JP5955953B2 - Alk1阻害剤としてのヒドロキシメチルアリール−置換ピロロトリアジン - Google Patents
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Description
[式中:
Aは、NまたはC-R2であり、ここで、
R2は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R1は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシを表し、
そして、
Zは、そのそれぞれが、ヒドロキシにより置換されていてもよい、 (C1-C4)-アルキルまたは(C3-C6)-シクロアルキルを表し、
あるいは、
Zは、式:
ここで、* は、ピロロトリアジン部分との結合点(the point of attachment) を示し、
そして、
R3は、水素またはヒドロキシを表し、
ただし、R3 がヒドロキシである場合、このヒドロキシは、環窒素原子の近傍に位置する(located adjacent to)環炭素原子に結合しておらず(is not attached to)、
あるいは、
Zは、式:
ここで、*は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
そして、
R4は、水素、メチル、エチル、アミノまたはアミノメチルを表し、
あるいは、
Zは、式:
ここで、*は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
R5は、(C3-C6)-シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
R6は、水素またはヒドロキシを表し、
R7は、水素またはヒドロキシを表し、
ただし、R7 がヒドロキシである場合、このヒドロキシは、環窒素原子の近傍に位置する環炭素原子に結合しておらず、
そして、
Yは、O、NHまたはNCH3である]
の5-[(ヒドロキシメチル)アリール]-置換ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン-4-アミンに関する。
Aは、C-R2であり、ここで、
R2は、水素またはフルオロを表し、
R1は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシを表し、
そして、
Zは、そのそれぞれが、ヒドロキシにより置換されていてもよい、n-プロピル、n-ブチルまたはシクロヘキシルを表し、
あるいは、
Zは、式:
ここで、*は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
あるいは、
Zは、式:
ここで、* は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
そして、
R4は、メチル、エチル、アミノまたはアミノメチルを表し、
あるいは、
Zは、式:
ここで、* は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
R5は、シクロプロピルまたはテトラヒドロピラン-4-イルを表し、
R6は、ヒドロキシを表し、
そして、
Yは、Oである。
Aは、C-R2であり、ここで、
R2は、水素またはフルオロを表し、
R1は、水素、フルオロ、メチル、エチルまたはメトキシを表し、
そして、
Zは、4-ヒドロキシブチルまたは4-ヒドロキシシクロヘキシルを表し、
あるいは、
Zは、式:
ここで、* は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
あるいは、
Zは、式:
ここで、*は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
そして、
R4は、メチル、エチル、アミノまたはアミノメチルを表し、
あるいは、
Zは、式:
ここで、* は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
そして、
R5は、シクロプロピルを表す。
Aは、C-R2であり、ここで、
R2は、水素またはフルオロを表す。
Aは、C-R2であり、ここで、
R2は、フルオロを表し、
そして、
R1は、フルオロを表す。
[ここで、Zは上記の意味を有する]
が、
[A]式(III)の アリールボロン酸またはエステル(arylboronic acid or ester)と好適なパラジウム触媒および塩基の存在下で結合されて(coupled)、
[ここで、A および R1は上記の意味を有し、
そして、
R8は、水素または(C1-C4)-アルキルを表すか、あるいは両方のR8残基が一緒に結合して、−(CH2)2−、-C(CH3)2-C(CH3)2-、-(CH2)3- または-CH2-C(CH3)2-CH2- 架橋を形成する]
式(I)の標的化合物が生じるか、
[ここで、A、Z およびR1 は上記の意味を有する]
あるいは、
[B]まず、式(IV)の対応するボロン酸またはエステル誘導体(boronic acid or ester derivative)へと変換され、
[ここで、Zは、上記の意味を有し、
そして、
R9は、水素または(C1-C4)-アルキルを表すか、あるいは両方のR9残基が一緒に結合して、−(CH2)2−、-C(CH3)2-C(CH3)2-、-(CH2)3- または-CH2-C(CH3)2-CH2- 架橋を形成する]
これが次いで、式(V)の臭化アリールと好適なパラジウム触媒および塩基の存在下で結合され(coupled)、
[ここで、 A およびR1は上記の意味を有する]
また式(I)の標的化合物が生じる、
[ここで、A、Zおよび R1 は上記の意味を有する]
のいずれかを特徴とし、
所望により、適切な場合には、以下の工程を行ってもよい :(i)式(I)の化合物をそれらのそれぞれのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーへと、好ましくはクロマトグラフィー方法を用いて分離する工程、および/または (ii)式(I)の化合物をそれらのそれぞれの水和物、溶媒和物、塩および/または塩の水和物または溶媒和物へと、対応する溶媒および/または酸による処理により変換する工程。
略語および頭字語:
Ac:アセチル
aq.:水性(aqueous) (溶液)
Boc:tert-ブトキシカルボニル
br.:ブロード (1H NMR シグナル)
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
Celite(登録商標): Celite Corp.の登録商標、珪藻土の銘柄
conc.:濃
DCI:直接化学イオン化 (MS)
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
e.e.:エナンチオマー過剰率
EI:電子衝撃イオン化 (MS)
ent:エナンチオマー、エナンチオマー的に純粋
eq.:当量
ESI:エレクトロスプレーオン化 (MS)
Et:エチル
EtOAc:酢酸エチル
Fmoc:(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル
GC/MS:ガスクロマトグラフィー-結合(coupled) 質量分析
h:時間
Hal:ハロゲン
1H NMR:プロトン核磁気共鳴分光法
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LC/MS:液体クロマトグラフィー-結合(coupled) 質量分析
Me:メチル
MeOH:メタノール
min:分
MS:質量分析
of th.:理論の(of theory) (化学収率)
PdCl2(dppf):[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ph:フェニル
rac:ラセミ、ラセミ化合物
Rf:TLC 保持因子
rt:室温
Rt:保持時間 (HPLC)
satd.:飽和
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
tBu:tert-ブチル
tert:三級
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
方法 1:
装置: Gilson Abimed HPLC、バイナリーポンプシステム; カラム: ReproSil C18、250 mm x 30 mm; 溶離液 A: 水 / 1% アンモニア、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0-3 分 10% B、5.01-31 分 95% B、31 分 95% B; 流速: 50 mL/分; UV 検出: 210 nm。
装置: Gilson Abimed HPLC、バイナリーポンプシステム; カラム: Kromasil-100A C18、5 μm、250 mm x 30 mm; 溶離液 A: 水 / 0.05-0.5% TFA、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0-5 分 5% B、5.01-10 分 10% B、10.01-20 分 40% B、20.01-27 分 50% B、27.01-40 分 60% B、40.01-45 分 90% B、45.01-60 分 100% B; 流速: 15-60 mL/分; UV 検出: 210 nm。
装置: Gilson Abimed HPLC、バイナリーポンプシステム; カラム: Grom-Sil-120 ODS-4HE、250 mm x 30 mm; 溶離液 A: 水、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0-3 分 10% B、3.01-35 分 98% B、35.01-40 分 98% B; 流速: 50 mL/分; UV 検出: 210 nm。
装置: Gilson Abimed HPLC、バイナリーポンプシステム; カラム: Grom-Sil-120 ODS-4HE、250 mm x 30 mm; 溶離液 A: 水 / 0.5% アンモニア、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0-3 分 10% B、3.01-35 分 98% B、35.01-40 分 98% B; 流速: 50 mL/分; UV 検出: 210 nm。
装置: Gilson Abimed HPLC、バイナリーポンプシステム; カラム: Chromatorex C18 10 μm、250 mm x 30 mm; 溶離液 A: 水、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0-3 分 10% B、5.01-31 分 90% B、31 分 90% B; 流速: 50 mL/分; UV 検出: 210 nm。
装置: Gilson Abimed HPLC、バイナリーポンプシステム; カラム: Chromatorex C18 10 μm、250 mm x 30 mm; 溶離液 A: 水 / 0.5% TFA、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0-3 分 10% B、5.01-31 分 90% B、31 分 90% B; 流速: 50 mL/分; UV 検出: 210 nm。
装置: Gilson Abimed HPLC、バイナリーポンプシステム; カラム: ReproSil C18 10 μm、250 mm x 40 mm; 溶離液 A: 水、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0-3 分 10% B、5.01-31 分 95% B、31 分 95% B; 流速: 50 mL/分; UV 検出: 210 nm。
装置: Gilson Abimed HPLC、バイナリーポンプシステム; カラム: ReproSil C18 10 μm、250 mm x 30 mm; 溶離液 A: 水、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0-3 分 10% B、5.01-31 分 95% B、31 分 95% B; 流速: 50 mL/分; UV 検出: 210 nm。
装置: Gilson Abimed HPLC、バイナリーポンプシステム; カラム: Waters Sunfire C18 5 μm、250 mm x 20 mm; 溶離液 A: 水、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0 分 20% B、15 分 60% B、15.01-19 分 20% B; 流速: 25 mL/分; UV 検出: 210 nm。
方法 1 (HPLC):
機器: DAD 検出付Agilent 1100; カラム: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4.6、150 mm x 5 mm; 溶離液 A: 水中0.01% TFA、溶離液 B: アセトニトリル中0.01% TFA; グラジエント: 0−1 分 10% B、4-5 分 90% B、5.5 分 10% B; 流速: 2.0 mL/分; 温度: 30℃; UV 検出: 210 nm。
機器: DAD 検出付HP 1100; カラム: Kromasil 100 RP-18、60 mm x 2.1 mm、3.5 μm; 溶離液 A: 5 mL 過塩素酸 (70%) / L 水、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0 分 2% B、0.5 分 2% B、4.5 分 90% B、6.5 分 90% B、6.7 分 2% B、7.5 分 2% B; 流速: 0.75 mL/分; 温度: 30℃; UV 検出: 210 nm。
機器: DAD 検出付HP 1100; カラム: Kromasil 100 RP-18、60 mm x 2.1 mm、3.5 μm; 溶離液 A: 5 mL 過塩素酸 (70%) / L 水、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0 分 2% B、0.5 分 2% B、4.5 分 90% B、9 分 90% B、9.2 分 2% B、10 分 2% B; 流速: 0.75 mL/分; 温度: 30℃; UV 検出: 210 nm。
機器: HPLC Agilent 1100 Series を備えるMicromass Platform LCZ; カラム: Thermo Hypersil GOLD 3μ、20 mm x 4 mm; 溶離液 A: 1 L 水 + 0.5 mL 50% ギ酸、溶離液 B: 1 L アセトニトリル + 0.5 mL 50% ギ酸; グラジエント: 0.0 分 100% A → 0.2 分 100% A → 2.9 分 30% A → 3.1 分 10% A → 5.5 分 10% A; 温度: 50℃; 流速: 0.8 mL/分; UV 検出: 210 nm。
機器: HPLC Waters Alliance 2795 / HP 1100を備えるMicromass ZQ; カラム: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury、20 mm x 4 mm; 溶離液 A: 1 L 水 + 0.5 mL 50% ギ酸、溶離液 B: 1 L アセトニトリル + 0.5 mL 50% ギ酸; グラジエント: 0.0 分 90% A → 2.5 分 30% A → 3.0 分 5% A → 4.0 分 5% A; 流速: 2 mL/分; 温度: 50℃; UV 検出: 210 nm。
機器: Waters UPLC Acquity を備えるMicromass Quattro Premier; カラム: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ、50 mm x 1 mm; 溶離液 A: 1 L 水 + 0.5 mL 50% ギ酸、溶離液 B: 1 L アセトニトリル + 0.5 ml 50% ギ酸; グラジエント: 0.0 分 90% A → 0.1 分 90% A → 1.5 分 10% A → 2.2 分 10% A; 温度: 50℃; 流速: 0.33 mL/分; UV 検出: 210 nm。
機器: HPLC Waters Alliance 2795を備えるMicromass ZQ; カラム: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury、20 mm x 4 mm; 溶離液 A: 1 L 水 + 0.5 mL 50% ギ酸、溶離液 B: 1 L アセトニトリル + 0.5 mL 50% ギ酸; グラジエント: 0.0 分 90% A → 0.1 分 90% A → 3.0 分 5% A → 4.0 分 5% A → 4.01 分 90% A; 流速: 2 mL/分; 温度: 50℃; UV 検出: 210 nm。
機器: Micromass GCT、GC6890; カラム: Restek RTX-35、15 m x 200 μm x 0.33 μm; ヘリウムによる一定流量: 0.88 mL/分; オーブン: 70℃; 入口: 250℃; グラジエント: 70℃、30℃/分 → 310℃ (3 分間維持)。
機器: DAD 検出付Agilent 1100; カラム: Merck Chromolith Speed ROD、150 mm x 5 mm; 溶離液 A: 水中0.01% ギ酸、溶離液 B: アセトニトリル; グラジエント: 0 分 5% B、2.5 分 95% B、3 分 95% B; 流速: 5.0 mL/分; 温度: 40℃; UV 検出: 210 nm。
機器: Waters Acquity SQD UPLC System; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50 mm x 1 mm; 溶離液 A: 1 L 水 + 0.25 mL 99% ギ酸、溶離液 B: 1 L アセトニトリル + 0.25 mL 99% ギ酸; グラジエント: 0.0 分 90% A → 1.2 分 5% A → 2.0 分 5% A; 温度: 50℃; 流速: 0.40 mL/分; UV 検出: 208-400 nm。
中間体アリールボロン酸またはエステル(arylboronic acid or ester)を単離しない、臭化アリールのホウ素化(borylation) および引き続く5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン誘導体との鈴木カップリング:
GC-MS (方法 8): Rt = 5.36 分; MS (EI): m/z (%) = 270.3 (15) [M]+。
LC-MS (方法 7): Rt = 0.50 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 171.2 (100) [M-OH]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 187.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ (ppm) = 2.00 (br、1H)、4.74 (s、2H)、7.38 (d、1H)、7.43 (dd、1H)、7.53 (d、1H)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ (ppm) = 1.62 (t、3H)、2.32 (s、3H)、4.64 (d、2H)、7.23 (d、1H)、7.32 (s、1H)、7.33 (d、1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.56 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 188.0 (100) [M+H]+。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 154.0 (100) [M+H]+。
HPLC (方法 2): Rt = 2.59 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 0.28 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 189.2 (100) [M+H]+。
3-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)プロパン-1-オール
および
7-プロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
中間体 8A:
HPLC (方法 2): Rt = 2.68 分;
LC-MS (方法 4): Rt = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 193.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 191.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.80 (m、2H)、2.86 (t、J = 7.7 Hz、2H)、3.45 (m、2H)、4.49 (t、J = 5.1 Hz、1H)、6.41 (d、J = 4.2 Hz、1H)、6.69 (d、J = 4.2 Hz、1H)、7.50 (br. s、2H)、7.78 (s、1H)。
中間体 9A:
HPLC (方法 1): Rt = 3.22 分;
LC-MS (方法 4): Rt = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 177.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 175.2 (30) [M-H]-。
HPLC (方法 1): Rt = 2.96 分; HPLC (方法 2): Rt = 2.95 分;
LC-MS (方法 5): Rt = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 271.0 (100) および 273.0 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 269.0 (99) および271.0 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.75 (m、2H)、2.83 (t、J = 8.1 Hz、2H)、3.43 (m、2H)、4.50 (t、J = 5.4 Hz、1H)、6.62 (s、1H)、7.81 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 3.78 分;
LC-MS (方法 7): Rt = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 255.0 (99) および 257.2 (100) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.91 (t、J = 7.3 Hz、3H)、1.65 (m、2H)、2.79 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.31 (s、2H)、6.63 (s、1H)、7.95 (s、1H)。
HPLC (方法 2): Rt = 2.77 分;
LC-MS (方法 4): Rt = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 203.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 201.1 (100) [M-H]-。
HPLC (方法 2): Rt = 2.92 分;
LC-MS (方法 4): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 207.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 205.3 (100) [M-H]-。
HPLC (方法 1): Rt = 3.13 分;
LC-MS (方法 5): Rt = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 285.0 (98) および287.0 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 283.0 (100) および285.0 (98) [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.39-1.48 (m、2H)、1.60-1.69 (m、2H)、3.31 (t、J = 7.3 Hz、2H)、3.40 (m、2H)、4.46 (br. s、1H)、6.61 (s、1H)、7.82 (s、1H)。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 7.42 (s、1H)、8.12 (s、1H)、10.22 (s、1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.75 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 283.0 (100) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.35 (m、3H)、0.45 (m、1H)、1.28 (m、1H)、4.62 (t、1H)、5.26 (d、1H)、6.75 (s、1H)、7.84 (s、1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.66 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 327.0 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 325.1 (100) [M-H]-。
HPLC (方法 1): Rt = 2.89 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 0.38 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 291.2 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 289.4 (100) [M-H]-。
HPLC (方法 1): Rt = 4.55 分;
LC-MS (方法 5): Rt = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 369.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 367.1 (100) [M-H]-。
HPLC (方法 1): Rt = 3.14 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 0.68 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 275.3 (100) [M+H]+。
HPLC (方法 2): Rt = 3.06 分;
LC-MS (方法 4): Rt = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 231.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 229.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.86 (ddd、2H)、2.25-2.36 (m、4H)、2.59 (ddd、2H)、3.59 (m、1H)、6.45 (d、1H)、6.82 (d、1H)、7.60 (br. s、1H)、7.82 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 2.62 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 0.29 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 233.2 (100) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.30 (m、2H)、1.42 (m、2H)、1.91 (m、2H)、1.99 (m、2H)、2.97 (tt、1H)、3.45 (m、1H)、4.60 (d、1H)、6.39 (d、1H)、6.79 (d、1H)、7.53 (br. s、2H)、7.80 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 3.22 分;
LC-MS (方法 7): Rt = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 311.2 および 313.0 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 309.2 (50) および311.2 (40) [M-H]-。
HPLC (方法 2): Rt = 3.53 分;
LC-MS (方法 5): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 334.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 332.0 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.19-1.43 (m、9H)、1.72-1.88 (m、2H)、2.38-2.46 (m、1H)、3.02-3.20 (m、1H)、3.44-3.96 (m、4H)、6.58 (d、1H)、6.81 (d、1H)、7.82 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 4.03 分;
LC-MS (方法 5): Rt = 1.99 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 412.0 (90)および 414.0 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 410.0 (100) および412.0 (85) [M-H]-。
HPLC (方法 1): Rt = 3.91 分;
LC-MS (方法 7): Rt = 2.45 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 412.2 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 410.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.48 (s、9H)、1.92 (m、2H)、3.58 (m、2H)、6.90 (d、1H)、7.30 (d、1H)、8.03-8.10 (m、1H)、8.42 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 3.64 分;
LC-MS (方法 7): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 318.3 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 316.4 (100) [M-H]-。
HPLC (方法 2): Rt = 2.17 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 0.17 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 218 (100) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.75 (m、2H)、1.92 (m、1H)、2.05 (m、1H)、2.93 (m、1H)、3.06 (m、1H)、3.31 (d、1H)、3.50 (d、1H)、3.57 (m、1H)、6.78 (d、1H)、7.20 (m、1H)、8.10 (s、1H)、8.63 (m、1H)、8.82 (m、1H)、9.02 (br. s、1H)。
HPLC (方法 2): Rt = 4.01 分;
LC-MS (方法 5): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 318.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 316.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.38 (s、9H)、1.45 (m、2H)、1.72 (m、2H)、2.02 (m、2H)、2.90 (m、1H)、3.17 (m、1H)、3.85 (m、1H)、4.08 (m、1H)、6.47 (d、1H)、6.80 (d、1H)、7.58 (br. s、1H)、7.81 (s、1H)。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.27 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 396.0 (80)および397.9 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 394.0 (90) および 396.0 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.35 (s、9H)、1.40-1.44 (m、2H)、1.71 (m、1H)、1.98 (m、1H)、2.95 (m、1H)、3.20 (m、1H)、3.75 (m、1H)、4.00 (m、1H)、6.67 (s、1H)、7.86 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 4.27 分;
LC-MS (方法 5): Rt = 1.70 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 289.0 (75) および290.9 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 287.0 (75) および288.9 (100) [M-H]-。
HPLC (方法 1): Rt = 4.00 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 310.0 (90)および312 (100) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 2.71 (s、3H)、7.20 (s、1H)、8.02 (s、1H)、8.28 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 4.30 分;
LC-MS (方法 7): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 324.2 (100) および325.8 (98) [M+H]+。
HPLC (方法 1): Rt = 3.19 分;
LC-MS (方法 5): Rt = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 310.9 (95)および312.9 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 309.0 (100)および310.9 (70) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 7.17 (s、1H)、7.52 (s、1H)、8.07 (s、1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 360.3 (30) [M+H]+。
5-[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]-7-(モルホリン-4-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
LC-MS (方法 6): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 490.1 (30) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 488.3 (100) [M-H]-。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.66 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 386.1 (80) [M+H]+。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.44 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 338.2 (30) [M+H]+。
LC-MS (方法 7): Rt = 0.18 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 248.3 (30) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 246.5 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.35 (br. m、2H)、1.67 (br. m、2H)、2.07 (t、2H)、2.70 (br. m、2H)、3.38 (br. m、1H)、3.75 (s、2H)、4.51 (br、1H)、6.52 (d、1H)、6.84 (d、1H)、7.62 (br、2H)、7.82 (s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.75 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 326.0 (30) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 324.0 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.35 (br. m、2H)、1.67 (br. m、2H)、2.08 (t、2H)、2.68 (br. m、2H)、3.39 (br. m、1H)、3.74 (s、2H)、4.51 (br、1H)、6.69 (s、1H)、7.86 (s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.22 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 234.2 (20) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 223.0 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.50 (br. m、1H)、1.94 (m、1H)、2.34 (dd、1H)、2.44 (dd、1H)、2.60 (dd、1H)、2.71 (dd、1H)、3.84 (dd、2H)、4.15 (br、1H)、4.65 (d、1H)、6.52 (d、1H)、6.83 (d、1H)、7.61 (br、2H)、7.82 (s、1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.21 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 314.0 (100) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.50 (br. m、1H)、1.95 (m、1H)、2.34 (dd、1H)、2.45 (m、1H)、2.60 (m、1H)、2.70 (dd、1H)、3.84 (dd、2H)、4.15 (br、1H)、4.65 (d、1H)、6.71 (s、1H)、7.86 (s、1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.16 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 248.2 (60) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.99 (m、1H)、1.37 (br. m、1H)、1.57 (br. m、1H)、1.74 (m、2H)、1.88 (t、1H)、2.68 (br. m、1H)、2.83 (br. dd、1H)、3.41 (br. m、1H)、3.78 (dd、2H)、4.54 (d、1H)、6.52 (d、1H)、6.84 (d、1H)、7.61 (br、2H)、7.82 (s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.85 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 226.0 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 223.9 (70) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.99 (m、1H)、1.37 (m、1H)、1.57 (br. m、1H)、1.74 (m、2H)、1.89 (m、1H)、2.66 (br. m、1H)、2.81 (br. m、1H)、3.41 (br. m、1H)、3.77 (dd、2H)、4.54 (d、1H)、6.70 (s、1H)、7.86 (s、1H)。
1-({4-アミノ-5-[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}メチル)ピペリジン-3-オール
LC-MS (方法 7): Rt = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 504.1 (100) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.11 (s、6H)、0.86 (s、9H)、1.01 (m、1H)、1.40 (br. m、1H)、1.59 (br. m、1H)、1.77 (m、2H)、1.94 (m、1H)、2.72 (br. m、1H)、2.87 (br. m、1H)、3.43 (m、1H)、3.82 (dd、2H)、4.55 (d、1H)、4.74 (s、2H)、6.75 (s、1H)、7.18 (dd、2H)、7.95 (s、1H)。
rac-tert-ブチル 3-{4-アミノ-5-[3,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-ピロリジン-1-カルボキシラート
HPLC (方法 2): Rt = 4.08 分;
LC-MS (方法 7): Rt = 1.66 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 446.2 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 444.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.39 (s、9H)、2.10 (m、1H)、2.33 (m、1H)、3.37 (m、2H)、3.46 (m、1H)、3.70-3.89 (m、2H)、4.51 (s、2H)、6.80 (s、1H)、7.15 (m、2H)、8.03 (s、1H)。
rac-tert-ブチル 3-{4-アミノ-5-[3,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
HPLC (方法 3): Rt = 3.90 分;
LC-MS (方法 7): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 476.2 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 474.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.22-1.58 (m、10H)、1.80 (m、2H)、3.19 (m、1H)、3.48 (m、1H)、3.62 (m、1H)、3.74 (m、1H)、4.00 (m、1H)、4.52 (m、2H)、5.39 (t、1H)、6.78 (s、1H)、7.10 (m、2H)、7.94 (s、1H)。
HPLC (方法 2): Rt = 4.07 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 1.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 424.3 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 422.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.52-1.65 (m、2H)、1.92-2.00 (m、2H)、2.89 (br. s、2H)、3.10 (m、1H)、3.28-3.37 (m、2H)、4.06 (d、2H)、4.60 (s、2H)、6.68 (s、1H)、7.47 (s、5H)、8.02 (s、1H)。
rac-tert-ブチル 3-{4-アミノ-5-[3,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}-ピペリジン-1-カルボキシラート
HPLC (方法 3): Rt = 4.23 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 460.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 458.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.39 (s、9H)、1.48 (m、2H)、1.74 (m、2H)、2.93 (m、1H)、3.22 (m、1H)、3.85 (m、1H)、4.11 (m、1H)、4.53 (s、2H)、6.78 (s、1H)、7.12 (m、2H)、8.02 (s、1H)。
tert-ブチル (3R)-3-{4-アミノ-5-[3,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート
LC-MS (方法 6): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 460.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 458.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.39 (s、9H)、1.48 (m、2H)、1.74 (m、2H)、2.93 (m、1H)、3.22 (m、1H)、3.85 (m、1H)、4.11 (m、1H)、4.53 (s、2H)、6.78 (s、1H)、7.12 (m、2H)、8.02 (s、1H)。
tert-ブチル (3S)-3-{4-アミノ-5-[3,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート
LC-MS (方法 6): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 460.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 458.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.39 (s、9H)、1.48 (m、2H)、1.74 (m、2H)、2.93 (m、1H)、3.22 (m、1H)、3.85 (m、1H)、4.11 (m、1H)、4.53 (s、2H)、6.78 (s、1H)、7.12 (m、2H)、8.02 (s、1H)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.30 (s、12H)、2.39 (s、3H)、4.51 (m、2H)、5.01 (t、1H)、7.14 (d、1H)、7.31 (s、1H)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.17 (t、3H)、1.30 (s、12H)、2.76 (q、2H)、4.50 (m、2H)、5.03 (t、1H)、7.14 (d、1H)、7.32 (s、1H)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.30 (s、12H)、3.83 (s、3H)、4.47 (m、2H)、4.86 (t、1H)、6.97 (d、1H)、7.02 (s、1H)。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.10 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 233 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 231 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.28-1.33 (m、1H)、1.42-1.50 (m、2H)、1.58-1.63 (m、1H)、1.67-1.78 (m、4H)、2.13-2.23 (m、2H)、6.69 (d、1H)、7.20 (d、1H)、8.02 (s、1H)、8.58 (br. s、1H)、9.00 (br. s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.90 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 311 (95) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 309 (90) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.20-1.33 (m、1H)、1.42-1.52 (m、2H)、1.58-1.78 (m、5H)、2.15-2.23 (m、2H)、5.01 (br. s、2H)、6.63 (s、1H)、7.82 (s、1H)。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.81 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 425 (80) および 427 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 423 (50) および 425 (100) [M-H]-。
tert-ブチル 3-{4-アミノ-5-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]-トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート
LC-MS (方法 6): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 472 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 470 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.31-2.10 (m、13H)、2.88-2.91 (m、2H)、3.19-3.27 (m、2H)、3.87 (s、1H)、4.12 (m、1H)、4.50 (m、1H)、4.82 (t、1H)、6.68 (s、1H)、6.83 (d、1H)、6.90 (s、1H)、7.92 (s、1H)。
tert-ブチル 3-{4-アミノ-5-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルフェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート
LC-MS (方法 4): Rt = 2.03 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 456 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 454 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.31-2.11 (m、13H)、2.42 (s、3H)、2.88-2.91 (m、2H)、3.17-3.30 (m、2H)、3.80 (m、1H)、4.54 (m、1H)、4.82 (t、1H)、6.64 (s、1H)、7.04 (d、1H)、7.12 (s、1H)、7.93 (s、1H)。
tert-ブチル 3-{4-アミノ-5-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルフェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピロリジン-1-カルボキシラート
LC-MS (方法 5): Rt = 2.00 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 442 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 440 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.41 (m、9H)、2.00-2.48 (m、2H)、3.29-3.53 (m、3H)、3.71-3.90 (m、2H)、4.55 (m、2H)、4.99 (t、1H)、6.63 (s、1H)、7.06 (d、1H)、7.12 (s、1H)、7.92 (s、1H)。
rac-tert-ブチル 3-{4-アミノ-5-[3-エチル-5-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピロリジン-1-カルボキシラート
HPLC (方法 9): Rt = 1.61 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 456.4 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 454.4 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.22 (t、3H)、1.41 (s、9H)、2.1 (m、1H)、2.80 (q、2H)、3.30-3.43 (m、2H)、3.44-3.51 (m、1H)、3.78 (m、1H)、4.55 (d、2H)、5.00 (t、1H)、6.68 (s、1H)、7.09 (d、1H)、7.15 (s、1H)、7.95 (s、1H)。
rac-tert-ブチル 3-{4-アミノ-5-[3-エチル-5-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート
HPLC (方法 9): Rt = 1.71 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 470.4 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 468.4 (75) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.22 (t、3H)、1.38 (s、9H)、1.50 (m、1H)、1.65-1.90 (m、2H)、2.06 (m、1H)、2.80 (q、2H)、2.98 (m、1H)、3.20-3.43 (m、2H)、3.8 (m、1H)、4.08 (m、1H)、4.55 (d、2H)、5.02 (t、1H)、6.65 (s、1H)、7.07 (d、1H)、7.13 (s、1H)、7.93 (s、1H)。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 369.3 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 367.3 (75) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.41 (m、3H)、0.49 (m、1H)、1.37 (m、1H)、3.81 (s、3H)、4.68 (d、1H)、6.92 (s、1H)、7.13 (dd、1H)、7.22 (d、1H)、7.77 (d、1H)、8.05 (s、1H)。
HPLC (方法 10): Rt = 0.83 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 0.57 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 175.1 (100) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 2.15 (s、3H)、5.22 (m、1H)、6.30 (m、1H)、6.73 (d、1H)、6.91 (d、1H)、7.69 (m、1H)、7.91 (s、1H)。
HPLC (方法 10): Rt = 0.81 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 0.56 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 177.0 (100) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.27 (d、6H)、3.36 (m、1H)、6.41 (d、1H)、6.80 (d、1H)、7.48-7.59 (m、2H)、7.80 (s、1H)。
HPLC (方法 9): Rt = 1.35 分。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 257.0 (100) [M+H]+。
LC-MS (方法 5): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 259.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 257.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.41 (d、3H)、5.16 (m、1H)、5.30 (m、1H)、6.70 (s、1H)、7.85 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 3.47 分; HPLC (方法 2): Rt = 3.78 分;
LC-MS (方法 4): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 283.2 (100) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.97 (t、J = 7.4 Hz、3H)、1.71 (m、2H)、3.31 (s、2H)、4.52 (s、2H)、6.54 (s、1H)、7.42 (s、4H)、7.89 (s、1H)。
HPLC (方法 2): Rt = 3.94 分;
LC-MS (方法 7): Rt = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 319.3 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 317.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.95 (t、3H)、1.71 (m、2H)、4.52 (m、2H)、5.26 (t、1H)、6.64 (s、1H)、7.10 (m、2H)、7.91 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 2.91 分; HPLC (方法 2): Rt = 3.14 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 0.60 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 299.3 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 297.4 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.84 (m、2H)、2.95 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.50 (m、2H)、4.58 (s、2H)、6.67 (s、1H)、7.41 (s、4H)、8.03 (s、1H)。
HPLC (方法 2): Rt = 3.28 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 0.68 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 313.3 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 311.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.48-1.51 (m、2H)、1.67-1.70 (m、2H)、2.91 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.42 (t、J = 6.4 Hz、2H)、4.58 (s、2H)、6.67 (s、1H)、7.42 (s、4H)、8.03 (s、1H)。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 347.3 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 345.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.39 (m、3H)、0.48 (m、1H)、1.35 (m、1H)、4.54 (d、2H)、4.67 (m、1H)、5.26 (m、2H)、6.80 (s、1H)、7.14 (m、2H)、7.92 (s、1H)。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 391.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 389.0 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.24 (br. d、1H)、1.36 (m、2H)、1.68 (br. d、1H)、2.03 (m、1H)、2.60 (t、2H)、3.82 (m、2H)、4.54 (s、2H)、4.95 (br. d、1H)、5.28 (br、1H)、5.33 (br、1H)、6.73 (s、1H)、7.14 (m、2H)、7.93 (s、1H)。
HPLC (方法 2): Rt = 3.37 分;
LC-MS (方法 7): Rt = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 375.3 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 373.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.32 (m、2H)、1.50 (m、2H)、1.98 (m、2H)、2.04 (m、2H)、3.04 (tt、1H)、3.47 (m、1H)、4.51 (m、2H)、4.61 (d、1H)、5.26 (t、1H)、6.60 (s、1H)、7.12 (m、2H)、7.91 (s、1H)。
HPLC (方法 2): Rt = 2.96 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 0.34 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 346.1 (20) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 344.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.94 (m、1H)、2.22 (m、1H)、2.94 (m、1H)、3.00-3.16 (m、2H)、3.40 (m、2H)、3.72 (m、1H)、4.51 (s、2H)、5.22 (br. s、1H)、6.71 (s、1H)、7.11 (m、2H)、7.92 (s、1H)。
HPLC (方法 2): Rt = 2.94 分;
LC-MS (方法 4): Rt = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 358.1 (100) [M-H2O+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 374.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.48 (m、1H)、1.89 (m、2H)、2.40-2.69 (m、2H)、2.92 (d、1H)、3.02 (d、1H)、3.40 (m、1H)、4.52 (m、2H)、5.26 (t、1H)、5.45 (s、1H)、6.72 (s、1H)、7.13 (m、2H)、7.94 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 3.37 分; HPLC (方法 2): Rt = 2.90 分;
LC-MS (方法 4): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 324.1 (75) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 322.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.79-1.95 (m、2H)、2.16-2.23 (m、2H)、3.05-3.19 (m、2H)、3.37-3.52 (m、3H)、4.56 (s、2H)、5.49 (s、2H)、6.66 (s、1H)、7.43 (s、4H)、8.03 (s、1H)、8.39-8.50 (m、1H)、8.65-8.69 (m、1H)。
HPLC (方法 2): Rt = 3.10 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 0.55 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 360.2 (20) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 358.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.67 (m、2H)、1.83 (m、1H)、2.75 (m、1H)、2.86 (m、1H)、3.20 (d、1H)、3.41 (m、2H)、4.53 (m、2H)、5.29 (t、1H)、6.70 (s、1H)、7.11 (m、1H)、7.94 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 3.85 分; HPLC (方法 2): Rt = 3.60 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 338.2 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 336.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 2.73 (s、3H)、4.58 (s、2H)、7.17 (s、1H)、7.45 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.50 (d、J = 8.3 Hz、2H)、8.09 (s、1H)、8.33 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 3.79 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 374.0 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 372.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 2.72 (s、3H)、4.53 (s、2H)、7.18-7.27 (m、2H)、8.11 (s、1H)、8.33 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 3.73 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 352.2 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 350.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.36 (t、J = 7.6 Hz、3H)、3.06 (q、J = 7.6 Hz、2H)、4.58 (s、2H)、7.19 (s、1H)、7.46 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.52 (d、J = 8.0 Hz、2H)、8.12 (s、1H)、8.36 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 4.04 分;
LC-MS (方法 6): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 388.0 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 386.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.38 (t、3H)、3.06 (q、2H)、4.55 (s、2H)、7.20-7.31 (m、3H)、8.16 (s、1H)、8.38 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 3.03 分;
LC-MS (方法 5): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 339.1 (30) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 337.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 4.58 (m、2H)、5.75 (m、1H)、6.93 (s、1H)、7.05 (m、2H)、7.43 (m、4H)、7.55 (s、1H)、8.08 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 2.85 分;
LC-MS (方法 4): Rt = 0.93 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 339.1 (30) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 337.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 2.38 (br. s、4H)、2.63 (m、4H)、3.80 (s、2H)、4.55 (s、2H)、5.26 (br. s、1H)、6.60 (s、1H)、7.39 (s、4H)、7.90 (s、1H)。
HPLC (方法 1): Rt = 3.21 分;
LC-MS (方法 4): Rt = 0.93 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 340 (1) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 338.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 2.47 (m、4H)、3.31 (s、4H)、3.53 (t、2H)、3.82 (s、1H)、4.56 (d、2H)、5.22 (t、1H)、6.63 (s、1H)、7.42 (s、4H)、7.90 (s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 376.0 (80) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 374.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 2.45 (br. m、4H)、3.56 (t、4H)、3.82 (s、2H)、4.54 (d、2H)、5.27 (t、1H)、6.75 (s、1H)、7.16 (m、2H)、7.95 (s、1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 358.1 (20) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 356.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 2.46 (br. m、4H)、3.56 (t、4H)、3.83 (s、2H)、4.60 (d、2H)、5.32 (t、1H)、6.70 (s、1H)、7.27 (dd、2H)、7.55 (t、1H)、7.94 (s、1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.53 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 374.1 (80) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 372.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 2.46 (br. m、4H)、3.56 (t、4H)、3.83 (s、2H)、4.61 (d、2H)、5.45 (t、1H)、6.70 (s、1H)、7.44 (dd、1H)、7.49 (d、1H)、7.63 (t、1H)、7.94 (s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 354.3 (10) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 372.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 2.30 (s、3H)、2.45 (br. m、4H)、3.56 (t、4H)、3.83 (s、2H)、4.54 (d、2H)、5.13 (t、1H)、6.63 (s、1H)、7.26 (s、1H)、7.26 (d、1H)、7.45 (d、1H)、7.91 (s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.78 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 341 (10) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 339.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 2.46 (br. m、4H)、3.56 (t、4H)、3.84 (s、2H)、4.62 (d、2H)、5.46 (t、1H)、6.73 (s、1H)、7.54 (d、1H)、7.86 (dd、1H)、7.95 (d、1H)、8.56 (s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 390.1 (60) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 388.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.36 (br. m、2H)、1.68 (br. m、2H)、2.12 (br. m、2H)、2.75 (br. m、2H)、3.41 (br. m、1H)、3.79 (s、2H)、4.51 (d、1H)、4.54 (d、2H)、5.27 (t、1H)、6.72 (s、1H)、7.15 (m、2H)、7.94 (s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 376.1 (20) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.54 (m、1H)、1.98 (m、1H)、2.43 (br. d、1H)、2.69 (m、1H)、2.79 (dd、1H)、3.93 (dd、2H)、4.18 (br、1H)、4.53 (d、2H)、4.69 (d、1H)、5.27 (t、1H)、6.75 (s、1H)、7.16 (m、2H)、7.95 (s、1H)。
LC-MS (方法 7): Rt = 0.33 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 390.3 (100) [M+H]+。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.02 (br. m、1H)、1.40 (br. m、1H)、1.60 (br. m、1H)、1.77 (br. m、2H)、1.95 (br. m、1H)、2.73 (br. m、1H)、2.88 (br. m、1H)、3.43 (br. m、1H)、3.83 (br. m、2H)、4.54 (br. d、3H)、5.27 (t、1H)、6.74 (s、1H)、7.15 (m、2H)、7.95 (s、1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 385 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 383 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.24 (t、3H)、1.28-1.38 (m、2H)、1.46-1.54 (m、2H)、1.94-1.97 (m、2H)、2.01-2.05 (m、2H)、2.82 (q、2H)、3.03 (m、1H)、3.47 (m、1H)、4.53 (m、2H)、4.61 (d、1H)、5.02 (t、1H)、6.58 (s、1H)、7.08 (d、1H)、7.15 (s、1H)、7.90 (s、1H)。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 387 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 385 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.24-1.33 (m、2H)、1.42-1.53 (m、2H)、1.90-1.93 (m、2H)、2.00-2.04 (m、2H)、3.04 (m、1H)、3.46 (m、1H)、3.82 (s、3H)、4.48 (m、2H)、4.60 (d、1H)、4.83 (t、1H)、6.60 (s、1H)、6.85 (d、1H)、6.90 (s、1H)、7.91 (s、1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 0.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 372 (10) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 370 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.50-2.08 (m、4H)、2.94 (m、2H)、3.17-3.30 (m、3H)、3.85 (s、3H)、4.51 (m、2H)、4.82 (t、1H)、6.60 (s、1H)、6.84 (d、1H)、6.89 (s、1H)、7.90 (s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.10 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 356 (40) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 354 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.44-2.08 (m、4H)、2.42 (s、3H)、2.94 (m、2H)、3.17-3.27 (m、3H)、4.53 (m、2H)、4.98 (t、1H)、6.54 (s、1H)、7.06 (d、1H)、7.11 (s、1H)、7.90 (s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 342 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 340 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.80-2.21 (m、2H)、2.43 (s、3H)、2.78-2.81 (m、1H)、2.85-3.02 (m、2H)、3.22-3.27 (m、1H)、3.63 (m、1H)、4.55 (br. s、2H)、4.98 (t、1H)、6.63 (s、1H)、7.06 (d、1H)、7.11 (s、1H)、7.90 (s、1H)。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 375 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 373 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ (ppm) = 1.20-1.33 (m、1H)、1.42-1.51 (m、2H)、1.60-1.82 (m、5H)、2.17-2.28 (m、2H)、4.51 (s、2H)、6.76 (s、1H)、7.17 (m、2H)、8.02 (s、1H)。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 389 (25) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 387 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 4.24 (s、2H)、4.53 (m、2H)、5.30 (t、1H)、7.18-7.23 (m、3H)、8.11 (s、1H)、8.40 (s、1H)。
HPLC (方法 9): Rt = 0.70 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 0.42 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 346.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 344.0 (100) [M-H]-。
HPLC (方法 9): Rt = 0.71 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 0.42 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 346.1 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 344.0 (100) [M-H]-。
HPLC (方法 9): Rt = 0.81 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 0.55 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 356.3 (50) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 354.2 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.23 (t、3H)、1.84-2.24 (m、1H)、2.81 (q、2H)、2.80-2.99 (m、1H)、3.00-3.72 (m、1H)、4.56 (d、2H)、5.00 (t、1H)、6.68 (s、1H)、7.09 (d、1H)、7.14 (m、2H)、7.92 (s、1H)。
HPLC (方法 9): Rt = 0.81 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 0.58 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 370.3 (50) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 368.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.22 (t、3H)、1.51-1.72 (m、2H)、2.00-2.10 (m、1H)、2.51-2.65 (m、2H)、2.81 (q、2H)、2.95-3.03 (m、1H)、3.20-3.27 (m、1H)、4.56 (d、2H)、5.00 (t、1H)、6.60 (s、1H)、7.07 (d、1H)、7.14 (m、2H)、7.91 (s、1H)。
HPLC (方法 9): Rt = 1.13 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 0.78 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 357.3 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 355.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.39 (m、3H)、0.48 (m、1H)、1.23 (t、3H)、1.35 (m、1H)、2.81 (q、2H)、4.56 (d、2H)、4.68 (m、1H)、5.01 (m、1H)、5.21 (m、1H)、6.76 (s、1H)、7.09 (d、1H)、7.14 (s、1H)、7.90 (s、1H)。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.62 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 341.2 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 339.1 (100) [M-H]-。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 341.2 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 339.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.40 (m、3H)、0.48 (m、1H)、1.36 (m、1H)、3.83 (s、3H)、4.54 (d、2H)、4.68 (m、1H)、5.07 (t、1H)、5.25 (d、1H)、6.74 (s、1H)、7.00 (s、1H)、7.03 (d、1H)、7.47 (d、1H)、7.89 (s、1H)。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 341.2 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 339.1 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 0.40 (m、3H)、0.48 (m、1H)、1.36 (m、1H)、3.83 (s、3H)、4.54 (d、2H)、4.68 (m、1H)、5.07 (t、1H)、5.25 (d、1H)、6.74 (s、1H)、7.00 (s、1H)、7.03 (d、1H)、7.47 (d、1H)、7.89 (s、1H)。
HPLC (方法 9): Rt = 1.35 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 319.0 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 317.0 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.30 (d、6H)、3.42 (m、1H)、4.54 (s、2H)、5.26 (s、1H)、6.65 (s、1H)、7.14 (m、2H)、7.94 (s、1H)。
LC-MS (方法 5): Rt = 0.89 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 321.3 (100) [M+H]+、MS (ESIneg): m/z (%) = 319.3 (100) [M-H]-。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ (ppm) = 1.47 (d、3H)、4.54 (m、2H)、5.16-5.39 (m、2H)、6.74 (s、1H)、6.88 (m、1H)、7.14 (m、2H)、7.94 (s、1H)。
略語および頭字語:
ATCC:アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション
ATP:アデノシン三リン酸
Bq:ベクレル
BrdU:5-ブロモ-2-デオキシウリジン
BSA:ウシ血清アルブミン
CHO:チャイニーズハムスター卵巣
cpm:分あたりカウント
Ct:サイクル閾値
DMEM/F12:ダルベッコ変法イーグル培地 / ハムF12培地 (1:1)
DMSO:ジメチルスルホキシド
DNA:デオキシリボ核酸
DTT:ジチオスレイトール
EDTA:エチレンジアミン-テトラ酢酸
ENGS MV:微小血管内皮細胞培地
FAM:カルボキシフルオセインサクシニミジルエステル
FCS:ウシ胎仔血清
hBMP9:ヒト骨形態形成因子 9
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸
HMVEC:ヒト微小血管内皮細胞
HPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース
HTRF:ホモジニアス時間分解蛍光
HUVEC:ヒト血管内皮細胞
[I]:阻害剤濃度
IC50: 50% 阻害効果を示す濃度
LDH:乳酸デヒドロゲナーゼ
mRNA:メッセンジャーリボ核酸
NADH:ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
Nonidet P40:4-エチルフェノキシ-ポリ(エチレングリコール)エーテル (n = 11)
PBS:リン酸緩衝食塩水
PE:ポリエチレン
PEG:ポリエチレングリコール
PK:ピルビン酸キナーゼ
p.o.:経口
qPCR:定量的ポリメラーゼ連鎖反応
RNA:リボ核酸
RTL バッファー:RNeasy 溶解バッファー
SEQ ID NO:配列番号
SFM:無血清培地
TAMRA:カルボキシテトラメチルローダミン
Tris:2-アミノ-2-ヒドロキシメチルプロパン-1,3-ジオール
Triton X-100:4-tert-オクチルフェノキシ-ポリ(エチレングリコール)エーテル (n = 10)
試験原理:
DMSOに希釈された被験化合物を、対応するアッセイバッファー中にて好適な基質/補助基質 (ここでは: ビオチン化 α-カゼインおよび33P-ATP)と混合する。目的の酵素 (ここでは: ALK1 キナーゼ) の添加により酵素反応を開始させる。放射標識の基質への酵素-触媒組み込みをシンチレーションにより測定する。組み込まれた放射標識を、ビオチン化基質のストレプトアビジン-被覆マイクロタイタープレート(フラッシュプレート(flashplate))への特異的結合および同時の洗浄工程により遊離放射標識から分離する。シンチレーションシグナル強度 (分あたりカウント、cpm) は酵素活性に比例する。酵素阻害の結果、シグナル強度が低下する。被験化合物のIC50 値を、cpm-対-[I]プロットにより決定する。
反応バッファーは、50 mM Tris pH 8.0 (Sigma)、1 mM MnCl2 (Sigma)、0.01% Nonidet P40 (Fluka)、0.5 x 完全(Complete) EDTA-非含有(free)プロテアーゼ阻害剤(Roche;セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼの阻害(ただし、メタロ-プロテアーゼは阻害しない)のためのいくつかのプロテアーゼ阻害剤の混合物を含有する; 1 錠は50 ml 細胞抽出物のために十分なプロテアーゼ阻害剤を含有する; このアッセイに用いられる濃度は100 ml中の1 錠に対応する)を含有する。
1.)ストップ溶液: ダルベッコ(Dulbecco's) PBS (PAA、Pasching、Austria)、25 mM EDTA (Sigma)、25μM ATP (Roche)、0.05% Triton X-100 (Sigma);
2.)飽和バッファー: ダルベッコ(Dulbecco's) PBS (PAA、Pasching、Austria)、100 μM ATP (Roche)、0.2% Triton X-100 (Sigma);
3.)洗浄バッファー: ダルベッコ(Dulbecco's) PBS (PAA、Pasching、Austria)。
ALK1 (Invitrogen、Paisley、United Kingdom) ストック溶液 (35.7 ng/μl) が4 ng/μlに希釈される; 反応における終濃度は1 ng/μlである。
脱リン酸化 α-カゼイン (Sigma)を製造業者のプロトコール (Pierce、Bonn、Germany)にしたがってビオチン化する結果、61.6 μMのストック溶液が得られる。簡単に説明すると、EZ-Link(登録商標)Sulfo-NHS-Biotin 試薬 (スルホサクシニミジル-6-(ビオチンアミド)ヘキサノエート(hexanoate); Pierce、Bonn、Germany)を等モル濃度にてα-カゼインに添加し、氷上で2時間インキュベートする。その後、ビオチン試薬を透析 (2 x 2 時間および一晩)により除去する。
ストック溶液 (9.25 MBq/25 μlの 33P-ATP; Perkin Elmer、Rodgau、Germany) を希釈して651.2 Bq/μlとする。これは162.8 Bq/μlの終濃度に対応する。
化合物を100% DMSO (10 mM ストック溶液)に溶解し、希釈して 2 mMとする。さらなる希釈を段階的に行って、DMSO中 1:3.16とする。
9 μlの体積の基質溶液を、384 ウェルマイクロタイタープレート (Greiner Bio-One、Solingen、Germany)の各ウェルに提供する。1 μlの化合物溶液および5 μlの放射性 ATP 溶液を添加する。酵素反応を、5 μlの酵素溶液の添加により開始させる。混合物を60 分間室温でインキュベートし、次いで10 μlのストップ溶液の添加により停止させる。384 ウェルマイクロタイターフラッシュプレート(flashplate) (Perkin Elmer、Rodgau、Germany)をウェル当たり50 μlの飽和バッファーで少なくとも 60 分間飽和させる。引き続き、20 μlの体積を捨て、20 μlの停止させたALK1 反応混合物により置換する。ビオチン化基質のフラッシュプレート(flashplate)への結合を室温で一晩インキュベーションして行う。結合した基質を非結合成分から洗浄工程の繰り返し (ウェル当たり3 x 50 μl 洗浄バッファー)により分離する。最終的に、50 μlの洗浄バッファーを添加し、シンチレーションシグナル (cpm)を好適なカウンター (Perkin Elmer、Rodgau、Germany)において測定する。
ALK1 (Invitrogen、Carlsbad、CA、USA) キナーゼ活性を、96-ウェル PerkinElmer FlashPlates(商標) (Boston、MA、USA)中でγ-33P-ATP およびカゼイン (Sigma、St. Louis、MO、USA)を基質として用いて放射測定アッセイにてProQinase GmbH (Freiburg、Germany)で測定した。化合物を1 x 10-4 M から3 x 10-9 Mの範囲の10の濃度にて全体積50 μlで終DMSO 濃度各1%にて試験した。アッセイ成分を以下の順に混合した:
-20 μl アッセイバッファー (70 mM HEPES-NaOH、pH 7.5、3 mM MgCl2、3 mM MnCl2、2 μM オルトバナジウム酸ナトリウム、1.2 mM DTT);
-5 μl γ-33P-ATP (水中1.0 μM、ウェル当たりおよそ6 x 105 cpm);
-5 μl 被験化合物溶液 (10% DMSO中);
-10 μl 基質 (200 μg/ml、1.0 μg/50 μl 終濃度) / 酵素 (4 μg/ml、20 ng/50 μl = 5.5 nM 終濃度) 溶液 (1:1 混合物)。
残余活性 (%) =100 x [(tca-ba)/(fa-ba)]
ALK1 受容体の BMP9による活性化は、Smad1/5 シグナル伝達経路を誘導し、標的遺伝子である Smad6、Smad7 およびId-1の発現を増強する。Smad7-mRNAのBMP9-刺激内皮細胞における誘導を、ALK1 キナーゼ 阻害剤の細胞有効性をモニターするために決定した。
Ct (サイクル閾値) 値をΔΔCt 方法 (デルタ-デルタ Ct)によりPCR 産物量曲線のターニング・ポイントから計算した:
ΔCt = CthSmad7 CtL32; 相対的発現 = 2(15-ΔCt)。
ALK1 阻害剤のインビトロ効力を細胞に基づくアッセイにて試験した。骨形成タンパク質 9 (BMP9)はヒト血管内皮細胞(HUVEC) におけるSmad7 mRNA 発現をALK1の活性化を介して誘導する。
この研究の目的は、一日一回の被験化合物の全身投与 (i.p.)の結果、レーザー-誘導性脈絡膜血管新生のラットモデルにおいて血管漏出および/または脈絡叢新血管形成の低下がもたらされるか否かを決定することであった。
この研究の目的は、1日2回の被験化合物の局所的投与 (点眼薬)の結果、レーザー-誘導性脈絡膜血管新生のラットモデルにおいて血管漏出および/または脈絡叢新血管形成の低下がもたらされるか否かを決定することであった。
本発明による医薬組成物は以下のように例証することができる:
本発明の所望の化合物の5 mg/mL 溶液を、無菌の、注射用水を用いて作ることができ、pH を必要であれば調整する。溶液を 1−2 mg/mLに無菌 5% ブドウ糖(dextrose)により投与のために希釈し、静脈内(i.v.)注入として約 60 分間かけて投与する。
無菌調製物を、以下を用いて調製することができる: (i) 凍結乾燥粉末としての100-1000 mgの本発明の所望の化合物、(ii) 32-327 mg/mLのクエン酸ナトリウム、および(iii) 300-3000 mg デキストラン 40。製剤を、無菌の、注射用生理食塩水または5% ブドウ糖(dextrose) で10 から 20 mg/mLの濃度に再構成し、これをさらに生理食塩水または5% ブドウ糖(dextrose) で0.2 から 0.4 mg/mLに希釈し、静脈内(i.v.) ボーラスとして、または15-60 分間かけて静脈内(i.v.)注入により投与する。
以下の溶液または懸濁液を筋肉内注射のために調製することができる:
50 mg/mLの、所望の本発明の水-不溶性化合物; 5 mg/mL カルボキシメチルセルロースナトリウム; 4 mg/mL Tween 80; 9 mg/mL 塩化ナトリウム; 9 mg/mL ベンジルアルコール。
多数の単位カプセルを、標準的2ピース硬ゼラチンカプセルに各100 mgの所望の本発明の粉末状化合物、150 mgのラクトース、50 mgのセルロースおよび 6 mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製する。
本発明の所望の化合物の、食用油(digestible oil)、例えば、ダイズ油、綿実油またはオリーブ油中の混合物を、容積型ポンプにより溶融ゼラチンに注入して100 mgの有効成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成させることによって調製する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。所望の本発明の化合物を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して、水-混和性 医薬ミックス(medicine mix)を調製することができる。
多数の錠剤を、用量単位が、100 mgの 所望の本発明の化合物、0.2 mgのコロイド状二酸化ケイ素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの結晶セルロース(microcrystalline cellulose)、11 mgのでんぷん、および 98.8 mgのラクトースとなるように常套の手順により調製する。適当な水性および非-水性コーティングを適用して、おいしさを増し、上品さ(elegance)および安定性を改善し、あるいは吸収を遅延させてもよい。
無菌製剤を100 mgの本発明の所望の化合物を凍結乾燥粉末として5 mL の無菌生理食塩水中に再構成して調製することができる。保存料として、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、硝酸フェニル水銀などを約 0.001重量% から1重量%の範囲にて用いてもよい。
Claims (7)
- 式(I):
[式中:
Aは、NまたはC-R2、ここで、
R2は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R1は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシを表し、
そして、
Zは、そのそれぞれが、ヒドロキシにより置換されていてもよい、(C1-C4)-アルキルまた
は(C3-C6)-シクロアルキルを表し、
あるいは、
Zは、下記式:
ここで、 *は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
そして、
R3は、水素またはヒドロキシを表し、
ただし、 R3 がヒドロキシである場合、このヒドロキシは、環窒素原子に隣接して存在する環炭素原子に結合しておらず、
あるいは、
Zは、下記式:
ここで、*は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
そして、
R4は、水素、メチル、エチル、アミノまたはアミノメチルを表し、
あるいは、
Zは、下記式:
ここで、* は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
R5は、(C3-C6)-シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒド
ロピラニルを表し、
R6は、水素またはヒドロキシを表し、
R7は、水素またはヒドロキシを表し、
ただし、R7 がヒドロキシである場合、このヒドロキシは、環窒素原子に隣接して存在する環炭素原子に結合しておらず、
そして、
Yは、O、NHまたはNCH3である]
の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - Aは、C-R2であり、ここで、
R2は、水素またはフルオロを表し、
R1は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシを表し、
そして、
Zは、そのそれぞれが、ヒドロキシにより置換されていてもよい、n-プロピル、n-ブチル
またはシクロヘキシルを表し、
あるいは、
Zは、下記式:
ここで、* は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
あるいは、
Zは、下記式:
ここで、* は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
そして、
R4は、メチル、エチル、アミノまたはアミノメチルを表し、
あるいは、
Zは、下記式:
ここで、* は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
R5は、シクロプロピルまたはテトラヒドロピラン-4-イルを表し、
R6は、ヒドロキシを表し、
そして、
Yは、Oである、
請求項 1の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物および/または溶媒和
物。 - Aは、C-R2であり、ここで、
R2は、水素またはフルオロを表し、
R1は、水素、フルオロ、メチル、エチルまたはメトキシを表し、
そして、
Zは、4-ヒドロキシブチルまたは4-ヒドロキシシクロヘキシルを表し、
あるいは、
Zは、下記式:
ここで、*は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
あるいは、
Zは、下記式:
ここで、*は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
そして、
R4は、メチル、エチル、アミノまたはアミノメチルを表し、
あるいは、
Zは、下記式:
ここで、* は、ピロロトリアジン部分との結合点を示し、
そして、
R5は、シクロプロピルを表す、
請求項 1または2の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物および/また
は溶媒和物。 - 請求項1〜 3のいずれかに規定する式(I)の化合物を調製する方法であって、式(II)のブ
ロモピロロトリアジン:
[式中、Zは請求項 1〜 3のいずれかに示される意味を有する]、
が、
[A]式(III)のアリールボロン酸またはエステルと、好適なパラジウム触媒および塩基の存
在下で結合されて、
[式中、AおよびR1は請求項 1〜 3のいずれかに示される意味を有し、
そして、
R8は、水素または(C1-C4)-アルキルを表し、あるいは両方のR8残基が一緒に結合して−(C
H2)2−、-C(CH3)2-C(CH3)2-、-(CH2)3- または −CH2−C(CH3)2−CH2-架橋を形成する]、
式(I)の標的化合物が得られるか、
[式中、A、ZおよびR1 は請求項 1〜 3のいずれかに示される意味を有する]
あるいは、
[B]まず、式(IV)の対応するボロン酸またはエステル誘導体:
[式中、Zは、請求項 1〜 3のいずれかに示される意味を有し、
そして、
R9は、水素または(C1-C4)-アルキルを表し、あるいは両方のR9残基が一緒に結合して、−
(CH2)2−、-C(CH3)2-C(CH3)2-、-(CH2)3- または−CH2−C(CH3)2−CH2-架橋を形成する]
、
へと変換され、次いで、式(V)の臭化アリール:
[式中、AおよびR1 は、請求項 1〜 3のいずれかに示される意味を有する]、
と、好適なパラジウム触媒および塩基の存在下で結合されてまた、式(I)の標的化合物が
得られる、
[式中、A、ZおよびR1 は、請求項 1〜 3のいずれかに示される意味を有する]、
ことを特徴とし、
所望により、適切な場合には、以下の工程を行ってもよい、方法: (i)式(I)の化合物を
それらのそれぞれのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーへと分離する工程、
および/または (ii)式(I)の化合物をそれらのそれぞれの水和物、溶媒和物、塩および/ま
たは塩の水和物または溶媒和物へと、対応する溶媒および/または酸による処理により変
換する工程。 - 請求項1〜 3のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物および/また
は溶媒和物、および一以上の医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。 - 一以上のさらなる治療薬をさらに含む、請求項 5の医薬組成物。
- 加齢黄斑変性 (AMD)、脈絡膜血管新生 (CNV)、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫
(DME)の治療または予防のための請求項 5または6の医薬組成物。
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