)。
[111] 本発明の細胞結合剤−薬物コンジュゲート(たとえばイムノコンジュゲート)
を、化学療法薬と併用することもできる。そのような化学療法薬は、U.S.Patent No.7,303,749に記載されている。
を、インビトロ、インビボおよび/またはエクスビボで投与して、患者を処置し、および/または選択した細胞集団の増殖を調節することができ、これにはたとえば下記のものが含まれる:肺、血液、血漿、乳腺、大腸、前立腺、腎臓、膵臓、脳、骨、卵巣、精巣、およびリンパ器官の癌;自己免疫疾患、たとえば全身性狼瘡、リウマチ性関節炎、および多発性硬化症;移植片拒絶、たとえば腎移植片拒絶、肝移植片拒絶、肺移植片拒絶、心臓移植片拒絶、および骨髄植片拒絶;移植片対宿主疾患;ウイルス感染症、たとえばCMV感染症、HIV感染症、およびエイズ;ならびに寄生虫感染症、たとえばジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症など。好ましくは、本発明のイムノコンジュゲートおよび化学療法薬をインビトロ、インビボおよび/またはエクスビボで投与して、患者の癌を処置し、および/または癌細胞の増殖を調節することができ、これにはたとえば血液、血漿、肺、乳腺、大腸、前立腺、腎臓、膵臓、脳、骨、卵巣、精巣、およびリンパ器官の癌;より好ましくは肺、大腸前立腺、血漿、血液または大腸の癌が含まれる。最も好ましい観点において、癌は多発性骨髄腫である。
ば多発性骨髄腫の細胞集団、たとえばMOLP−8細胞、OPM2細胞、H929細胞な
ど)が***によって増殖してより多数の細胞を生じるのを阻害すること;たとえば非処置細胞と比較して、細胞***が増加する速度を低下させること;選択した細胞集団を死滅させること;および/または選択した細胞集団(たとえば癌細胞)が転移するのを阻止することが含まれる。選択した細胞集団の増殖をインビトロ、インビボまたはエクスビボで調節することができる。
ジュゲート)をインビトロ、インビボまたはエクスビボで投与することができる。細胞結合剤−薬物コンジュゲート(たとえばイムノコンジュゲート)を、医薬的に許容できる適切なキャリヤー、希釈剤および/または賦形剤と共に使用でき、これらは周知であり、臨床状況に応じて当業者が決定できる。適切なキャリヤー、希釈剤および/または賦形剤の例には、下記のものが含まれる:(1)約1mg/ml〜25mg/mlのヒト血清アルブミンを含有する、ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水、pH約6.5、(2)0.9%生理食塩水(0.9% w/v NaCl)、および(3)5%(w/v)デキストロース。
的に、より好ましくは静脈内に投与することができる。非経口投与のために、化合物または組成物は水性または非水性の無菌の液剤、懸濁液剤または乳剤であってもよい。プロピレングリコール、植物油、および注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルを、溶剤またはビヒクルとして使用できる。組成物は、佐剤、乳化剤または分散剤を含有することもできる。
ことができる無菌固体組成物の形態であってもよい。
[117] 本明細書に記載する細胞結合剤−薬物コンジュゲート(たとえばイムノコンジ
ュゲート)の“療法有効量”は、選択した細胞集団の増殖を調節しおよび/または患者の疾患を処置するための用量計画を表わし、患者の年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、ならびに薬理学的考慮事項、たとえば使用する特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロフィールを含めた多様な要因に従って選択される。“療法有効量”は、標準医療テキスト、たとえばPhysicians Desk
Reference 2004を参照して決定することもできる。患者は、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。患者は雄または雌であってよく、乳児、小児または成人であってよい。
切なプロトコルの例は、下記のものである。コンジュゲートを1日1回で約5日間投与することができる;毎日の静脈内ボーラスとして約5日間、または約5日間の連続注入として。
与することができる。他の別法として、コンジュゲートを2または3週に1回投与することができる。ボーラス量を約50〜約400mlの生理食塩水中で投与し、これに約5〜約10mlのヒト血清アルブミンを添加することができる。連続注入は、24時間当たり約250〜約500mlの生理食塩水中で投与され、これに約25〜約50mlのヒト血清アルブミンを添加することができる。投与量は、静脈内に一人当たり約10pg〜約1000mg/kg(約100ng〜約100mg/kgの範囲)であろう。
経路、賦形剤、希釈剤、投与量および時間に関する具体的な臨床プロトコルは、臨床状況
に応じて当業者が決定できる。
たとえば異常な細胞増殖を特徴とする障害(たとえば癌)の処置またはその重症度の軽減に有用な医薬の製造に使用することもできる。
を含む本発明の医薬化合物および/または組成物の1以上の成分を充填した1以上の容器を含む医薬キットをも提供する。そのようなキットは、たとえば他の化合物および/または組成物、それらの化合物および/または組成物を投与するための器具(単数または複数)、ならびに医薬または生物製剤の製造、使用または販売を規制する行政当局により指示された形式の指示書をも含むことができる。
で既知であり、Physician's Desk Reference(PDR)など
の文献に記載されている。PDRには、種々の癌の処置に用いられている薬剤の投与量が示されている。療法に有効なこれらの前記化学療法薬の投与計画および投与量は、処置する個々の癌、疾患の程度、およびこの技術分野の医師に周知の他の要因に依存し、医師が決定できるであろう。たとえば、2006年版のPhysician's Desk R
eferenceに、下記のことが開示されている:タキソテール(Taxotere)(2947頁を参照)はチューブリン脱重合の阻害薬であり;ドキソルビシン(Doxorubicin)(786頁を参照)、ドキシル(Doxil)(3302頁を参照)およびオキサリプラチン(oxaliplatin)(2908頁を参照)はDNA相互作用薬であり、イリノテカル(Irinotecal)(2602頁を参照)はトポイソメラーゼI阻害薬であり、エルビタックス(Erbitux)(937頁を参照)およびタルセバ(Tarceva)(2470頁を参照)は上皮増殖因子受容体と相互作用する。PDRの内容全体を特に本明細書に援用する。当業者は、下記のパラメーターのうち1以上を用いてPDRを検討して、本発明の教示に従って使用しうる化学療法薬およびコンジュゲートの投与計画および投与量を決定できる。これらのパラメーターには下記のものが含まれる:
1.包括的インデックス
a)製造業者による
b)製品(企業名または商標薬剤名による)
c)カテゴリーインデックス(たとえば“抗ヒスタミン薬”、“DNAアルキル化剤”、タキサン類など)
d)一般/化学インデックス(商標ではない薬物一般名)
2.医薬の外観(Color image of medication)
3.FDAラベリングと一致した製品情報
a)化学的情報
b)機能/作用
c)適応症および配合禁忌
d)試験研究、副作用、警告。
請求の範囲および要約ならびにその図面、表または図式(これらに限定されない)を含めて全体として特に本明細書に援用する。
CH2CH2O)n)連結した、細胞結合剤とのコンジュゲーションのための種々の反応
性リンカーを含む薬物の合成のための方法を記載する。これらのコンジュゲーション方法には、ポリエチレングリコール((CH2CH2O)n)リンカーを介してN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)反応性基における反応により連結した、抗体と薬物、たとえばメイタンシノイドの、1工程コンジュゲーションが含まれる。
た、抗体とのコンジュゲーションのための種々の反応性リンカーを含む薬物を合成する方法も記載する。これらのコンジュゲーション方法には、ジスルフィド基を保有するポリエチレングリコール((CH2CH2O)n)リンカーでN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)反応性基における反応により連結した、抗体と薬物、たとえばメイタンシノイドの、1工程コンジュゲーションが含まれる。
ない。
実施例I
従来の脂肪族炭素スペーサーを含むジスルフィドリンカーによる抗体と抗体分子当たり数個の連結メイタンシノイド分子とのコンジュゲーション:
[128] 抗体を数個のメイタンシノイドDM4またはDM1の分子とコンジュゲートさ
せるための2工程法において、ヒト化抗体をまず、アミン反応性N−ヒドロキシスクシンイミド基(NHS基)およびチオール反応性2−ピリジルジチオ基(−SSPy基)の両方を含む市販のヘテロ二官能性リンカー(SPDB)で修飾して、数個のリンカー分子を抗体分子に取り込ませた(W. C. Widdison et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 4392-4408の記載に従う)。反応性リンカーを抗体分子に取り込ませた後、第2反応工程で、反応性
チオール基をもつメイタンシノイドDM4またはDM1をリンカー修飾抗体に添加して、メイタンシノイドをジスルフィド結合により抗体にコンジュゲートさせた。具体例において、5〜10mg/mlの濃度のヒト化抗体を、10〜15倍モル過剰の、−(CH2)−nアルキル基をもつ市販のヘテロ二官能性リンカー(たとえばSPDB、SPP、SPDP)により、水性緩衝液中、pH6.5〜8で0.25〜3時間、周囲温度で修飾し、次いでゲル濾過により精製して(たとえばSephadex G25クロマトグラフィーを使用)、抗体分子当たり平均8〜12個のリンカー基で修飾された抗体を高収率で得た(一般に80〜90%の収率)。連結した基は、過剰の1,4−ジチオトレイトール(DTT)試薬を少量のリンカー修飾抗体試料に添加した際の2−チオピリドンの放出を343nm(ε343nm=8080M−1 cm−1)におけるそれの吸光に基づいて測定することにより推定された。抗体に連結した反応性基を測定した後、2.5mg/mlの濃度のリンカー修飾抗体を過剰のメイタンシノイドDM4(反応性リンカーより1.7倍モル過剰のDM4チオール)とpH6.5でコンジュゲートさせた。しかし、抗体−メイタンシノイドコンジュゲーション反応中に沈殿がみられ、ゲル濾過により抗体−メイタンシノイドコンジュゲートを精製すると低い収率の抗体−メイタンシノイドコンジュゲート(約38〜60%の収率)が得られた。抗体分子当たり連結したメイタンシノイドの個数を252nmおよび280nmにおける吸光度測定値から、252nmおよび280nmにおけるメイタンシノイドおよび抗体の吸光係数を用いて判定した。約1〜1.5mg/mlにおける沈殿および抗体−メイタンシノイドコンジュゲートの低い収率のほか、抗体分子当たり取り込まれたメイタンシノイドの個数は、抗体分子当たり取り込まれたはるかに高い初期の反応性リンカー基の平均数(抗体分子当たり約8〜12個の反応性リンカー基)に基づいて予想したよりはるかに少なかった(抗体分子当たり約5.2〜5.5個の平均メイタンシノイド分子);これは、メイタンシノイドを保有する抗体コンジュゲートが比較的多量に沈殿したことを示唆する。他の例において、ヒト化抗体をまずSPDBヘテロ二官能性リンカーで修飾して、抗体分子当たり11個のピリジルジチオ基を取り込ませた;これは、1.7倍モル過剰のDM4メイタンシノイドチオールとの2回目の反応に際して反応混合物中に著しい沈殿を示し、<30%のきわめて低い回収率の抗体−メイタ
ンシノイドコンジュゲートが得られた。脂肪族スペーサーをもつ市販のヘテロ二官能性リンカー、たとえばSPDBまたはSPDPを用いると、抗体−メイタンシノイドコンジュゲート濃度1mg/mlまたはそれより高い濃度については、抗体当たり4または5個のメイタンシノイド分子より多くを高いコンジュゲーション収率で取り込ませるのは一般に困難である。SPDB−またはSPDP−由来のリンカーを保有する抗体−メイタンシノイドコンジュゲートにみられたこの沈殿および低い収率は、抗体の最初のSPDB−またはSPDP−リンカー修飾(メイタンシノイドとのコンジュゲーション前)についてはみられなかった;これは、抗体−メイタンシノイドコンジュゲートの凝集および沈殿がおそらく疎水性分子の結合により起きたことを示唆する。
親水性ポリエチレンオキシドスペーサー(PEG n 、または(−CH 2 −CH 2 −O) n=1−14 )を含むジスルフィドリンカーによる抗体と抗体分子当たり数個の連結メイタンシノイド分子とのコンジュゲーション:
[129] 親水性スペーサー、たとえばポリエチレンオキシド(PEGn、または(−C
H2−CH2−O)n=1−14)が、高い個数のメイタンシノイド分子(抗体分子当たり平均>4)を含む抗体−メイタンシノイドコンジュゲートの凝集および沈殿を阻止するであろうという可能性を調べるために、幾つかの新規なヘテロ二官能性および一官能性メイタンシノイド誘導体を製造した;これらは、直接修飾により、または抗体のリジン残基における最初の誘導体化に続いてメイタンシノイドを反応させることによる2工程反応により、抗体にコンジュゲートさせることができる(たとえば、図3、6、11および12を参照)。
[130] アルドリチオール−2(1.17g,5.31mmol)の溶液を、10mL
丸底フラスコ内で5.0mLの1,2−ジメトキシエタン中に調製した。この反応フラスコに、1.0mLの1,2−ジメトキシエタンに溶解した3−(2−チオテトラエチレングリコール)プロピオン酸(QuantaBiodesign,490mg,1.73mmol)の溶液を添加した。撹拌しながら3.5時間、反応を進行させ、生成物をシリカクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の5%メタノールで溶離して精製した。溶媒を真空中で除去して、432mg(64%の収率)の目的生成物を得た。
[131] 10mL丸底フラスコに、15−(2−ピリジルジチオ)−4,7,10,1
3−テトラオキサペンタデカン酸(431mg,1.10mmol)、5.0mLの塩化メチレンおよび撹拌バーを装入した。N−ヒドロキシスクシンイミド(3.6mg,0.31mmol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.8mg,0.036mmol)をこの反応器に添加し、室温で2時間、撹拌しながら反応を進行させた。生成物をシリカクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の7% 1,2−ジメトキシエタンで溶離して精製した。溶媒を真空中で除去して、206mg(38%の収率)の目的生成物を得た。MS:m/z:実測値:511.1(M+Na)+,計算値:511.2。
[132] N2’−デアセチル−N2’−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペ
ンチル)メイタンシン(DM4,18.6mg,0.0239mmol)および15−(2−ピリジルジチオ)−4,7,10,13−テトラオキサペンタデカン酸(14.0mg,0.0358mmol)の溶液を、0.75mLの1,2−ジメトキシエタン中に調
製した。4−メチルモルホリン(6.0mg,0.0597mmol)を反応器に添加し、室温で24時間、撹拌しながら反応を進行させた。反応が終了すると、粗製反応混合物を真空中で乾燥させ、それ以上精製せずに使用した(図6)。
[133] 粗製15−(DM4−ジチオ)−4,7,10,13−テトラオキサペンタデ
カン酸を2.0mLの塩化メチレンに溶解し、N−ヒドロキシスクシンイミド(3.6mg,0.31mmol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.8mg,0.036mmol)と混和した。この溶液を2.5時間撹拌し、生成物をシリカクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の4%メタノールで溶離して精製した。溶媒を真空下で除去して、15.0mg(54%の収率)の目的生成物を得た。MS:m/z:実測値:1179.3(M+Na)+,計算値:1179.4(図6)。
[134] 親水性スペーサー、たとえばポリエチレンオキシド(PEGn、または(−C
H2−CH2−O)n=1−14)を含む新規なヘテロ二官能性試薬を用いて抗体を修飾し、次いでDM4チオールとコンジュゲートさせた際に、新規な所見が得られた。親水性PEGnスペーサーをもつ抗体−メイタンシノイドコンジュゲートのコンジュゲーション混合物は、何ら沈殿を示さず、一貫してきわめて高いモノマー画分(>90%)で高いコンジュゲート収率(>70%)を生じた。一例として、8mg/ml濃度のヒト化抗体を、抗体濃度より数倍モル過剰のPySS−PEG4−NHS試薬で、pH8の緩衝液中において30℃で1時間修飾し、次いでゲル濾過により精製した。抗体分子当たり連結したジチオピリジル基は、過剰のジチオトレイトールを用いて部分標本の2−チオピリドン放出アッセイにより約4〜16個と推定された;これに基づいて、pH6.5、25℃で一夜のコンジュゲーション工程について、1.4倍モル過剰のDM4メイタンシノイドチオールをジチオピリジル−PEGn−リンカー修飾した抗体の各溶液に添加し、次いでコンジュゲートをゲル濾過により精製した(図12)。種々の初期リンカー取込み量をもつ種々のコンジュゲーション混合物について抗体当たり取り込まれたメイタンシノイドの最終値は、抗体分子当たり3から9個までの平均メイタンシノイドに及び、沈殿はみられず、>70%の収率およびきわめて高いモノマー量が得られた(>90%のモノマー;20%イソプロパノールまたは0.4M過塩素酸ナトリウムを用いるサイズ排除TSK−GEL
G3000 HPLCに基づく)。最終コンジュゲート中のコンジュゲートしていない薬物は0.6%未満であることがHiSep Mixed−Modeクロマトグラフィー(HiSepカラム、Supelco)により測定され、メイタンシノイドが抗体に共有結合したことが示唆された。他の例において、8mg/ml濃度のヒト化抗体を、抗体濃度より数倍モル過剰のPySS−PEG4−NHS試薬で、pH6.5の緩衝液中において25℃で1.5時間修飾し、次いでゲル濾過により精製した。抗体試料上のジチオピリジル−PEGnを保有するリンカー基は抗体分子当たり6〜18個と推定され、次いでこれを1.3〜1.7倍モル過剰のDM4メイタンシノイドチオールとpH6.5、25℃で一夜反応させ、次いでゲル濾過により精製した。沈殿はみられず、約1〜2mg/mlで抗体−メイタンシノイドコンジュゲート最終試料は高いモノマー画分(>90%)を示し、凝集がなく、抗体分子当たり約3.1〜7.1個の高い個数のメイタンシノイドが共有結合しており、コンジュゲートしていないメイタンシノイドがきわめて少ないことを示す(HiSepクロマトグラフィーにより推定して、コンジュゲートしていないメイタンシノイドは<1.7%)。抗体当たりの薬物装填量が高いこのコンジュゲートは、4℃での貯蔵に際し、分析した最長期間(1.5カ月間)まですら安定であった。
[135] 1工程コンジュゲーション方法において、親水性ポリエチレンオキシドスペー
サー(PEGn、または(−CH2−CH2−O)n=1−14)を含むジスルフィドリンカーを用いた抗体−メイタンシノイドコンジュゲートが、4mg/ml濃度のヒト化抗体と10〜20倍モル過剰のDM4−SPEG4−NHS試薬をpH8の緩衝液中、30℃で2時間コンジュゲートさせ、次いでゲル濾過により精製することによって作製され、抗体分子当たり6.6個のコンジュゲートしたメイタンシノイド(82%のモノマー)を含む1.4mg/ml濃度の抗体−メイタンシノイドコンジュゲートが得られた(図11)。したがって、2工程法および1工程法の両方により、親水性ポリエチレンオキシドスペーサー(PEGn、または(−CH2−CH2−O)n=1−14)を含むジスルフィドリンカーを用いて、抗体分子当たり高い個数の連結メイタンシノイドが得られた。
親水性ポリエチレンオキシドスペーサー(PEG n 、または(−CH 2 −CH 2 −O) n )を含むチオエーテルリンカーによる抗体と抗体当たり数個の連結メイタンシノイド分子とのコンジュゲーション
[136] 抗体のリジン残基を直接修飾するために、SPPから誘導した従来の脂肪族リ
ンカー、たとえばアルキルリンカーをもつメイタンシノイドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル(W.C. Widdison et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 4392-4408に記載)を用いて、まず抗体を1工程法でコンジュゲートさせた。ヒト化抗体と被験試薬としての8倍モル過剰の5mg/mlのDM1−SPP−NHS試薬を、pH8の緩衝液中、30℃で2時間コンジュゲートさせる試み(次いでゲル濾過および透析する)は、著しい沈殿および凝集を生じ、したがって最終コンジュゲートはわずか61%のモノマーであり、抗体当たり連結したメイタンシノイドは約3.3個であった。これに対し、DM1−Mal−PEG4−NHS試薬を同様な条件下で用いると1.1mg/mlで抗体当たり5.4個のメイタンシノイド分子が連結したコンジュゲートが得られ、最終コンジュゲート中に沈殿はなかった(図7または9)。同様に、DM1−Mal−PEG2−NHS試薬を用いて、抗体当たり高い個数の連結メイタンシノイドがチオエーテル結合によりコンジュゲートしたものが得られた。他の例において、ネズミIgG1抗体を4mg/mlで10および20倍モル過剰のDM1−Mal−PEG4−NHS試薬と、pH8の緩衝液中、30℃で2時間コンジュゲートさせ、次いでゲル濾過して、約1mg/ml濃度の抗体−メイタンシノイドコンジュゲートを得た;抗体分子当たり4.1および7.8個のメイタンシノイド分子が共有結合によりコンジュゲートし(98%のモノマー)、コンジュゲートしていない薬物は検出不可能なレベルであった(HiSep HPLCアッセイ)。他の例において、ヒト化抗体を過剰のDM1−Mal−PEG4−NHS試薬とコンジュゲートさせて、抗体当たり平均10.7個の連結メイタンシノイド分子が得られた(99%モノマー;1.1mg/ml濃度)。図8および図10に概説した2工程コンジュゲーション方法を用いて、抗体からPEG4−連結チオエーテルコンジュゲートも製造した。したがって、親水性リンカー、たとえばPEGnまたは(−CH2−CH2−O)nの使用により、抗体当たり多数のメイタンシノイド分子を導入することができる(たとえば図1、2、4、5、7、8、9、10、13、14、15、16、17、18、19、20および21を参照)。
[137] N2’−デアセチル−N2’−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メ
イタンシン(DM1,13.4mg,0.0182mmol)の溶液を0.70mLのTHF中に調製し、スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−ジエチレ
ングリコール]エステル(NHS−PEG2−マレイミド,Quanta Biodesign,11.6mg,0.0273mmol)を、水性リン酸カリウム緩衝液(50mM,pH6)およびTHFの2:1(v/v)混合物1.5mL中において添加した。室温で撹拌しながら1時間、反応を進行させ、TLC分析は反応が完了したことを示した。粗製反応混合物をシリカクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の8%エタノールで溶離して精製した;溶媒を真空下で除去して、6.0mg(28%の収率)の目的生成物を得た。MS:m/z実測値:1185.3(M+Na)+,計算値:1184.4(図4)。
[138] N2’−デアセチル−N2’−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メ
イタンシン(DM1,28.1mg,0.0381mmol)の溶液を0.50mLのTHF中に調製し、スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−テトラエチレングリコール]エステル(NHS−PEG4−マレイミド,Quanta Biodesign,39.1mg,0.0762mmol)を、水性リン酸カリウム緩衝液(50mM,pH6)およびTHFの2:1(v/v)混合物1.5mL中において添加した。室温で撹拌しながら1時間、反応を進行させ、TLC分析は反応が完了したことを示した。粗製反応混合物をシリカクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の6%エタノールで溶離して精製した;溶媒を真空下で除去して、9.6mg(20%の収率)の目的生成物を得た。MS:m/z実測値:1273.5(M+Na)+,計算値:1273.5(図4)。
高メイタンシノイドを保有する抗体種の質量分析:
[139] 親水性PEGリンカーを含む、高メイタンシノイドを保有する抗体種を分析す
るために、抗体当たり平均10.7個のDM1を含むきわめて高いメイタンシノイドを保有するAb−PEG4−Mal−DM1コンジュゲートを選択した。このコンジュゲートを脱グリコシルし、次いでESI−TOF MSにより分析した(図22)。質量スペクトルは、抗体当たり薬物4〜15個の種々の個数の連結メイタンシノイドで標識された種々の抗体種を示す;抗体当たり薬物8〜9個付近に最大値。この分布は正規であり、高い薬物保有種について選択的な消失がみられなかったことを示唆し、これは最終コンジュゲートの高い溶解度と一致する。抗体当たり平均10.7個のDM1を含む高いメイタンシノイドを保有するAb−PEG4−Mal−DM1コンジュゲーのサイズ排除クロマトグラフィーHPLCトは、予想外に高い>99%量のモノマーを示した(図23)。
高メイタンシノイドを保有する抗体種のFACS結合は非修飾抗体のものに類似する:
[140] EpCAM、CanAgおよびCD56など種々の標的に対する、数種類の抗
体の高メイタンシノイド保有コンジュゲートの結合を、フローサイトメトリーにより非修飾抗体と比較した。要約すると、抗原陽性細胞をコンジュゲートまたは非修飾抗体と共に4℃でインキュベートし、次いで二次抗体−FITCコンジュゲートと共に4℃でインキュベートし、ホルムアルデヒド(PBS中1%)で固定し、フローサイトメトリーにより分析した。評価したすべてのコンジュゲートについて、コンジュゲートの結合と非修飾抗体の結合の間に有意差はみられなかった。一例を図24に示す;この場合、10.7個のメイタンシノイドを保有するAb−PEG4−Mal−DM1コンジュゲートが非修飾抗体のものに類似する高い親和性で抗原陽性細胞に結合した。
ポリエチレンオキシドスペーサー(PEG n 、または(−CH 2 −CH 2 −O) n )を含むチオエーテルおよびジスルフィドリンカーをもつ、抗体のメイタンシノイドコンジュ
ゲートのインビトロ細胞毒性評価
[141] PEGnスペーサーを含むチオエーテルおよびジスルフィドリンカーをもつ抗
体−メイタンシノイドコンジュゲートの細胞毒性を、一般にWST−8細胞生存率アッセイにより、癌細胞とコンジュゲートの4〜5日連続インキュベーション後に評価した。抗原を発現する癌細胞(約1000〜5000細胞/ウェル)を、96ウェルプレート内で、ウシ胎仔血清を種々の濃度の抗体−メイタンシノイドコンジュゲートと共に含有する普通増殖培地において約5日間インキュベートした。次いでWST−8試薬を添加し、約2〜5時間後に450nmにおけるプレートの吸光度を測定した。生存画分をコンジュゲート濃度に対してプロットして、コンジュゲートのIC50値(50%の細胞を死滅させる濃度)を判定した。
EG4連結チオエーテルコンジュゲート(Ab−PEG4−Mal−DM1)に対する薬物装填量の増加に伴って増強されることを示す;これは、抗体当たりメイタンシノイド約4個の同様な薬物装填量のチオエーテル連結SMCC−DM1およびジスルフィド連結SPDB−DM4コンジュゲートより、EpCAM抗原陽性COLO205−多剤耐性細胞(COLO205−MDR細胞)に対する力価が大きいことも示す。メイタンシノイド装填量4.1および7.8のチオエーテル連結した抗EpCAM Ab−PEG4−Mal−DM1コンジュゲートの力価は新規であり、療法用途にとってきわめて有望な可能性をもつ。
Ab−メイタンシノイドコンジュゲートの細胞毒性を示す。この場合も、チオエーテル連結したAb−PEG4−Mal−DM1およびAb−PEG2−Mal−DM1コンジュゲートは、同様なメイタンシノイド装填量をもつチオエーテル連結Ab−SMCC−DM1コンジュゲートと比較して、より大きい力価を示した。
むチオエーテルおよびジスルフィドリンカーをもつ抗CD56抗体−メイタンシノイドコンジュゲートの細胞毒性を示す。抗体当たり7.7個の薬物を含むチオエーテル連結PEG4コンジュゲート(Ab−PEG4Mal−DM1)は、3.8個の薬物を保有するコンジュゲート(IC50=1.9nM)と比較して、予想外の100倍の細胞毒性力価増大を示した(IC50値0.019nM)。
オエーテルコンジュゲートを保有する抗EpCAM Ab−メイタンシノイドコンジュゲート(Ab−PEG4−Mal−DM1)の力価が、抗体当たりメイタンシノイド約4個の同様な薬物装填量の一般的なチオエーテル連結SMCC−DM1より増強したことを示す。チオエーテル連結した抗EpCAM Ab−PEG4−Mal−DM1コンジュゲートの高い力価は新規所見であり、療法用途にとってきわめて有望な可能性をもつ。図29は、EpCAM陽性多剤耐性COLO 205細胞に対して、PEG4連結チオエーテルコンジュゲートを保有する抗EpCAM Ab−メイタンシノイドコンジュゲート(Ab−PEG4−Mal−DM1)の力価が、抗体当たりメイタンシノイド約4個の同様な薬物装填量の一般的なチオエーテル連結SMCC−DM1より増強したことを示す。チオエーテル連結した抗EpCAM Ab−PEG4−Mal−DM1コンジュゲートの増強した力価は新規所見であり、療法用途にとってきわめて有望な可能性をもつ。図37は、EGFR陽性UO−31ヒト腎癌細胞に対して、親水性チオエーテル結合PEG4リンカーをもつ抗EGFR Ab−メイタンシノイドコンジュゲート(Ab−PEG4−Mal−DM1)の細胞毒性が、メイタンシノイド3.7個/Abを含む非親水性SMCC−DM1コンジュゲートと比較して著しく増強したことを示す。PEG4−Mal−DM1の力
価は、従来のリンカーをもつSMCC−DM1コンジュゲートのものより約10倍大きかった。
インビボ薬物動態:
[146] 親水性PEG4リンカーを含む6.7D/A(メイタンシノイド/抗体)を保
有するヒト化−抗CD56抗体(Ab)−PEG4−Mal−DM1コンジュゲートの血漿薬物動態を、従来の脂肪族炭素鎖リンカーを含む4D/Aを保有するAb−SMCC−DM1コンジュゲートのものと比較した(図38A)。CD1マウスに5mg/kgのコンジュゲートを単回ボーラスにより静脈内注射した(抗体基準の投与量;グループ当たり3匹のマウス)。血漿試料を4週間までの数回の時点で採集した。血漿試料を抗体濃度およびコンジュゲート濃度についてELISAにより分析した。抗体ELISAについては、コートした固定化−ヤギ−抗ヒトIgG(H+L)抗体を含むマイクロタイタープレートに血漿試料を添加し、洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートしたヤギ−抗ヒトIgG(Fcγ)抗体を用いて検出した。コンジュゲート濃度については、コートした固定化−ヤギ−抗ヒトIgG(H+L)抗体を含むマイクロタイタープレートに血漿試料を添加し、洗浄し、ビオチニル化−抗メイタンシン抗体およびアルカリホスファターゼコンジュゲートしたストレプトアビジンを用いて検出した。抗体濃度およびコンジュゲート濃度両方のELISA結果が、親水性PEG4リンカーを含む6.7DM1/Abの高い装填量を保有するAb−PEG4−Mal−DM1コンジュゲートは4週間の試験期間にわたって血漿中に良好に保持されることを証明した。
DM1/Ab)をもつ抗体−メイタンシノイドコンジュゲートのインビボ薬物動態を、4DM1/Abを保有する標準的なリンカーコンジュゲートと比較して示す。高いメイタンシノイド装填量についてすら、メイタンシノイド6.7個/Abを含むPEG4連結チオエーテルコンジュゲート(Ab−PEG4−Mal−DM1)は、標準的なコンジュゲートより長い半減期をもつ。他の例において、3H標識DM1を含むヒト化C242 Ab−PEG4−Mal−3H−DM1コンジュゲート(メイタンシノイド3.3個/Ab)の血漿薬物動態を、コンジュゲートしていない抗体、および従来の脂肪族炭素鎖リンカーを含む同様な4.2D/Aの装填量をもつAb−SMCC−3H−DM1コンジュゲートと、CD−1マウスにおいて10〜12mg/kgのi.v.(静脈内)投与量で比較した(図38B)。Ab−PEG4−Mal−3H−DM1コンジュゲートは、4週間にわたって、同様なメイタンシノイド装填量をもつ従来のSMCCリンカーコンジュゲートと比較してより高い血漿濃度を示した;抗体濃度(ELISA;図38B)およびコンジュゲート濃度(3H標識計数)の両方により測定。PEG4−Mal連結コンジュゲートの半減期は、SMCC連結コンジュゲートについての12.6日と比較して16日であり、したがってSMCCコンジュゲートよりはるかに改良された(図38B)。重要なことに、CD−1マウスにおいて、3.3D/AをもつAb−PEG4−Mal−DM1コンジュゲートの10mg/kg静脈内投与量における曲線下面積(AUC)(AUC=38790h.μg/mL)は、コンジュゲートしていない抗体の同様な12mg/kg静脈内投与量におけるもの(AUC=38798h.μg/mL)と類似し、4.2D/AをもつAb−SMCC−DM1コンジュゲートの10mg/kg静脈内投与量におけるもの(AUC=25910h.μg/mL)よりはるかに良好であった(図38B)。
耐性大腸癌(HCT15)異種移植に対する抗EpCAM−メイタンシノイドコンジュゲート、muB38.1−MCC−DM1およびmuB38.1−PEG4−mal−DM1コンジュゲートのインビボ抗腫瘍活性の比較
[148] muB38.1−MCC−DM1およびmuB38.1−PEG4−mal−
DM1コンジュゲートの抗腫瘍効果を、P糖タンパク質を過剰発現して種々の薬物に対し耐性であることが示されているヒト大腸癌HCT15の異種移植モデルにおいて評価した。HCT15細胞をSCIDマウスの右肩下領域に皮下注射した(1x107細胞/動物)。腫瘍の体積が約140mm3のサイズに達した時点で(腫瘍細胞接種後、9日目)、マウスを腫瘍体積によりランダム化して3グループに分け(5匹/グループ)、各グループをmuB38.1−MCC−DM1(コンジュゲートタンパク質20mg/kg)、muB38.1−PEG4−mal−DM1(コンジュゲートタンパク質20mg/kg)またはリン酸緩衝化生理食塩水(ビヒクル対照)の静脈内単回ボーラスで処置した。腫瘍サイズを週2回測定することにより腫瘍の増殖をモニターした。腫瘍サイズは次式により計算された:長さ×幅×高さ×1/2。
胞接種後20日目までに腫瘍が600mm3の腫瘍体積に達した。muB38.1−MCC−DM1による処置は15日の腫瘍増殖遅延を生じた。muB38.1−PEG4−mal−DM1による処置はより大きい抗腫瘍効果を示した:5匹中2匹の動物は腫瘍が完全に退縮してこれが44日間持続し、3匹は32日間の腫瘍増殖遅延を伴った。
M1は、このヒト大腸癌異種移植モデルにおいてmuB38.1−MCC−DM1より有意に有効である。
耐性大腸癌(COLO205−MDR)異種移植に対する抗EpCAM−メイタンシノイドコンジュゲート(muB38.1−MCC−DM1およびmuB38.1−PEG4−mal−DM1)のインビボ抗腫瘍活性の比較
[151] muB38.1−MCC−DM1およびmuB38.1−PEG4−mal−
DM1コンジュゲートの抗腫瘍効果を、P糖タンパク質を過剰発現するように工学的に処理されたヒト大腸癌COLO205−MDRの異種移植モデルにおいて評価した。COLO205−MDR細胞をSCIDマウスの右肩下領域に皮下注射した(1x107細胞/動物)。腫瘍の体積が約170mm3のサイズに達した時点で(細胞接種後、8日目)、マウスをランダムに3グループに分け(6匹/グループ)、各グループをmuB38.1−MCC−DM1(コンジュゲートタンパク質20mg/kg)、muB38.1−PEG4−mal−DM1(抗体投与量20mg/kg)またはリン酸緩衝化生理食塩水(ビヒクル対照)の静脈内単回ボーラスで処置した。腫瘍サイズを週2回測定することにより腫瘍の増殖をモニターした。腫瘍サイズは次式により計算された:長さ×幅×高さ×1/2。
8日で腫瘍が約1000mm3にまで増殖した。muB38.1−MCC−DM1による処置は14日の腫瘍増殖遅延を生じた。muB38.1−PEG4−mal−DM1による処置は顕著な抗腫瘍効果をもち、6匹すべての動物において完全に腫瘍が退縮した(図31)。
38.1−PEG4−mal−DM1による処置はより有効であって完全な腫瘍退縮を生じたのに対し、標準的なSMCCコンジュゲートは中等度の腫瘍増殖遅延を示すにすぎない(図32)。
33)。
[155] したがって、本発明のコンジュゲートmuB38.1−PEG4−mal−D
M1は、このヒト大腸癌異種移植モデルにおいて、これまでに記載されたリンカーを用いて製造されたコンジュゲートmuB38.1−MCC−DM1より有意に有効である。
PEGの長さの評価:
[156] PEG4、PEG8、PEG12、PEG24リンカーを用い、かつ抗体当たり種々の個数のDMxを取り込ませて、幾つかのAb−PEGn−Mal−DMxコンジュゲートを製造した。図34は、きわめて高い17.1D/Aの装填量をもつAb−PEG24−Mal−DM1コンジュゲートが、抗原を発現する癌細胞に非修飾抗体と同様な結合を示すことを証明する(フローサイトメトリーによる相対平均蛍光RMF単位で結合を測定)。4〜8D/Aを保有するAb−PEG8−Mal−DM1およびAb−PEG12−Mal−DM1コンジュゲートも、細胞結合フローサイトメトリーによれば非修飾抗体と同様な結合を示す。PEG4、PEG8、PEG12、PEG24リンカーを用いて製造したAb−PEGn−Mal−DMxコンジュゲートは、抗原陽性細胞に対する細胞毒性において有効であった。図35は、4〜17D/Aをもつ抗CanAg抗体(huC242)−PEGn−Mal−DM1コンジュゲートが、CanAg抗原陽性COLO205細胞を5日間のインキュベーションに際して約0.1〜0.5nMの有効なIC50で死滅させたことを証明する。pgpを発現する多剤耐性COLO205−MDR細胞は、4〜17D/Aを保有するhuC242−PEGn−Mal−DM1コンジュゲートによって、約0.05〜0.5nMのIC50で効果的に死滅した(図36)。高い17.1D/AをもつPEG24−Mal−DM1コンジュゲートは、細胞毒性において、4D/AをもつPEG24−Mal−DM1コンジュゲートより有効であった(図34、36)。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]
式(1)または(1’)の化合物であって:
Z−Xl−(−CH2−CH2−O−)n−Yp−D (1)
D−Yp−(−CH2−CH2−O−)n−Xl−Z (1’)
[式中:
Zは、細胞結合剤とアミドまたはチオエーテル結合を形成することができる反応性官能基を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合する、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合、エーテル結合、アミン結合、炭素−炭素結合、およびヒドラゾン結合からなる群から選択される共有結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
pは、0または1であり;
nは、1から2000までの整数である]
である、前記化合物。
[態様2]
式(2)または(2’)の細胞結合剤−細胞毒薬コンジュゲートであって:
CB−[Xl−(−CH2−CH2−O−)n−Yp−D]m (2)
[D−Yp−(−CH2−CH2−O−)n−Xl]m−CB (2’)
[式中:
CBは、細胞結合剤を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合、エーテル結合、アミン結合、炭素−炭素結合、およびヒドラゾン結合からなる群から選択される共有結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
pは、0または1であり;
mは、2から15までの整数であり;
nは、1から2000までの整数である]
である、前記コンジュゲート。
[態様3]
式(3)または(3’)の化合物であって:
Z−Xl−(−CH2−CH2O−)n−Y−D (3)
D−Y−(−CH2−CH2O−)n−Xl−Z (3’)
[式中:
Zは、細胞結合剤とアミドまたはチオエーテル結合を形成することができる反応性官能基を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物にジスルフィド結合により結合した、脂肪族、非芳香族複数環式または芳香族複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
nは、1から14までの整数である]
である、前記化合物。
[態様4]
式(4)または(4’)の細胞結合剤−細胞毒薬コンジュゲートであって:
CB−(Xl−(−CH2−CH2O−)n−Y−D)m (4)
[D−Y−(−CH2−CH2O−)n−Xl]m−CB (4’)
[式中:
CBは、細胞結合剤を表わし;
Dは、薬物を表わし;
Xは、細胞結合剤に、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合またはエーテル結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
Yは、薬物に、ジスルフィド結合により結合した、脂肪族、芳香族または複素環式の単位を表わし;
lは、0または1であり;
mは、3から8までの整数であり;
nは、1から14までの整数である]
である、前記コンジュゲート。
[態様5]
細胞結合剤が、抗体、一本鎖抗体、標的細胞に優先的に結合する抗体フラグメント、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、標的細胞に特異的に結合するフラグメント、抗体模倣体アドネクチン類、DARPin類、リンホカイン、サイトカイン、ホルモン、増殖因子、酵素、または栄養素輸送分子である、態様2または4に記載のコンジュゲート。
[態様6]
細胞結合剤が、表面再構成(resurfaced)モノクローナル抗体、表面再構成一本鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に優先的に結合する表面再構成モノクローナル抗体フラグメントである、態様2または4に記載のコンジュゲート。
[態様7]
細胞結合剤が、ヒト化モノクローナル抗体、ヒト化一本鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に優先的に結合するヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、態様2または4に記載のコンジュゲート。
[態様8]
抗体が、キメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、ドメイン抗体、またはそのドメイン抗体フラグメントである、態様5に記載のコンジュゲート。
[態様9]
抗体が、MY9、抗−B4、EpCAM、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD19、CD20、CD22、CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD79、CD105、CD138、EphA受容体、EphB受容体、EGFR、EGFRvIII、HER2、HER3、メソテリン、cripto、αvβ3、αvβ5、αvβ6インテグリンまたはC242である、態様5に記載のコンジュゲート。
[態様10]
抗体が、My9−6、B4、C242、N901、DS6、EphA2受容体、CD38、IGF−IR、CNTO 95、B−B4、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ビバツズマブ、シブロツズマブ、またはリツキシマブから選択されるヒト化抗体、ヒト抗体、または表面再構成抗体である、態様5に記載のコンジュゲート。
[態様11]
細胞結合剤が、腫瘍細胞;ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化T細胞、B細胞、または黒色腫細胞;IGF−IR、CanAg、EGFR、MUC1、MUC16、VEGF、TF、MY9、抗−B4、EpCAM、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD11a、CD18、CD19、CD20、CD22、CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD70、CD79、CD105、CD138、EphA受容体、EphB受容体、EGFRvIII、HER2/neu、HER3、メソテリン、cripto、αvβ3インテグリン、αvβ5インテグリン、αvβ6インテグリン、Apo2、およびC242抗原のうち1以上を発現する細胞;またはインスリン増殖因子受容体、上皮増殖因子受容体、および葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する、態様2または4に記載のコンジュゲート。
[態様12]
腫瘍細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞性肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される、態様11に記載のコンジュゲート。
[態様13]
有効量の態様2または4に記載の薬物−細胞結合剤コンジュゲート、その医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
[態様14]
その方法による処置に対して感受性の疾患を処置するための方法であって、その必要がある患者に有効量の態様2または4に記載のコンジュゲートを非経口投与することを含む方法。
[態様15]
疾患が、腫瘍、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主疾患、ウイルス感染症、および寄生虫感染症から選択される、態様14に記載の方法。
[態様16]
腫瘍が、肺、血液、血漿、乳腺、大腸、前立腺、腎臓、膵臓、脳、骨、卵巣、精巣、およびリンパ器官の癌のうち1種類以上から選択される、態様15に記載の方法。
[態様17]
腫瘍が、IGF−IR、FOLR1、CanAg、EGFR、EphA2、MUC1、MUC16、VEGF、TF、MY9、抗−B4、EpCAM、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD11a、CD18、CD19、CD20、CD22、CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD70、CD79、CD105、CD138、EphA、EphB、EGFRvIII、HER2/neu、HER3、メソテリン、cripto、αvβ3インテグリン、αvβ5インテグリン、αvβ6インテグリン、Apo2、およびC242抗原のうち1以上を発現する、態様15に記載の方法。
Claims (21)
- RはHであり且つqは1である、請求項1又は2に記載の化合物。
- nは1から14までの整数である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- nは1から4までの整数である、請求項4に記載の化合物。
- RはHであり且つqは1である、請求項6又は7に記載のコンジュゲート。
- nは1から14までの整数である、請求項6〜8のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- nは1から4までの整数である、請求項9に記載のコンジュゲート。
- 前記モノクローナル抗体が、表面再構成(resurfaced)モノクローナル抗体、表面再構成一本鎖モノクローナル抗体、または表面再構成モノクローナル抗体フラグメントである、請求項6〜10のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記モノクローナル抗体が、ヒト化モノクローナル抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は、ヒト化一本鎖モノクローナル抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、請求項6〜10のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記モノクローナル抗体が、ヒト化モノクローナル抗体、ヒト化一本鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項6〜10のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記モノクローナル抗体が、キメラ抗体若しくはその抗原結合フラグメント、ドメイン抗体、又は、その抗原結合フラグメントである、請求項6〜10のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記モノクローナル抗体が、MY9、B4若しくはC242抗体、又は、EpCAM、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD19、CD20、CD22、CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD79、CD105、CD138、EphA受容体、EphB受容体、EGFR、EGFRvIII、HER2、HER3、メソテリン、cripto、αvβ3、αvβ5、およびαvβ6インテグリンからなる群から選択される抗原に結合する抗体である、請求項6〜10のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記モノクローナル抗体は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化T細胞、B細胞、または黒色腫細胞;IGF−IR、CanAg、EGFR、MUC1、MUC16、VEGF、TF、MY9、抗−B4、EpCAM、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD11a、CD18、CD19、CD20、CD22、CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD70、CD79、CD105、CD138、EphA受容体、EphB受容体、EGFRvIII、HER2/neu、HER3、メソテリン、cripto、αvβ3インテグリン、αvβ5インテグリン、αvβ6インテグリン、Apo2、およびC242抗原のうち1以上を発現する細胞;およびインスリン増殖因子受容体、上皮増殖因子受容体、または葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する、請求項6〜8のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記腫瘍細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞性肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される、請求項16に記載のコンジュゲート。
- 有効量の請求項6〜17のいずれか1項に記載の前記細胞結合剤−細胞毒薬コンジュゲート、その医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物であって、前記組成物による処置に対して感受性の疾患を処置するためのものであり、当該医薬組成物は請求項6〜17のいずれか1項に記載のコンジュゲートを含み、そして患者に非経口で投与される、前記医薬組成物。
- 前記疾患が、腫瘍、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主疾患、ウイルス感染症、および寄生虫感染症から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍が、肺、血液、血漿、乳腺、大腸、前立腺、腎臓、膵臓、脳、骨、卵巣、精巣、およびリンパ器官の癌のうち1種類以上から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
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AU2015201534B2 (en) * | 2009-06-03 | 2016-11-24 | Immunogen, Inc. | Conjugation methods |
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FR2949469A1 (fr) * | 2009-08-25 | 2011-03-04 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
US8470980B2 (en) * | 2009-09-09 | 2013-06-25 | Centrose, Llc | Extracellular targeted drug conjugates |
TW201117814A (en) * | 2009-10-02 | 2011-06-01 | Sanofi Aventis | New maytansinoids and the use of said maytansinoids to prepare conjugates with an antibody |
EP2486023A4 (en) * | 2009-10-06 | 2014-05-07 | Immunogen Inc | EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER |
MY171234A (en) | 2010-02-24 | 2019-10-04 | Immunogen Inc | Folate receptor 1 antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
RU2610662C9 (ru) | 2010-03-12 | 2017-07-24 | Иммьюноджен, Инк. | Cd37-связывающие молекулы и их иммуноконъюгаты |
FR2963007B1 (fr) | 2010-07-26 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique |
WO2012019024A2 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Immunogen, Inc. | Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof |
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BR112013010544A2 (pt) | 2010-10-29 | 2016-08-02 | Immunogen Inc | moléculas de ligação ao egfr e imunoconjugados das mesmas |
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WO2012061590A1 (en) * | 2010-11-03 | 2012-05-10 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising new ansamitocin derivatives |
US20120121615A1 (en) * | 2010-11-17 | 2012-05-17 | Flygare John A | Alaninyl maytansinol antibody conjugates |
LT3153504T (lt) | 2010-12-09 | 2019-02-11 | Immunogen, Inc. | Įkrautų skersinių jungčių agentų gavimo būdas |
KR20140010067A (ko) | 2011-02-15 | 2014-01-23 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 컨쥬게이트의 제조방법 |
EP2683737A4 (en) * | 2011-03-09 | 2014-09-03 | Ct Se Llc | EXTRACELLULAR TARGETED CONSTITUENT CONJUGATES |
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IL303208A (en) | 2011-04-01 | 2023-07-01 | Immunogen Inc | Methods for increasing the effectiveness of FOLR1 cancer therapy |
US20120282282A1 (en) * | 2011-04-04 | 2012-11-08 | Immunogen, Inc. | Methods for Decreasing Ocular Toxicity of Antibody Drug Conjugates |
MA35035B1 (fr) * | 2011-04-21 | 2014-04-03 | Bristol Myers Squibb Co | Anticorps polypeptidiques qui antagonisent les cd40 |
BR112013031819B1 (pt) | 2011-06-10 | 2022-05-03 | Mersana Therapeutics, Inc | Suporte polimérico, composição farmacêutica, composto, e, uso do suporte |
US8815226B2 (en) | 2011-06-10 | 2014-08-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
WO2013016714A1 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Sea Lane Biotechnologies | Sur-binding proteins against erbb3 |
RU2014121820A (ru) | 2011-11-21 | 2015-12-27 | Иммьюноджен, Инк. | Способ лечения опухолей, устойчивых к анти-egfr терапиям, с помощью конъюгата антитела egfr с цитотоксическим средством |
CA2859744A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Surrogate binding proteins |
KR20140127234A (ko) * | 2012-01-27 | 2014-11-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Vla-4 발현 세포로의 표적화된 전달을 위한 인테그린 안타고니스트 접합체 |
US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
NZ726258A (en) | 2012-08-31 | 2019-07-26 | Immunogen Inc | Antibodies and uses thereof to detect folate receptor 1 |
US10035817B2 (en) | 2012-10-04 | 2018-07-31 | Immunogen, Inc. | Method of purifying cell-binding agent-cytotoxic agent conjugates with a PVDF membrane |
US20150306242A1 (en) * | 2012-10-04 | 2015-10-29 | Immunogen, Inc. | Process for preparing stable antibody maytansinoid conjugates |
KR20150070318A (ko) | 2012-10-16 | 2015-06-24 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | 비천연 아미노산을 함유하는 약물 전달 컨쥬게이트 및 사용 방법 |
NO2789793T3 (ja) | 2012-10-24 | 2018-01-27 | ||
EP3159013A1 (en) * | 2012-10-24 | 2017-04-26 | Polytherics Limited | Drug-protein conjugates |
ES2701076T3 (es) | 2012-11-24 | 2019-02-20 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
CN104530235A (zh) | 2012-12-21 | 2015-04-22 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 一种抑制肿瘤生长的抗体药物衍生物及其制备方法和用途 |
CN103333179B (zh) * | 2012-12-21 | 2017-06-16 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 类美登素衍生物及其制备方法和用途 |
US9968673B2 (en) * | 2013-02-26 | 2018-05-15 | Commissariat á l'ènergie atomique et aux ènergies alternatives | Immunogenic composition in emulsion form comprising two dispersed phases, one comprising an antigen and the other comprising an immunostimulating agent |
FR3002454B1 (fr) * | 2013-02-26 | 2015-04-10 | Commissariat Energie Atomique | Composition immunogene sous forme d'emulsion |
JP6494533B2 (ja) * | 2013-02-28 | 2019-04-03 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 |
PL2968440T3 (pl) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Zymeworks Inc. | Związki cytotoksyczne i antymitotyczne oraz sposoby ich stosowania |
US10570151B2 (en) * | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses |
ES2693370T3 (es) * | 2013-05-02 | 2018-12-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Politerapia de un anticuerpo CD20 afucosilado con un conjugado de anticuerpo CD22-fármaco |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
TWI641620B (zh) * | 2013-08-21 | 2018-11-21 | 再生元醫藥公司 | 抗-prlr抗體及其用途 |
CN105530942B (zh) | 2013-08-26 | 2019-10-11 | 瑞泽恩制药公司 | 一种包含大环内酯类非对映体的药物组合物、其制备方法和用途 |
KR20230145514A (ko) | 2013-08-30 | 2023-10-17 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 엽산 수용체 1의 검출을 위한 항체 및 분석 |
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WO2015081857A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Hong Kong Baptist University | Anticancer maytansinoids with two fused macrocyclic rings |
EP3086815B1 (en) | 2013-12-27 | 2022-02-09 | Zymeworks Inc. | Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates |
KR20160111964A (ko) * | 2014-01-29 | 2016-09-27 | 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 | 리간드-세포독성 약물 접합체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
JP6632984B2 (ja) | 2014-03-11 | 2020-01-22 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 抗EGFRvIII抗体およびその使用 |
JP6805425B2 (ja) * | 2014-03-24 | 2020-12-23 | ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク | タグ付けされたヌクレオチドを製造するための化学的方法 |
CN106856656B (zh) * | 2014-04-29 | 2021-01-26 | 启德医药科技(苏州)有限公司 | 一种稳定型抗体药物耦联物及其制备方法和用途 |
EP3160513B1 (en) | 2014-06-30 | 2020-02-12 | Glykos Finland Oy | Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof |
BR212016030926U2 (pt) | 2014-06-30 | 2018-05-29 | Tarveda Therapeutics Inc | conjugados de alvo e partículas e formulações dos mesmos |
KR20240011258A (ko) | 2014-09-02 | 2024-01-25 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법 |
KR102632830B1 (ko) | 2014-09-03 | 2024-02-02 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 세포독성 벤조다이아제핀 유도체 |
US9381256B2 (en) | 2014-09-03 | 2016-07-05 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
JP2017529837A (ja) | 2014-09-03 | 2017-10-12 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体 |
RS62860B1 (sr) | 2014-09-17 | 2022-02-28 | Zymeworks Inc | Citotoksična i antimitotička jedinjenja, i postupci upotrebe istih |
WO2016160615A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use |
RS60222B1 (sr) | 2015-05-04 | 2020-06-30 | Cytomx Therapeutics Inc | Anti-cd166 antitela koja mogu da se aktiviraju i postupci za njihovu upotrebu |
US10449258B2 (en) | 2015-06-09 | 2019-10-22 | Xdcexplorer (Shanghai) Co., Ltd. | Antibody drug conjugate, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and uses thereof |
ES2832527T3 (es) | 2015-06-29 | 2021-06-10 | Immunogen Inc | Conjugados de anticuerpos modificados con cisteína |
CA2991384C (en) * | 2015-07-04 | 2022-11-08 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd | Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule |
MX2017017117A (es) | 2015-07-06 | 2018-03-06 | Regeneron Pharma | Moleculas multiespecificas de union a antigenos y usos de estas. |
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RU2749865C2 (ru) | 2015-09-17 | 2021-06-17 | Иммьюноджен, Инк. | Терапевтические комбинации, содержащие анти-folr1 иммуноконъюгаты |
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AU2016352874B2 (en) | 2015-11-10 | 2021-06-24 | Children's Research Institute, Children's National Medical Center | Echinomycin formulation, method of making and method of use thereof |
WO2017091745A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Immunogen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
AU2016366521A1 (en) | 2015-12-11 | 2018-06-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing or preventing growth of tumors resistant to EGFR and/or ErbB3 blockade |
KR20180099892A (ko) | 2016-01-25 | 2018-09-05 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 메이탄시노이드 유도체, 그의 접합체, 및 사용 방법 |
AU2017225982B2 (en) * | 2016-03-02 | 2023-10-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use |
JP6937773B2 (ja) * | 2016-03-07 | 2021-09-22 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ポリエチレングリコール誘導体及びその用途 |
WO2017190079A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making multispecific antigen-binding molecules |
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RU2653443C2 (ru) * | 2016-07-15 | 2018-05-08 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Биспецифичные анти-her2/анти-her3 антитела |
SG10202102617QA (en) | 2016-09-23 | 2021-04-29 | Regeneron Pharma | Anti-steap2 antibodies, antibody-drug conjugates, and bispecific antigen-binding molecules that bind steap2 and cd3, and uses thereof |
BR112019005670A2 (pt) | 2016-09-23 | 2019-06-04 | Regeneron Pharma | anticorpos anti-muc16 (mucina 16) |
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US20180230218A1 (en) | 2017-01-04 | 2018-08-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
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KR20200108002A (ko) | 2018-01-08 | 2020-09-16 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 스테로이드 및 이의 항체-접합체 |
TW201934187A (zh) * | 2018-01-12 | 2019-09-01 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | 抗體藥物結合、純化、及調配之方法 |
MX2020011487A (es) | 2018-04-30 | 2020-12-07 | Regeneron Pharma | Anticuerpos y moleculas biespecificas de union al antigeno que se unen a her2 y/o aplp2, conjugados y usos de estos. |
JP2021523147A (ja) | 2018-05-09 | 2021-09-02 | レゲネロン ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 抗msr1抗体及びその使用方法 |
AU2019269685A1 (en) | 2018-05-17 | 2020-12-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-CD63 antibodies, conjugates, and uses thereof |
BR112020025346A2 (pt) | 2018-06-26 | 2021-05-25 | Immunogen, Inc. | imunoconjugados que alvejam adam9 e métodos de uso dos mesmos |
WO2020014306A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
CA3113207A1 (en) | 2018-09-20 | 2020-03-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Treatment of her3-mutated cancer by administration of anti-her3 antibody-drug conjugate |
CN109350748B (zh) * | 2018-10-24 | 2021-06-11 | 沈阳药科大学 | 氧化还原双敏感键桥连小分子前药及其自组装纳米粒 |
TW202029980A (zh) | 2018-10-26 | 2020-08-16 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | E p C A M 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途 |
EP3883926A1 (en) | 2018-11-20 | 2021-09-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Bis-octahydrophenanthrene carboxamide derivatives and protein conjugates thereof for use as lxr agonists |
EP3897841A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Rifamycin analogs and antibody-drug conjugates thereof |
CN118027137A (zh) | 2018-12-21 | 2024-05-14 | 里珍纳龙药品有限公司 | 微管溶素及蛋白质-微管溶素偶联物 |
BR112021013464A2 (pt) | 2019-01-08 | 2021-09-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Ligantes sem traço e conjugados de proteína dos mesmos |
CA3128519A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating ocular cancer using anti-met antibodies and bispecific antigen binding molecules that bind met |
WO2020191344A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 bispecific antibodies |
KR20210154158A (ko) | 2019-03-20 | 2021-12-20 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 클라우딘-6 항체 및 약물 컨쥬게이트 |
MA55520A (fr) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | Immunogen Inc | Dérivés de bis-benzodiazépine cytotoxiques et leurs conjugués avec des agents de liaison à une cellule pour inhiber la croissance cellulaire anormale ou pour traiter des maladies prolifératives |
AU2020263231A1 (en) | 2019-04-26 | 2021-11-18 | Immunogen, Inc. | Camptothecin derivatives |
US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
JP2022541747A (ja) | 2019-07-10 | 2022-09-27 | サイブレクサ 3,インコーポレイテッド | 治療薬としての微小管標的化剤のペプチドコンジュゲート |
MX2022000449A (es) | 2019-07-10 | 2022-04-25 | Cybrexa 2 Inc | Conjugados peptídicos de citotoxinas como terapéuticos. |
KR20220063185A (ko) | 2019-09-16 | 2022-05-17 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 면역-pet 영상화를 위한 방사성 표지된 met 결합 단백질 |
US11814428B2 (en) | 2019-09-19 | 2023-11-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-PTCRA antibody-drug conjugates and uses thereof |
EP4093440A1 (en) | 2020-01-24 | 2022-11-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Protein-antiviral compound conjugates |
KR20230004453A (ko) | 2020-02-25 | 2023-01-06 | 메디보스턴 리미티드 | 캄프토테신 유도체 및 이의 접합체 |
AU2021228225A1 (en) | 2020-02-28 | 2022-09-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific antigen binding molecules that bind HER2, and methods of use thereof |
JP2023521885A (ja) | 2020-04-16 | 2023-05-25 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ディールス-アルダーコンジュゲーション方法 |
KR20230028325A (ko) | 2020-06-24 | 2023-02-28 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 튜불리신 및 단백질-튜불리신 접합체 |
WO2022010797A2 (en) | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Bionecure Therapeutics, Inc. | Novel maytansinoids as adc payloads and their use for the treatment of cancer |
JP2023534437A (ja) | 2020-07-13 | 2023-08-09 | リジェネロン ファーマシューティカルズ,インク. | タンパク質中のグルタミン残基にコンジュゲートされたカンプトテシンアナログおよびその使用 |
US20230277679A1 (en) | 2020-07-17 | 2023-09-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
KR20230070337A (ko) | 2020-09-14 | 2023-05-22 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Glp1 펩티도미메틱을 포함하는 항체-약물 접합체 및 이의 용도 |
AU2021366691A1 (en) | 2020-10-22 | 2023-03-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-FGFR2 antibodies and methods of use thereof |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
US20220378929A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-12-01 | MediBoston Limted | Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
EP4304658A1 (en) | 2021-03-08 | 2024-01-17 | Genequantum Healthcare (Suzhou) Co., Ltd. | Antibody-immune agonist conjugate and applications thereof |
CN117177775A (zh) | 2021-04-14 | 2023-12-05 | 启德医药科技(苏州)有限公司 | 连接子、缀合物及其应用 |
IL307947A (en) | 2021-07-28 | 2023-12-01 | Regeneron Pharma | An antiviral compound of proteins |
WO2023114861A1 (en) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugates, their compositions, and their related methods |
US20230414775A1 (en) | 2021-12-29 | 2023-12-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Tubulysins and protein-tubulysin conjugates |
US20230287138A1 (en) | 2022-01-12 | 2023-09-14 | Regneron Pharmaceuticals, Inc. | Protein-drug conjugates comprising camptothecin analogs and methods of use thereof |
WO2023137443A1 (en) | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Verrucarin a derivatives and antibody drug conjugates thereof |
WO2023173132A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-glp1r antibody-drug conjugates comprising glp1 peptidomimetics and uses thereof |
WO2024020164A2 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Firefly Bio, Inc. | Glucocorticoid receptor agonists and conjugates thereof |
WO2024023735A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Mediboston Limited | Auristatin derivatives and conjugates thereof |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6958212B1 (en) * | 1999-02-01 | 2005-10-25 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
US7291673B2 (en) * | 2000-06-02 | 2007-11-06 | Eidgenossiche Technische Hochschule Zurich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
US7157458B2 (en) * | 2001-04-17 | 2007-01-02 | Cryolife, Inc. | Bifunctional energy-reversible acyl-compositions |
WO2002087497A2 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Therapeutic agent/ligand conjugate compositions, their methods of synthesis and use |
US6441163B1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
US6716821B2 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
US8877901B2 (en) * | 2002-12-13 | 2014-11-04 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
US20050276812A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods |
US6596757B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-07-22 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
US8088387B2 (en) * | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) * | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
BRPI0410748B8 (pt) | 2003-05-20 | 2021-05-25 | Immunogen Inc | compostos de maitansinóides, suas composições farmacêuticas, métodos de esterificação de maitansinóides, bem como métodos para a sua produção, e conjugado de maitansinóide-agente de ligação celular |
US9005625B2 (en) * | 2003-07-25 | 2015-04-14 | Novo Nordisk A/S | Antibody toxin conjugates |
CN101087611B (zh) * | 2003-10-10 | 2019-04-23 | 伊缪诺金公司 | 用经不可切割接头连接的细胞结合剂美登木素生物碱偶联物靶向特定细胞群的方法、所述偶联物和制备所述偶联物的方法 |
AU2005286607B2 (en) * | 2004-09-23 | 2011-01-27 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
CA2585717A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
CA2597407C (en) * | 2005-02-11 | 2013-09-10 | Immunogen, Inc. | Process for preparing stable drug conjugates |
US20090226465A1 (en) * | 2005-10-31 | 2009-09-10 | Jackson David Y | Macrocyclic depsipeptide antibody-drug conjugates and methods |
EP2446904B1 (en) * | 2006-05-30 | 2015-04-29 | Genentech, Inc. | Anti-CD22 antibodies, their immunoconjugates and uses thereof |
WO2008109105A2 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Flagship Ventures | Methods and compositions for improved therapeutic effects with sirna |
PE20090481A1 (es) * | 2007-07-16 | 2009-05-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados humanizados y metodos de uso |
AU2009243009B2 (en) | 2008-04-30 | 2014-09-11 | Immunogen, Inc | Potent conjugates and hydrophilic linkers |
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