JP5944986B2 - プロテアソーム阻害剤、ならびにそれらの調製、精製、および使用のためのプロセス - Google Patents
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- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
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Description
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 米国特許第6,083,903号明細書
(特許文献2) 国際公開第2009/020448号
(非特許文献)
(非特許文献1) Kuppermann et.al.(Cancer Res.(March 2010)70:1970−1980).
(非特許文献2) Kupperman et al."Evaluation of the Preclinical Models of Human Cancer Research",70(5),1970−1980 CODEN:CNREA8;ISSN:008−5472,2010,XP002682750,February 2010 Pages 1972−1973;Supplementary data
(非特許文献3) KUPPERMAN,ERIK ET AL:"Evaluation of the Proteasome Inhibitor MLN9708 in Preclinical Models of Human Cancer",CANCER RESEARCH,70(5),1970−1980 CODEN:CNREA8;ISSN:0008−5472,2010,XP002682750,pages 1972−73;supplementary data
(b)この化合物1を医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程とを有する。
(c)この溶液から式Iの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
(d)式Iの単離されたボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
「単離」は、混合物から構成成分(例えば化合物)を分離することを指す。
それぞれの場合においてR49は、独立に、1〜13個のR179で選択的に置換されたC1−6アルキル、1〜11個のR179で選択的に置換されたC2−6アルケニル、1〜9個のR179で選択的に置換されたC2−6アルキニル、1〜11個のR179で選択的に置換されたC6−11アリール、1〜19個のR179で選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、1〜21個のR179で選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、1〜32個のR179で選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、1〜28個のR179で選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、1〜40個のR179で選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、1〜15個のR179で選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、1〜27個のR179で選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−CN、−C(=O)R170、−C(=O)OR170、−C(=O)NR172R173、−C(=O)C(=O)R170、−C(=NR175)R170、−C(=NR175)NR172R173、−C(=NOH)NR172R173、−C(=NOR176)R170、−C(=NNR172R173)R170、−C(=NNR174C(=O)R171)R170、−C(=NNR174C(=O)OR171)R170、−C(=S)NR172R173、−NC、−NO2、−NR172R173、−NR174NR172R173、−N=NR174、=NR170、=NOR170、−NR174OR176、−NR174C(=O)R170、−NR174C(=O)C(=O)R170、−NR174C(=O)OR171、−NR174C(=O)C(=O)OR171、−NR174C(=O)NR172R173、−NR174C(=O)NR174C(=O)R170、−NR174C(=O)NR174C(=O)OR170、−NR174C(=NR175)NR172R173、−NR174C(=O)C(=O)NR172R173、−NR174C(=S)R170、−NR174C(=S)OR170、−NR174C(=S)NR172R173、−NR174S(=O)2R171、−NR174S(=O)2NR172R173、−NR174P(=O)R178R178、−NR174P(=O)(NR172R173)(NR172R173)、−NR174P(=O)(OR170)(OR170)、−NR174P(=O)(SR170)(SR170)、−OR170、=O、−OCN、−OC(=O)R170、−OC(=O)NR172R173、−OC(=O)OR170、−OC(=NR175)NR172R173、−OS(=O)R170、−OS(=O)2R170、−OS(=O)2OR170、−OS(=O)2NR172R173、−OP(=O)R178R178、−OP(=O)(NR172R173)(NR172R173)、−OP(=O)(OR170)(OR170)、−OP(=O)(SR170)(SR170)、−SCN、=S、−S(=O)nR170、−S(=O)2OR170、−SO3R177、−S(=O)2NR172R173,−S(=O)NR172R173、−SP(=O)R178R178、−SP(=O)(NR172R173)(NR172R173)、−SP(=O)(OR170)(OR170)、−SP(=O)(SR170)(SR170)、−P(=O)R178R178、−P(=O)(NR172R173)(NR172R173)、−P(=O)(OR170)(OR170)、および−P(=O)(SR170)(SR170)から選択され;
R100、R101、R104、R105、R106、R107、R170、R171、R174、R175、R176およびR177は、それぞれの場合において、独立に、H、1〜13個のR189で選択的に置換されたC1−6アルキル、1〜11個のR189で選択的に置換されたC2−6アルケニル、1〜9個のR189で選択的に置換されたC2−6アルキニル、1〜11個のR189で選択的に置換されたC6−11アリール、1〜19個のR189で選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、1〜21個のR189で選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、1〜32個のR189で選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、1〜28個のR189で選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、1〜40個のR189で選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、1〜15個のR189で選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および1〜27個のR189で選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され;
R108およびR178は、それぞれの場合において、独立に、1〜13個のR189で選択的に置換されたC1−6アルキル、1〜11個のR189で選択的に置換されたC2−6アルケニル、1〜9個のR189で選択的に置換されたC2−6アルキニル、1〜11個のR189で選択的に置換されたC6−11アリール、1〜19個のR189で選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、1〜21個のR189で選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、1〜32個のR189で選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、1〜28個のR189で選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、1〜40個のR189で選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、1〜15個のR189で選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および1〜27個のR189で選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され;
R102、R103、R172およびR173は、それぞれの場合において、独立に、H、1〜13個のR199で選択的に置換されたC1−6アルキル、1〜11個のR199で選択的に置換されたC2−6アルケニル、1〜9個のR199で選択的に置換されたC2−6アルキニル、1〜11個のR199で選択的に置換されたC6−11アリール、1〜19個のR199で選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、1〜21個のR199で選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、1〜32個のR199で選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、1〜28個のR199で選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、1〜40個のR199で選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、1〜15個のR199で選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および1〜27個のR199で選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択される。
R179、R189、R199およびR209は、それぞれの場合において、独立に、1〜13個のR219で選択的に置換されたC1−6アルキル、1〜11個のR219で選択的に置換されたC2−6アルケニル、1〜9個のR219で選択的に置換されたC2−6アルキニル、1〜11個のR219で選択的に置換されたC6−11アリール、1〜19個のR219で選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、1〜21個のR219で選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、1〜32個のR219で選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、1〜28個のR219で選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、1〜40個のR219で選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、1〜15個のR219で選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、1〜27個のR219で選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−CN、−C(=O)R210、−C(=O)OR210、−C(=O)NR212R213、−C(=O)C(=O)R210、−C(=NR215)R210、−C(=NR215)NR212R213、−C(=NOH)NR212R213、−C(=NOR216)R210、−C(=NNR212R213)R210、−C(=NNR214C(=O)R211)R210、−C(=NNR214C(=O)OR211)R210、−C(=S)NR212R213、−NC、−NO2、−NR212R213、−NR214NR212R213、−N=NR214、=NR210、=NOR210、−NR214OR216、−NR214C(=O)R210、−NR214C(=O)C(=O)R210、−NR214C(=O)OR211、−NR214C(=O)C(=O)OR211、−NR214C(=O)NR212R213、−NR214C(=O)NR214C(=O)R210、−NR214C(=O)NR214C(=O)OR210、−NR214C(=NR215)NR212R213、−NR214C(=O)C(=O)NR212R213、−NR214C(=S)R210、−NR214C(=S)OR210、−NR214C(=S)NR212R213、−NR214S(=O)2R211、−NR214S(=O)2NR212R213、−NR214P(=O)R218R218、−NR214P(=O)(NR212R213)(NR212R213)、−NR214P(=O)(OR210)(OR210)、−NR214P(=O)(SR210)(SR210)、−OR210、=O、−OCN、−OC(=O)R210、−OC(=O)NR212R213、−OC(=O)OR210、−OC(=NR215)NR212R213、−OS(=O)R210、−OS(=O)2R210、−OS(=O)2OR210、−OS(=O)2NR212R213、−OP(=O)R218R218、−OP(=O)(NR212R213)(NR212R213)、−OP(=O)(OR210)(OR210)、−OP(=O)(SR210)(SR210)、−SCN、=S、−S(=O)nR210、−S(=O)2OR210、−SO3R217、−S(=O)2NR212R213、−S(=O)NR212R213、−SP(=O)R218R218、−SP(=O)(NR212R213)(NR212R213)、−SP(=O)(OR210)(OR210)、−SP(=O)(SR210)(SR210)、−P(=O)R218R218、−P(=O)(NR212R213)(NR212R213)、−P(=O)(OR210)(OR210)、および−P(=O)(SR210)(SR210)から選択され;
R210、R211、R214、R215、R216およびR217は、それぞれの場合において、独立に、H、1〜13個のR229で選択的に置換されたC1−6アルキル、1〜11個のR229で選択的に置換されたC2−6アルケニル、1〜9個のR229で選択的に置換されたC2−6アルキニル、1〜11個のR229で選択的に置換されたC6−11アリール、1〜19個のR229で選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、1〜21個のR229で選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、1〜32個のR229で選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、1〜28個のR229で選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、1〜40個のR229で選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、1〜15個のR229で選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および1〜27個のR229で選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され;
R218は、それぞれの場合において、独立に、1〜13個のR229で選択的に置換されたC1−6アルキル、1〜11個のR229で選択的に置換されたC2−6アルケニル、1〜9個のR229で選択的に置換されたC2−6アルキニル、1〜11個のR229で選択的に置換されたC6−11アリール、1〜19個のR229で選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、1〜21個のR229で選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、1〜32個のR229で選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、1〜28個のR229で選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、1〜40個のR229で選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、1〜15個のR229で選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および1〜27個のR229で選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され;
R212およびR213は、それぞれの場合において、独立に、H、1〜13個のR239で選択的に置換されたC1−6アルキル、1〜11個のR239で選択的に置換されたC2−6アルケニル、1〜9個のR239で選択的に置換されたC2−6アルキニル、1〜11個のR239で選択的に置換されたC6−11アリール、1〜19個のR239で選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、1〜21個のR239で選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、1〜32個のR239で選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、1〜28個のR239で選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、1〜40個のR239で選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、1〜15個のR239で選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および1〜27個のR239で選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され;
またはいずれかのR212およびR213は、それらが結合した窒素原子と共に、1〜28個のR249で選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキルまたは1〜15個のR249で選択的に置換された5〜15員のヘテロアリールを形成してもよく;
R219、R229、R239およびR249は、それぞれの場合において、独立に、1〜13個のハロゲンで選択的に置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−11アリール、C7−16アリールアルキル、C3−11シクロアルキル、C4−17シクロアルキルアルキル、3〜15員のヘテロシクロアルキル、4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜15員のヘテロアリール、6〜21員のヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−CN、−C(=O)R250、−C(=O)OR250、−C(=O)NR250R250、−C(=O)C(=O)R250、−C(=NR250)R250、−C(=NR250)NR250R250、−C(=NOH)NR250R250、−C(=NOR250)R250、−C(=NNR250R250)R250、−C(=NNR250C(=O)R250)R250、−C(=NNR250C(=O)OR250)R250、−C(=S)NR250R250、−NC、−NO2、−NR250R250、−NR250NR250R250、−N=NR250、=NR250、=NOR250、−NR250OR250、−NR250C(=O)R250、−NR250C(=O)C(=O)R250、−NR250C(=O)OR250、−NR250C(=O)C(=O)OR250、−NR250C(=O)NR250R250、−NR250C(=O)NR250C(=O)R250、−NR250C(=O)NR250C(=O)OR250、−NR250C(=NR250)NR250R250、−NR250C(=O)C(=O)NR250R250、−NR250C(=S)R250、−NR250C(=S)OR250、−NR250C(=S)NR250R250、−NR250S(=O)2R250、−NR250S(=O)2NR250R250、−NR250P(=O)R251R251、−NR250P(=O)(NR250R250)(NR250R250)、−NR250P(=O)(OR250)(OR250)、−NR250P(=O)(SR250)(SR250)、−OR250、=O、−OCN、−OC(=O)R250、−OC(=O)NR250R250、−OC(=O)OR250、−OC(=NR250)NR250R250、−OS(=O)R250、−OS(=O)2R250、−OS(=O)2OR250、−OS(=O)2NR250R250、−OP(=O)R251R251、−OP(=O)(NR250R250)(NR250R250)、−OP(=O)(OR250)(OR250)、−OP(=O)(SR250)(SR250)、−SCN、=S、−S(=O)nR250、−S(=O)2OR250、−SO3R250、−S(=O)2NR250R250,−S(=O)NR250R250、−SP(=O)R251R251、−SP(=O)(NR250R250)(NR250R250)、−SP(=O)(OR250)(OR250)、−SP(=O)(SR250)(SR250)、−P(=O)R251R251、−P(=O)(NR250R250)(NR250R250)、−P(=O)(OR250)(OR250)、およびP(=O)(SR250)(SR250)から選択され;
R250は、それぞれの場合において、独立に、H、C1−6アルキルおよびC1−6−ハロアルキルから選択され;
R251は、それぞれの場合において、独立に、C1−6アルキルおよびC1−6−ハロアルキルから選択され;および
nは、それぞれの場合において、独立に0、1および2から選択される。化合物および化学性基が置換されてもよいさらなる原子および基の例としては、これに限定されるものではないが、1〜5個のR49で選択的に置換されたC1−6アルキル、1〜5個のR49で選択的に置換されたC2−6アルケニル、1〜5個のR49で選択的に置換されたC2−6アルキニル、1〜5個のR49で選択的に置換されたC6−11アリール、1〜5個のR49で選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、1〜5個のR49で選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、1〜5個のR49で選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、1〜5個のR49で選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、1〜5個のR49で選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、1〜5個のR49で選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、1〜5個のR49で選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−CN、−C(=O)R100、−C(=O)OR100、−C(=O)NR102R103、−NC、−NO2、−NR102R103、−NR104OR106、−NR104C(=O)R100、−NR104C(=O)OR101、−NR104C(=O)NR102R103、−NR104S(=O)2R101、−NR104S(=O)2NR102R103、−OR100、=O、−OC(=O)R100、−OC(=O)NR102R103、−S(=O)nR100、または−S(=O)2NR102R103を含み;ここで
R49は、それぞれの場合において、独立にC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−11アリール、C7−16アリールアルキル、C3−11シクロアルキル、C4−17シクロアルキルアルキル、3〜15員のヘテロシクロアルキル、4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜15員のヘテロアリール、6〜21員のヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−CN、−C(=O)R170、−C(=O)OR170、−C(=O)NR172R173、−NC、−NO2、−NR172R173、−NR174C(=O)R170、−NR174C(=O)OR171、−NR174C(=O)NR172R173、−NR174S(=O)2R171、−NR174S(=O)2NR172R173、−OR170、=O、−OC(=O)R170、−OC(=O)NR172R173、−SCN、=S、−S(=O)nR170、および−S(=O)2NR172R173から選択され;
R100、R101、R102、R103、R104、R106、R170、R171、R172、R173、およびR174は、それぞれの場合において、独立にH、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され;
またはいずれかのR102およびR103、またはR172およびR173は、それらが結合した窒素原子と共に、3〜15員のヘテロシクロアルキルまたは5〜15員のヘテロアリールを形成してもよい;および
nは、それぞれの場合において、独立に0、1および2から選択される。化合物または化学性基が置換されてもよい原子および基のさらなる例としては、これに限定されるものではないが、1〜5個のR49で選択的に置換されたC1−6アルキル、1〜5個のR49で選択的に置換されたC6−11アリール、1〜5個のR49で選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、1〜5個のR49で選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、1〜5個のR49で選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、ハロゲン、−CN、−C(=O)R100、−C(=O)OR100、−C(=O)NR102R103、−NO2、−NR102R103、−NR104C(=O)R100、−NR104C(=O)OR101、−NR104C(=O)NR102R103、−NR104S(=O)2R101、−NR104S(=O)2NR102R103、−OR100、=O、−OC(=O)R100、−OC(=O)NR102R103、−S(=O)nR100、または−S(=O)2NR102R103を含み;ここで
R49は、それぞれの場合において、独立にC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C6−11アリール、C7−16アリールアルキル、C3−11シクロアルキル、3〜15員のヘテロシクロアルキル、5〜15員のヘテロアリール、ハロゲン、−CN、−C(=O)R170、−C(=O)OR170、−C(=O)NR172R173、−NO2、−NR172R173、−NR174C(=O)R170、−NR174C(=O)OR171、−NR174C(=O)NR172R173、−NR174S(=O)2R171、−NR174S(=O)2NR172R173、−OR170、=O、−OC(=O)R170、−OC(=O)NR172R173、−S(=O)nR170、および−S(=O)2NR172R173から選択され;
R100、R101、R102、R103、R104、R170、R171、R172、R173、およびR174は、それぞれの場合において、独立に、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され;
またはいずれかのR102およびR103、またはR172およびR173は、それらが結合した窒素原子と共に、3〜6員のヘテロシクロアルキルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成してもよい;および
nは、それぞれの場合において、独立に0、1および2から選択される。化合物または化学性基が置換されてもよい原子および基のさらなる例としては、これに限定されるものではないが、1〜5個のR49で選択的に置換されたC1−6アルキル、ハロゲン、−CN、−C(=O)R100、−C(=O)OR100、−C(=O)NR102R103、−NO2、−NR102R103、−OR100、=O、−OC(=O)R100、−OC(=O)NR102R103、−S(=O)nR100、または−S(=O)2NR102R103を含み;ここで
R49は、それぞれの場合において、独立にC6−11アリール、5〜15員のヘテロアリール、ハロゲン、−CN、−C(=O)R170、−C(=O)OR170、−C(=O)NR172R173、−NO2、−NR172R173、−OR170、=O、−OC(=O)R170、−OC(=O)NR172R173、−S(=O)nR170、および−S(=O)2NR172R173から選択され;
R100、R102、R103、R170、R172、およびR173は、それぞれの場合において、独立にH、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され;
またはいずれかのR102およびR103、またはR172およびR173は、それらが結合した窒素原子と共に、3〜6員のヘテロシクロアルキルまたは5〜10員のヘテロアリールを形成してもよい;および
nは、それぞれの場合において、独立に0、1および2から選択される。化合物または化学性基が置換されてもよい原子および基のさらなる例としては、これに限定されるものではないが、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C7−15アリールアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシを含む。
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vのボロン酸エステルではない場合、
(c)式Iのボロン酸エステルを式Vのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程とを有する。
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成し;および
XはOHまたは脱離基である、前記形成する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vのボロン酸エステルではない場合、
(c)式Iのボロン酸エステルを式Vのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程とを有する。
こうした実施形態において、式IIIaの保護されたアミンは、式IIIのアミンを形成するために脱保護される。脱保護は、いずれかの好適な方法、例えば式IIIaのアミンと、酸、例えば塩酸を反応させ、式IIIaのアミンの対応する酸の塩を形成することによって達成されてもよい。酸の塩は、選択的に塩基との中和によって式IIIのアミンに転化される。中和は、本発明のプロセスにおいてカップリング工程(a)の間でインサイチュで行われてもよい。好適なアミン保護基は、当業者に周知である(例えばGross and Mienhoffer,eds.,The peptides,Vol.3,Academic Press,New York,1981,pp.3−88;Greenand Wuts,Protective groups inorganic Synthesis,3rdedition,John Wiley and Sons,Inc.,New York,1999を参照のこと)。シリル保護基は、インサイチュで、式IIIのアミンを得るために特に好適である。Gは、式(R)3Si−のシリル保護基であってもよく、ここで各Rは、独立に、アルキル、アリールアルキル、およびアリールから選択され、ここでこのアリールアルキルのアリールおよび/またはアリール部分は選択的に置換される。各Gは、トリメチルシリル保護基((CH3)3Si−)であってもよい。式IIIまたは式IIIaのアミンは、米国特許第7,576,206号明細書および米国特許出願第2005/0240047号に開示される方法を含んでいずれかの好適な方法によって調製されてもよい。本発明に使用するための式IIIの好ましいアミンは、(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチルアミンである。本発明に使用するための式IIIaの好ましいアミンは、N,N−ビス(トリメチルシリル)−(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチルアミンである。(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチルアミンは、本発明のカップリング工程(a)においてインサイチュで、N,N−ビス(トリメチルシリル)−(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチルアミンから形成されてもよい。
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成し;および
XはOHまたは脱離基である、前記形成する工程と、
(b)式VIのアミドが式Iのボロン酸エステルではない場合、式VIのアミドを式Iのボロン酸エステルに転化する工程と、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
(b)式VIのアミドが式Iのボロン酸エステルではない場合、式VIのアミドを式Iのボロン酸エステルに転化する工程と、
式Iのボロン酸エステルのキラル純度は、式Vcのボロン酸エステルのキラル純度を超えるものである。
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vのボロン酸エステルではない場合、式IVのアミドを式Vのボロン酸エステルに転化する工程であって、
R1およびR2は、独立に、選択的に置換されたC1−6アルキル、選択的に置換されたC6−10アリール、選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vのボロン酸エステルではない場合、式IVのアミドを式Vのボロン酸エステルに転化する工程であって、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
(b)式VIのアミドが式Iのボロン酸エステルではない場合、式VIのアミドを式Iのボロン酸エステルに転化する工程であって、
(c)式Iの前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
(d)式Iのボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
(b)式Iの前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
(c)式Iのボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
R1およびR2は、独立に、選択的に置換されたC1−6アルキル、選択的に置換されたC6−10アリール、選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
(b)式VIのアミドが式Iのボロン酸エステルではない場合、式VIのアミドを式Iのボロン酸エステルに転化する工程であって、
(c)式Iの前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
(d)式Iのボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
(b)式Iのボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
(b)式Iのボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成し、
このプロセスは、
(a)式VIのアミドが式Iのボロン酸エステルではない場合、式VIのアミドを式Iのボロン酸エステルに転化する工程であって、
(b)式Iの前記ボロン酸エステルを溶液から結晶化する工程と、
(c)溶液から式Iの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
(d)式Iの単離されたボロン酸エステルが式VIのアミドではない場合、式Iの単離されたボロン酸エステルを、初期純度より高い純度を有する式VIのアミドに戻す工程とを有する。
本発明はさらに、式IXおよびXのボロン酸エステルを提供する。
本発明はさらに、本発明の化合物(すなわち高い化学純度およびキラル純度を有する化合物1、式IXのボロン酸エステル、および式Xのボロン酸エステルから選択される化合物)、および医薬的に許容できる賦形剤を有する医薬組成物を提供する。1つの実施形態において、医薬組成物は、疾患または障害を処置するために治療上有効な量で本発明の化合物を含有する。1つの実施形態において、疾患または障害は、多発性骨髄腫である。1つの実施形態において、疾患または障害は狼瘡である。
(b)この化合物1を医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程とを有する。
本発明はさらに、被験体の疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法は被験体に本発明の化合物(すなわち高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物1、式IXのボロン酸エステル、および式Xのボロン酸エステルから選択される化合物)を投与する工程を有する。1つの実施形態において、疾患または障害は、多発性骨髄腫である。1つの実施形態において、疾患または障害は狼瘡である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物1である。1つの実施形態において、本発明の化合物は、式IXのボロン酸エステルである。1つの実施形態において、本発明の化合物は、式Xのボロン酸エステルである。
(b)この化合物1を医薬的に許容できる賦形剤と合わせて、医薬組成物を形成する工程と、
(c)医薬組成物を被験体に投与する工程とを有する。
本発明の好ましい実施形態は、以下に列挙されるものが挙げられる。
R1およびR2は、独立に、選択的に置換されたC1−6アルキル、選択的に置換されたC6−10アリール、選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vのボロン酸エステルではない場合、式IVのアミドを式Vaのボロン酸エステルに転化する工程と、
R1およびR2は、独立に、選択的に置換されたC1−6アルキル、選択的に置換されたC6−10アリール、選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vbのボロン酸エステルではない場合、式IVのアミドを式Vbのボロン酸エステルに転化する工程と、
(c)溶液から式Xの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
(d)式Xの単離されたボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
(c)溶液から式IXの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
(d)式IXの単離されたボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
(ii)水と、
(iii)増量剤と
を任意の順序で混合する工程と、
(b)混合物を凍結乾燥する工程とを有する。
(b)この化合物1を医薬的に許容できる賦形剤と合わせる工程とを有する。
(b)式Iのボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
(b)この化合物1を増量剤と合わせる工程とを有する。
(b)式Iのボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
(b)式Iのボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vaのボロン酸エステルではない場合、式IVのアミドを式Vaのボロン酸エステルに転化する工程と、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vbのボロン酸エステルではない場合、式IVのアミドを式Vbのボロン酸エステルに転化する工程と、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vのボロン酸エステルではない場合、式IVのアミドを式Vのボロン酸エステルに転化する工程と、
R1およびR2は、独立に、選択的に置換されたC1−6アルキル、選択的に置換されたC6−10アリール、選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vのボロン酸エステルではない場合、式IVのアミドを式Vのボロン酸エステルに転化する工程と、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vのボロン酸エステルではない場合、式IVのアミドを式Vのボロン酸エステルに転化する工程と、
R1およびR2は、独立に、選択的に置換されたC1−6アルキル、選択的に置換されたC6−10アリール、選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
(b)式IVのアミドが式Vのボロン酸エステルではない場合、式IVのアミドを式Vのボロン酸エステルに転化する工程であって、
(b)式Iのボロン酸エステルを化合物1に転化する工程とを有する。
(c)溶液から式Xの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
(d)式Xの単離されたボロン酸エステルを転化して式VIのアミドに戻す工程とを有する。
実施形態66.式VIのアミドを精製するプロセスであって、
(c)溶液から式IXの結晶化されたボロン酸エステルを単離する工程と、
(d)式IXの単離されたボロン酸エステルを転化して式VIのアミドに戻す工程とを有する。
実施形態67.式IXのボロン酸エステル。
R1およびR2は、独立に、選択的に置換されたC1−6アルキル、選択的に置換されたC6−10アリール、選択的に置換されたC7−16アリールアルキル、選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、選択的に置換されたC4−17シクロアルキルアルキル、選択的に置換された3〜15員のヘテロシクロアルキル、選択的に置換された4〜21員のヘテロシクロアルキルアルキル、選択的に置換された5〜15員のヘテロアリール、および選択的に置換された6〜21員のヘテロアリールアルキルから選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記形成する工程と、
(b)式VIのアミドが式Iのボロン酸エステルではない場合、式VIのアミドを式Iのボロン酸エステルに転化する工程と、
またはR1およびR2は、それらが結合したホウ素および酸素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される0〜2個の追加のヘテロ原子を有する、選択的に置換された5〜10員の炭素含有環を形成するものである、前記調製する工程と、
(b)式VIのアミドが式Iのボロン酸エステルではない場合、式VIのアミドを式Iのボロン酸エステルに転化する工程と、
化合物1は、US2009/0325903に示されるプロセスを用いて非結晶性固体として得られる。化合物1は、モノマーおよびトリマー無水物N,N’,N’’−ボロキシン−2,4,6−トリイルトリス{{(1R)−3−メチルブタン−1,1−ジイル]イミノ(2−オキソエタン−2,1−ジイル)]}トリス(2,5−ジクロロベンズアミド)の混合物として得られる(1H NMR分析)。化合物1は、冷凍庫中で貯蔵される場合に安定であるが、周囲条件下では貯蔵安定性でない。
化合物1(4−(R,S)−(カルボキシメチル)−2−((R)−1−(2−(2,5−ジクロロベンズアミド)アセトアミド)−3−メチルブチル)−6−オキソ−1,3,2−ジオキサボリナン−4−カルボン酸)のクエン酸エステルは、US2009/0325903に記載されるプロセスを用いて結晶性固体(形態1または形態2)として得られる。化合物1のクエン酸エステルは、冷凍庫中で貯蔵される場合に安定である。
撹拌棒、熱電対および窒素入口を備えた100mLの3ツ口丸底フラスコに、6.0g(16.6mmol)の化合物1(98.5A%純度)および60mLのエチルアセテートを充填し、次いで室温で5分間撹拌し、固体を溶解させる。ジエタノールアミン(1.68g,16.0mmol)を充填し、添加が2/3のみ完了したときに固体が形成し始める。白色スラリーは、2時間室温にて撹拌し、次いで固体を真空濾過によって回収し、50mLのエチルアセテートで洗浄し、40℃で真空オーブンにて一晩乾燥させる。所望の生成物の量子収率は、99.7A%のHPLC純度を有する結晶性固体として得られる。周囲室内温度および湿度(ドラフト後方においてバイアル瓶中)にて約1年間貯蔵した後、HPLC純度は99.9A%であった。1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ8.8(t,1H,J=5.88Hz),7.55(s,2H),7.52(s,1H),6.99(d,1H,J=8.36Hz),6.57(s,b,1H),3.85(dq,1H,J=16.1,5.92Hz),3.69(m,2H),3.57(m,1H),3.14(m,1H),2.99(m,2H),2.75(m,1H),2.69(m,1H),1.59(m,1H),1.31(m,1H),1.22(m,1H),0.824(d,3H,J=6.64Hz),0.797(D,3h,J=6.48Hz)
化合物1のジエタノールアミンエステル(すなわち式Xのボロン酸エステル)は、図1に示されるようなx線粉末回折(XRPD)パターンを有する結晶性固体である。代表的なピークを表1に与える。
撹拌棒、熱電対および窒素入口を備えた25mLの3ツ口丸底フラスコに、1.5g(4.15mmol)の化合物1(98.17A%純度)および15mLのエチルアセテートを充填し、次いで室温で5分間撹拌し、固体を溶解させる。ジエタノールアミン(0.44g,4.15mmol)を充填し、添加が2/3のみ完了したときに固体が形成し始める。白色スラリーは、2時間室温にて撹拌し、次いで固体を真空濾過によって回収し、50mLのエチルアセテートで洗浄し、40℃で真空オーブンにて一晩乾燥させる。合計1.79g(4.16mmol,100%)の所望の生成物は、HPLC純度99.2A%で得られる。XRPDおよびNMRは、実施例1で調製されるサンプルと一致する。
撹拌棒および窒素入口を備えた15mLの1ツ口丸底フラスコに、0.5g(1.39mmol)の化合物1(98.5A%純度)および5mLのエチルアセテートを充填し、次いで室温で5分間撹拌し、固体を溶解させる。ジイソプロパノールアミン(185mg,1.39mmol)を充填し、室温で撹拌する。白色沈殿物を、真空濾過によって回収し、5mLのエチルアセテートで洗浄し、窒素下、フィルタ上で一晩乾燥させ、410mg(0.895mmol,64%)の所望の生成物をHPLC純度99.4A%で得る。周囲室内温度および湿度(ドラフト後方においてバイアル瓶中)にて約1年間貯蔵した後、HPLC純度は99.8A%であった。1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ8.8(m,1H),7.54(t,2H,J=1.08Hz),7.52(s,1H),7.2(m,0.25H),6.8(m,0.75H),6.7(m,0.75H),6.5(m,0.25H),3.9(m,b,4H),2.9(m,b,2H),2.5(m,b,2H),2.0(m,1H),1.6(m,1H),1.3(m,1H),1.2(m,1H),1.1(d,3H,J=6.04Hz),1.0(d,3H,J=5.92Hz),0.82(d,3H,J=6.6Hz),0.79(d,3H,J=6.6Hz)。
撹拌棒および窒素入口を備えた15mLの1ツ口丸底フラスコに、0.5g(1.39mmol)の化合物1(98.5A%純度)および5mLのエチルアセテートを充填し、次いで室温で5分間撹拌し、固体を溶解させる。N−メチルジエタノールアミン(166mg,1.39mmol)を充填し、室温で一晩撹拌する。白色沈殿物を、真空濾過によって回収し、5mLのエチルアセテートで洗浄し、窒素下、フィルタ上で一晩乾燥させ、410mg(0.92mmol,66%)の所望の生成物をHPLC純度97.9A%で得る。周囲室内温度および湿度(ドラフト後方においてバイアル瓶中)にて約1年間貯蔵した後、HPLC純度は99.6A%であった。1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ8.95(t,1H,J=5.96Hz),7.56(s,2H),7.49(s,1H),6.5(d,1H,J=9.88Hz),3.77(d,2H,J=6.08Hz),3.72(m,3H),3.62(m,1H),3.2(m,3H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.59(s,3H),1.51(m1H),1.23(dq,2H,J=8.92,4.28Hz),0.835(d,3H,J=6.48Hz),0.803(d,3H,J=6.68Hz)。
化合物1のN−メチルジエタノールアミンエステルは、図3に示されるようなx線粉末回折(XRPD)パターンを有する結晶性固体である。代表的なピークを表3に与える。
撹拌棒、熱電対、ディーンスタークトラップ、冷却器、窒素出口、加熱マントルおよびコントローラを備えた250mLの3ツ口丸底フラスコに、1.0g(2.77mmol)の化合物1(97.9A%純度)、50mLのトルエン、10mLのDMSOおよび0.42g(2.77mmol)のN−メチルイミノ二酢酸を充填する。反応を還流加熱し、ディーンスタークトラップを介して水を除去しながら18時間撹拌する。室温まで冷却後、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン(50mL)とDI水(50mL)とに分ける。層を分離後、有機相を水(2X50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮し、白色固体として所望の生成物を得る。合計1.09g(2.3mmol,83.4%)を、HPLC純度98.4A%で単離する。周囲室内温度および湿度(ドラフト後方においてバイアル瓶中)にて約1年間貯蔵した後、HPLC純度は84.4A%であった。1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ8.8(t,b,1H),7.64(s,2H),7.63(s,1H),7.34(d,1H,J=1.8Hz),4.15(dd,2H,J=16.72,5.84),3.9(ddd,2H,J=16.56,16.51Hz),3.89(m,1H),3.8(dd,1H),3.77(dt,1H),3.9(s,3H),1.57(m,b,1H),1.42(t,b,1H),1.24(t,b,1H),0.90(d,3H,J=6.44Hz),0.87(d,3H,J=6.56Hz)。
Claims (7)
- 請求項1に記載のボロン酸エステルにおいて、RはHであるボロン酸エステル。
- 請求項1に記載のボロン酸エステルにおいて、RはCH3であるボロン酸エステル。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のボロン酸エステルと医薬的に許容できる賦形剤とを合わせる工程を有する医薬組成物を調製するための方法。
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