JP5959523B2 - カワラタケ抽出物、その調製方法および使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年10月6日に出願された米国仮出願第61/390,279号、および2011年1月14日に出願された米国仮出願第61/432,853号の恩典を主張し、これらは全て参照により全体的に本明細書に組み入れられる。
ハラタケ(Agaricus versicolor)、ヤマドリタケ(Boletus versicolor)、アシグロタケ(Polyporus versicolor)、ツバサタケ(Polystictus versicolor)、ニクアナタケ(Poria versicolor)、ホウロクタケ(Trametes versicolor)、ユンジ(Yun-Zhi)(中国)、カワラタケ(Kawaratake)(日本)、および「ターキーテール(turkey tail)」(北アメリカ)としても知られるカワラタケ(Coriolus versicolor)は、担子菌類およびサルノコシカケ科に属する。これは世界中に広く分布しており、アジア、欧州および北アメリカの森林温度帯において120以上の株が同定されている。
本発明は、治療上の使用のためにカワラタケ抽出物を調製する効率的かつ簡便な方法を提供する。一態様において、本発明は、カワラタケ抽出物を調製する、および/またはカワラタケから生物学的に活性な化学成分を単離する方法であって、
a)カワラタケの、十分な量の原料を用意する工程;
b)カワラタケ抽出物および残留物を産生するために約15℃〜約30℃の温度にて極性溶媒でカワラタケの原料を抽出する工程、ここで、工程b)は一回または一回以上行われる;ならびに
c) カワラタケ抽出物を回収する工程
を含む方法を提供する。カワラタケ抽出物は、多糖クレスチン(PSK)等の多糖ペプチド(PSP)またはその他の生物活性低分子を含む生物学的に活性な化学成分を含むことが好ましい。一態様において、カワラタケ抽出物をさらに蒸発させて、固体または半固体組成物を生成できる。
[本発明1001]
a)カワラタケ(Coriolus versicolor)の、十分な量の原料を用意する工程;ならびに
b)カワラタケアルコール抽出物および残留物を産生するために前記カワラタケの原料を約15℃〜約30℃の温度のアルコールまたはアルコール-水混合液である極性溶媒で抽出して、カワラタケアルコール抽出物を回収する工程
を含み、該工程b)が一回または一回以上行われる、カワラタケ抽出物を調製する方法。
[本発明1002]
第二のカワラタケ抽出物を産生するために前記残留物を約60℃以上の温度のアルカリ溶液で抽出する工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記極性溶媒がエタノールまたは水-エタノール混合液である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
固体または半固体組成物を生成するために前記カワラタケ抽出物を蒸発させる工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記カワラタケ抽出物を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および/またはガスクロマトグラフィー質量分析法(GC-MS)にさらに供する、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記工程a)およびb)から本質的になり、該工程b)が一回または一回以上行われる、本発明1001の方法。
[本発明1007]
a)カワラタケの、十分な量の原料を用意する工程;
b)カワラタケアルコール抽出物および残留物を産生するために前記カワラタケの原料をアルコールまたはアルコール-水混合液である極性溶媒で抽出して、カワラタケアルコール抽出物を回収する工程、ここで、工程b)は、一回または一回以上行われる;
c)水性抽出物を産生するために該工程b)で得た残留物をアルカリ性水溶液で抽出して、該水性抽出物を回収する工程、ここで、工程c)は、一回または一回以上行われる;ならびに
d)カワラタケ抽出物を産生するために、該b)およびc)で得られた1つ以上の抽出物を混ぜ合わせる工程
を含む、カワラタケ抽出物を調製する方法。
[本発明1008]
前記極性溶媒がエタノールまたは水-エタノール混合液である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記工程a)〜d)から本質的になる、本発明1007の方法。
[本発明1010]
本発明1001の方法によって得られるカワラタケ抽出物。
[本発明1011]
本発明1007の方法によって得られるカワラタケ抽出物。
[本発明1012]
図2A、2B、2Cもしくは図4に示すフラクション1〜3のいずれかに示す高速液体クロマトグラフィー(HPLC)プロファイル、および/または図3Aもしくは3Bに示すガスクロマトグラフィー質量分析法(GC-MS)プロファイルを有するカワラタケ抽出物。
[本発明1013]
免疫反応の調節が有益となりうる疾患または病態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本発明1010および/または本発明1011のカワラタケ抽出物を含む有効量の組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1014]
IL-10生成を低減および/またはIFNβ生成を増加するために使用される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
腫瘍または癌を治療するために使用される、本発明1013の方法。
[本発明1016]
前記癌または腫瘍が、脳腫瘍、上咽頭癌、乳癌、肺癌、白血病、リンパ腫、結腸癌、肝臓癌、胃がん(stomach cancer)、食道癌、膀胱癌、および胃癌(gastric cancer)からなる群より選択される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
多形性神経膠芽腫、上咽頭癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、および/または結腸癌を治療するために使用される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、真菌感染、および/または微生物感染を治療するために使用される、本発明1013の方法。
[本発明1019]
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、水痘帯状疱疹(帯状疱疹)、ヘルペスウイルス-8、サイトメガロウイルス、ヒトTリンパ球向性ウイルスI型(HTLV-1)、ウシ白血病ウイルス(BLV)、エプスタイン・バーウイルス、コロナウイルス、マイコバクテリア、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、大腸菌(Escherichii coli)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、アマゾンリーシュマニア(L. amazonensis)、ニューモシスティス(Pneumocystis)、トキソプラズマ(Toxoplasma)、カンジダ、および/またはアスペルギルスによる感染を治療するために使用される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹、サイトメガロウイルス、および/またはヘルペスウイルス-8による感染を治療するために使用される、本発明1018の方法。
本発明は、カワラタケ抽出物を調製する効率的かつ簡便な方法を提供する。一つの好適な態様において、カワラタケ抽出物は、水、エタノール、またはエタノール-水の混合液を溶媒として使用して室温にて調製される。一態様において、カワラタケ抽出物をさらに蒸発させて固体または半固体組成物を生成することができる。
本発明の一局面は、カワラタケ抽出物を調製する方法を提供する。また、本方法を使用してカワラタケから生物学的に活性な化学成分を単離できる。また、本発明により調製したカワラタケ抽出物も提供する。
a)カワラタケの、十分な量の原料を用意する工程;
b)カワラタケ抽出物および残留物を産生するために約15℃〜約30℃の温度にて極性溶媒でカワラタケの原料を抽出する工程、ここで、工程b)は、一回または一回以上行われる;および
c)カワラタケ抽出物を回収する工程
を含むか、これらの工程から本質的になるか、またはこれらの工程からなる、カワラタケ抽出物を調製する方法、および/またはカワラタケから生物学的に活性な化学成分を単離する方法を提供する。
a)カワラタケの、十分な量の原料を用意する工程;
b)第一のカワラタケ抽出物および第一の残留物を産生するために、約15℃〜約30℃の温度にて該カワラタケの原料を第一の極性溶媒で抽出する工程;
c)第二のカワラタケ抽出物および第二の残留物を産生するために、加熱条件(約60℃以上の温度等)下で該第一の残留物を第二の極性溶媒で抽出する工程;
d)第三のカワラタケ抽出物および第三の残留物を産生するために、加熱条件(約60℃以上の温度等)下で該第二の残留物をアルカリ溶液で抽出する工程;ならびに
e)カワラタケ抽出物を回収する工程
を含む。
a)カワラタケの、十分な量の原料を用意する工程;
b)第一のカワラタケ抽出物および第一の残留物を産生するために、加熱条件(約60℃以上の温度等)下で該カワラタケの原料を第一の極性溶媒で抽出する工程;
c)第二のカワラタケ抽出物および第二の残留物を産生するために、加熱条件(約60℃以上の温度等)下で該第一の残留物をアルカリ性水溶液(NaOHおよびKOH等)で抽出する工程;ならびに
d)カワラタケ抽出物を回収する工程
を含む。
a)カワラタケの、十分な量の原料を用意する工程;
b)カワラタケ抽出物および残留物を産生するためにカワラタケの原料を極性溶媒で抽出して、カワラタケ抽出物を回収する工程、ここで、工程b)は、一回または一回以上行われる;
c)水性抽出物を産生するために該工程b)で得た残留物をアルカリ性水溶液で抽出して、水性抽出物を回収する工程、ここで、工程c)は、一回または一回以上行われる;ならびに
d)カワラタケ抽出物を産生するために、該工程b)およびc)から得た1つ以上の抽出物を混ぜ合わせる工程
を含むか、それらの工程から本質的になるか、またはそれらの工程からなる。
本発明の別の局面は、免疫反応を調節するためのカワラタケ抽出物の治療的な使用を提供する。有利なことに、本発明のカワラタケ抽出物は、保護的な免疫反応を刺激する一方で、疾患を生じ得る望ましくない免疫反応を抑制する。例えば、カワラタケ抽出物は、例えば、抗癌剤の投与に起因する免疫系機能の低下を回復または改善することができる。別の態様において、カワラタケ抽出物は、ウイルス感染、細菌感染、および/または微生物感染から防御する保護的な免疫反応を刺激できる。さらに、本発明のカワラタケ抽出物は、転移を促すために特定の腫瘍細胞によって利用されるTNF-αの生成およびそれによるメタロプロテイナーゼ生成の誘導等の望ましくない免疫反応を抑制できる。
本発明は、治療上有効量の本発明のカワラタケ抽出物、および、任意で、薬学的に許容される担体を含む治療組成物または医薬組成物を提供する。また、本発明は、本発明によってカワラタケから単離された生物学的に活性な化合物または化学成分を含む治療組成物または医薬組成物も提供する。本発明はまた、本発明のカワラタケ抽出物を含む栄養補助食品、ならびに健康食品または飲料製剤も具現化する。
本発明の化合物および組成物は、経口、吸入、または静脈内、皮下、局所、経皮、皮内、経粘膜、腹腔内、筋内、嚢内、眼窩内、心腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内の注射、点滴、ならびにエレクトロポレーションを含む非経口投与を含む標準的な経路によって、治療される対象に投与され、また、対象に(一時的または永久的に)挿入されるあらゆる医療機器または物体の構成要素として同時投与され得る。好適な態様において、本発明の化合物および組成物は経口投与によって対象に投与される。
バイオアッセイ用の細胞培養
初代ヒト血液マクロファージおよびヒト白血病単球リンパ腫細胞(U937)を、免疫系に対するカワラタケ抽出物の影響を検査するバイオアッセイに使用した。健康なドナーの血液サンプル(香港赤十字輸血サービス(Hong Kong Red Cross Blood Transfusion Service))からFicoll-Paque遠心分離によって血液単核細胞を単離し、以前に記載されている接着方法(adherence method)によって精製した(27〜28)。
TRIzol試薬(Invitrogen)を製造元の指示書に従って使用して全RNA抽出を行った。全RNAをデオキシリボヌクレアーゼ(DNase)で処理した後、オリゴ(dT)プライマーを使用してSuperscript II逆転写酵素(Invitrogen)で逆転写した。本発明者らの以前の報告(27-30)に記載されているように、TaqMan遺伝子発現アッセイ(Applied Biosystems)を使用して、サイトカインのmRNAレベルをアッセイした。
市販のアッセイキット(R & D Systems)を使用した酵素免疫吸着アッセイ(ELISA)により(27-30)、細胞培養上清中のサイトカインのタンパク質レベルを測定した。各サンプルを二重にアッセイした。
本実施例は、カワラタケ抽出物を調製するための好ましい抽出スキームを例示する。
本実施例では、カワラタケ抽出物の化学フィンガープリントを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析する。図1A、1Bに示す抽出スキームを使用するか、またはカワラタケの原料をエタノール中で18時間浸軟させて、カワラタケ抽出物を得た。
本実施例では、ガスクロマトグラフィー質量分析法(GC-MS)によりカワラタケ抽出物の化学フィンガープリントをさらに分析する。図1Aに示す抽出スキームを使用するか、またはカワラタケの原料をエタノール中で18時間浸軟させて、カワラタケ抽出物を得た。
図1Aに示す抽出スキームを使用して得たカワラタケエタノール抽出物(MPUB-EtOH)を、1525 HPLCバイナリーポンプ、2998フォトダイオードアレイ検出器、およびWatersフラクションコレクターIIIを備えたWaters分取液体クロマトグラフィー系を使用して、さらに5つのフラクションに分けた(図4)。分画は、逆相カラム(Lichrospher 100 RP C18、EC 5um)を使用して行い、検出波長は210、254、および280 nmにセットした。勾配プログラムは、以下のように2つの溶媒((A)水および(B)アセトニトリル)で1 ml/分の流速で構成した:0〜16分間、10〜90%B、16〜18分間、90%B、および18〜22分間、10%B。
IFNβおよびIL-10生成に対するカワラタケ抽出物(MPUB-EtOH)の影響を調べるために、初代ヒト血液マクロファージを50ug/mlのMPUB-EtOHで18時間前処理した。その後、細胞をポリイノシン-ポリシチジル酸(ポリI:C)(50ug/ml)で3時間処理した。IFNβmRNAおよびIL-10 mRNAレベルをTaqMan遺伝子発現アッセイで分析した。図5A〜Bに示すように、カワラタケ抽出物は、IFNβ生成を増加し、IL-10生成を阻害した。
カワラタケ抽出物の抗ウイルス効果を調べるために、ヒト神経細胞(SKNSH)を10ug/mlのMPUB-EtOHで18時間前処理した。培養上清を連続インキュベーションのために確保した。その後、細胞を単純ヘルペスウイルス(HSV)に0.01のm.o.i.(multiplicity of infection:感染多重度)で1時間感染させた。ウイルス感染後、細胞をPBSで二回洗浄し、確保した培養上清とさらに18時間インキュベートした。ウイルス価を決定するために培養上清を収集し、T98G(ヒト膠芽腫細胞系統)細胞の感染の間の組織培養感染量50(TCID50)を滴定することにより測定した。
本実施例は、カワラタケ抽出物がMMP-3 発現を低減することを示す(図9)。手短に述べると、膠芽腫細胞(T98G、脳細胞)を、異なる濃度(1、10および50ug/ml)のMPUB-EtOHで18時間、次いで組換えヒトTNFα(10ng/ml)で3時間前処理した。MMP-3mRNAレベルをTaqMan遺伝子発現アッセイで分析した。全てのデータは、少なくとも3つの独立した実験の平均値±SDとしてプロットした。<0.05(*)のp値を統計的に有意であるとみなした。
カワラタケ抽出物のインビボでの抗ウイルス効果を調べるために、3週齢のオスBALB/cマウス(1グループ当たり15匹のマウス)に、ジメチルスルホキシド(DMSO)(MPUB-EtOH用の溶媒)またはMPUB-EtOH(250mg/kg)を、一日一回、24時間の間隔で、7日間腹腔内(ip)投与した。
Claims (3)
- a)カワラタケの、十分な量の原料を用意する工程;
b)カワラタケアルコール抽出物および残留物を産生するために前記カワラタケの原料をアルコールまたはアルコール-水混合液である極性溶媒で抽出して、カワラタケアルコール抽出物を回収する工程、ここで、工程b)は、一回または一回以上行われる;
c)水性抽出物を産生するために該工程b)で得た残留物をアルカリ性水溶液で抽出して、該水性抽出物を回収する工程、ここで、工程c)は、一回または一回以上行われる;ならびに
d)カワラタケ抽出物を産生するために、該b)およびc)で得られた1つ以上の抽出物を混ぜ合わせる工程
を含む、カワラタケ抽出物を調製する方法。 - 前記極性溶媒がエタノールまたは水-エタノール混合液である、請求項1記載の方法。
- 前記工程a)〜d)から本質的になる、請求項1記載の方法。
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