JP5956448B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

ナイーブＣＤ４＋ヘルパーＴ前駆細胞（Ｔｈｐ）は、抗原に遭遇すると、２種の別個のサブセットである１型ヘルパーＴ（Ｔｈ１）および２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）へと分化する。最近では、新規のＴ細胞サブセットであるＴｈ１７細胞も同定され、特徴付けがなされている。これらの分化したＴｈ細胞は、その別個の機能的能力および独特なサイトカインプロフィールの両方によって明確になる。詳細には、Ｔｈ１細胞は、インターフェロンγ、インターロイキン（ＩＬ）−２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）βを産生するが、これらは、マクロファージを活性化し、細胞性免疫および食細胞依存的な防御反応を司る。対照的に、Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３を産生することがわかっているが、これらのインターロイキンは、強力な抗体産生、好酸球活性化、およびいくつかのマクロファージ機能の阻害を司り、したがって食細胞非依存的な防御反応をもたらす。Ｔｈ１７細胞は、主に、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２およびＴＮＦを産生し、細胞外の病原体に対する宿主防御に必要であり、自己免疫の非常に不可欠なメディエーターである。したがって、Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７細胞は、異なる免疫病理学的反応と関連する。

加えて、各タイプのＴｈ細胞の発生は、異なるサイトカイン経路によって媒介される。詳細には、ＩＬ−４は、Ｔｈ２分化を促進し、同時にＴｈ１発生をブロックすることが示されている。対照的に、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、およびＩＦＮ−γは、Ｔｈ１細胞の発生にとって非常に不可欠なサイトカインである。ネズミでは、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−６が、Ｔｈ１７細胞の分化誘導にとって非常に不可欠であり、ヒトでは、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−２３が、Ｔｈ１７細胞発生の重要な駆動力である。したがって、有効な免疫恒常性は、ヘルパーＴ細胞活性化と調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）抑制の継続的なバランスの上に成り立つ。

Ｔｈ１細胞は、様々な臓器特異的な自己免疫障害、クローン病、ヘリコバクター・ピロリによる消化性潰瘍、急性腎臓同種移植片拒絶、および原因不明の再発性流産の病因に関与する。対照的に、アレルゲン特異的なＴｈ２反応は、遺伝的に高感受性の個体におけるアトピー性障害の一因である。さらに、Ｔｈ２は、オーメン症候群（Ｏｍｅｎｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、特発性肺線維症、および進行性全身性硬化症において優性である未だ不明な抗原に対して反応する。Ｔｈ１７細胞は、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、クローン病、乾癬などの異なる自己免疫病モデルにおいて、免疫病理を引き起こす。ＩＬ−１７（典型的なＴｈ−１７サイトカイン）ノックアウトマウスは、炎症性関節炎発現に対して顕著な抵抗性を示す。ＣＩＡモデルにおける関節崩壊は、抗ＩＬ−１７中和抗体の投与によって、寛解させることができる。

Ｔｈ１／Ｔｈ２およびＴｈ１７細胞分化のアンバランスと関連する種々の状態の治療において有用な新たな治療処置が開発されることへの高い医学的ニーズは、依然として満たされていない。これらの状態の多くにとって、現在利用可能な治療選択肢は不十分である。したがって、Ｔｈ１／Ｔｈ２およびＴｈ１７パラダイムは、アレルギー性障害および自己免疫性障害の治療に向けた戦略を開発する基本的原理となる。

プロスタグランジンは、免疫反応の色々な段階をモジュレートすることが示されている。脂質メディエーターのプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、細胞内ｃＡＭＰを上昇させ、Ｉｃｋを不活性化することにより、ＣＤ４^＋Ｔ細胞活性化を抑制することがよく知られているエイコサノイドである。ＰＧＥ２は、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）産生およびＴ細胞増殖を抑制することにより、Ｔｈ１反応の調節において役割を果たすことも示されている。しかし、ＰＧＥ２受容体であるＥＰ４サブタイプを介したＰＧＥ２による刺激は反対の効果、すなわち、Ｔｈ１分化（Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Th1 and Th17 lymphocytes through different signaling modules、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００９、１５、６３３〜６４０）および活性化ＣＤ４＋細胞におけるＩＬ−１７産生を促進する効果も伴う。Prostaglandin E2 synergistically with interleukin-23 favors human Th17 expansion、Ｂｌｏｏｄ、２００８、１１２、３６９６〜３７０３；Prostaglandin E2 regulates Th17 cell differentiation and function through cyclic AMP and EP2/EP4 receptor signaling、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００９、２０６、５３５〜５４８；Prostaglandin E2 enhances Th17 response via modulation of IL-17 and IFN-γ production by memory CD4+ T cells、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、３９、１３０１〜１３１２。これと一致して、新規の選択的ＥＰ４拮抗薬またはＰＧＥ２中和抗体によるＥＰ４に対する拮抗作用は、Ｔｈ１分化、Ｔｈ１７増加、ならびに活性化樹状細胞によるＩＬ−２３分泌を抑制する。ＰＧＥ２によるＴｈ１分化の誘導は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達によって媒介されるのに対し、ＩＬ−１７産生の刺激には、ｃＡＭＰシグナル伝達が必要である。加えて、ＤＢＡ／１またはＣ５７ＢＬ／６マウスにＥＰ４拮抗薬を投与すると、先天免疫および適応免疫反応が抑制され、またコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて疾患が抑制されており、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達がこれらの自己免疫性病理に決定的に関与していることが示唆された。こうした結果は、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達の抑制が、リウマチ様関節炎や多発性硬化症などの炎症性自己免疫疾患の疾患修飾において治療的価値を有する可能性があることを示唆している。

本明細書に記載するとおり、本発明は、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチル（たとえば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）であり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシ（たとえば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）であり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を提供する。

一部の実施形態では、Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、＊で印をつけた炭素は、立体中心である。一部の実施形態では、Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、＊で印をつけた炭素は、Ｓ立体配置を有する。一部の実施形態では、Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、＊で印をつけた炭素は、Ｒ立体配置を有する。

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはそのサブセットもしくは一例を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはそのサブセットもしくは一例を含む組成物を対象に投与するステップを含む、対象におけるリウマチ様関節炎の治療方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはそのサブセットもしくは一例を含む組成物を対象に投与するステップを含む、対象における多発性硬化症の治療方法を提供する。

本発明の別の態様は、リウマチ様関節炎を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはそのサブセットもしくは一例の使用である。本発明の別の態様は、多発性硬化症を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはそのサブセットもしくは一例の使用である。

本発明の化合物による、ＣＩＡモデルにおける関節炎発現の抑制を示すグラフである。 本発明の化合物による、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ（Ｇ６ＰＩ）モデルにおける関節炎発現の抑制を示すグラフである。

Ａ．定義
本発明の化合物は、上で一般に記載したものを包含し、本明細書で開示する実施形態、下位の実施形態、および種によってさらに例示される。本明細書では、別段指定しない限り、以下の定義が適用されるものとする。

本明細書に記載するとき、本発明の化合物は、上で一般に例示したような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種を例とするような１個または複数の置換基で場合により置換されていてもよい。一般に、用語「置換」とは、所与の構造における水素ラジカルが、指定の置換基のラジカルで置き換えられることを指す。別段指定しない限り、置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、所与の任意の構造における２箇所以上の位置が、指定の群から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよいとき、置換基は、位置ごとに、同じまたは異なるものであってよい。本発明が構想する置換基の組み合わせは、安定した、または化学的に実現可能な化合物の生成につながるものであることが好ましい。

本明細書では、本明細書で使用する用語「Ｔｈ１分化またはＴｈ１７増加のモジュレーター」または「Ｔｈ１分化またはＴｈ１７増加のモジュレーター化合物」または「モジュレーター化合物」は、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞のＴｈ１細胞への分化を抑制、低減、または阻害する化合物を指す。一部の実施形態では、本明細書で使用する用語「Ｔｈ１分化またはＴｈ１７増加のモジュレーター」または「Ｔｈ１分化またはＴｈ１７増加のモジュレーター化合物」は、ＩＬ−１７を産生するＣＤ４＋Ｔ細胞の数または活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ−１７産生を抑制、低減、または阻害する化合物を指す。

「異性体」は、同じ数および種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の配置または立体配置が異なっている化合物を指す。

「立体異性体」は、空間における原子の配置だけが異なる異性体を指す。

「ジアステレオ異性体」は、互いが鏡像でない立体異性体を指す。

「鏡像異性体」は、互いが重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体を指す。

鏡像異性体は、実質的に単一の鏡像異性体、たとえば、９０％、９２％、９５％、９８％もしくは９９％以上、または１００％に等しい単一の鏡像異性体を含む「鏡像異性的に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ）」異性体を包含する。

本明細書で使用する「鏡像異性的に純粋」は、実質的に単一の鏡像異性体、たとえば、９０％、９２％、９５％、９８％もしくは９９％以上、または１００％に等しい単一の鏡像異性体を含む化合物または化合物の組成を意味する。

本明細書で使用する「立体異性体的に純粋（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ）」は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物またはその組成を意味する。たとえば、１個のキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成は、化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２個のキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成は、化合物のジアステレオ異性体を実質的に含まず、鏡像異性体も実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％超の化合物の一立体異性体と、約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、より好ましくは約９０重量％超の化合物の一立体異性体と、約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは約９５重量％超の化合物の一つの立体異性体と、約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、最も好ましくは約９７重量％超の化合物の一つの立体異性体と、約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含む。たとえば、米国特許第７，１８９，７１５号を参照されたい。

異性体について説明する用語としての「Ｒ」および「Ｓ」は、不斉置換されている炭素原子の立体化学配置について述べるものである。不斉置換炭素原子の「Ｒ」または「Ｓ」としての指定は、当業者によく知られ、International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E, Stereochemistryに記載されているように、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則を適用して行う。

鏡像異性体の「鏡像体過剰率」（ｅｅ）は、［（主鏡像異性体のモル分率）−（副鏡像異性体）のモル分率］×１００である。

本明細書で使用する「安定」は、諸条件に曝されたときに実質的に変質せずに、本明細書で開示する目的の１つまたは複数のためのその生成、検出、好ましくはその回収、精製、および使用が可能となる化合物を指す。一部の実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または化学的に反応性である他の条件の非存在下、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持したとき、実質的に変質しない化合物である。

「Ａｒ」または「アリール」は、１つまたは複数の閉じた環を有する芳香族炭素環部分を指す。例として、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、ビフェニル、およびピレニルが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、１つまたは複数の閉じた環を有し、１個または複数のヘテロ原子（たとえば、酸素、窒素、または硫黄）が環の少なくとも１つに含まれている環部分を指し、環の少なくとも１つは芳香族であり、１つまたは複数の環は、独立に、縮合および／または架橋したものでもよい。例として、限定はしないが、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、ピロリル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、ベンゾフリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、チオフェニルピラゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、２−フェニルチアゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。

本明細書で使用する「アルキル」または「アルキル基」は、完全飽和である、直鎖状（すなわち、非分枝状）、分枝状、または環状の炭化水素鎖を意味する。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は、２〜３個の炭素原子を含み、また別の実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、用語「アルキル」または「アルキル基」は、炭素環としても知られるシクロアルキル基を指す。好例となるアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

本明細書で使用する「アルケニル」または「アルケニル基」は、１または複数の二重結合を有する、直鎖状（すなわち、非分枝状）、分枝状、または環状の炭化水素鎖を指す。特定の実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルケニル基は、３〜４個の炭素原子を含み、また別の実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含む。別の態様によれば、用語アルケニルは、「ジエン」とも呼ばれる、２つの二重結合を有する直鎖状炭化水素を指す。他の実施形態では、用語「アルケニル」または「アルケニル基」は、シクロアルケニル基を指す。好例となるアルケニル基の非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２（アリルとも呼ばれる）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、およびシクロブテニルが挙げられる。

本明細書で使用する「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「アルキルチオ」）を介して炭素主鎖に結合している、予め定義したとおりのアルキル基を指す。

本明細書で使用する「メチレン」、「エチレン」、および「プロピレン」は、それぞれ、２価の部分−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を指す。

本明細書で使用する「エテニレン」、「プロペニレン」、および「ブテニレン」は、２価の部分−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−を指し、各エテニレン、プロペニレン、およびブテニレン基は、シスまたはトランス立体配置を取り得る。特定の実施形態では、エテニレン、プロペニレン、またはブテニレン基は、トランス立体配置を取り得る。

「アルキリデン」は、メチレンがモノまたはジアルキル置換されて生成する２価の炭化水素基を指す。特定の実施形態では、アルキリデン基は、１〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態では、アルキリデン基は、２〜６個、１〜５個、２〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。このような基として、プロピリデン（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ＝）、エチリデン（ＣＨ_３ＣＨ＝）、およびイソプロピリデン（ＣＨ_３（ＣＨ_３）ＣＨ＝）などが挙げられる。

「アルケニリデン」は、メチレンがモノまたはジアルケニル置換されて生成する、１つまたは複数の二重結合を有する２価の炭化水素基を指す。特定の実施形態では、アルケニリデン基は、２〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態では、アルケニリデン基は、２〜６個、２〜５個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を有する。一態様によれば、アルケニリデンは、２つの二重結合を有する。好例となるアルケニリデン基として、ＣＨ_３ＣＨ＝Ｃ＝、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ＝、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ＝、およびＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝が挙げられる。

「Ｃ_１〜６アルキルエステルまたはアミド」は、各Ｃ_１〜６アルキル基が上で定義したとおりであるＣ_１〜６アルキルエステルまたはＣ_１〜６アルキルアミドを指す。このようなＣ_１〜６アルキルエステル基は、式（Ｃ_１〜６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ_１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のものである。このようなＣ_１〜６アルキルアミド基は、式（Ｃ_１〜６アルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ_１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−のものである。

「Ｃ_２〜６アルケニルエステルまたはアミド」は、各Ｃ_２〜６アルケニル基が上で定義したとおりであるＣ_２〜６アルケニルエステルまたはＣ_２〜６アルケニルアミドを指す。このようなＣ_２〜６アルケニルエステル基は、式（Ｃ_２〜６アルケニル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ_２〜６アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のものである。このようなＣ_２〜６アルケニルアミド基は、式（Ｃ_２〜６アルケニル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ_２〜６アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−のものである。

本明細書で使用する「フルオロメチル」は、１個または複数のフッ素原子で置換されているメチル基（たとえば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）を指す。

本明細書で使用する「フルオロメトキシ」は、炭素主鎖に酸素原子を介して結合している、既に定義したとおりのフルオロメチル基を指す。

「治療」、「治療する」、および「治療すること」は、本明細書に記載するとおりの疾患または障害を回復に向かわせ、緩和し、その発症を遅延させ、その進行を阻害し、または予防することを指す。一部の実施形態では、治療は、１つまたは複数の症状が発現した後に適用することができる。他の実施形態では、治療は、症状が存在しない状況で適用することができる。たとえば、（たとえば症状歴に照らして、および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子に照らして）症状の発症より前に高感受性個体に治療を適用することができる。症状が回復した後も、たとえば、その再発を予防し、または遅らせるために、治療を継続することができる。

本明細書で使用する「患者」または「対象」は、動物対象、好ましくは哺乳動物対象（たとえば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、特にヒト対象（男女両方の対象、ならびに新生児、乳児、若年、青年、成人、および老年対象を含める）を意味する。

本明細書で使用する「製薬学的に許容される担体」は、一緒に製剤化する化合物の薬理活性を消失させない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物に使用することのできる製薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

「製薬学的に許容される塩」は、所望の薬理活性を有し、生物学的にも別な意味でも望ましい、本発明の化合物の酸塩または塩基塩を指す。塩は、限定はしないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩 酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩 臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩を含めて、酸と形成されるものでよい。塩基塩の例としては、限定はしないが、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩やＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩、およびアルギニンやリシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。一部の実施形態では、塩基性の窒素含有基が、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；ならびに臭化フェネチルなどのハロゲン化アラルキルを始めとする薬剤で第四級化されていてもよい。

別段指定しない限り、本明細書で使用する化学基または化学部分の記述に使用した命名法は、名前を左から右へ読んで、分子の残りの部分への結合点が名前の右手側になる慣例に従う。たとえば、基「（Ｃ_１〜３アルコキシ）Ｃ_１〜３アルキル」は、分子の残りの部分に、アルキル末端で結合している。別の例として、結合点がエチル末端にある、メトキシエチル、および結合点がアミン末端にある、メチルアミノが挙げられる。

別段指定しない限り、２価の基を、「−」で示す２本の末端結合部分を含むその化学式によって記載する場合、結合が左から右に読まれることは理解されよう。

別段明記しない限り、本明細書で表記する構造は、その構造のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または配座異性体）形態、たとえば、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も包含するものとする。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または配座異性体）混合物も、本発明の範囲内にある。別段明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。加えて、別段明記しない限り、本明細書で表記する構造は、１個または複数の同位体富化された原子の存在だけが異なる化合物も包含するものとする。たとえば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムで置き換えられ、または炭素が^１３Ｃもしくは^１４Ｃ富化された炭素で置き換えられていることを除き、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、たとえば、生物学的アッセイにおいて分析用ツールまたはプローブとして有用である。

Ｂ．化合物
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチル（たとえば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）であり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシ（たとえば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）であり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を提供する。

一部の実施形態では、Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、Ｒ_２は、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ_３は、メチルであり、Ｒ_４は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、Ｒ_５は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、またはメトキシである。

一部の実施形態では、Ｒ_５は、水素である。

一部の実施形態では、Ｒ_６およびＲ_７は、両方とも水素である。

一部の実施形態では、Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、Ｒ_４は、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される。

一部の実施形態では、Ｒ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、Ｒ_２は、メチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、Ｒ_３は、メチルであり、Ｒ_４は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。

一部の実施形態では、Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物からなる。一部の実施形態では、Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な立体異性体からなる。一部の実施形態では、Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、＊で印をつけた式Ｉの炭素は、実質的にＳ立体配置を有する。一部の実施形態では、Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、＊で印をつけた式Ｉの炭素は、実質的にＲ立体配置を有する。

Ｃ．医薬製剤
本発明の活性化合物は、製薬学的に許容される担体と組み合わせて、その医薬製剤とすることができる。担体および製剤の詳細な選択は、その組成物について予定されている特定の投与経路に応じて決まる。

本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔内頬側、経膣、または移植リザーバー投与などに適するといえる。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射液形態は、水性または油脂性の懸濁液でよい。そうした懸濁液は、適切な分散化または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、当業界で知られている技術に従って製剤化することができる。滅菌注射製剤は、非経口で許容される非毒性の希釈剤または溶媒を媒体とした、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液としての、滅菌注射溶液剤または懸濁剤にしてもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液を用いることができる。加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として好都合に用いられる。

この目的では、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを始めとして、任意の無刺激性の固定油を用いてもよい。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射液の調製において有用であり、オリーブ油やヒマシ油などの製薬学的に許容される天然の油も、特にそのポリオキシエチレン化型で、同様である。これらの油溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散化剤、または、乳剤および懸濁剤を含めた製薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される同様の分散化剤も含有してよい。ＴｗｅｅｎやＳｐａｎなどの一般に使用される他の界面活性剤、および製薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される他の乳化剤または生物学的利用能強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。

製薬学的に許容される本発明の組成物は、それに限らないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶液剤を含めて、経口で許容される任意の剤形にして経口投与することができる。経口用途用の錠剤の場合では、一般に使用される担体として、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。通常は、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も加える。カプセル剤形態での経口投与については、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口用途に水性懸濁剤が必要となる場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も加えてよい。

あるいは、製薬学的に許容される本発明の組成物は、直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。坐剤は、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出させる適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製できる。そのような材料として、カカオ脂、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられる。

製薬学的に許容される本発明の組成物は、特に、目、皮膚、または下位腸管の疾患を含めて、治療の標的が、局所適用によって容易に接近できる領域または臓器を包含するとき、局所投与することもできる。そうした領域または臓器それぞれに適する局所製剤が、容易に調製される。

下位腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照されたい）または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所的経皮パッチを使用してもよい。

局所適用では、製薬学的に許容される組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、製薬学的に許容される組成物は、製薬学的に許容される１種または複数の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化することもできる。適切な担体として、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼への使用については、製薬学的に許容される組成物は、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を加えまたは加えずに製剤化することができる。あるいは、眼への使用では、製薬学的に許容される組成物をワセリン剤などの軟膏剤に製剤化してもよい。

製薬学的に許容される本発明の組成物は、鼻用エアゾールまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、医薬品製剤業界でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは適切な他の保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用い、食塩水溶液として調製することができる。

製薬学的に許容される本発明の組成物は、経口投与用に製剤化することが最も好ましい。

Ｄ．対象および使用方法
プロスタグランジンは、免疫応答の様々な段階をモジュレートすることが示されている。脂質メディエーターのプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、細胞内ｃＡＭＰを上昇させ、Ｉｃｋを不活性化することにより、ＣＤ４^＋Ｔ細胞活性化を抑制することがよく知られているエイコサノイドである。ＰＧＥ２は、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）産生およびＴ細胞増殖を抑制することにより、Ｔｈ１反応の調節において役割を果たすことも示されている。しかし、ＰＧＥ２受容体であるＥＰ４サブタイプを介したＰＧＥ２による刺激は反対の効果、すなわち、Ｔｈ１分化（Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Th1 and Th17 lymphocytes through different signaling modules、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００９、近刊）および活性化ＣＤ４＋細胞におけるＩＬ−１７産生を促進する効果も伴う（Prostaglandin E2 synergistically with interleukin-23 favors human Th17 expansion、Ｂｌｏｏｄ、２００８、１１２、３６９６〜３７０３；Prostaglandin E2 regulates Th17 cell differentiation and function through cyclic AMP and EP2/EP4 receptor signaling、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００９、２０６、５３５〜５４８；Prostaglandin E2 enhances Th17 response via modulation of IL-17 and IFN-γ production by memory CD4+ T cells、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、３９、１３０１〜１３１２）。これと一致して、新規の選択的ＥＰ４拮抗薬またはＰＧＥ２中和抗体によるＥＰ４に対する拮抗作用は、Ｔｈ１分化、Ｔｈ１７増加、ならびに活性化樹状細胞によるＩＬ−２３分泌を抑制する。ＰＧＥ２によるＴｈ１分化の誘導は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達によって媒介されるのに対し、ＩＬ−１７産生の刺激には、ｃＡＭＰシグナル伝達が必要である。加えて、ＤＢＡ／１またはＣ５７ＢＬ／６マウスにＥＰ４拮抗薬を投与すると、先天免疫および適応免疫反応が抑制され、またコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて疾患が抑制されており、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達がこれらの自己免疫性病理に決定的に関与していることが示唆された。こうした結果は、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達の抑制が、リウマチ様関節炎や多発性硬化症などの炎症性自己免疫疾患の疾患修飾において治療的価値を有する可能性があることを示唆している。

本発明の活性化合物は、種々の異なる状態を治療するために患者または対象に、詳細には、以下の疾患に罹患している患者または対象に投与することができる。
（ａ）リウマチ様関節炎（たとえば、Targeting rheumatoid arthritis and joint inflammation in the mouse、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００２、１１０、６５１〜６５８；Prostaglandin E2 exacerbates collagen-induced arthritis in mice through the inflammatory interleukin-23/interleukin-17 axis、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００７．５６：２６０８〜２６１９を参照されたい）、
（ｂ）多発性硬化症（たとえば、Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．による「The Prostanoid Receptors in Signaling Network of Chronic Inflammation - The Role of FP in Bleomycin-induced Pulmonary Fibrosis and The Role of EP4 in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in Mice」、Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、Ｍｏｎｔａｎａ、２００８年２月、Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｓｙｍｐｏｓｉａ、Ｍｏｎｔａｎａ、２００８年２月；Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Th1 and Th17 lymphocytes through different signaling modules、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００９、近刊を参照されたい）、
（ｃ）全身性エリテマトーデス（たとえば、T-bet regulates IgG class switching and pathogenic auto Ab production、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００２、９９、５５４５〜５０；Imbalance of Th1/Th2 transcription factors in patients with lupus nephritis、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）２００６、４５、９５１〜７を参照されたい）、
（ｄ）１型糖尿病（たとえば、Identification of a novel type 1 diabetes susceptibility gene, T-bet、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２００４、１１１、１７７〜８４；T-bet controls autoaggressive CD8 lymphocyte response in type I diabetes、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００４、１９９、１１５３〜６２を参照されたい）、
（ｅ）乾癬（たとえば、A molecule solves psoriasis? Systemic therapies for psoriasis inducing interleukin 4 and Th2 responses、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ ２００３、８１、４７１〜８０）；The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００９、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２００９．５９を参照されたい、
（ｆ）アテローム性動脈硬化症（たとえば、T-bet deficiency reduces athersclerosis and alters plaque antigen-specific immune responses、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００５、１０２、１５９６〜６０１を参照されたい）、
（ｇ）クローン病（たとえば、IL-23/IL-17 immunity as a hallmark of Crohn's disease、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｌ Ｄｉｓ．２００９、１４、１１７５〜１１８４；The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23-IL-17 axis、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７、１７８、８１３８〜８１４７を参照されたい）、
ｈ）炎症性疼痛（たとえば、Prostaglandin E2 receptor EP4 contributes to inflammatory pain hypersensitivity、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００６、３１９、１０９６〜１１０３を参照されたい）、
（ｉ）神経因性疼痛（たとえば、Localisation and modulation of prostanoid receptors EP1 and EP4 in the rat chronic constriction injury model of neuropathic pain、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ ２００７、１１、６０５〜６１３を参照されたい）、
（ｊ）偏頭痛を伴う疼痛（たとえば、BGC20-1531, a novel, potent, and selective EP4 receptor antagonist: a putative new treatment for migraine headache、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９、１５６、３１６〜３２７を参照されたい）、
（ｋ）脊椎関節症（たとえば、Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs reduce radiographic progression in patients withankylosing spondylitis、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｕｅｍ．２００５、５２、１７５６〜１７６５；Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional nonsteroidal antiinflammatory drug、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００１、４４、１８０〜１８５；Increased numbers of circulating polyfunctional Th17 memory cells in patients with seronegative spondylarthritides、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ、２００８、５８、２３０７〜２３１７を参照されたい）、
（ｌ）皮膚がん（たとえば、Chemoprevention of nonmelanoma skin cancer with Celecoxib: A randomized, double-blind,placebo-controlled trial、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ、２０１０、１０２、１〜１０を参照されたい）、
（ｍ）乳がん（たとえば、Potential new drug targets against hormone-dependent breast cancer identified、Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００８、８、５０７〜５０９；Antagonism of the prostaglandin E receptor EP4 inhibits metastasis and enhances NK function、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２００９、１１７、２３５〜２４２；Prostaglandin E receptor EP4 antagonism inhibits breast cancer metastasis、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６、６６、２９２３〜２９２７を参照されたい）、
（ｎ）結腸直腸がん（たとえば、Increased EP4 receptor expression in colorectal cancer progession promotes cell growth and anchorage independence、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６、６６、３１０６〜３１１３を参照されたい）、
（ｏ）前立腺がん（たとえば、Identification of EP4 as a potential target for the treatment of castration-resistant prostate cancer using a novel xenograft model、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０、７０、１６０６〜１６１５を参照されたい）、
（ｐ）腎臓がん（たとえば、Prostaglandin E2 regulates renal cell carcinoma invasion through a EP4-Rap signal transduction pathway、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．Ａｕｇ．１０、２０１１（ｅｐｕｂ）を参照されたい）、
（ｑ）子宮頚がん（たとえば、COX-2 expression is correlated with VEGF-C, lymphangiogenesis and lymph node metastasis in human cervical cancer、Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ Ｒｅｓ．２０１１、８２、１３１〜４０を参照されたい）、
（ｒ）卵巣がん（たとえば、Ovarian epithelial cancer: a role for PGE2 synthesis and signaling in malignant transformation and progression、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ、２００６、５、６２を参照されたい）
（ｓ）子宮内膜がん（たとえば、Prostaglandin E2 induces proliferation of Glandular epithelial cells of human endometrium via extracellular regulated kinase 1/2-mediated patheway、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ＆Ｍｅｔａｂｏｌ．２００３、８８、４４８１〜４４８７を参照されたい）、
（ｔ）神経膠芽腫（たとえば、Microsomal prostaglandin E synthase-1 regulates human glioma cell growth via prostaglandin E₂-dependent activation of type II protein kinase A、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６、５、１８１７〜１８２６を参照されたい）、
（ｕ）頭頸部がん（たとえば、Expression of prostaglandin E₂receptors in oral squamous cell carcinomas and growth inhibitory effects of a selective EP3 antagonist, ONO-AE3-240、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００９、３４、８４７〜８５２を参照されたい）、
（ｖ）髄芽細胞腫（たとえば、Tumor-growth-promoting cyclooxygenase-2 prostaglandin E2 pathway provides medulloblastoma therapeutic targets、Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌ．２００８、６６１〜６７４を参照されたい）、
（ｗ）肺がん（たとえば、Tumor cyclooxygenase-2/prostaglandin E2-dependent promotion of FOXP3 expression and CD4+CD25+ T regulatory cell activities in lung cancer、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５、６５、５２１１〜５２２０を参照されたい）、
（ｘ）尿路がん（たとえば、Pathological function of prostaglandin E₂ receptors in transitional cell carcinoma of the upper urinary tract、Ｖｉｒｃｈｏｗｓ Ａｒｃｈｉｖ．２００６、４４８、８２２〜８２９を参照されたい）。

さらに、ＰＧＥ２は、多くの固形腫瘍によって作り出される免疫抑制性環境において重要な構成要素であることが示唆されている。Inhibiting the inhibitors: evaluating agents targeting cancer immunosuppression、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１０．１０、１０１９〜３５。ＥＰ４受容体拮抗作用は、腫瘍転移を低減することが示されている。Host and direct antitumor effects and profound reduction in tumor metastasis with selective EP4 receptor antagonism、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６、６６、９６６５〜９６７２。

活性化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによるもの、局所、直腸、経鼻、口腔内頬側、経膣、または移植リザーバーによるものを含めて、適切ないかなる経路によって対象に投与してもよい。本明細書で使用する用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術を包含する。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与することが好ましい。

活性化合物は、処置有効量または治療有効量で対象に投与する。単一剤形にした組成物を製造するために担体材料と合わせることのできる本発明の化合物の量は、治療を受けるホストおよび特定の投与経路に応じて様々となる。好ましくは、組成物は、こうした組成物を受容する患者に、０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の間の投与量の阻害剤を投与できるように製剤化すべきである。特定の実施形態では、本発明の組成物は０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの間の投与量を提供する。他の実施形態では、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの間または５ｍｇ〜４０ｍｇの間の投与量が提供される。

任意の特定の患者のための詳細な投与量および治療レジメンは、用いる詳細な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時期、***速度、薬物併用、治療を行う医師の判断、および治療する特定の疾患の重症度を含めた様々な要素に応じて決まることも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量も、組成物中の特定の化合物に応じて決まる。

本明細書に記載する本発明がより十分に理解されるよう、以下の実施例を示す。これら実施例は、例示目的のものにすぎず、いかなる形でも本発明を限定すると解釈されないことを理解すべきである。

［実施例１〜１１３］
一般事項：
マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ ＬｉｂｅｒａｔｏｒまたはＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置を使用して行った。カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４を使用して実施した。溶媒の除去は、ＢｕｃｈｉｉロータリーエバポレーターまたはＧｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターのいずれかを使用して行った。分取ＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒおよび１９×１００ｍｍのＸＴｅｒｒａ ５ミクロンＭＳ Ｃ１８カラムを使用し、酸性移動相条件下で実施した。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。

反応器（たとえば、反応容器、フラスコ、ガラス製反応器など）について述べるのに、用語「不活性（ｉｎｅｒｔｅｄ）」を使用するとき、反応器中の空気が、本質的に水分を含まないまたは乾燥した（窒素、アルゴンなどの）不活性気体で置き換えられていることを意味する。

本発明の化合物を調製するための一般方法および実験を以下に記載する。場合によっては、特定の一化合物を例として記載する。しかし、各場合において、本発明の一連の化合物は、以下に記載するスキームおよび実験に従って調製したものであることは理解されよう。

本明細書では以下の略語を使用する。
定義：以下の略語は、示してある意味を有する。
ＨＡＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＰＣＩ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

材料：以下の化合物は、市販品として入手可能である。
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）
５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）
５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）
１，３−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）
１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４カルボン酸（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）
５−（４−クロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）
４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩（ＮｅｔＣｈｅｍ，Ｉｎｃ）
４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸（Ａｌｌｗｅｙｓ ＬＬＣ）
３−ジフルオロメチルフェノールを除くすべてのフェノールは、市販品として入手可能であった。

本発明の化合物は、スキームＩに示す一般合成スキームに従って生成した。

本発明の化合物の非限定的代表例の調製を以下に記載する。

［実施例１〜５１］
＜生成スキーム１＞
（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの調製手順）
ステップ１：

氷水上において、４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（３０．１２ｇ、０．１７２ｍｏｌ）をトルエン（６００ｍＬ）中で撹拌した。Ｎ−メチルヒドラジン（７．６ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を２０分かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾燥させた。得られる材料をメチルｔ−ブチルエーテル／ヘプタンで摩砕して、３回分（合計１０．７ｇ、５１％）の３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンを橙色の粉末として得た。この材料をそれ以上精製せずに次の反応に使用した。

ステップ２：

氷浴上でＤＭＦ（９．５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を撹拌し、塩化ホスホリル（２４．０ｍＬ、０．２５７ｍｏｌ）を滴下した。溶液に、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（５．５１ｇ、０．０３７２ｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物を冷却し、撹拌しながら少量の氷をゆっくりと加えることにより、塩化ホスホリルを失活させた。次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５．６６ｇ、７８．２％）を濃橙色／褐色の固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次の反応に使用した。

＜生成スキーム２＞
（３−ジフルオロメチルフェノールの調製手順）

３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０１ｇ、０．００８３ｍｏｌ）の塩化メチレン（３．３ｍＬ）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物（３．０９ｇ、０．０１４０ｍｏｌ）の塩化メチレン（３．３ｍＬ）溶液を加えた後、エタノール（９５．０μＬ、０．００１６３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を慎重に加えて混合物を失活させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色の油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（６４９ｍｇ、５７％）を無色の油状物として得た。

＜生成スキーム３＞
（５−アリールオキシ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製のための典型的手順）
生成実施例１： ５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ステップ１：

５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５００．０ｍｇ、０．００３１５ｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェノール（５６５ｍｇ、０．００３４４ｍｏｌ）、および水酸化カリウム（２６５ｍｇ、０．００４７２ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中で撹拌した。混合物を、マイクロ波を使用して１５０℃で２０分間加熱した。水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られる油状物をカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４９２ｍｇ、５４．７％）を白色の固体として得た。

ステップ２：

ステップ１からの５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４９２ｍｇ、０．００１７２６ｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（３００μＬ、０．００２８３２ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ）中で撹拌した。亜塩素酸ナトリウム（４００ｍｇ、０．００３５３８ｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（４５０ｍｇ、０．００３７５１ｍｏｌ）を水（３．０ｍＬ）に溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られる残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（３４０ｍｇ、６５．５％）を白色の固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。

生成実施例２： ５−（３−フルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例３： ５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３，５−ジフルオロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例４： ５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと２，３−ジフルオロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例５： ５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと２，５−ジフルオロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例６： ５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３，５−ジクロロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例７： ５−（３−クロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−クロロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例８： ５−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと２，３−ジクロロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例９： ５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−クロロ−５−フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例１０： ５−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと２−クロロ−５−フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例１１： １，３−ジメチル−５−（ｍ−トリルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドとｍ−クレゾールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例１２： ５−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３，５−ジメチルフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例１３： ５−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３，５−ジメトキシフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例１４： ５−（３−クロロフェノキシ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−クロロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例１５： ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−トリフルオロメチルフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例１６： １，３−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−トリフルオロメトキシフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例１７： ５−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例１８： ５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３，４−ジフルオロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例１９： ５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３，４−ジクロロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例２０： ５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−ジフルオロメトキシフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例２１： ５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−ジフルオロメトキシフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例２２： ５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−ジフルオロメトキシフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例２３： ３−（ジフルオロメチル）−５−（３−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−ジフルオロメチルフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例２４： ５−（３−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−ジフルオロメチルフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例２５： ５−（３−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３−ジフルオロメチルフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例２６： ５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと３，４−ジクロロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例２７： ５−（４−フルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと４−フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例２８： １，３−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと４−（トリフルオロメチル）フェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸セシウムを使用した。

生成実施例２９： ５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと２−クロロ−４−フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例３０： １，３−ジメチル−５−（ｐ−トリルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドとｐ−クレゾールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製した。

生成実施例３１： １−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと４−（トリフルオロメチル）フェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例３２： ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−３（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと４−（トリフルオロメチル）フェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例３３： ５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと４−クロロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

生成実施例３４： ５−（４−クロロフェノキシ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと４−クロロフェノールを使用し、上記生成実施例１の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。

＜生成スキーム４．＞
（アミドカップリングおよびエステル加水分解の典型的手順）

実施例１： ＥＲ−８８５２８９

５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．０００１７ｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３０μＬ、０．０００１７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中にて室温で２０分間撹拌した。（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩（４０ｍｇ、０．０００１９ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２μＬ、０．０００１９ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を加え、得られる沈殿を集め、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、５９．２ｍｇのメチルエステルを白色の固体として得た。

このメチルエステルをメタノール（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。２．０Ｍ水酸化リチウム溶液（２４０μＬ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液（４８０ｕｌ）で中和し、得られる乳濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、蒸発させた。得られる材料を３ｍＬのメタノールに溶解させ、ＬＣ／ＭＳ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル／水移動相）によって精製した。所望の画分をＧｅｎｅｖａｃによって蒸発させて、表題化合物（２７ｍｇ、２ステップで４６％）を得た。

実施例２（ＥＲ−８８５２９０）
実施例２は、１，３−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例１と同様にして調製した。

実施例３（ＥＲ−８８５２９１）
実施例３は、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例１と同様にして調製した。

実施例４（ＥＲ−８８５７１６）
実施例４は、５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例１と同様にして調製したが、但し、加水分解は、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサン中にてマイクロ波を使用して１４０℃で１０分間実施し、生成物は、中和後に固体として得られた。

実施例５（ＥＲ−８８５７１７）
実施例５は、５−（３−フルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例６（ＥＲ−８８５７１８）
実施例６は、５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例７（ＥＲ−８８５７１９）
実施例７は、５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例８（ＥＲ−８８５７２０）
実施例８は、５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例９（ＥＲ−８８５７２１）
実施例９は、５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例１３（ＥＲ−８８５７４４）
実施例１３は、５−（３−クロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例１４（ＥＲ−８８６０２２）
実施例１４は、５−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例１５（ＥＲ−８８６０２４）
実施例１５は、５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例１６（ＥＲ−８８６０２５）
実施例１６は、５−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例１７（ＥＲ−８８６０３２）
実施例１７は、１，３−ジメチル−５−（ｍ−トリルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例１８（ＥＲ−８８６０３３）
実施例１８は、５−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例１９（ＥＲ−８８６０３５）
実施例１９は、５−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例２０（ＥＲ−８８６０４５）
実施例２０は、５−（３−クロロフェノキシ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例２１（ＥＲ−８８６０４６）
実施例２１は、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例２２（ＥＲ−８８６０６１）
実施例２２は、１，３−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例２３（ＥＲ−８８６０７２）
実施例２３は、５−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例１と同様にして調製したが、但し、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、およびＤＭＦの代わりにＣＯＭＵ、ＴＥＡ、およびＮＭＰを使用し、生成物は、中和後に固体としてられ得た。

実施例２４（ＥＲ−８８６０７３）
実施例２４は、５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例２３と同様にして調製した。

実施例２５（ＥＲ−８８６０７４）
実施例２５は、５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例２３と同様にして調製した。

実施例２６（ＥＲ−８８６０７７）
実施例２６は、５−（３−クロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例２７（ＥＲ−８８６０７８）
実施例２７は、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例２８（ＥＲ−８８６０８０）
実施例２８は、５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例２３と同様にして調製した。

実施例２９（ＥＲ−８８６０８２）
実施例２９は、５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例２３と同様にして調製した。

実施例３０（ＥＲ−８８６０８３）
実施例３０は、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例３１（ＥＲ−８８６０９０）
実施例３１は、５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例２３と同様にして調製した。

実施例３２（ＥＲ−８８７４８０）
実施例３２は、３−（ジフルオロメチル）−５−（３−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製したが、但し、ＬＣ／ＭＳ精製後に生成物を得た。

実施例３３（ＥＲ−８８７４９５）
実施例３３は、５−（３−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製したが、但し、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、およびＤＭＦの代わりにＨＢＴＵ、ＴＥＡ、およびＮＭＰを使用した。

実施例３４（ＥＲ−８８７９９５）
実施例３４は、５−（３−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例３３と同様にして調製したが、但し、ＬＣ／ＭＳ精製後に生成物を得た。

実施例３５（ＥＲ−８８８０２４）
実施例３５は、５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例３６（ＥＲ−８８８３４８）
実施例３６は、５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例３７（ＥＲ−８８８３５５）
実施例３７は、５−（３−クロロフェノキシ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例３８（ＥＲ−８８８３６３）
５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．０００２９２９ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．０００１３９ｍｏｌ）、ＰＳ−ＨＯＢＴ（１．００ｍｍｏｌ／添加量ｇ、１９１ｍｇ、０．０００１９１ｍｏｌ）を、２０％ＤＭＦ ＤＣＭ溶液（４：１ ＤＣＭ：ＤＭＦ、５．００ｍＬ）中で撹拌した。ＤＰＣＩ（１４０ｕＬ、０．０００８９４１ｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１２時間振盪した。次いで樹脂をＤＣＭ（３ｍｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）で順次、次いで再びＤＣＭ（３ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。この樹脂を２０％ＤＭＦ ＤＣＭ溶液（４：１ ＤＣＭ：ＤＭＦ、５．００ｍＬ）中で撹拌し、４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル塩酸塩（２７ｍｇ、０．０００１１８ｍｏｌ）を２０％ＤＭＦ ＤＣＭ溶液（５．００ｍＬ）に溶かした溶液およびＤＩＥＡ（２０ｕＬ、０．０００１１５ｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１２時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮して、ＤＭＦ溶液を得た。溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ベージュ色の固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％）によって精製して、メチルエステル（１８ｍｇ）を白色の固体として得た。このメチルエステルを１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させた。２．０Ｍ水酸化リチウム溶液（２００μＬ）を加え、混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、マイクロ波を使用して１４０℃で２０分間さらに加熱した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液（４２０ｕｌ）で酸性化し、水を加えた。得られる沈殿を集め、水で洗浄し、風乾して、表題化合物（１５．９ｍｇ、２ステップで２６％）を白色の固体として得た。

実施例３９（ＥＲ−８８０６６３）
実施例３９は、５−（４−クロロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例４０（ＥＲ−８８５３０２）
実施例４０は、５−（４−フルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例４１（ＥＲ−８８５３１１）
実施例４１は、１，３−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例４２（ＥＲ−８８６０２３）
実施例４２は、５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例４３（ＥＲ−８８５７４９）
実施例４３は、１，３−ジメチル−５−（ｐ−トリルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例４と同様にして調製した。

実施例４４（ＥＲ−８８８３６５）
実施例４４は、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、実施例３８と同様にして調製した。

実施例４５（ＥＲ−８８８３６７）
実施例４５は、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例３８と同様にして調製したが、但し、加水分解は６０℃で１２時間実施した。

実施例４６（ＥＲ−８８８３６９）
実施例４６は、５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例３８と同様にして調製したが、但し、移動相としてヘプタン／酢酸エチル／ギ酸を使用する精製後に生成物を得た。

実施例４７（ＥＲ−８８８３７１）
実施例４７は、５−（４−クロロフェノキシ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例３８と同様にして調製した。

実施例４８（ＥＲ−８８８３６４）
実施例４８は、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例３８と同様にして調製した。

実施例４９（ＥＲ−８８８３６６）
実施例４９は、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例３８と同様にして調製した。

実施例５０（ＥＲ−８８８３６８）
実施例５０は、５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例３８と同様にして調製した。

実施例５１（ＥＲ−８８８３７０）
実施例５１は、５−（４−クロロフェノキシ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例３８と同様にして調製した。

実施例１０（ＥＲ−８８５７４０）

１，３−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２０ｍｇ、０．００００７ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．００００７３ｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１３μＬ、０．００００７３ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中にて室温で２０分間撹拌した。４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸（１４ｍｇ、０．００００８０ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４μＬ、０．００００８０ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで３ｍＬに希釈し、ＬＣ／ＭＳ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル／水移動相）によって精製した。所望の画分をＧｅｎｅｖａｃにより蒸発させて、表題化合物（１５ｍｇ、５０％）を得た。

実施例１１（ＥＲ−８８５７４１）
実施例１１は、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸を使用し、上記実施例１０と同様にして調製した。

実施例１２（ＥＲ−８８５７４３）
実施例１２は、５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸を使用し、上記実施例１０と同様にして調製した。

（４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル塩酸塩の調製手順）
ステップ１：

氷／水浴上において、４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸（１．７５ｇ、０．００９８８ｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中で撹拌した。２．００Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（９．９ｍＬ、０．０２０ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粘稠な油状物とし、静置するとこれが凝固して、結晶質の固体が得られた。未精製材料を高真空ラインに載せて１２時間乾燥させて、４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸メチル（１．６５ｇ、８７％）を褐色の固体として得た。

ステップ２：

ＥＲ−８８６７７４−００（１．６３ｇ、０．００８５ｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、２．０Ｍの塩化水素エーテル溶液（６．０ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を加えた。数分間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、表題化合物（定量的収率）を淡褐色の固体として得た。

［実施例５２〜１１１］
＜ｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性＞
（ＣＲＥ−ＰＬＡＰレポーターアッセイ）
ＳＥ３０２は、分泌型アルカリホスファターゼ（ＰＬＡＰ）をｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）を備えたプロモーターを含むレポーター構築物を収容する、ＨＥＫ／２９３細胞系のクローンであり、日本のエーザイ（Ｅｉｓａｉ Ｐｈａｒａｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のＴ．Ａｒａｉが構築したものである。こうした細胞は、内因性ＥＰ４を発現し、ＰＧＥ２および他のＥＰ４アゴニストに反応してＰＬＡＰの誘導を示すが、ＥＰ１、２または３には反応しない（データは示さず）。細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（５０：５０）（ＭｅｄｉａＴｅｃｈ）において維持した。アッセイに使用するとき、９６ウェルプレートにおいて、細胞を無血清アッセイ培地（０．１％ＢＳＡおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２）に２×１０^４細胞／１００μＬ／ウェルで播き、４〜６時間インキュベートした。次いで、種々の濃度のＥＲ−８１９７６２の存在下または非存在下において、細胞を終夜３ｎｇ／ｍＬのＰＧＥ２で刺激し、新たな黒色の９６ウェルプレートにおいて、１５μＬの培養上清を、７５μＬのＬｕｍｉ−ｐｈｏ（Ｌｕｍｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、および０．１ｍｏｌ／Ｌの炭酸−炭酸水素塩緩衝液（ｐＨ１１）中に８ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＳＯ_４を含有する６０μＬのアッセイ緩衝液と混合することにより、ＰＬＡＰ活性を測定し、室温で２時間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０２ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダーで発光を読み取った。

本発明の典型的な化合物を、上述のＣＲＥ−ＰＬＡＰレポーターアッセイにおいて、上述の方法に従って検定した。以下の表２は、上述の規準化されたＣＲＥ−ＰＬＡＰアッセイによって求めたとき、５．０μＭまでのＩＣ_５０を有する本発明の典型的な化合物を示すものである。

（放射リガンドＥＰ４受容体結合アッセイ）
ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＣｈｅｍｉＳｃｒｅｅｎ組換え型ヒトＥＰ_４受容体膜調製物を使用し、製造者の説明書に従って、放射リガンドＥＰ_４結合アッセイを実施した。簡潔に述べると、非結合性９６ウェルプレートにおいて、結合緩衝液（５０ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ_２、１ｍｍｏｌ／ＬのＣａＣｌ_２、０．２％のＢＳＡ）中で、種々の濃度の試験化合物の存在下または非存在下、ヒトＥＰ_４のｃＤＮＡを過剰発現するＣｈｅｍ−１細胞から調製した膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、１．８ｎｍｏｌ／Ｌの［^３Ｈ］−ＰＧＥ_２および５μｍｏｌ／Ｌの非標識ＰＧＥ_２と混合し、室温で１〜２時間インキュベートした。濾過する前に、ＧＦ／Ｃ ９６ウェルフィルタープレートを０．３３％ポリエチレンイミンで３０分間かけてコーティングし、次いで５０ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．５％ＢＳＡで洗浄した。結合反応液をフィルタープレートに移し、洗浄緩衝液で３回洗浄した（洗浄１回につき１ウェルあたり１ｍＬ）。プレートを乾燥させ、放射活性をカウントした。試験化合物の他の同類のプロスタノイド受容体への結合は、同様の放射標識リガンド置換法を使用して、ＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ワシントン州Ｂｏｔｈｅｌｌ）が実施した。

本発明の典型的な化合物を、上述の放射リガンドＥＰ４受容体結合アッセイにおいて、上述の方法に従って検定した。以下の表３は、上述の放射リガンドＥＰ４受容体結合アッセイによって求めたとき、Ｋｉ値を有する本発明の典型的な化合物を示すものである。

［実施例１１２〜１１３］
＜ｉｎ ｖｉｖｏ生物活性＞
実施例１１２： ＣＩＡモデルにおける関節炎発現の抑制
ＣＦＡに乳化させたウシＩＩ型コラーゲン（ｂＣＩＩ）１５０μｇを含有する０．１ｍＬの乳濁液を尾の付け根に注射することにより、雄のＤＢＡ／１マウスを免疫化した。１回目の免疫化から３週間後、すべてのマウスを、フロイント不完全アジュバントに乳化させたウシＩＩ型コラーゲンで追加免疫した。疾患発症前（予防的評価）または疾患誘発後（治療的評価）の一次免疫化後２０日目から、ＥＲ−８８６０４６を１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。各マウスの足における関節炎症状の重症度を、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＲＯ（Collagen-induced arthritis as a model for rheumatoid arthritis、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２００４、９８：２０７〜２１６）に従って、二重盲検式で１日おきに段階評価した。結果を図１に示す。

実施例１１３： グルコース−６−リン酸イソメラーゼ（Ｇ６ＰＩ）モデルにおける関節炎発現の抑制
ＣＦＡ中に３００μｇの組換え型ヒトＧＰＩ−グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質（ｈＧＰＩ）を含有する乳濁液０．１５ｍＬを尾の付け根に注射することにより、雄のＤＢＡ／１マウスを免疫化した。疾患発症前（予防的評価）または疾患誘発後（治療的評価）の一次免疫化後６日目から、ＥＲ−８８６０４６を１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。各治療群は、６〜８匹のマウスからなるものとした。次のような関節炎スコア記録システム（Ｉｗａｎａｍｉ Ｋ、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｉ、Ｔａｎａｋａ−Ｗａｔａｎａｂｅ Ｙ、Ｍｉｈｉｒａ Ｍ、Ｏｈｓｕｇｉ Ｙ、Ｍａｍｕｒａ Ｍら、Crucial role of IL-6/IL-17 axis in the induction of arthritis by glucose-6-phosphate isomerase、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００８、５８：７５４〜７６３）によって、関節炎動物を１日おきに臨床評価した。０＝炎症の形跡なし、１＝微妙な炎症または局所的な浮腫、２＝容易に確認されるが、足の背側または腹側の表面に局在化した腫脹、およびスコア３＝足の全側面における腫脹。結果を図２に示す。

＜本発明の特定の実施形態＞
１．式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチル（たとえば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル）であり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシ（たとえば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシ）であり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩。

２．Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方が水素であり、他方がメチルであり、Ｒ_２が、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ_３がメチルであり、
Ｒ_４が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ_５が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_６およびＲ_７が水素である、
実施形態１に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

３．Ｒ_５が水素である、実施形態２に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

４．Ｒ_４が、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される、実施形態３に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

５．Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方が水素であり、他方がメチルであり、式Ｉの化合物が、立体異性体の混合物からなる、実施形態１から４のいずれか一つに記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

６．Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方が水素であり、他方がメチルであり、式Ｉの化合物が、実質的に純粋な立体異性体からなる、実施形態１から４のいずれか一つに記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

７．Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方が水素であり、他方がメチルであり、式Ｉの化合物の、＊で印をつけた炭素が、実質的にＳ立体配置を有する、実施形態６に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

８．Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方が水素であり、他方がメチルであり、式Ｉの化合物の、＊で印をつけた炭素が、実質的にＲ立体配置を有する、実施形態６に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

９．Ｒ_１ａとＲ_１ｂが、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２が、メチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、
Ｒ_３がメチルであり、
Ｒ_４が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロ、またはフルオロであり、
Ｒ_６およびＲ_７が水素である、実施形態１に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

１０．

およびこれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。

１１．

である、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

１２．

である、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。

１３．式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩と、
製薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。

１４．実施形態１０の化合物または製薬学的に許容されるその塩と、
製薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

１５．

である化合物または製薬学的に許容されるその塩と、
製薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。

１６．

である化合物または製薬学的に許容されるその塩と、
製薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。

１７．哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩
を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

１８．哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

１９．哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

２０．哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

２１．多発性硬化症を治療するための医薬の製造における、実施形態１に記載の化合物の使用。

２２．哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ１ａとＲ１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

２３．哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

２４．哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

２５．哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

２６．リウマチ様関節炎を治療するための医薬の製造における、実施形態１に記載の化合物の使用。

２７．哺乳動物における全身性エリテマトーデスの治療方法であって、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

２８．哺乳動物における全身性エリテマトーデスの治療方法であって、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

２９．哺乳動物における全身性エリテマトーデスの治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法。

３０．哺乳動物における全身性エリテマトーデスの治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法。

３１．全身性エリテマトーデスを治療するための医薬の製造における、実施形態１に記載の化合物の使用。

３２．哺乳動物における１型糖尿病の治療方法であって、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

３３．哺乳動物における１型糖尿病の治療方法であって、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

３４．哺乳動物における１型糖尿病の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

３５．哺乳動物における１型糖尿病の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

３６．１型糖尿病を治療するための医薬の製造における、実施形態１に記載の化合物の使用。

３７．哺乳動物における乾癬の治療方法であって、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

３８．哺乳動物における乾癬の治療方法であって、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

３９．哺乳動物における乾癬の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

４０．哺乳動物における乾癬の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

４１．乾癬を治療するための医薬の製造における、実施形態１に記載の化合物の使用。

４２．哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

４３．哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

４４．哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

４５．哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

４６．アテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造における、実施形態１に記載の化合物の使用。

４７．哺乳動物における炎症性疼痛の治療方法であって、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

４８．哺乳動物における炎症性疼痛の治療方法であって、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

４９．哺乳動物における炎症性疼痛の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

５０．哺乳動物における炎症性疼痛の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

５１．炎症性疼痛を治療するための医薬の製造における、実施形態１に記載の化合物の使用。

５２．哺乳動物における神経因性疼痛の治療方法であって、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

５３．哺乳動物における神経因性疼痛の治療方法であって、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

５４．哺乳動物における神経因性疼痛の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

５５．哺乳動物における神経因性疼痛の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

５６．神経因性疼痛を治療するための医薬の製造における、実施形態１に記載の化合物の使用。

５７．哺乳動物における偏頭痛を伴う疼痛の治療方法であって、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

５８．哺乳動物における偏頭痛を伴う疼痛の治療方法であって、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

５９．哺乳動物における偏頭痛を伴う疼痛の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

６０．哺乳動物における偏頭痛を伴う疼痛の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

６１．偏頭痛を伴う疼痛を治療するための医薬の製造における、実施形態１に記載の化合物の使用。

６２．哺乳動物における脊椎関節症の治療方法であって、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

６３．哺乳動物における脊椎関節症の治療方法であって、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

６４．哺乳動物における脊椎関節症の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

６５．哺乳動物における脊椎関節症の治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

６６．脊椎関節症を治療するための医薬の製造における、実施形態１に記載の化合物の使用。

６７．哺乳動物におけるがんの治療方法であって、式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
Ｒ_３は、メチルであり、
Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
Ｘは、酸素である］
または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

６８．哺乳動物におけるがんの治療方法であって、実施形態１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

６９．哺乳動物におけるがんの治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

７０．哺乳動物におけるがんの治療方法であって、

である式Ｉの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

７１．がんを治療するための医薬の製造における、実施形態１に記載の化合物の使用。

７２．がんが、皮膚がん、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、神経膠芽腫、肺がん、頭頸部がん、髄芽細胞腫、および尿路がんからなる群から選択される、実施形態６７から７１のいずれかの方法。

７３．がんが皮膚がんである、実施形態７２の方法。

７４．がんが乳がんである、実施形態７２の方法。

７５．がんが結腸直腸がんである、実施形態７２の方法。

７６．がんが前立腺がんである、実施形態７２の方法。

７７．がんが腎臓がんである、実施形態７２の方法。

７８．がんが卵巣がんである、実施形態７２の方法。

７９．がんが子宮頚がんである、実施形態７２の方法。

８０．がんが子宮内膜がんである、実施形態７２の方法。

８１．がんが神経膠芽腫である、実施形態７２の方法。

８２．がんが肺がんである、実施形態７２の方法。

８３．がんが頭頸部がんである、実施形態７２の方法。

８４．がんが髄芽細胞腫である、実施形態７２の方法。

８５．がんが尿路がんである、実施形態７２の方法。

他の実施形態
本発明のいくつかの実施形態について述べてきたが、発明者らの基本的な実施例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を用意してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として典型を示したものである詳細な実施形態によってではなく、付属の特許請求の範囲によって規定されることは理解されよう。

Claims (33)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、
   一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
   Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
   Ｒ_３は、メチルであり、
   Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
   Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
   Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
   Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
   Ｘは、酸素である］
   または製薬学的に許容されるその塩。
2. Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方が水素であり、他方がメチルであり、Ｒ_２が、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
   Ｒ_３がメチルであり、
   Ｒ_４が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、
   Ｒ_５が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、またはメトキシであり、
   Ｒ_６およびＲ_７が水素である、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。
3. Ｒ_５が水素である、請求項２に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。
4. Ｒ_４が、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される、請求項３に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。
5. Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方が水素であり、他方がメチルであり、前記式Ｉの化合物が、立体異性体の混合物からなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。
6. Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方が水素であり、他方がメチルであり、前記式Ｉの化合物が、純粋な立体異性体からなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。
7. Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方が水素であり、他方がメチルであり、前記式Ｉの化合物の、＊で印をつけた炭素が、Ｓ立体配置を有する、請求項６に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。
8. Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方が水素であり、他方がメチルであり、前記式Ｉの化合物の、＊で印をつけた炭素が、Ｒ立体配置を有する、請求項６に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。
9. Ｒ_１ａとＲ_１ｂが、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
   Ｒ_２が、メチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、
   Ｒ_３がメチルであり、
   Ｒ_４が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロ、またはフルオロであり、
   Ｒ_６およびＲ_７が水素である、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。
10. 

    

    

    

    およびこれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
11. 

    である、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。
12. 

    である、請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。
13. 式Ｉの化合物
    

    

    ［式中、
    Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、
    一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
    Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
    Ｒ_３は、メチルであり、
    Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
    Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
    Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
    Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
    Ｘは、酸素である］
    または製薬学的に許容されるその塩と、
    製薬学的に許容される担体と
    を含む医薬組成物。
14. 請求項１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩と、
    製薬学的に許容される担体と
    を含む医薬組成物。
15. 

    である化合物または製薬学的に許容されるその塩と、
    製薬学的に許容される担体と
    を含む医薬組成物。
16. 

    である化合物または製薬学的に許容されるその塩と、
    製薬学的に許容される担体と
    を含む医薬組成物。
17. 哺乳動物における多発性硬化症の治療のための、式Ｉの化合物
    

    

    ［式中、
    Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、
    一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
    Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
    Ｒ_３は、メチルであり、
    Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
    Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
    Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
    Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
    Ｘは、酸素である］
    または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
18. 哺乳動物における多発性硬化症の治療のための、請求項１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
19. 哺乳動物における多発性硬化症の治療のための、
    

    

    である請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
20. 多発性硬化症を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
21. 哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療のための、式Ｉの化合物
    

    

    ［式中、
    Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、
    一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
    Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
    Ｒ_３は、メチルであり、
    Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
    Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
    Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
    Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
    Ｘは、酸素である］
    または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
22. 哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療のための、請求項１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
23. 哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療のための、
    

    

    である請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
24. リウマチ様関節炎を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
25. 哺乳動物におけるがんの治療のための、式Ｉの化合物
    

    

    ［式中、
    Ｒ_１ａとＲ_１ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ_１ａとＲ_１ｂは、
    一緒になってシクロプロピル環を形成しており、
    Ｒ_２は、メチルまたはフルオロメチルであり、
    Ｒ_３は、メチルであり、
    Ｒ_４は、水素、ハロ、フルオロメチル、メチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
    Ｒ_５は、水素、ハロ、フルオロメチル、メチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、
    Ｒ_６は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
    Ｒ_７は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、
    Ｘは、酸素である］
    または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
26. 哺乳動物におけるがんの治療のための、請求項１０に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
27. 哺乳動物におけるがんの治療のための、
    

    

    である請求項１に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
28. がんを治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
29. 

    である、請求項１に記載の化合物。
30. 

    である化合物と、
    製薬学的に許容される担体と
    を含む医薬組成物。
31. 哺乳動物におけるがんの治療のための、請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 前記がんが、皮膚がん、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、神経膠芽腫、肺がん、頭頸部がん、髄芽細胞腫、および尿路がんからなる群から選択される、請求項２５〜２７および３１のいずれかに記載の医薬組成物。
33. 前記がんが、皮膚がん、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、神経膠芽腫、肺がん、頭頸部がん、髄芽細胞腫、および尿路がんからなる群から選択される、請求項２８に記載の使用。

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