JP5940347B2 - 過活動膀胱の予防又は改善剤 - Google Patents
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Description
一方、過活動膀胱(overactive bladder:OAB)は、尿意切迫感、切迫性尿失禁の排尿障害を呈する疾患である。過活動膀胱の症状は日常生活に支障をきたし生活の質を低下させること、特に高齢者に多く見られ40歳以上の罹患者は800万人を超えると推定されていることから、近年の高齢化社会に伴って注目が集まっている。健常人では膀胱内の蓄尿量と尿意は相関関係にあるが、過活動膀胱患者では尿の蓄積によらず膀胱の収縮が起こるため尿意切迫感を引き起こすと考えられている。しかしながら、その発症機構には未だ不明な点が多い。
一方、シソの1種であるアオジソ(Perilla frutescens var.crispa f.viridis.Makino)は、シソ(Lamiaceae)科の一年草であり、食用としても用いられ、その抽出物には、発汗、解熱、去痰(きょたん)、健胃、鎮痛などの薬理作用が知られている。また、アオジソとは別品種のアカジソ(Perilla frutescens Britton var.acuta Kudo)抽出物は、精神を安定させる効果があり、精神的な緊張感から来る頻尿を抑制することが知られている(例えば、特許文献1参照)。しかしながら、シソの抽出物が、過活動膀胱の予防や改善、過活動膀胱に基づく頻尿に有効であることは全く知られていない。
そして、本発明者らは更に研究を進めたところ、シソ抽出物にATP放出を抑制する効果があり、過活動膀胱の予防又は改善に有用であることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成するに至ったものである。
さらに、本発明は、シソ抽出物を有効成分とする、ATP放出抑制剤に関する。
本発明で用いるシソ抽出物の原料に特に制限はないが、アオジソ(Perilla frutescens var.crispa f.viridis.Makino)、アカジソ(Perilla frutescens Britton var.acuta Kudo)、カタメンジソ(Perilla frutescens var.crispa f.discolor Makino)、チリメンジソ(学名:Perilla frutescens var.crispa f.crispa Decne)、マダラジソ(Perilla frutescens var.crispa f.rosea Kudo)等のシソ(Lamiaceae)科シソ(Perilla)属に属する一年草の植物が挙げられる。本発明において、シソ抽出物の原料は、アオジソ、アカジソ、カタメンジソ、チリメンジソ、及びマダラジソからなる群より選ばれる1種又は2種以上が好ましく、アオジソがより好ましい。
本発明においてシソ抽出物を得るには、シソの全草、葉、根、果実を抽出することが好ましく、葉を抽出することがより好ましい。また、シソ抽出物として市販品を用いてもよい。
上記の植物はそのまま抽出に供することも可能であるが、より抽出効率を高めるために、乾燥、細断、粉砕等の工程を加えることも好ましい。また、本発明においては、前記抽出物、水蒸気蒸留物、圧搾物等のいずれかを単独で、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。なかでも、本発明の植物抽出物としては、上記植物を乾燥させた乾燥物又はその粉砕物から、抽出溶剤を用いて得られた抽出物を用いるのが好ましい。
後記実施例でも示すように、シソ抽出物は、ATP放出抑制効果を示す。したがって、ヒトを含む動物がシソ抽出物を摂取又は投与することで、過活動膀胱の予防又は改善が可能となる。
飼料の形態としては特に制限はなく、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、犬、猫、小鳥、リス等に用いるペットフード等が挙げられる。
これらの飲食品は、例えば、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、ビタミン類、香料、ミネラル等の添加剤、タンパク質、脂質、糖質、炭水化物、食物繊維等の食品原料を適宜組み合わせて用い、これと本発明の過活動膀胱の予防若しくは改善剤又はATP放出抑制剤とを含有させ、常法に従って各種飲食品の形態とすることにより調製することができる。
<3>前記シソ抽出物がアオジソ抽出物である、前記<1>又は<2>項記載の過活動膀胱の予防又は改善剤。
<4>前記有効成分の含有量が固形分換算で0.001質量%以上50質量%以下である、前記<1>〜<3>項のいずれか記載の過活動膀胱の予防又は改善剤。
<7>前記有効成分の含有量が固形分換算で0.001質量%以上50質量%以下である、前記<5>又は<6>項記載のATP放出抑制剤。
<9>過活動膀胱の予防又は改善剤の製造のための、シソ抽出物の使用。
<10>シソ抽出物を、過活動膀胱の予防又は改善剤として使用する方法。
<11>シソ抽出物を用いる、過活動膀胱の予防又は改善方法。
<12>ATPの放出を抑制することで過活動膀胱を予防又は改善する、前記<8>〜<11>項のいずれか記載の使用又は方法。
<13>前記シソ抽出物がアオジソ抽出物である、前記<8>〜<12>項のいずれか記載の使用又は方法。
<14>前記過活動膀胱の予防又は改善剤における、前記シソ抽出物の含有量が固形分換算で0.001質量%以上50質量%以下である、前記<8>〜<13>項のいずれか記載の使用又は方法。
<16>ATP放出抑制剤の製造のための、シソ抽出物の使用。
<17>シソ抽出物を、ATP放出抑制剤として使用する方法。
<18>シソ抽出物を用いる、ATP放出の抑制方法。
<19>前記シソ抽出物がアオジソ抽出物である、前記<15>〜<18>項のいずれか記載の使用又は方法。
<20>前記ATP放出抑制剤における、前記シソ抽出物の含有量が固形分換算で0.001質量%以上50質量%以下である、前記<15>〜<19>項のいずれか記載の使用又は方法。
<22>前記シソ抽出物がアオジソ抽出物である、前記<21>項記載のシソ抽出物。
<23>過活動膀胱の治療薬の製造のための、シソ抽出物の使用。
<24>前記シソ抽出物がアオジソ抽出物である、前記<23>項記載の使用。
<26>前記シソ抽出物を食品又は飲料の形態で適用する、前記<25>項記載の使用。
<27>前記シソ抽出物がアオジソ抽出物である、前記<25>又は<26>項記載の使用。
香辛料抽出物製剤シソSP-61509(商品名、シソ抽出物正味3%含有、三栄源エフエフアイ社より入手)を、シソ抽出物1として使用した。
香辛料抽出物製剤シソSP-61509(商品名、三栄源エフエフアイ社より入手)5Lに、ヘキサン5Lを加え、液々抽出を行った。水層はさらにヘキサン2Lでの抽出を2回繰り返した。得られたヘキサン抽出液(合計9L)を併せて、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シソ抽出物2(シソ抽出物正味100%)を得た(収量:72.92g)。
青じそオイル(商品名、青紫蘇の葉の水蒸気蒸留品、シソ抽出物正味100%、日農化学社より入手)を、シソ抽出物3として使用した。
特開2011−133440号公報に記載の方法を参考に、下記に示すようにATP放出抑制試験を行った。
膀胱上皮細胞株としてHT-1376(ATCC社より入手、下記表1に細胞情報を示す)を用い、下記に示す組成の培地を用いて37℃、5%CO2条件下で培養した。
HT-1376用培地:MEM(Minimum Essential Medium)Earle's(Invitrogen社より入手)に10%FCS(ウシ胎仔血清)、ピルビン酸ナトリウム(0.055g/500mL)、L-グルタミン(0.146g/500mL)を添加したものを使用した。
試験例1において、ATP濃度はルシフェリン・ルシフェラーゼ法により測定しているが、サンプルにシソ抽出物が含まれている。そのため、シソ抽出物にクエンチング効果がある場合には、ATP濃度が低く計算されてしまい、ATP放出阻害活性が擬陽性となる。そこで、シソ抽出物のクエンチング効果を検証する目的で、シソ抽出物含有サンプルのATP添加回収率を評価した。
回収したサンプル溶液は、試験例1と同様に、ルシフェリン・ルシフェラーゼ法により回収したサンプル中のATP濃度を測定した。なお、シソ抽出物正味の終濃度は、0.03%(w/v)にて評価した。結果を表4に示す。結果は、シソ抽出物を含まない溶液のATP濃度に対する相対値(%)で表した。
試験には、過活動膀胱モデルラットとして汎用されている高血圧自然発症ラット(Spontaneously Hypertensive Rat:SHR、American Journal of Physiology,1998年,第275巻,p.R1279-1286、Neurourology and Urodynamics,2005年,第24巻,p.295-300参照)、及び対照として正常血圧ウィスター京都(Wistar Kyoto:WKY)ラット(35〜39週齢、雌、日本SLC社より入手)を使用した。ラットをペントバルビタール麻酔後、カテーテルの先端を膀胱に挿入し、他方の先端は皮下を通して頭頂部の体外に導き栓をした。その2日後に、ラットをボールマンケージに保定し、頭頂部のカテーテルに三方活栓を介してシリンジポンプを接続し、下記に示す膀胱内投与液を流速0.8mL/時間にて膀胱に持続注入した。1時間後に流速を5mL/時間に変更し、三方活栓を介して接続した圧トランスデューサーにより膀胱内圧を測定した。また、同時にボールマンケージの下に電子天秤を設置して排出される尿の重量を計測・記録することで排尿1回あたりの排尿量を測定した。
WKY群及びSHR(−)群の膀胱内投与液:0.9%塩化ナトリウム水溶液
SHR(シソ)群の膀胱内投与液:製造例2で製造したシソ抽出物2を、正味終濃度0.3%となるように0.9%塩化ナトリウム水溶液に添加した溶液
膀胱内投与液の持続注入(流速5mL/時間)開始から1200秒以上経過後1300秒のデータについて、排尿間隔、排尿1回あたりの排尿量、及び排尿時の膀胱の最大収縮圧を算出した。その結果をそれぞれ図1、図2、図3に示した。群間の統計学的有意差については、SHR(−)群に対するt検定(両側検定)を行った。
以上の結果は、シソ抽出物を投与することにより排尿時の膀胱の収縮圧に影響を与えることなく過活動膀胱モデルラットの頻尿を改善したことを示すもので、シソ抽出物が過活動膀胱の予防及び改善に有効であることが明らかとなった。さらに、膀胱に投与した際に改善効果が認められたことから、シソ抽出物の作用点が膀胱であることが分かる。
試験には、SHR及びWKY(38〜44週齢、雌、日本SLC社より入手)を使用した。SHR(−)群及びWKY群には、コントロール食(5%脂質、20%カゼイン、66.5%ポテトスターチ、4%セルロース、1%ビタミン(商品名:ビタミン混合AIN−76、オリエンタルバイオサービス社より入手))、3.5%ミネラル(商品名:ミネラル混合AIN−76、オリエンタルバイオサービス社より入手))を、SHR(シソ)群には、シソ抽出物を含むシソ食(5%脂質、20%カゼイン、66%ポテトスターチ、4%セルロース、1%ビタミン、3.5%ミネラル、0.5%シソ抽出物)をそれぞれ2週間与え、3週目に試験に供した。なお、シソ抽出物は製造例2で製造したシソ抽出物2を使用した。
試験溶液流速5mL/時間の持続注入開始から1800秒以上経過後1800秒のデータについて、排尿間隔、排尿1回あたりの排尿量、及び排尿時の膀胱の最大収縮圧を算出した。その結果をそれぞれ図4、図5、図6に示した。群間の統計学的有意差については、SHR(−)群に対するt検定(両側検定)を行った。
以上の結果は、膀胱内投与したときと同様、経口投与した場合においてもシソ抽出物が排尿時の膀胱の収縮圧に影響を与えることなく過活動膀胱モデルラットの頻尿を改善したことを示しており、シソ抽出物が過活動膀胱の予防及び改善に有効であることが明らかとなった。
Claims (5)
- シソ抽出物を有効成分とする、過活動膀胱の予防又は改善剤。
- 過活動膀胱の予防又は改善がATP放出抑制によるものである、請求項1記載の過活動膀胱の予防又は改善剤。
- 前記シソ抽出物がアオジソ(Perilla frutescens var.crispa f.viridis.Makino)抽出物である、請求項1又は2記載の過活動膀胱の予防又は改善剤。
- シソ抽出物を有効成分とする、ATP放出抑制剤。
- 前記シソ抽出物がアオジソ(Perilla frutescens var.crispa f.viridis.Makino)抽出物である、請求項4記載のATP放出抑制剤。
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