JP5948597B2 - 純粋なエルロチニブ - Google Patents
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Description
(a)4−クロロ−6,7−ビス−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン;
(b)3−エチニルアニリン;
(c)メタノール、エタノール及びそれらの混合物から選択される反応溶媒;及び
(d)それらの反応生成物及び不純物
からなる。
(a)4−クロロ−6,7−ビス−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン;
(b)3−エチニルアニリン;
(c)メタノール;及び
(d)それらの反応生成物及び不純物
からなる。
(a)メタノール及び/又はエタノールと、
(b)任意選択で水と、
からなる溶媒中でエルロチニブの塩を塩基と反応させるステップを含む方法を提供する。
(a)有機反応溶媒中で4−クロロ−6,7−ビス−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(2)と3−エチニルアニリン(3)とを縮合して粗エルロチニブ塩酸塩(1)を得るステップ
(b)粗エルロチニブ塩酸塩(1)を塩基(例えば炭酸ナトリウム)で処理して粗エルロチニブ塩基(4)を得るステップ
(c)粗エルロチニブ塩基(4)を1−ブタノールから結晶化させて純粋なエルロチニブ塩基(4)を得るステップ
(d)精製エルロチニブ塩基(4)を1−ペンタノール中、水性HClで結晶化させてA型エルロチニブ塩酸塩を得るステップ
(i)エルロチニブ塩基を1−ペンタノールに添加する。
(ii)水性HClを添加する。
(iii)混合物を攪拌する。
(iv)得られた固体を単離する
4−クロロ−6,7−ビス−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(50g、0.1598mol)をメタノール(900ml、18倍体積)に添加し、混合物を35〜40℃に加熱して均一懸濁液を得た。3−エチニルアニリン(20.6g、0.1758mol)をメタノール100ml(2倍体積)と混合して、4−クロロ−6,7−ビス−(2−メトキシエトキシ)キナゾリンの均一懸濁液に、35〜40℃で15分間かけて滴下した。反応混合物の温度を60〜65℃に緩やかに上昇させて、2〜3時間保持した。反応物をTLC及びHPLCによりモニタリングした。反応混合物中の4−クロロ−6,7−ビス−(2−メトキシエトキシ)−キナゾリン含量が3%を超えていない場合には、反応混合物を25〜30℃に冷却して、粗エルロチニブ塩酸塩をろ過により単離した。ろ過ケークをメタノール100ml(2倍体積)で洗浄して吸引乾燥した。
モル収率:100%
HPLC純度:>99%
粗エルロチニブ塩基60gを、25〜30℃で攪拌中の1−ブタノール480ml(8倍体積)に添加した。混合物を80〜85℃に加熱して透明溶液を得、80〜90℃で1時間保持した。溶液を25〜30℃に緩やかに冷却して、生成物をろ過により単離して、1−ブタノール120ml(2倍体積)で洗浄した。湿潤ケークを再度、1−ブタノール360ml(6倍体積)に添加し、混合物を80〜90℃に加熱して、透明溶液を得た。活性炭2.7g(ノリットB(Norit B))を透明溶液に添加して、80〜85℃で1時間保持した。反応混合物を80〜85℃のセライト(Celite)(登録商標)ベッドでろ過して、セライト(登録商標)ベッドを高温1−ブタノール1倍体積で洗浄した。ひとまとめにした母液を25〜30℃に緩やかに冷却して、1時間攪拌した。生成物をろ過により単離して、1−ブタノール120ml(2倍体積)で洗浄した。精製されたエルロチニブ塩基を減圧下(160mmHg)65〜75℃で8時間乾燥させて、35gを白色粉末として得た。
モル収率:58.3%
HPLC純度:99.9%
エルロチニブ塩基115g(0.292mol)を25〜30℃の1−ペンタノール2300ml(20倍体積)に添加した。混合物を5〜10℃に冷却し、30分間攪拌して懸濁液を得た。35%(w/w)の濃度の水性塩酸57.5gを5〜10℃で滴下して、混合物を1時間攪拌した。生成物をろ過により単離して、1−ペンタノール230ml(2倍体積)で洗浄した。生成物を0〜60℃で減圧下(50mmHg)乾燥させて、エルロチニブ塩酸塩多形A 113gを白色固体として得た。
モル収率:90%
HPLC純度:99.85%
攪拌装置、サーモメーターポケット及び還流冷却器を具備した2.0リットル四ツ口丸底フラスコにおいて、1−ペンタノール420ml(エルロチニブ塩基に対して16.8倍体積)及びN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス−(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリナミン(エルロチニブ塩基)25g(0.0635mol)を、攪拌しながら25〜30℃で充填した。その後、反応混合物を20〜25℃に冷却して懸濁液を得た。1−ペンタノール−HCl溶液(HCl気体を1−ペンタノールに16〜18%(w/w)のアッセイ濃度までスクラビングすることにより調製)30mlを、20〜25℃で15分間かけて滴下した。反応混合物をさらに1時間攪拌した。生成物をろ過により単離して、1−ペンタノール25mlで洗浄し、50〜55℃で減圧下(50mmHg)乾燥させてエルロチニブ塩酸塩多形A 25gを得た(乾燥による損失:0.5%未満)。
モル収率:91.5%
HPLC純度:>99.8%
Claims (15)
- エルロチニブ塩基又はその塩の調製方法であって、
該方法は、反応溶媒中で4−クロロ−6,7−ビス−(2−メトキシエトキシ)キナゾリンと3−エチニルアニリンとを反応させるステップを含み、
反応溶媒は、メタノール、エタノール、又はそれらの混合物から選択され、
反応混合物は外部の酸又は塩基を含有せず、
該方法は、メタノール及び/又はエタノールを含む溶媒中でエルロチニブの塩を塩基で処理してエルロチニブ塩基を得るステップをさらに含む、
方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
(a)反応溶媒はメタノールである、及び/又は
(b)エルロチニブの塩を塩基で処理してエルロチニブ塩基を得るステップが実施される溶媒は水をさらに含む、
方法。 - エルロチニブ塩基又はその塩の調製方法であって、
該方法は、反応溶媒中で4−クロロ−6,7−ビス−(2−メトキシエトキシ)キナゾリンと3−エチニルアニリンとを反応させるステップを含み、
反応溶媒はメタノールであり、
反応混合物は外部の酸又は塩基を含有しない、
方法。 - 請求項3に記載の方法であって、
エルロチニブの塩を塩基で処理してエルロチニブ塩基を得るステップをさらに含む方法。 - 請求項1、2又は4に記載の方法であって、
エルロチニブの塩を塩基で処理してエルロチニブ塩基を得るステップにおいて、
(a)塩基は炭酸塩又は重炭酸塩である、及び/又は
(b)エルロチニブの塩は塩酸塩である、
方法。 - 請求項1、2、4又は5に記載の方法であって、
エルロチニブの塩を塩基で処理してエルロチニブ塩基を得るステップは、
(a)メタノール及び/又はエタノールと、
(b)任意選択で水と、
からなる溶媒中で実施される、
方法。 - 請求項6に記載の方法であって、
エルロチニブの塩を塩基で処理してエルロチニブ塩基を得るステップは水とメタノールとの混合物中で実施される、方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法であって、
反応混合物は加熱され、
任意選択で、
(a)反応混合物は反応溶媒の還流温度前後で加熱される、又は
(b)反応混合物は35〜40℃で加熱される、又は
(c)反応混合物は、第一の期間に35〜40℃の第一の温度に加熱され、その後、第二の期間に反応溶媒の還流温度前後に加熱される、
方法。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法であって、
エルロチニブ塩酸塩の調製方法である方法。 - エルロチニブ塩基の調製方法であって、
(a)メタノール及び/又はエタノールと、
(b)任意選択で水と、
からなる溶媒中でエルロチニブの塩を塩基と反応させるステップを含む方法。 - 請求項10に記載の方法であって、
(a)塩基は炭酸塩又は重炭酸塩である、及び/又は
(b)エルロチニブの塩は塩酸塩である、及び/又は
(c)溶媒は水及びメタノールからなる、
方法。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法であって、
エルロチニブ塩基は単離され、
任意選択で、単離されたエルロチニブ塩基は、
(a)さらに精製される、又は
(b)溶媒からの結晶化によりさらに精製される、又は
(c)溶媒からの結晶化によりさらに精製され、溶媒は直鎖、分岐鎖又は環状C1〜C6アルコールである、又は
(d)溶媒からの結晶化によりさらに精製され、溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、1−ブタノール、又はそれらの混合物から選択される、又は
(e)溶媒からの結晶化によりさらに精製され、溶媒は1−ブタノールである、又は
(f)溶媒からの結晶化によりさらに精製され、溶媒は1−ブタノールであり、粗エルロチニブ塩基は、任意選択で活性炭を共存させて、65〜100℃又は80〜90℃で1−ブタノールに溶解される、
方法。 - 請求項12に記載の方法であって、
単離されたエルロチニブ塩基は、任意選択でさらに精製され、該エルロチニブ塩基は、溶媒中での水性HCl又は非水性HClとの反応によりエルロチニブ塩酸塩に変換され、
任意選択で、溶媒は、
(a)直鎖、分岐鎖又は環状C1〜C6アルコールである、又は
(b)メタノール、エタノール、プロパノール、1−ブタノール、1−ペンタノール、又はそれらの混合物から選択される、又は
(c)1−ペンタノールである、
方法。 - 請求項9又は13に記載の方法であって、
エルロチニブ塩酸塩は溶媒からの結晶化によりさらに精製され、
任意選択で、溶媒は、
(a)直鎖、分岐鎖又は環状C1〜C6アルコールである、又は
(b)メタノール、エタノール、プロパノール、1−ブタノール、1−ペンタノール、又はそれらの混合物から選択される、又は
(c)1−ペンタノールである、
方法。 - 請求項9、13又は14に記載の方法であって、
エルロチニブ塩酸塩はA型多形として単離され、
任意選択で、単離されたA型多形は、
(a)3%(w/w)未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩、又は
(b)2%(w/w)未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩、又は
(c)1%(w/w)未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩、又は
(d)0.5%(w/w)未満のB型又は他の多形形態のエルロチニブ塩酸塩
を含む、
方法。
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