JP5934246B2 - グリコ−ｃｆ２−セリンおよびグリコ−ｃｆ２−トレオニンの誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、グリコシド−Ｏ−セリンまたはグリコシド−Ｏ−トレオニンの模倣体として有用なグリコシド−ＣＦ_２−セリンまたはグリコシド−ＣＦ_２−トレオニン誘導体、ならびにそれらの調製方法、ペプチド合成におけるそれらの使用、該ペプチドおよび該ペプチドの使用に関する。

グリコシル化は、全タンパク質の５０％を超えて存在する、翻訳時の修飾または翻訳後修飾である。セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシリジンまたはヒドロキシプロリン等のアミノ酸のヒドロキシル官能基におけるＯ−グリコシル化は、最も典型的な修飾である。

細胞の膜に存在する糖タンパク質は、受精、胚発生、神経発生、免疫応答、炎症反応、細胞間認識および細胞増殖の調節等の、数多くの生化学過程に関与している。癌化過程の間に、細胞表面上に存在する糖の構造において、重大な変化が観察される。さらに、宿主細胞の糖は、細胞への侵入を可能にするために、様々な病原体により使用されることが多い。

これらすべての理由により、糖タンパク質は、抗炎症、抗菌、抗ウィルス、および、とりわけ、抗癌治療等の数多くの治療のための、重大かつ主要なメッセンジャーである。

癌は、第一の死亡原因となっている。世界的観点では、癌の数は次の３０年で倍になると予測されている。したがって、新規の抗癌化合物の発見は、主要な試みである。

実際には、外科手術、化学療法、放射線治療、または免疫療法等の、数種類の治療が癌治療に使用されている。しかしながら、前者３つの選択肢は、非常に侵襲的であるかまたは副作用をもたらすか（例えば、化学療法については、脱毛、吐き気、下痢および赤血球の減少）のいずれかである。

よって、特に、「受動」または「能動」免疫療法による、癌に対する治療を向上させるための新たなアプローチが研究されている。後者は、非常に有望であるように思われ、特異的な腫瘍性抗原に対する免疫反応を刺激する。

実際に、ムチンの発現の変化が、癌細胞の表面において観察されている。それらの糖タンパク質は、腫瘍性表皮細胞の表面において過剰発現している。

さらに、健常な細胞とは対照的に、癌性細胞は、異常なグリコシル化に起因して、その表面においてより短いペプチド単位を有し、そのため、特異的なサッカライド型の腫瘍性抗原の同定を可能にする。Ｏ側鎖（oside）エピトープの例を、以下に記載する：

これらの抗原の共通のシントンは、Ｇａｌ−Ｏ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ部分である。この部分は、現在、合成抗癌ワクチンの開発に向けて、広範に研究されている。

こうした構造の欠点は、Ｏ−グリコシル結合が、加水分解酵素などの酵素系によって切断しやすいことである。

このため、多くの研究チームは、生体媒質におけるそれらの安定性を向上させるために、天然の複合糖質の模倣体をデザインすることに駆り立てられている。この分野において、Ｏ−グリコシル結合の酸素原子を、血中酵素への感受性がより低いメチレン基で置換した、Ｃ−グリコシドが最もよく研究されている。しかし、安定性が向上したとしても、ＣＨ_２基は良好な酸素模倣体ではなく、こうした化合物への到達はそれほど簡単ではない。

よって、本発明の発明者らは、グリコ−ＣＦ_２−セリンまたはグリコ−ＣＦ_２−トレオニン誘導体の合成物を開発した（合成上の課題にもなっている）。目標の化合物の合成を成功させるためには、広範な合成方法論の開発が必要であった。

実際に、ジフルオロメチレン部分（−ＣＦ_２−）は、電子的な理由により、より良いな酸素原子の模倣体である。ＣＦ_２基は、酸素原子の電気陰性度と非常に近い電気陰性度を有し、２個のフッ素原子が、酸素における２つの電子的二重項（electronic doublet）の役割を果たす。さらに、Ｃ−Ｆ結合は、より安定しているため、最終的な分子の安定性が良くなる。よって、ＣＦ_２基は、ＣＨ_２基より良好な酸素原子の模倣体である。

ペプチドまたはタンパク質部分における、そのようなグリコ−ＣＦ_２−セリンまたはグリコ−ＣＦ_２−トレオニンの誘導体の導入は、結果物であるグリコペプチドまたは糖タンパク質を、特に、グリコシダーゼ、プロテアーゼ、および酸性または塩基性条件に対して、安定化する。

よって、本発明は、式（Ｉ）：

（上式において：
−Ｙは、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ_６Ｒ_７またはＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７基を示し、
−Ｚは、ＨまたはＣＨ_３を示し、
−Ｒは、水素もしくはフッ素原子、または、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＳｉＲ^ａ１Ｒ^ｂ１Ｒ^ｃ１、ＣＨ_２ＯＲ_８、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９、ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_１３）_２、もしくはＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｒ_１４基を示し、
−Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、フッ素原子、または、ＯＳｉＲ^ａ２Ｒ^ｂ２Ｒ^ｃ２、ＯＲ_１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６、ＯＣＯ_２Ｒ_１７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１８Ｒ_１９、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２、もしくはＯＳＯ_３Ｒ_２１基を示し、
−Ｒ_３は、フッ素原子、または、ＯＳｉＲ^ａ３Ｒ^ｂ３Ｒ^ｃ３、ＯＲ_２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２３、ＯＣＯ_２Ｒ_２４、ＯＣＯＮＲ_２５Ｒ_２６、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_２７）_２、ＯＳＯ_３Ｒ_２８、Ｎ_３、フタルイミジル（phtalimidyl）、ＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３１Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２、ＮＲ_３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３４、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ_３５）Ｃ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３８、およびＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４０基を示し、
−Ｒ_４は、水素もしくはハロゲン原子、または、ＯＳｉＲ^ａ４Ｒ^ｂ４Ｒ^ｃ４、ＯＲ_４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４２、ＯＣＯ_２Ｒ_４３、ＯＣＯＮＲ_４４Ｒ_４５、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_４６）_２、もしくはＯＳＯ_３Ｒ_４７基を示し、
あるいは、ＲおよびＲ_１は、それらを担持する炭素原子とあわせて、以下の式を有する環状アセタールを形成し、

ならびに／または（Ｒ_１およびＲ_２）、（Ｒ_２およびＲ_３）、ならびに／または（Ｒ_３およびＲ_４）は、それらを担持する炭素原子とあわせて、以下の式を有する環状アセタールを形成し、

−Ｒ_５は、水素もしくはハロゲン原子、または、Ｒ_４８、ＯＲ_４９、もしくはＮＲ_５０Ｒ_５１基を示し、
・Ｒ_６は、
−水素原子、
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリールもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、好ましくは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２基、または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５３基を示し、
・Ｒ_７は、
−水素原子、
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール、もしくは、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、好ましくは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２基、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５３基、または、
−Ｎ−保護基を示し、
・Ｒ_８、Ｒ_１５、Ｒ_２２およびＲ_４１は、互いに独立して、水素原子、Ｏ−保護基、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール、糖類もしくは多糖類基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、とりわけ、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、糖類もしくは多糖類基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）を示し、
・Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_３２、Ｒ_３４〜Ｒ_４０、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４８、Ｒ_５２およびＲ_５３は、互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール、または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、とりわけ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）を示し、
・Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２９〜Ｒ_３１、Ｒ_３３、Ｒ_４４、Ｒ_４５、Ｒ_５０およびＲ_５１は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、有利には、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、とりわけ、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）を示し、
・Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２７、Ｒ_２８、Ｒ_４６およびＲ_４７は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、
・Ｒ_４９は、
−水素原子、
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、または
−Ｏ−保護基を示し、
・Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ４、Ｒ^b１〜Ｒ^b４およびＲ^c１〜Ｒ^c４は、互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、
・Ｒ^dおよびＲ^eは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示す）
の化合物、または、その医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、もしくは任意の比率の立体異性体の混合物、とりわけ、光学異性体の混合物、とりわけ、ラセミ体の混合物に関する。

本発明の目的について、「医薬的に許容可能な」という用語は、医薬組成物の調製に有用なもの、および、医薬用途に関して、通常安全で毒性がないものを意味する。

「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本発明の枠組みにおいて、対応する化合物の薬理活性を有する、医薬的に許容可能な（上記に定義した）化合物の塩を意味する。そのような塩は：
（１）水和物および溶媒和物、
（２）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩、または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸（hydroxynaphtoic acid）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（hydroxyethanesulfonic acid）、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタリンスルホン酸（naphtalenesulfonic acid）、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸で形成される酸付加塩、ならびに
（３） 化合物中に存在する酸プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオン等の金属イオンによって置換されるか、または、有機または無機塩基で配位される場合に形成される塩、
を含む。許容可能な有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。

本発明の目的について、「互変異性体」は、化合物（Ｉ）の糖がとり得る様々な互変異性体の型、つまり、ピラノース型（６員環）、フラノース型（５員環）または線形型（解放型）を示すことを意図する。

しかしながら、ラジカルＲ_４がＯＨ基を示す場合のみ、本発明の化合物は、様々な互変異性体の型をとることができ、本発明の化合物がフラノース型となり得るためには、Ｒ_１がＯＨ基を示す必要もある。

したがって、例えば、ガラクトース系では、本発明の化合物は、次の様々な型で現れうる。

アノマー炭素は、閉鎖型のピラノースおよびフラノース型で、２つの異なる構成で現れ得る。

本発明の化合物は、溶液中に平衡状態で存在しうる、異なる互変異性体の形態をとることができ、任意で、他の互変異性体（単数または複数）と比較して、主要な互変異性体の型を伴うか、または、いくつかの場合においては、本発明の化合物は、フラノース型だけというように、１つの互変異性体の形態だけをとることができる。

糖がただ１つの互変異性体の型だけをとるという後者のケースでは、この互変異性体の型において、Ｒ_４＝ＯＨが変換される場合、特に、ＯＨ基の置換によって、または水素もしくはハロゲン原子の変換（conversion）によって、変換される場合、糖の配置を妨げることができる。

本発明の意味の範囲内で、「立体異性体」は、ジアステレオ異性体または光学異性体を指すことを意図する。したがって、これらは光学異性体である。したがって、互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」を指し、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「光学異性体」を指す。

特に、本発明の化合物の糖部分は、Ｄ型またはＬ型に属し得、好ましくは、Ｄ型に属し得る。

４つの同一でない置換基に結合する炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。

２つの光学異性体の等モル混合物は、ラセミ体混合物と呼ばれる。

本発明において使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素の原子のことをいう。有利には、これはフッ素原子である。

本発明において使用する用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、とりわけ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基を含む、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいう。

本発明において使用する用語「（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含み、かつ、２〜６個の炭素原子を含む、例えば、エテニル（ビニル）またはプロペニル基等の、直鎖または分岐鎖炭化水素をいう。

本発明において使用する用語「（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含み、かつ、２〜６個の炭素原子を含む、例えば、エチニルまたはプロピニル基等の、直鎖または分岐鎖炭化水素をいう。

本発明において使用する用語「（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル」は、３〜７個の、有利には、５〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素環、とりわけ、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロヘプチル基をいう。

本発明において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、１以上の、有利には、１個または２個の、例えば、硫黄、窒素または酸素原子等のヘテロ原子を含む５〜７員環の飽和炭化水素をいい、例えば、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、１、３−ジオキソラニル基等をいう。

本発明において使用する用語「アリール」は、好ましくは、５〜１０個の炭素原子を含み、１以上の縮合環を含む芳香族基のことをいい、例えば、フェニル基またはナフチル基等をいう。有利には、これはフェニル基である。

本発明において使用する用語「ヘテロアリール」は、上記に定義した任意のアリール基であって、１以上の炭素原子が、１以上の、有利には、１〜４個、なおより有利には、１〜２個のヘテロ原子、例えば、硫黄、窒素、酸素原子等によって置換されたアリール基をいう。ヘテロアリール基の例としては、フリル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、または他のインドリル（indyl）基が挙げられる。

本発明において使用する用語「アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル」は、上記に定義した任意のアリール基であって、上記に定義した（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基によって分子に結合したアリール基をいう。とりわけ、このような基は、ベンジル基であり得る。

本発明において使用する用語「ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル」は、上記に定義したヘテロアリール基を意味し、上記に定義した（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基によって分子に結合したヘテロアリール基をいう。

本発明において使用する用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール」は、上記に定義した（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基であって、上記に定義したアリール基によって分子に結合した（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基をいう。とりわけ、このような基は、メチルフェニル基であり得る。

本発明において使用する用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール」は、上記に定義した（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基であって、上記に定義したヘテロアリール基によって分子に結合された（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基をいう。

本発明において使用する用語「Ｎ−保護基」は、合成手順の間の、望ましくない反応に対してアミノ基を保護することを意図した基をいう。一般的に使用されるＮ−保護基は、Greene, “Protective Groups In Organic Synthesis”, (John Wiley & Sons、New York (1981))に開示されている。Ｎ−保護基は、カルバミン酸塩、アミド類、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体およびＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。具体的には、Ｎ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｎ）、t−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などを含む。とりわけ、これは、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメチルオキシカルボニル基であろう。

本発明において使用する用語「Ｏ−保護基」は、Greene, ”Protective Groups In Organic synthesis”, (John Wiley & Sons、New York (1981))に開示されるＯ−保護基等の、合成手順の間の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基をいう。Ｏ−保護基は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、置換されたメチルエーテル（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル）、テトラヒドロピラニル・エーテル、置換されたエチルエーテル（例えば、２，２，２−トリクロロエチル）、ならびにシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）およびt−ブチルジフェニルシリル）を含む。とりわけ、これは、ベンジルまたはメトキシメチル基であろう。

本発明において使用する用語「糖類」は、Ｄ型またはＬ型の、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボースまたはタガトースをいう。

本発明において使用する用語「糖類基」は、上記に定義した糖類であって、アノマー中心に存在するその酸素原子によって分子に結合した糖類をいう。

本発明において使用する用語「多糖類」は、上記に定義した、少なくとも２個、好ましくは、２〜１０個の糖を含む鎖であって、一の糖のアノマー位のＯＨ官能基と、他の一の糖類のアノマー位のＯＨ官能基との間で形成された酸素橋によって結合された鎖をいう。

本発明において使用する用語「多糖類基」は、上記に定義される多糖類であって、末端の糖のアノマー中心に存在する酸素原子によって分子に結合した多糖類をいう。

本発明の化合物は、有利にも、以下の式（Ｉα）および（Ｉβ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、ＺおよびＹは上記に定義した通りである）
に基づく。

Ｒは、ＣＨ_２ＯＳｉＲ^ａ１Ｒ^ｂ１Ｒ^ｃ１、ＣＨ_２ＯＲ_８、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９、ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_１３）_２またはＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｒ_１４基を、有利には、ＣＨ_２ＯＳｉＲ^ａ１Ｒ^ｂ１Ｒ^ｃ１、ＣＨ_２ＯＲ_８またはＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９基を、より有利には、ＣＨ_２ＯＲ_８またはＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９基を、なおより有利には、ＣＨ_２ＯＲ_８基を示し得る。

Ｒは、とりわけ、Ｒ_８が、水素原子、Ｏ−保護基、または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリール、もしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を示すＣＨ_２ＯＲ_８基を示してよく、あるいは、Ｒ_９が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を示すＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９基を示してよい。

Ｒは、なおもとりわけ、Ｒ_８が、水素原子またはＯ−保護基を示すＣＨ_２ＯＲ_８基を示し得る。例えば、Ｒは、ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＯＢｎ基を示すことがある。

Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、ＯＳｉＲ^ａ２Ｒ^ｂ２Ｒ^ｃ２、ＯＲ_１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６、ＯＣＯ_２Ｒ_１７またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１８Ｒ_１９基、有利には、ＯＳｉＲ^ａ２Ｒ^ｂ２Ｒ^ｃ２、ＯＲ_１５またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６基、より有利には、ＯＲ_１５またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６基、なおより有利には、ＯＲ_１５基を示し得る。

Ｒ_１およびＲ_２は、とりわけ、互いに独立して、Ｒ_１５が、水素原子、Ｏ−保護基、または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を示すＯＲ_１５基を示してよく、あるいは、Ｒ_１６が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を示すＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６基を示してよい。

Ｒ_１およびＲ_２は、なおもとりわけ、互いに独立して、Ｒ_１５が、水素原子またはＯ−保護基を示すＯＲ_１５基を示し得る。例えば、Ｒ_１およびＲ_２は、ＯＨまたはＯＢｎ基を示し得る。

好ましくは、Ｒ_１およびＲ_２は同一であり、特に、ＯＨまたはＯＢｎ基を示す。

とりわけ、Ｒは、ＣＨ_２ＯＲ_８基を示し、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、ＯＲ_１５基を示し、Ｒ_８およびＲ_１５は、有利には、水素原子またはＯ−保護基を示す。Ｒ_８および２つのＲ_１５は、ＨまたはＯ−保護基等、同一とすることができる。

他の特定の実施形態によると、Ｒ＝ＣＨ_２ＯＨおよびＲ_１＝Ｒ_２＝ＯＨ、またはＲ＝ＣＨ_２ＯＢｎおよびＲ_１＝Ｒ_２＝ＯＢｎとなる。

第一の実施形態によると、Ｒ_３は、ＯＳｉＲ^ａ３Ｒ^ｂ３Ｒ^ｃ３、ＯＲ_２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２３、ＯＣＯ_２Ｒ_２４、ＯＣＯＮＲ_２５Ｒ_２６、ＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３１Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２、ＮＲ_３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３４、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ_３５）Ｃ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３８またはＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４０基を、有利には、ＯＳｉＲ^ａ３Ｒ^ｂ３Ｒ^ｃ３、ＯＲ_２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２３、ＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３１Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２またはＮＲ_３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３４基を、より有利には、ＯＲ_２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２３またはＮＲ_３１Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２基を示し、なおより有利には、ＯＲ_２２またはＮＲ_３１Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２基を示す。

Ｒ_３は、とりわけ、ＯＲ_２２基を示してもよく、その式中、Ｒ_２２は、水素原子、Ｏ−保護基、または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を示し、Ｒ_３は、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２３基を示してもよく、その式中、Ｒ_２３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を示し、あるいは、Ｒ_３は、ＮＲ_３１Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２基を示してもよく、その式中、Ｒ_３１は、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を示し、Ｒ_３２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示す。

Ｒ_３は、なおもとりわけ、ＯＲ_２２基を示してもよく、その式中、Ｒ_２２は、水素原子またはＯ−保護基を示し、あるいは、Ｒ_３は、ＮＲ_３１Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２基を示してもよく、その式中、Ｒ_３１は、水素原子を示し、Ｒ_３２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを示す。例えば、Ｒ_３は、ＯＨ、ＯＢｎ、ＯＭＯＭまたはＮＨＡｃ基を示してもよい。

第二の実施形態によると、Ｒ_３は、ＯＳｉＲ^ａ３Ｒ^ｂ３Ｒ^ｃ３、ＯＲ_２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２３、ＯＣＯ_２Ｒ_２４またはＯＣＯＮＲ_２５Ｒ_２６基を、有利には、ＯＳｉＲ^ａ３Ｒ^ｂ３Ｒ^ｃ３、ＯＲ_２２またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_２３基を、より有利には、ＯＲ_２２またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_２３基を、なおより有利には、ＯＲ_２２基を示してもよい。

Ｒ_３は、とりわけ、ＯＲ_２２基を示してもよく、その式中、Ｒ_２２は、水素原子、Ｏ−保護基、または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を示し、あるいは、Ｒ_３は、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２３基を示してもよく、その式中、Ｒ_２３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を示す。

Ｒ_３は、より詳細には、ＯＲ_２２基を示してもよく、式中、Ｒ_２２は、水素原子またはＯ−保護基を示す。例えば、Ｒ_３は、ＯＨ、ＯＢｎまたはＯＭＯＭ基を示してもよい。

特定の実施形態によると、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、同一である。

他の特定の実施形態によると、Ｒは、ＣＨ_２ＯＲ_８基を示し、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、ＯＲ_１５基を示し、Ｒ_３は、ＯＲ_２２基を示し、Ｒ_８、Ｒ_１５およびＲ_２２は、有利にも、水素原子またはＯ−保護基を示す。Ｒ_８および２つのＲ_１５は、ＨまたはＯ−保護基等、同一とすることができる。Ｒ_８、２つのＲ_１５およびＲ_２２もまた、ＨまたはＯ−保護基等、同一とすることができる。

他の特定の実施形態によると、Ｒ＝ＣＨ_２ＯＨ、Ｒ_１＝Ｒ_２＝ＯＨまたはＲ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝ＯＨとなる。

Ｒ_４は、有利に、水素もしくはハロゲン原子、またはＯＲ_４１基を示してよく、とりわけ、水素原子またはＯＲ_４１基を示してもよい。

なおより有利には、Ｒ_４は、水素もしくはハロゲン原子、またはＯＨ、Ｏ−保護、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール基を、とりわけ、水素原子、またはＯＨ、Ｏ−保護、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール基を示してもよい。

Ｒ_４はまた、水素もしくはハロゲン原子、またはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール基を、とりわけ、水素原子、またはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール基を示してもよい。

とりわけ、Ｒ_４は、水素もしくはハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ等）原子、または、ＯＨもしくはＯ−保護基を、有利には、Ｈ、ＯＨもしくはＯＢｎ等の水素原子、またはＯＨ、またはＯ−保護基を示してもよい。

Ｒ_４はまた、水素もしくはハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ等）原子、またはＨもしくはＯＨ等のＯＨ基を示してよい。

特定の実施形態によると、Ｒ_４は、水素原子を示す。

第一の実施形態によると、Ｙは、ＮＯ_２またはＮＲ_６Ｒ_７基、特に、ＮＲ_６Ｒ_７基を示し、その式中、Ｒ_６およびＲ_７は先に定義した通りであり、特に、Ｒ_６は水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、Ｒ_７は：
−水素原子、
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、とりわけ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、
−Ｒ_５２が、上記に定義した通りであり、とりわけ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示す、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２基、
−Ｒ_５３が、上記に定義した通りであり、とりわけ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示す、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５３基、または、
−Ｎ−保護基
を示す。

第二の実施形態によると、Ｙは、ＣＮまたはＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７基、特に、ＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７基を示し、その式中、Ｒ_６およびＲ_７は、先に定義した通りであり、特に、Ｒ_６は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、Ｒ_７は：
−水素原子、
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、とりわけ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、
−Ｒ_５２が、上記に定義した通りであり、とりわけ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示す、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２基、
−Ｒ_５３が、上記に定義した通りであり、とりわけ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示す、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５３基、または、
−Ｎ−保護基
を示す。

Ｒ_５は、有利には、ＯＲ_４９基を示し、その式中、Ｒ_４９は、先に定義した通りであり、有利には、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基またはＯ−保護基を示す。

特定の実施形態（式（Ｉ−１）の化合物）によると、Ｙは、ＮＲ_６Ｒ_７またはＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７基、特に、ＮＲ_６Ｒ_７基を示し、Ｒ_５はＯＲ_４９基を示し：
−Ｒ_６およびＲ_７が、それぞれ水素原子、およびＲ_４９がＯ−保護基（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基等）を示すか、または、
−Ｒ_４９およびＲ_６が、それぞれ水素原子およびＮ−保護基を示すＲ_７（Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＦＭＯＣ基等）を示す。

この場合、Ｒは、好ましくは、ＣＨ_２ＯＲ_８基を示し、式中、Ｒ_８は、Ｏ−保護基を示し；Ｒ_１およびＲ_２は、好ましくは、互いに独立して、ＯＲ_１５基を示し、式中、Ｒ_１５は、Ｏ−保護基を示し；Ｒ_３は、好ましくは、ＯＲ_２２基を示し、式中、Ｒ_２２は、Ｏ−保護基またはＮＲ_３１Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２基を示し、式中、Ｒ_３１は、水素原子を、Ｒ_３２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを示し、特に、Ｒ_３は、ＯＲ_２２基を示す。

Ｒ_４は、水素原子またはＲ_４１がＯ−保護基を示すＯＲ_４１基を示してよく、特に、Ｒ_４は水素原子を示してよい。

本発明の特定の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は：

から選択できる。

本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物であって、Ｚ＝Ｈである化合物を調製するための方法にも関し、該方法は、以下の連続した工程：
ｉ）式（ＩＩ）：

（上式において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＹは、上記に定義した通りである）の化合物を脱水して、式（ＩＩＩ）：

（上式において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＹは、上記に定義した通りである）の化合物を得る工程と、
ｉｉ）先の工程で得られた式（ＩＩＩ）の化合物を水素化して、Ｚ＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む。

工程ａ）：
ハロゲン原子、硫酸塩（−ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ−Ａ_１）、スルホン酸塩（−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−Ａ_１）またはカルボン酸塩（−ＯＣ（Ｏ）−Ａ_１）等の脱離基であって、Ａ_１が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリールまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示す脱離基において、ヒドロキシ官能基を変換することによって、この工程は実施でき、該基は、任意で、１以上のフッ素原子で置換される。そうした脱離基は、例えば、メシラート（−ＯＳＯ_２Ｍｅ）、トシレート（−ＯＳＯ_２−ＰｈＭｅ）、トリフラート（−ＯＳＯ_２ＣＦ_３）またはアセテート（−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３）であり得る。

次に、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、脱離基を脱離する。

例えば、この工程は、塩化メシル（ＭｓＣｌ）およびトリエチルアミン等の塩基の存在下で実施できる。

脱離工程はまた、ヒドロキシ官能基から直接、つまり、最初にそれを脱離基において変換することなく、バージェス反応（Burgess’ reactive）またはＭａｒｔｉｎ過硫酸塩（Martins’ persulfane）との反応によっても実施できる。

工程ｂ）：
この工程は、当業者に周知の水素化の方法によって、特に、ホウ化水素等の水素化物供与体の存在下で、特にＮａＢＨ_４の存在下で、またはＢｕ_３ＳｎＨの存在下におけるラジカル反応によって、実施できる。

そうして得られた化合物は、抽出、溶媒の蒸発、または、沈殿もしくは結晶化（続いて濾過する）等の、当業者に周知の方法によって、反応媒体から分離することができる。

化合物はまた、必要であれば、再結晶化、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の、当業者に周知の方法によって精製できる。

本発明の第一の実施形態によると、この方法は、Ｙ＝ＮＯ_２である式（ＩＩ）の化合物である、式（ＩＩａ１）の化合物を用いて実施できる。得られた式（Ｉａ１）の化合物、つまり、Ｚ＝ＨおよびＹ＝ＮＯ_２である式（Ｉ）の化合物を、次に、水素化して式（Ｉｂ１）の化合物、つまり、Ｚ＝ＨおよびＹ＝ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（Ｉｃ１）の化合物、つまり、Ｚ＝ＨおよびＹ＝ＮＲ_６Ｒ_７であって、少なくともＲ_６またはＲ_７が水素原子でない式（Ｉ）の化合物は、次に、式（Ｉｂ１）の化合物のアミノ基の置換によって得られる。

本発明の第二の実施形態によると、この方法は、Ｙ＝ＣＮである式（ＩＩ）の化合物である、式（ＩＩａ２）の化合物を用いて実施できる。得られた式（Ｉａ２）の化合物、つまり、Ｚ＝ＨおよびＹ＝ＣＮである式（Ｉ）の化合物を、次に、水素化または還元して、式（Ｉｂ２）の化合物、つまり、Ｚ＝ＨおよびＹ＝ＣＨ_２ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。しかしながら、式（Ｉｂ２）の化合物は、Ｚ＝ＨおよびＹ＝ＣＮである式（ＩＩＩ）の化合物に対応する式（ＩＩＩａ２）の化合物から、１つの工程で直接得ることもできる。次に、式（Ｉｂ２）の化合物のアミノ基の置換によって、式（Ｉｃ２）の化合物、つまり、Ｚ＝ＨおよびＹ＝ＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７であって、少なくともＲ_６またはＲ_７が水素原子でない、式（Ｉ）の化合物が得られる。

したがって、特定の実施形態によると、該方法は、以下の連続した工程：
ａ１）Ｙ＝ＮＯ_２またはＣＮである式（ＩＩ）の化合物に対応する式（ＩＩａ）の化合物を脱水し、Ｙ＝ＮＯ_２またはＣＮである式（ＩＩＩ）の化合物に対応する、式（ＩＩＩａ）の化合物を得る工程、
ｂ１）先の工程において得られた式（ＩＩＩａ）の化合物を還元し、Ｚ＝ＨおよびＹ＝ＮＯ_２またはＣＮである式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉａ）の化合物、あるいは、Ｚ＝ＨおよびＹ＝ＮＨ_２またはＣＨ_２ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉｂ）の化合物を得る工程、
ｃ１）任意で、先の工程において得られた式（Ｉａ）の化合物のＮＯ_２またはＣＮ官能基を還元し、工程ｂ１）において定義された式（Ｉｂ）の化合物を得る工程、
ｄ１）任意で、先の工程において得られた式（Ｉｂ）の化合物のアミノ官能基を置換し、それぞれＺ＝ＨおよびＹ＝ＮＲ_６Ｒ_７またはＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７であって、少なくともＲ_６またはＲ_７が水素原子でない式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉｃ）の化合物を得る工程、
を含む。

工程ａ１）：工程ａ）を参照。

式（ＩＶ）：

（上式において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、上記に定義した通りであり、Ａ_２およびＡ_３は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を示す）の化合物を、
式（Ｖ）：
Ｙ−ＣＨ_２−ＣＯＲ_５（Ｖ）
（上式において、Ｒ_５は、先に定義した通りであり、Ｙ＝ＮＯ_２またはＣＮである）の化合物と、ＨＮＥｔ_２等の塩基の存在下で、反応させることよって、式（ＩＩａ）の化合物が得られることに留意すべきである。

この反応は、ヘンリーの条件（Henry’s conditions）で実施する。

式（ＩＶ）の化合物は、当業者に周知の方法で得ることができる（例えば、実験の部分を参照のこと）。

好ましくは、Ｒ_５は、Ｒ_４８およびＲ_４９が上記に定義した通り（但し、Ｒ_４９は水素原子でない）であるＲ_４８またはＯＲ_４９基を示す。

工程ｂ１）：工程ｂ）を参照。

工程ｃ１）：
この工程は、当業者に周知の方法で実施できる。

特に、この工程は、水素雰囲気において、水素化触媒の存在下、大気圧または大気圧よりも高い気圧で実施できる。該触媒は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、ラネーニッケル、またはＰｔＯ_２等の、パラジウム、ニッケルまたは白金ベースであり得る。反応は、触媒を活性化するために、酸または塩基の存在下で実施できる。

ＮａＢＨ_４等のホウ化水素、および、ニッケル、コバルト、パラジウム、スズ、銅またはランタニドの塩（例えば、ＮｉＣｌ_２、ＴｉＣｌ_４、ＣｏＣｌ_２）の存在下でも、ニトロ官能基の還元を実施できる。

他の１つの方法は、亜鉛、スズおよび鉄から選択される金属において、ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、Ｍｅ_３ＳｉＣｌ、ＣＦ_３ＣＯＯＨまたはＨＣＯ_２Ｈ等の酸の作用によってｉｎ ｓｉｔｕで形成される水素で、ニトロ官能基を水素化することである。

ニトロ官能基はまた、オキシム（＝Ｎ−ＯＨ）に還元でき、次いで、アミノ基に還元され得る。この方法は、当業者に周知である。

ニトロ官能基のオキシム基への還元は、Ｅｔ_３Ｎ／ＰｈＳＨまたはＴＭＳＰｈＳＨ／Ｅｔ_３Ｎに関連するか、または関連しない、スズ塩（例えば、ＳｎＣｌ_２またはＳｎ（Ｐｈ）_２）等の金属塩の存在下で、得ることができる。ＮａＮＯ_２は、ＣＨ_３ＣＯＯＨまたはＨ_２Ｏ等の陽子源の存在下で、ＤＭＳＯ中で使用し、ニトロ官能基を還元することもできる。これらの反応は、６５〜１００℃の温度で実施できる。

次いで、オキシムは、水素雰囲気下、水素化触媒の存在下で、大気圧または大気圧よりも高い気圧で、アミノ官能基に還元できる。該触媒は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２、パラジウムグラファイト（Pd on graphite）、ラネーニッケル、ＰｔＯ_２、ＲｕＣｌ_３またはＩｒＣｌ_３等の、パラジウム、ニッケル、白金、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウムをベースとしたものであり得る。反応は、触媒を活性化するために、酸または塩基の存在下で実施できる。

この還元は、アルミニウムおよびＨｇＣｌ_２から調製したアルミニウムアマルガムの存在下でも実施することができる。オキシムは、金属における酸の作用によってｉｎ ｓｉｔｕで形成される水素で還元することもできる。ＮａＢＨ_４またはＬｉＡｌＨ_４等の水素化物も使用できる。

これらすべての方法は、当業者に周知である。しかしながら、当業者に公知の他の方法を使用してもよい。

工程ｄ１）：
アミノ官能基の置換は、当業者に周知の方法によって実施できる。

こうして得られた化合物は、抽出、溶媒の蒸発、または沈殿もしくは結晶化（続いて濾過する）等の、当業者に周知の方法によって、反応媒体から分離することができる。

該化合物は、必要であれば、再結晶化、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の、当業者に周知の方法によっても精製することができる。

本発明は、Ｚ＝ＣＨ_３である上記に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下の連続した工程：
ｉ）式（ＶＩＩ）：

（上式において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、上記に定義した通りである）の化合物を式（Ｖ）：
Ｙ−ＣＨ_２−ＣＯＲ_５（Ｖ）
（上式において、Ｒ_５は、先に定義した通りであり、Ｙ＝ＮＯ_２またはＣＮである）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：

ｉｉ）（上式において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、上記に定義した通りであり、Ｙ＝ＮＯ_２またはＣＮである）の化合物を得る工程、任意で、先の工程ｉ）で得た式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元して、Ｚ＝ＣＨ_３およびＹ＝ＮＯ_２またはＣＮである式（Ｉ）の化合物を得る工程、
ｉｉｉ）任意で、先の工程ｉｉ）で得た式（Ｉ）の化合物のＮＯ_２またはＣＮ官能基を還元して、Ｚ＝ＣＨ_３およびＹ＝ＮＨ_２またはＣＨ_２ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得る工程、ならびに
ｉｖ）任意で、先の工程ｉｉｉ）で得た式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基を置換して、Ｚ＝ＣＨ_３およびＹ＝ＮＲ_６Ｒ_７またはＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７であって、少なくともＲ_６またはＲ_７が水素原子でない式（Ｉ）の化合物を得る工程、
とを含む方法にも関する。

工程ｉ）：
この反応は、ＴｉＣｌ_４等のルイス酸、および、Ｎ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）等の塩基の存在下で実施できる。テトラヒドロフラン（Tetrahydrofurane）、ジクロロメタンまたはそれらの混合物は、溶媒として使用できる。

式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の実験部分で記載するように調製できる。
工程ｉｉ）：工程ｂ１）を参照。
工程ｉｉｉ）：工程ｃ１）を参照。
工程ｉｖ）：工程ｄ１）を参照。

こうして得られた化合物は、抽出、溶媒の蒸発、または沈殿もしくは結晶化（続いて濾過する）等の、当業者に周知の方法によって、反応媒体から分離できる。

該化合物は、必要であれば、再結晶化、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の、当業者に周知の方法によっても精製できる。

それぞれＺ＝ＨまたはＣＨ_３である式（Ｉ）の化合物を調製するための上記２つの方法を、Ｒ_５がＯＲ_４９基を示し、Ｒ_４９が上記に定義した通り（但し、Ｒ_４９は水素原子ではない）である式（ＩＩ）または（ＶＩＩ）の化合物から実施する場合、最終的なＲ_５＝ＨまたはＯＨである式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の条件において、ＯＲ_４９基を還元または脱保護することで得ることができる。

したがって、当業者に周知の条件で、ＯＨをハロゲン化し、Ｒ_５がハロゲン原子を示す式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

Ｒ_５がＮＲ_５０Ｒ_５１基を示す式（Ｉ）の化合物を、Ｒ_５＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物から、当業者に周知の方法によって、特に、ペプチド結合によって、得ることができる。

さらに、例えばEur. J. org. Chem. 2008, 975に記載されるような、オレフィン化および水素化のカスケード反応を実施することによって、式（ＩＶ）の化合物および式Ｙ−ＣＨ_２−ＣＯＲ_５の化合物から、１工程で、Ｚ＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を直接得ることができることに留意するべきである。

式（Ｉ）の化合物の合成において、Ｒは、好ましくは、Ｒ_８がＯ−保護基を示すＣＨ_２ＯＲ_８基を示し；Ｒ_１およびＲ_２は、好ましくは、互いに独立して、Ｒ_１５がＯ−保護基を示すＯＲ_１５基を示し；Ｒ_３は、好ましくは、Ｒ_２２がＯ−保護基を示すＯＲ_２２基を示し；あるいは、Ｒ_３１が水素原子を示し、Ｒ_３２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを示すＮＲ_３１Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２基を示し；特に、Ｒ_３は、ＯＲ_２２基を示す。Ｒ_４は、水素原子またはＲ_４１がＯ−保護基を示すＯＲ_４１基を示してよく、特に、Ｒ_４は水素原子を示す。

本発明は、セリンまたはトレオニン等のアミノ酸に代わるペプチドの合成における、Ｙ＝ＮＨ_２またはＣＨ_２ＮＨ_２、特に、ＮＨ_２、および／またはＲ_５＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物の使用、とりわけ、式（Ｉ−１）の化合物、つまり、ＹがＮＲ_６Ｒ_７またはＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７基、特に、ＮＲ_６Ｒ_７基を示し、Ｒ_５がＯＲ_４９基を示し：
−Ｒ_６およびＲ_７がそれぞれ水素原子を示し、Ｒ_４９が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基等のＯ−保護基を示すか、または
−Ｒ_４９およびＲ_６がそれぞれ水素原子を示し、Ｒ_７がＢｏｃもしくはＣｂｚ基等のＮ−保護基を示す、
式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。

本発明において使用する用語「アミノ酸」は、Ｄ型またはＬ型の、天然α−アミノ酸（例えば、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）およびバリン（Ｖａｌ））、ならびに、非天然アミノ酸（例えば、β−アラニン、アリルグリシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−アミノアジピン酸、２−アミノ安息香酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、２−アミノブタン酸、４−アミノ−１−カルボキシメチルピペリジン、１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸、４−アミノシクロヘキサン酢酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸、４−（２−アミノエトキシ）−安息香酸、３−アミノメチル安息香酸、４−アミノメチル安息香酸、２−アミノブタン酸、４−アミノブタン酸、６−アミノヘキサン酸、１−アミノインダン−１−カルボン酸、４−アミノメチル−フェニル酢酸、４−アミノフェニル酢酸、３−アミノ−２−ナフトエ酸、４−アミノフェニルブタン酸、４−アミノ−５−（３−インドリル）−ペンタン酸、（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（Ｒ）−４−アミノ−５−メチルヘキサン酸、（Ｒ）−４−アミノ−６−メチルチオヘキサノイック酸、（Ｓ）−４−アミノ−ペンタン酸、（Ｒ）−４−アミノ−５−フェニルペンタン酸、４−アミノフェニルプロピオン酸、（Ｒ）−４−アミノピメリック酸（(R)-4-aminopimeric acid）、（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−ヒドロキシヘキサン酸、（Ｒ）−４−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、（Ｒ）−４−アミノ−５−（p−ヒドロキシフェニル）−ペンタン酸、８−アミノオクタン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−４，８−ジアミノオクタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、β−シクロヘキシルアラニン、シトルリン、２，３−ジアミノプロピオン酸、馬尿酸、ホモシクロヘキシルアラニン、モロイシン、ホモフェニルアラニン、４−ヒドロキシプロリン、インドリン−２−カルボン酸、イソニペコチン酸、α−メチル−アラニン、ニコペチック酸(nicopetic acid)、ノルロイシン、ノルバリン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、オルニチン、ペニシラミン、フェニルグリシン、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、ピペコリン酸、プロパルギルグリシン、３−ピリジニルアラニン（3-pyridinylalanine）、４−ピリジニルアラニン（4-pyridinylalanine）、１−ピロリジン−３−カルボン酸、サルコシン、スタチン、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、またはトラネキサム酸）をいう。好ましくは、それは天然または非天然α−アミノ酸、好ましくは、天然α−アミノ酸であろう。

本発明において使用する用語「ペプチド」は、上記に定義したアミノ酸（好ましくは、天然α−アミノ酸）がペプチド結合によって結合した（つまり、アミド官能基（amide function））、少なくとも２個、特に、２〜３０個のアミノ酸を含む鎖をいう。それは、とりわけ、オリゴペプチドであり得、とりわけ、２〜２０個のアミノ酸を有するオリゴペプチドであり得る。

ペプチドの合成は、特に、保護／脱保護およびペプチド結合の工程を使用する、当業者に周知の典型的な方法によって実行されるであろう。

ペプチドは、特に、２〜２０個のアミノ酸を含むオリゴペプチドであり得る。

本発明は、セリンまたはトレオニン等の少なくとも１つのアミノ酸が、Ｙ＝ＮＨＲ_７もしくはＣＨ_２ＮＨＲ_７（特に、ＮＨＲ_７）および／またはＲ_５＝ＯＨ、とりわけ、Ｙ＝ＮＨ_２またはＣＨ_２ＮＨ_２（特に、ＮＨ_２）およびＲ_５＝ＯＨであり、Ｙおよび／またはＲ_５基がペプチド結合（つまり、アミド結合）によってペプチドのアミノ酸に結合している、式（Ｉ）の化合物で置換されている、式（ＶＩ）のペプチドにも関する。

これは、ＹのＮＨＲ_７またはＣＨ_２ＮＨＲ_７部分の水素が、アミノ酸の酸性官能基（acid function）由来のＣ（＝Ｏ）部分との結合によって置換され、および／または、Ｒ_５のＯＨ部分が、他の一のアミノ酸のアミノ官能基由来の窒素との結合によって置換されることを意味する。

さらに、式（Ｉ）の化合物のＲ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の基は、先に定義した通りである。

該ペプチドは、特に、２〜２０個のアミノ酸を含むオリゴペプチドであり得る。それは、特に、以下のオリゴペプチドから選択し得る：

本発明は、薬剤としての使用のための、特に、ウィルス性、細菌性または炎症性疾患の治療または予防のための、先に定義したペプチド（ＶＩ）にも関する。

本発明は、特に、ウィルス性、細菌性または炎症性疾患の治療または予防を意図した、薬剤の製造におけるペプチド（ＶＩ）の使用にも関する。

より具体的には、本発明は、ウィルス性、細菌性または炎症性疾患を治療するか、または予防するための方法にも関連し、該方法は、それを必要とする人への、十分量のペプチド（ＶＩ）の投与を含む。

本発明はまた、必要とする人に十分量のペプチド（ＶＩ）を投与することを含む、美容処置（cosmetic treatment）の方法にも関する。

本発明は、癌ワクチンとして使用するための、先に定義したペプチド（ＶＩ）にも関する。

本発明は、特に、癌ワクチンとしての使用を意図した薬剤の製造におけるペプチド（ＶＩ）の使用にも関する。

より具体的には、本発明は、必要とする人に十分量のペプチド（ＶＩ）を投与することを含む、癌を予防する方法にも関する。

実際に、ペプチド（ＶＩ）に組み込まれた式（Ｉ）の化合物は、抗原Ｔｎの模倣体を示す。

この場合、有利には、Ｒ＝ＣＨ_２ＯＨおよびＲ１＝Ｒ_２＝ＯＨである。Ｒ_４は、有利には、水素原子も示し得る。Ｒ_３は、とりわけ、ＯＨまたはＮＨＡｃ基、好ましくは、ＮＨＡｃ基であろう。

有利には、ペプチド（ＶＩ）に組み込まれた式（Ｉ）の化合物のＹ基は、ペプチド（ＶＩ）の他のアミノ酸には結合されないＮＨ_２基であろう。

問題となる癌は、とりわけ、乳癌、肺癌、前立腺癌、または大腸癌であり得る。

よって、本発明は、本発明による式（Ｉ）の化合物の、抗原Ｔｎの模倣体としての使用にも関する。

この場合、有利には、Ｒ＝ＣＨ_２ＯＨおよびＲ１＝Ｒ_２＝ＯＨである。Ｒ_４は、有利には、水素原子も示し得る。Ｒ_３は、とりわけ、ＯＨまたはＮＨＡｃ基、好ましくは、ＮＨＡｃ基であろう。有利には、ＹはＮＨ_２基を示すであろう。

本発明は、少なくとも１つのペプチド（ＶＩ）および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物または化粧品組成物にも関する。該医薬的に許容可能な担体は、ハプテン、タンパク質、化学的骨格（chemical scaffold）または担体マトリックスとすることができる。

本発明の医薬品組成物は、経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、経皮、局所または直腸投与を意図しうる。有効成分は、投与のためのユニット形態（unit form）で、従来の医薬担体と混合され、動物またはヒトに投与できる。投与のための好適なユニット形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口液剤または懸濁液等の経口投与のための形態、舌下および口腔投与のための形態、皮下、筋内、静脈内、経鼻または眼内投与のための形態、ならびに直腸投与のための形態を含む。

本発明の化粧品組成物は、経口、舌下、皮膚、局所（topical）、経皮または局所（local）投与を意図し得る。有効成分は、投与のためのユニット形態で、従来の医薬担体と混合され、動物またはヒトに投与できる。投与のための好適なユニット形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口液剤または経口懸濁液等の経口投与のための形態、舌下および口腔投与のための形態、局所（topical）、皮膚、経皮または局所（local）投与のための形態を含む。

固形の組成物を錠剤という形態で調製する場合、主要な有効成分は、ゼラチン、でんぷん、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビア・ゴムなどの医薬賦形剤と混合される。該錠剤は、スクロースもしくは他の好適な材料でコーティングしてよいし、または、それらが持続性または遅延性の作用を有し、所定量の有効成分を継続的に放出するように、それらを処理してよい。

ゼラチンカプセルでの製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟性または硬性のゼラチンカプセルに注入することによって得られる。

シロップまたはエリキシル剤の形態での製剤は、有効成分を、甘味料、防腐剤と、または調味料もしくは好適な着色料も、あわせて含んでよい。

水分散性粉末または顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁化剤、および、フレーバー補正剤（flavor corrector）もしくは甘味料と混合した有効成分を含んでよい。

直腸投与については、直腸の温度で溶ける結合剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールとともに調製される坐薬が使用される。

非経口、経鼻または眼内投与については、薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤を含む、水性懸濁液、等張食塩水液、または無菌のおよび注入可能な溶液が使用される。

有効成分は、任意で１以上の担体添加剤を有するマイクロカプセルの形態で処方してもよい。

本発明の化合物は、１日に０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲におよぶ用量で、医薬または化粧品組成物において使用でき、１日に一回だけ、または１日に数回、例えば、１日２回投与され得る。日々の投与用量は、有利には、５ｍｇ〜５００ｍｇ、より有利には、１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む。しかしながら、これらの範囲外の用量を使用する必要があり得、それは当業者であれば気づき得ることである。

本発明は、特に、３７℃未満で（例えば、０℃未満等）、細胞、組織、臓器等の生物材料の保存における、特に、生物材料（ヒトの臓器もしくは組織（例えば、移植用）、または細胞）の凍結保存および食品の保存のための、ペプチド（ＶＩ）の使用にも関する。

本発明は、ペプチド（ＶＩ）の美容上の使用、特に、アンチエイジングへの利用におけるその美容上の使用にも関する。

実際に、極地域の氷水に存在する魚の研究によって、それらを凍結から保護する特定のタンパク質が、血液中および臓器中に存在するため、それらが、０℃未満の温度に耐性であることが示された（Chem. Rev. 1,996, 16, 2）。

これらのタンパク質は、抗凍結糖タンパク質（ＡＦＧＰ）と呼ばれ、それらは、３つのアミノ酸（トレオニン−アラニンまたはプロリン−アラニン）を含むグリコシル化ペプチドからなる繰り返し部分を含み、以下の構造を有し得る：

この場合、該ペプチドは、有利にも、以下の式（ＩＸ）、とりわけ、（ＩＸａ）に反応するであろう：

上式において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＺは、上記に定義した通りであり（好ましい実施形態を含む）、Ｒ_５４は、水素原子、またはＣｂｚ等のＮ−保護基を示し、Ｒ_５５は、水素原子、またはＢｎ等のＯ−保護基を示す。

有利には、Ｒ＝ＣＨ_２ＯＨ、Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝ＯＨ、およびＲ_４＝ＨまたはＯＨである。Ｒ_５４およびＲ_５５は、それぞれ、有利に、水素原子を示す。Ｚはまた、水素原子であり得る。

それは、とりわけ、例ＶＩ−１〜ＶＩ−１２から選択されるペプチドであろう。

本発明のそのような化合物の製剤の例、およびそれらの生物学的活性の結果について、以下に記載するが、それは、限定することを目的とせず、例示を目的とする。

図１ａ〜６ｂは、以下の化合物の質量スペクトル（ＥＳＩ＋）を示す。
図１ａは、β−ガラクトシダーゼ無しでの化合物Ａｄ１である。 図１ｂは、β−ガラクトシダーゼ有りでの化合物Ａｄ１である。 図２ａは、β−ガラクトシダーゼ無しでの化合物Ａｄ２である。 図２ｂは、β−ガラクトシダーゼ有りでの化合物Ａｄ２である。 図３ａは、α−ガラクトシダーゼ無しでの化合物Ｃｄ１である。 図３ｂは、α−ガラクトシダーゼ有りでの化合物Ｃｄ１である。 図４ａは、α−ガラクトシダーゼ無しでの化合物Ｃｄ２である。 図４ｂは、α−ガラクトシダーゼ有りでの化合物Ｃｄ２である。 図５ａは、α−ガラクトシダーゼ無しでの化合物Ｄｄ１である。 図５ｂは、α−ガラクトシダーゼ有りでの化合物Ｄｄ１である。 図６ａは、α−ガラクトシダーゼ無しでの化合物Ｄｄ２である。 図６ｂは、α−ガラクトシダーゼ有りでの化合物Ｄｄ２である。 図７は、血清枯渇後７日間の線維芽細胞の生存率の漸進的変化を示す。

Ｉ−本発明の化合物の調製
本願に記載する全ての化合物の分析を行うために使用する機器の特徴を、以下に示す：
^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、ＢＲＵＫＥＲ ＤＰＸ３００およびＤＰＸ６００スペクトロメータで記録した。使用した内部基準は、フルオロトリクロロメタン（ＣＦＣｌ_３）である。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表し、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表す。

以下の略称を使用した：
ｓ：シングレット、ｂｓ：ブロードシングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑｄｔ：カルテット、ｍ：マルチプレットまたはマッシブ（massive）、ｄｄ：ダブレットのダブレットなど。

質量スペクトルは、ＭＡＬＤＩイオン化については、α−シアノ型Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＴＯＦ−ＳＰＥＣ Ｅ２０ｋＶスペクトロフォトメーターで、ＦＡＢイオン化については、ＪＥＯＬ ＡＸ５００、３ｋＶ、Ｃａｎｏｎ ＦＡＢ ＪＥＯＬ、Ｘｅ、４ｋＶ、限界電流１０μＡ、Ｇｌｙ−ＮＢＡ５０：５０で得た。

カラムクロマトグラフィーによる分離は、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０シリカ（２３０−４００Ｍｅｓｈ、メルク社）で、低圧下で行う。

反応のモニタリングは、薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ−２５４−０．２５ｍｍプレート）によって行う。既定の担体化合物の移動距離と、溶離液の移動距離との比率は、遅延係数と呼ばれる。

記号αをアルファ誘導体へ、βをベータ誘導体へと割り当てることによって、そして必要に応じて、文字Ｇをガラクトース誘導体に、文字Ｔをタロース誘導体に割り当てることによって、化合物を計数した。

化合物２βの合成

Synlett 2005,17,2627-2630、および、Org. Lett. 2002, 4, 757-759（ＷＯ２００４／０１４９２８、ＷＯ２００７／１２５２０３およびＷＯ２００７／１２５１９４も参照）に従って合成した、冷却した（−７８℃）、化合物１β（１．０３ｇ；１．６０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の無水トルエン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１．２Ｍ、；２．００ｍＬ；２．４０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を加え、生じた混合物を、この温度で１ｈ攪拌した。次に、その反応をエタノール（１０ｍＬ）で停止し、溶液を１０分間、−２０℃まで加温した。次に、ロッシェル塩溶液（２０％、４５ｍＬ）を加え、溶液をしっかりと１時間攪拌した。反応媒体を酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて、化合物２β（１．０３ｇ；黄色油状物）を得た。
２β：Ｃ_３８Ｈ_４２Ｆ_２Ｏ_７ Ｍ＝６４８．７３ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：６６６．５１（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）；６７１．４３（Ｍ＋Ｎａ）

化合物２（ａ）αの合成

Org. Lett． 2007, 9, 2477-2480に従い、還元の工程でＤＣＭを還流させる際に、Ａｌ（ＯｉＰｒ）_３／ｉＰｒＯＨを使用して合成した、冷却した（−７８℃）、化合物１（ａ）α（０．１１２ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水トルエン（４．１ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．２Ｍ；０．２１１ｍＬ；０．２５３ｍｍｏｌ；１．６ｅｑ．）溶液を加え、生じた混合物を同温度で１時間攪拌した。反応媒体を、１０分間、−２０℃まで加温して、次に、エタノール（５ｍＬ）で停止した。次に、ロッシェル塩溶液（２０％、１０ｍＬ）を加え、溶液をしっかりと１時間攪拌した。反応媒体を酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて、化合物２（ａ）α（０．１００ｇ）を得た。該化合物２（ａ）αは、さらなる精製をすることなく次の工程で使用した。
２（ａ）α：Ｃ_４３Ｈ_４４Ｆ_２Ｏ_７ Ｍ＝７１０．８０ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７２８．２０＝［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋；７３３．３３＝[Ｍ＋Ｎａ］^＋

化合物２（ｂ）αの合成

Org. Lett. 2007,9,2477-2480に従って、還元の工程でＤＣＭを還流させる際に、Ａｌ（ＯｉＰｒ）_３／ｉＰｒＯＨを使用して合成した、冷却した（−７８℃）、化合物１（ｂ）α（０．２４８ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水トルエン（９ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ；０．６００ｍＬ；０．６０５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を加え、生じた混合物を、同温度で１時間攪拌した。反応媒体を、１０分間、−２０℃まで加温して、次に、エタノール（２ｍＬ）で停止した。次に、ロッシェル塩溶液（２０％、１０ｍＬ）を加え、溶液をしっかりと１時間攪拌した。反応媒体を酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて、化合物２（ｂ）α（０．２４４ｇ）を得た。該化合物２（ｂ）αは、さらなる精製をすることなく次の工程で使用した。
２（ｂ）α：Ｃ_３４Ｈ_４２Ｆ_２Ｏ_８ Ｍ＝６１６．６９ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：６３９．２０[Ｍ＋Ｎａ］^＋；１２５５．０７[２Ｍ＋Ｎａ］^＋

化合物３（ｂ）αおよび３βの合成

化合物３β：ジエチルアミン（２４６μＬ；２．３９ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を、０℃の、化合物２β（１．０３ｇ）およびニトロ酢酸エチル（２６４μＬ；２．３９ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、３時間攪拌し、次に、０℃で、酢酸エチル（５ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｎ、５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、化合物３β（１．１９ｇ；黄色油状物）を生成した。化合物３βは、さらなる精製をすることなく次の工程で使用した。
３β：Ｃ_４０Ｈ_４３Ｆ_２ＮＯ_１０ Ｍ＝７３５．７７ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７５３．００（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）；７５８．１３（Ｍ＋Ｎａ）
化合物３（ｂ）α：この化合物（１４５ｍｇ）は、化合物３βと同じ手順にしたがって、化合物２（ｂ）α（２４４ｍｇ）から調製した。
３（ｂ）α：Ｃ_３５Ｈ_４１Ｆ_２ＮＯ_１１ Ｍ＝６８９．７０ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７０７．３３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）

化合物４（ｂ）αおよび４βの合成

化合物４β：冷却した（０℃）、化合物３β（１．１９ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、塩化メシル（３７７μＬ；４．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８４μＬ；４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。混合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０−８０／２０）によって精製し、化合物４β（０．５０ｇ；０．７０ｍｍｏｌ、黄色油状物）を、ジアステレオマー混合物として（^１９Ｆ ＮＭＲによる測定による５０／５０比率で）得た。
４β：Ｃ_４０Ｈ_４１Ｆ_２ＮＯ_９ Ｍ＝７１７．７５ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７３５．３３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）；７４０．３３（Ｍ＋Ｎａ）
化合物４（ｂ）α：この化合物（５５ｍｇ）は、化合物４βと同じ手順にしたがって、化合物３（ｂ）α（６４ｍｇ）から調製した。
４（ｂ）α：Ｃ_３５Ｈ_３９Ｆ_２ＮＯ_１０ Ｍ＝６７１．６８ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：６８９．１３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）

化合物５（ｂ）αおよび５βの合成

化合物５β：冷却した（０℃）、化合物４β（３．９０ｇ；５．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（４１０ｍｇ；１０．８４ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を、２ＮのＨＣｌで停止し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。次に、残留物を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５〜６０／４０）によって精製し、化合物５βを、ジアステレオマー混合物（２．４９ｇ；３．４６ｍｍｏｌ；黄色油状物）として、収率６４％で得た。２つのジアステレオマーが、^１９Ｆ ＮＭＲによる測定で、５０／５０の比率で存在した。
５β：Ｃ_４０Ｈ_４３Ｆ_２ＮＯ_９ Ｍ＝７１９．７７ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７３７．１３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）；７４２．２０（Ｍ＋Ｎａ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−１０１．９／−１０３．７（４ｍ、２Ｆ）；−１０７．１／−１０８．７（４ｍ、２Ｆ）。
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１０２．５（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）；−１０３．２（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）；−１０７．７（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）；−１０８．２（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）。
化合物５（ｂ）α：この化合物（２５ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；黄色油状物）は、化合物５βと同じ手順にしたがって、化合物４（ｂ）α（５３ｍｇ）から調製した。
５（ｂ）α：Ｃ_３５Ｈ_４１Ｆ_２ＮＯ_１０ Ｍ＝６７３．７０ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：６９１．１３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）

化合物５（ａ）αおよび５（ｂ）αの合成

化合物５（ａ）α：エタノール（１ｍＬ）中の化合物２ａ（α）（０．１００ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｌ−プロリン（Ｌ−Ｐｒｏ）（０．５ｅｑ）およびＨａｎｔｚｓｃｈエステル（１．３ｅｑ）の混合物に、ニトロ酢酸エチル（１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を、一晩６０℃で攪拌した。エーテル（１５ｍＬ）を加え、有機相を、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。次に、残留物を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（ethyle acetate）９７／３〜４０／６０）によって精製し、化合物５（ａ）α（６８．４ｍｇ、ｎ＝０．０９５ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
５（ａ）α：Ｃ_４０Ｈ_４３Ｆ_２ＮＯ_９ Ｍ＝７１９．７７ｇ／ｍｏｌ
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３）２８２、５ＭＨｚ（Ｈ結合あり）：−９６．７／−９８．５（２Ｆ；３ｍ）；−１０７．５／−１０８．７（２Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３）２８２．５ＭＨｚ（Ｈ結合なし）：−９７．２（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６０Ｈｚ）；−９７．９（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６０Ｈｚ）；−１０８．１（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５７Ｈｚ）；−１０８．２（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５７Ｈｚ）；
質量（ＥＳＩ^＋）：７４２．２０＝[Ｍ＋Ｎａ］＋
化合物５（ｂ）α：この化合物（３．５５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率４７％）は、化合物５（ａ）αと同じ手順にしたがって、化合物２（ｂ）α（６．９６ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）から、調製した。
５（ｂ）α：Ｃ_３５Ｈ_４１Ｆ_２ＮＯ_１０ Ｍ＝６７３．７０ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：６９１．１３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）

化合物５（ｃ）βの合成

化合物５（ｃ）β：この化合物（収率＝４３％）は、化合物５（ａ）αと同じ手順にしたがって、化合物２β（２１３ｍｇ）およびシアノ酢酸エチル（５２μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製した。
５（ｃ）α：Ｃ_４１Ｈ_４３Ｆ_２ＮＯ_７ Ｍ＝６９９．７８ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７００．２９[Ｍ＋Ｈ］^＋；７２２．２７[Ｍ＋Ｎａ］^＋。
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１０３．３（ｄ、Ｊ＝２５６Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ_２）；−１０３．６（ｄ、Ｊ＝２５６Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ_２）；−１０７．１（ｄ、Ｊ＝２５６Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ_２）；−１０８．１（ｄ、Ｊ＝２５６Ｈｚ、１Ｆ、ＣＦ_２）。
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−１０２．８／−１０４．１（４ｍ、２Ｆ、ＣＦ_２）；−１０６．６／−１０８．５（３ｍ、２Ｆ、ＣＦ_２）。

化合物６β（６βｄ１＋６βｄ２）、６（ａ）αおよび６（ｂ）α（６（ｂ）αｄ１／６（ｂ）αｄ２）の合成

化合物６β：化合物５β（１．５３ｇ；２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（２．９ｇ；４４ｍｍｏｌ；２０ｅｑ．）を加えた。生じた混合物を、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、セライトで濾過し、濃縮した。水層のｐＨをｐＨ８に調整するべく、ＮＨ_４ＯＨの溶液を加え、次に、生じた水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗混合物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０〜２０／８０）によって精製し、化合物６β（６βｄ１／６βｄ２（５０／５０））（０．９１ｇ；１．３２ｍｍｏｌ、黄色油状物）を、収率６２％で得た。それぞれのジアステレオマー（６βｄ１および６βｄ２）を、別々に得た。
６βｄ１＋６βｄ２：Ｃ_４０Ｈ_４５Ｆ_２ＮＯ_７ Ｍ＝６８９．７８ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：６９０．５３（Ｍ＋Ｈ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：
６βｄ１：−１０３．２／−１０４．２（２ｍ、１Ｆ）；−１０４．２／−１０５．２（２ｍ、１Ｆ）。
６βｄ２：−１０２．６／−１０３．７（２ｍ、１Ｆ）；−１０５．０／−１０６．０（２ｍ、１Ｆ）。
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：
６βｄ１：−１０３．８（ｄ、Ｊ＝２５６Ｈｚ、１Ｆ）；−１０４．７（ｄ、Ｊ＝２５６Ｈｚ、１Ｆ）。
６βｄ２：−１０３．１（ｄ、Ｊ＝２５５Ｈｚ、１Ｆ）；−１０５．５（ｄ、Ｊ＝２５５Ｈｚ、１Ｆ）。
化合物６（ａ）α：この化合物（ｍ＝４４．９ｍｇ、ｎ＝０．０６５ｍｍｏｌ、収率＝４７％）を、化合物６βと同じ手順にしたがって、化合物５（ａ）α（１００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
６（ａ）α：Ｃ_４０Ｈ_４５Ｆ_２ＮＯ_７ Ｍ＝６８９．７８ｇ／ｍｏｌ
質量（ＥＳＩ^＋）：６９０．３３＝[Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物６（ｂ）α：この化合物は、６βと同じ手順にしたがって、化合物５（ｂ）α（３．５５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から、ジアステレオマーの混合物として、５０／５０の比率で得た。それぞれのジアステレオマーは、６（ｂ）αｄ１（ｍ＝１．０３ｇ、ｎ＝１．６０ｍｍｏｌ、収率＝３０％）および６（ｂ）αｄ２（ｍ＝１．０６ｍｇ、ｎ＝１．６０ｍｍｏｌ、収率＝３１％）を分離した。
６（ｂ）αｄ１／６（ｂ）αｄ２：Ｃ_３５Ｈ_４３Ｆ_２ＮＯ_８ Ｍ＝６４３．７１ｇ／ｍｏｌ
６（ｂ）αｄ１
質量（ＥＳＩ^＋）：６４４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋、６６６．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１０１．１（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５８Ｈｚ）；−１０６．２（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５８Ｈｚ）
６（ｂ）αｄ２
質量（ＥＳＩ^＋）：６４４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９９．４（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５６Ｈｚ）；−１０６．１（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５６Ｈｚ）

化合物７βの合成

化合物５β（５４ｍｇ；０．０７５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（１７０ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；１０ｅｑ．）を加えた。次に、混合物を２４時間攪拌し、濃縮した。次に、残留物を酢酸エチルで希釈し、ＫＯＨ（２Ｍ）の溶液を加えた。水層を、酢酸エチル部分でさらに抽出し、混合した有機相を、塩水と水とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０〜４０／６０）によって精製して、化合物７βを収率５６％で得た。
７β：Ｃ_４０Ｈ_４３Ｆ_２ＮＯ_８ Ｍ＝７０３．７７ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７２１．４７（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）；７２６．４６（Ｍ＋Ｎａ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−１００．０／−１０１．０（２ｍ、１Ｆ）；−１０３．８／−１０４．６（２ｍ、１Ｆ）。
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１００．５（ｄ、Ｊ＝２５３Ｈｚ、１Ｆ）；−１０４．２（ｄ、Ｊ＝２５３Ｈｚ、１Ｆ）。

化合物８β（８βｄ１／８βｄ２）、８（ａ）αおよび８（ｂ）α（８（ｂ）αｄ１／８（ｂ）αｄ２）の合成

化合物８β：冷却した（０℃）、化合物６βｄ１（８１０ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（４２０μＬ；２．９５ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）およびトリエチルアミン（２４７μＬ；１．７７ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を加えた。生じた混合物を、１２時間攪拌し、次に、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０〜４０／６０）によって精製して、化合物８βｄ１（７９２ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）を黄色がかった個体として収率８１％で得た。
黄色油状物の形態の化合物８βｄ２（７７３ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を、同じ手順に従って、ただし、化合物６βｄ２（７１８ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）から開始して、調製した。
８βｄ１＋８βｄ２：Ｃ_４８Ｈ_５１Ｆ_２ＮＯ_９ Ｍ＝８２３．９２ｇ．ｍｏｌ^−１。
質量（ＥＳＩ^＋）：８２４．２７（Ｍ＋Ｈ）；８４１．４７（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）；８４６．４７（Ｍ＋Ｎａ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：
８βｄ１：−１０２．０／−１０３．０（２ｍ、１Ｆ）；−１０３．５／−１０４．６（２ｍ、１Ｆ）。
８βｄ２：−１０１．０／−１０２．１（２ｍ、１Ｆ）；−１０４．０／−１０５．１（２ｍ、１Ｆ）。
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：
８βｄ１：−１０２．５（ｄ、Ｊ＝２５７Ｈｚ、１Ｆ）；−１０４．１（ｄ、Ｊ＝２５７Ｈｚ、１Ｆ）。
８βｄ２：−１０１．５（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）；−１０４．６（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）。
化合物８（ａ）α：この化合物（ｍ＝２７ｍｇ、ｎ＝０．０３３ｍｍｏｌ、収率＝５２％）は、化合物８βと同じ手順にしたがって、化合物６（ａ）α（４４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
８（ａ）α：Ｃ_４８Ｈ_５１Ｆ_２ＮＯ_９ Ｍ＝８２３．９２ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：８４６．３（Ｍ＋Ｎａ）；８６２．３（Ｍ＋Ｋ）
化合物８（ｂ）α：化合物８（ｂ）αｄ１（ｍ＝８４７ｍｇ、ｎ＝１．０９ｍｍｏｌ、収率＝１００％）は、化合物８βと同じ手順にしたがって、化合物６（ｂ）αｄ１（７００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
化合物８（ｂ）αｄ２（ｍ＝８４７ｍｇ、ｎ＝１．０９ｍｍｏｌ、収率＝１００％）は、化合物８βと同じ手順にしたがって、化合物６（ｂ）αｄ２（７００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
８（ｂ）αｄ１／８（ｂ）αｄ２：Ｃ_４３Ｈ_４９Ｆ_２ＮＯ_１０ Ｍ＝７７７．８５ｇ．ｍｏｌ^−１
８（ｂ）αｄ１
質量（ＥＳＩ^＋）：７７８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；７９５．４［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−１００．５／−１０１．８（１Ｆ；２ｍ）；−１０４．９／−１０６．２（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１０１．１（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５８Ｈｚ）；−１０５．６（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５８Ｈｚ）
８（ｂ）αｄ２
質量（ＥＳＩ^＋）：７７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、７９５．４［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−９８．０／−９９．２（１Ｆ；２ｍ）；−１０６．２／−１０７．６（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９８．５（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５９Ｈｚ）；−１０６．９（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５９Ｈｚ）

化合物９β（９βｄ１／９βｄ２）および９（ｂ）α（９（ｂ）αｄ１／９（ｂ）αｄ２）の合成

化合物９β：化合物８βｄ１（８００ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（７０ｍｇ；２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１２時間攪拌し、次に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で停止した。次に、反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、化合物９βｄ１（６８０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ、黄色油状物）を、収率８９％で得た。
化合物９βｄ２（７０３ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）は、化合物９βｄ１と同じ手順にしたがって、化合物８βｄ２（７５０ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）から、収率９７％で調製した。
９βｄ１／９βｄ２：Ｃ_４６Ｈ_４７Ｆ_２ＮＯ_９ Ｍ＝７９５．８６ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７９６．０４（Ｍ＋Ｈ）；８１８．３９（Ｍ＋Ｎａ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：
９βｄ１：−９８．３／−９９．３（２ｍ、１Ｆ）；−１００．４／−１０１．４（２ｍ、１Ｆ）。
９βｄ２：−１００．０／−１０１．３（２ｍ、１Ｆ）；−１０３．４／−１０４．７（２ｍ、１Ｆ）。
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：
９βｄ１：−９８．８（ｄ、Ｊ＝２６２Ｈｚ、１Ｆ）；−１００．９（ｄ、Ｊ＝２６２Ｈｚ、１Ｆ）。
９βｄ２：−１００．８（ｄ、Ｊ＝２５９Ｈｚ、１Ｆ）；−１０４．０（ｄ、Ｊ＝２５９Ｈｚ、１Ｆ）。
化合物９（ｂ）α：化合物９（ｂ）αｄ１（ｍ＝８１８ｍｇ、ｎ＝１．０９ｍｍｏｌ、収率＝１００％）は、化合物９βｄ１と同じ手順にしたがって、化合物８（ｂ）αｄ１（８４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
化合物９（ｂ）αｄ２（ｍ＝８１８ｍｇ、ｎ＝１．０９ｍｍｏｌ、収率＝１００％）は、化合物９βｄ１と同じ手順にしたがって、化合物８（ｂ）αｄ２（８４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
９（ｂ）αｄ１／９（ｂ）αｄ２：Ｃ_４１Ｈ_４５Ｆ_２ＮＯ_１０ Ｍ＝７４９．７９ｇ．ｍｏｌ^−１
９（ｂ）αｄ１
質量（ＥＳＩ^＋）：７５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、７６７．３［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−９９．９／−１０１．１（１Ｆ；２ｍ）；−１０３．６／−１０５．０（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１００．４（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５８Ｈｚ）；−１０４．２（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５８Ｈｚ）
９（ｂ）αｄ２
質量（ＥＳＩ^＋）：７５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、７６７．３［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−９６．５／−９７．７（１Ｆ；２ｍ）；−１０５．６／−１０７．０（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９７．１（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６１Ｈｚ）；−１０６．３（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６１Ｈｚ）

化合物１０β（１０βｄ１／１０βｄ２）および１０（ｂ）α（１０（ｂ）αｄ１／１０（ｂ）αｄ２）の合成

化合物１０β：化合物９βｄ１（６７２ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に、ＣＦ_３ＣＯＯ^{− ＋}Ｈ_３ＮＡｌａＡｌａＯＢｎ（３４０ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（９５３ｍｇ；１．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２８４μＬ；２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間攪拌した。次に、塩水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を、クエン酸水溶液（１０％）、水、およびＮａＨＣＯ_３（５％）水溶液で洗浄した。次に、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０〜４０／６０）によって精製し、化合物１０βｄ１（６３０ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）を、収率７２％で、黄色がかった油状物として得た。
化合物１０βｄ２（５９４ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）は、化合物１０βｄ１と同じ手順にしたがって、化合物９βｄ２（６８６ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）から、収率６７％で、白色固体として、調製した。
１０βｄ１／１０βｄ２：Ｃ_５９Ｈ_６３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_１１ Ｍ＝１０２８．１４ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：１０２８．１９（Ｍ＋Ｈ）；１０５０．４４（Ｍ＋Ｎａ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：
１０βｄ１：−１０１．４／−１０２．３（２ｍ、１Ｆ）；−１０２．４／−１０３．５（２ｍ、１Ｆ）。
１０βｄ２：−９８．５／−９９．５（２ｍ、１Ｆ）；−１０２．９／−１０４．０（２ｍ、１Ｆ）。
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：
１０βｄ１：−１０２．０（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）；−１０３．０（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）。
９βｄ２：−９９．０（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）；−１０３．４（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）。
化合物１０（ｂ）α：化合物１０（ｂ）αｄ１（ｍ＝９１０ｍｇ、ｎ＝０．９３ｍｍｏｌ、収率＝８５％）は、化合物１０βｄ１と同じ手順にしたがって、化合物９（ｂ）αｄ１（８１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
化合物１０（ｂ）αｄ２（ｍ＝８４５ｍｇ、ｎ＝０．８６ｍｍｏｌ、収率＝７９％）は、化合物１０βｄ１と同じ手順にしたがって、化合物９（ｂ）αｄ２（８１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
１０（ｂ）αｄ１／１０（ｂ）αｄ２：Ｃ_５４Ｈ_６１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_１２ Ｍ＝９８２．０７ｇ．ｍｏｌ^−１
１０（ｂ）αｄ１
質量（ＥＳＩ^＋）：９８２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋、９９９．５［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−９７．９／−９９．２（１Ｆ；２ｍ）；−１０３．４／−１０４．６（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９８．６（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６１Ｈｚ）；−１０４．０（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６１Ｈｚ）
１０（ｂ）αｄ２
質量（ＥＳＩ^＋）：９８２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋、９９９．５［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、１００４．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−９７．５／−９８．８（１Ｆ；２ｍ）；−１０４．４／−１０５．６（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９８．１（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６０Ｈｚ）；−１０５．０（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６０Ｈｚ）

化合物１１β（１１βｄ１／１１βｄ２）の合成

１０％のＰｄ／Ｃの存在下、ＴＨＦ（１２ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１．４ｍＬ）との混合物で溶解させた化合物１０βｄ１（３９５ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下に置いた。混合物を、４８時間攪拌し、次に、ミリポア濾過し、蒸発させて、化合物１１βｄ１（１８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率１００％）を定量的に白色固体として得た。
化合物１１βｄ２（１８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率１００％）は、化合物１１βｄ１と同じ手順にしたがって、化合物１０βｄ２（３９９ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）から白色固体として、定量的な収率で調製した。
１１βｄ１／１１βｄ２：Ｃ_１６Ｈ_２８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_９ Ｍ＝４７９．８６ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ⁻）：４４２．１（Ｍ−ＨＣｌ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（Ｄ_２Ｏ、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：
１１βｄ１：−１０２．２／−１０３．３（ｍ、１Ｆ）；−１０８．４／−１０９．５（ｍ、１Ｆ）。
１１βｄ２：−１０２．８／−１０３．７（ｍ、１Ｆ）；−１０７．４／−１０８．４（ｍ、１Ｆ）。
ＮＭＲ ^１９Ｆ（Ｄ_２Ｏ、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：
１１βｄ１：−１０２．７（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）；−１０８．９（ｄ、Ｊ＝２５８Ｈｚ、１Ｆ）
１１βｄ２：−１０３．３（ｄ、Ｊ＝２５７Ｈｚ、１Ｆ）；−１０７．９（ｄ、Ｊ＝２５７Ｈｚ、１Ｆ）。

化合物１２（ｂ）α（１２（ｂ）αｄ１／１２（ｂ）αｄ２）の合成

化合物１２（ｂ）α：不活性雰囲気下で、トリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を、化合物１０（ｂ）αｄ１（６７５ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３．４ｍＬ）溶液に滴下で加えた。反応混合物を、３時間攪拌し、次に、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液中に注いだ。得られた溶液を、ジクロロメタンで２回抽出し、混合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ６５／３５〜２５／７５）による粗残留物の精製で、化合物１２（ｂ）αｄ１（ｍ＝３８５ｍｇ、ｎ＝０．４１ｍｍｏｌ、収率＝６０％）を、白色固体として得る。
化合物１２（ｂ）αｄ２（ｍ＝３６８ｍｇ、ｎ＝０．３９ｍｍｏｌ、収率＝６０％）は、化合物１２（ｂ）αｄ１と同じ手順にしたがって、化合物１０（ｂ）αｄ２（６４２ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
１２（ｂ）αｄ１／１２（ｂ）αｄ２：Ｃ_５２Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_１１ Ｍ＝９３８．０２ｇ．ｍｏｌ^−１
１２（ｂ）αｄ１
質量（ＥＳＩ^＋）：９３８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋、９５５．４［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、９６０．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−９７．３／−９８．６（１Ｆ；２ｍ）；−１０１．６／−１０２．７（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９７．９（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６２Ｈｚ）；−１０２．１（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６２Ｈｚ）
１２（ｂ）αｄ２
質量（ＥＳＩ^＋）：９３８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋、９５５．４［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、９６０．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：９７．３／−９８．５（１Ｆ；２ｍ）；−１０３．６／−１０４．７（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９７．９（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５９Ｈｚ）；−１０４．１（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５９Ｈｚ）

化合物１３（ｂ）α（１３（ｂ）αｄ１／１３（ｂ）αｄ２）の合成

化合物１３（ｂ）α：１０％のＰｄ／Ｃ（１１２ｍｇ、０．２５ｅｑ）の存在下で、ＴＨＦ（１３．２ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）との混合物で溶解させた化合物１２（ｂ）αｄ１（３９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、水素雰囲気下に置いた。混合物を、２４時間攪拌し、次に、ミリポア濾過し、蒸発させて、化合物１３（ｂ）αｄ１（ｍ＝１９７ｍｇ、ｎ＝０．４１ｍｍｏｌ、収率＝９７％）を得た。
化合物１３（ｂ）αｄ２（ｍ＝１７２ｍｇ、ｎ＝０．３６ｍｍｏｌ、収率＝１００％）は、化合物１３（ｂ）αｄ１と同じ手順にしたがって、化合物１２（ｂ）αｄ２（３３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
１３（ｂ）αｄ１／１３（ｂ）αｄ２：Ｃ_１６Ｈ_２８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_９ Ｍ＝４７９．８６ｇ．ｍｏｌ⁻
１３（ｂ）αｄ１
質量（ＥＳＩ^＋）：４４４．２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］^＋、４６６．２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｎａ］^＋、４８２．１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｋ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−９７．２／−９８．４（１Ｆ；２ｍ）；−１０１．８／−１０３．０（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９７．８（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５６Ｈｚ）；−１０２．４（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５６Ｈｚ）
１３（ｂ）αｄ２
質量（ＥＳＩ^＋）：４４４．２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］^＋、４６６．２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｎａ］^＋、４８２．１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｋ］
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−９７．７／−９８．８（１Ｆ；２ｍ）；−１００．５／−１０１．８（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９８．２（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５７Ｈｚ）；−１０１．０（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５７Ｈｚ）

化合物１５の合成

化合物１５：Synlett 2005, 17, 2627-2630（ＷＯ２００４／０１４９２８、ＷＯ２００７／１２５２０３およびＷＯ２００７／１２５１９４も参照）に記載される方法から得た、化合物１４（３g、４．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１２９ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を少しずつ加えた。４５分後、０℃で攪拌し、臭化ベンジル（１．１ｍＬ、９ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を滴下で加えた。反応混合物を、室温まで加温し、５時間３０攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を、乾燥し、蒸発させる前に、水、次に、塩水で洗浄した。クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２〜７５／２５）による精製で、化合物１５（ｍ＝２．６１ｍｇ、ｎ＝３．４７ｍｍｏｌ、収率＝７７％）を得た。
１５：Ｃ_４５Ｈ_４６Ｆ_２Ｏ_８ Ｍ＝７５２．８４ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７７５．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋、７９１．３［Ｍ＋Ｋ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−１１１．４（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６５Ｈｚ）；−１１６．１（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６５Ｈｚ）；−１１２．０（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６３Ｈｚ）；−１１５．３（１Ｆ；ｄｄ；Ｊ＝２６５Ｈｚ；Ｊ＝３Ｈｚ）

化合物１６の合成

冷却した（−７８℃）、化合物１５（１．３４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水トルエン（１８ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．２Ｍ；２．１５ｍＬ；２．５８ｍｍｏｌ；１．４５ｅｑ．）の溶液を加え、生じた混合物を、同温度で５時間攪拌した。次に、反応をメタノール（４ｍＬ）で停止し、溶液を１０分間、−２０℃まで加温した。次に、ロッシェル塩溶液（２０％）を加えて、溶液をしっかりと１時間攪拌した。反応媒体を酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて、化合物１６（ｍ＝１．３ｇ、黄色油状物）を得た。化合物１６は、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用した。
１６：Ｃ_４５Ｈ_４８Ｆ_２Ｏ_８ Ｍ＝７５４．８５ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７７７．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋、７９３．３［Ｍ＋Ｋ］^＋

化合物１７ｄ１／１７ｄ２の合成

化合物１７：化合物１６（１．５６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｌ−プロリン（Ｌ−Ｐｒｏ）（１１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）およびＨａｎｔｚｓｃｈエステル（７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の混合物のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ニトロ酢酸エチル（０．３ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間攪拌した。エーテルを加え、有機相を、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。次に、残留物をクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（ethyle acetate）８０／２０）によって精製し、化合物１７（１７ｄ１／１７ｄ２ ６０／４０）（ｍ＝１．３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率＝７５％、黄色の個体）を、ジアステレオマーの混合物として得た。
１７ｄ１／１７ｄ２：Ｃ_４７Ｈ_４９Ｆ_２ＮＯ_１０ Ｍ＝８２５．８９ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：８４３．４［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、８４８．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋、８６４．３［Ｍ＋Ｋ］^＋

化合物１８ｄ１／１８ｄ２の合成

化合物１８：化合物１７ｄ１／１７ｄ２（１７ｄ１／１７ｄ２ ６０／４０）（１．２３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＴＨＦ（４．９ｍＬ）、水（７．３ｍＬ）および酢酸（７．３ｍＬ）溶液に、Ｚｎ粉末（２．１ｇ；３２．５ｍｍｏｌ；２１ｅｑ．）を加えた。生じた混合物を、室温で５時間攪拌した。反応混合物を、セライトで濾過し、濃縮した。水層のｐＨをｐＨ８に調整するべく、ＮａＨＣＯ_３の溶液を加え、次に、生じた水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗混合物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０）によって精製し、化合物１８（１８ｄ１／１８ｄ２ ６０／４０）（ｍ＝７８０ｍｇ、ｎ＝０．９８ｍｍｏｌ、収率＝６３％）を得た。
１８ｄ１／１８ｄ２：Ｃ_４７Ｈ_５１Ｆ_２ＮＯ_８ Ｍ＝７９５．９１ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７９６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋、８１８．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋、８３４．４［Ｍ＋Ｋ］^＋

化合物１９ｄ１／１９ｄ２の合成

化合物１９：冷却した（０℃）、化合物１８（１８ｄ１／１８ｄ２ ６０／４０）（６５８ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（３００μＬ；２．０７ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）およびトリエチルアミン（２９０μＬ；２．０７ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）を加えた。生じた混合物を、２４時間攪拌し、次に、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ２／９８〜８０／２０）によって精製し、化合物１９（１９ｄ１／１９ｄ２ ６０／４０）（ｍ＝５９２ｍｇ、ｎ＝０．６３７ｍｍｏｌ、収率＝７７％）を得た。
１９ｄ１／１９ｄ２：Ｃ_５５Ｈ_５７Ｆ_２ＮＯ_１０ Ｍ＝９３０．０４ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：９４７．４４［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、９５３［Ｍ＋Ｎａ］^＋、９６８．３７［Ｍ＋Ｋ］^＋

化合物２０ｄ１／２０ｄ２の合成

化合物２０：化合物１９（１９ｄ１／１９ｄ２ ６０／４０）（５７５ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ（０．９３ｍＬ；１．８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）溶液を加えた。溶液を、１２時間攪拌し、次に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で停止した。次に、反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、化合物２０（２０ｄ１／２０ｄ２ ５５／４５）を白色固体（ｍ＝５２６ｍｇ、ｎ＝０．５８３ｍｍｏｌ、収率＝９４％）として得た。
２０ｄ１／２０ｄ２：Ｃ_５３Ｈ_５３Ｆ_２ＮＯ_１０ Ｍ＝９０１．９９ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：９１９．４［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、９２４．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋、９４０．３［Ｍ＋Ｋ］^＋

化合物２１ｄ１／２１ｄ２の合成

化合物２１：化合物２０（２０ｄ１／２０ｄ２ ５５／４５）（４３２ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（４．６ｍＬ）溶液に、ＣＦ_３ＣＯＯ^−＋Ｈ_３ＮＡｌａＡｌａＯＢｎ（２２３ｍｇ；０．６１２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、ＰｙＢＯＰ（５１０ｍｇ；１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）およびＮ−メチルモルホリン（１６０μＬ；１．４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を、１８時間攪拌した。次に、塩水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を、クエン酸水溶液（１０％）、水およびＮａＨＣＯ_３（５％）水溶液で洗浄した。次に、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ４／９６〜６０／４０）によって精製し、化合物２１（２１ｄ１／２１ｄ２ ５５／４５）を、無色油状物（ｍ＝４５３ｍｇ、ｎ＝０．４ｍｍｏｌ、収率＝８４％）として得た。
２１ｄ１／２１ｄ２：Ｃ_６６Ｈ_６９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_１２ Ｍ＝１１３４．２６ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：１１３４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋、１１５１．５［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、１１５６．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋、１１７２．５［Ｍ＋Ｋ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１０２．９（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５９Ｈｚ）；−１０３．２（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５９Ｈｚ）、−１０４．６（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５９Ｈｚ）；−１０４．８（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５９Ｈｚ）

化合物２２ｄ１／２２ｄ２の合成

化合物２２：１０％のＰｄ／Ｃの存在下で、ＴＨＦおよび１Ｎ ＨＣｌ（５９０μＬ）の混合物に溶解させた化合物２１（２１ｄ１／２１ｄ２ ５５／４５）（５１ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下に置いた。混合物を４８時間攪拌し、次に、ミリポア濾過し、蒸発させて、化合物２２（ｍ＝２２ｍｇ、ｎ＝０．０４４ｍｍｏｌ、収率＝９９％）を得た。
２２ｄ１／２２ｄ２：Ｃ_１６Ｈ_２８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_１０ Ｍ＝４９５．８６ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：４５９．２[Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］^＋、４７７．２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ_２Ｏ］^＋

化合物２３ｄ１／２３ｄ２の合成

化合物２３ｄ１（１７４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率５２％）は、化合物１２（ｂ）αと同じ手順にしたがって、化合物８（ｂ）αｄ１（ｍ＝３５５ｍｇ、ｎ＝０．４６ｍｍｏｌ）から調製した。
化合物２３ｄ２（２２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率６０％）は、化合物１２（ｂ）αと同じ手順にしたがって、化合物８（ｂ）αｄ２（ｍ＝４０２ｍｇ、ｎ＝０．５２ｍｍｏｌ）から調製した。
２３ｄ１／２３ｄ２：Ｃ_４１Ｈ_４５Ｆ_２ＮＯ_９ Ｍ＝７３３．７９ｇ．ｍｏｌ^−１
２３ｄ１
質量（ＥＳＩ^＋）：７５６．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋、７７２．４［Ｍ＋Ｋ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−１０２．３／−１０３．５（１Ｆ；２ｍ）；−１０３．５／−１０４．７（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１０２．９（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５９Ｈｚ）；−１０４．２（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５９Ｈｚ）
２３ｄ２
質量（ＥＳＩ^＋）：７５６．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋、７７２．４［Ｍ＋Ｋ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−９９．３／−１００．６（１Ｆ；２ｍ）；−１０４．９／−１０６．２（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９９．９（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５４Ｈｚ）；−１０５．５（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５４Ｈｚ）

化合物２４ｄ１／２４ｄ２の合成

化合物２４ｄ１（７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１００％）は、化合物９（ｂ）αｄ１と同じ手順にしたがって、化合物２３ｄ１（ｍ＝８０ｍｇ、ｎ＝０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。
化合物２４ｄ２（７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１００％）は、化合物９（ｂ）αｄ１と同じ手順にしたがって、化合物２３ｄ１（ｍ＝８０ｍｇ、ｎ＝０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。
２４ｄ１／２４ｄ２：Ｃ_３９Ｈ_４１Ｆ_２ＮＯ_９ Ｍ＝７０５．７４ｇ．ｍｏｌ^−１
２４ｄ１
質量（ＥＳＩ^＋）：７０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、７２３．３［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、７２８．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−１００．８／−１０１．９（１Ｆ；２ｍ）；−１０２．２／−１０３．４（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１０１．３（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６２Ｈｚ）；−１０２．９（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６２Ｈｚ）
２４ｄ２
質量（ＥＳＩ^＋）：７０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、７２３．３［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、７２８．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−９８．２／−９９．３（１Ｆ；２ｍ）；−１０４．４／−１０５．７（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９８．７（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６０Ｈｚ）；−１０５．０（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６０Ｈｚ）

化合物２５ｄ１／２５ｄ２の合成

化合物２５ｄ１（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１００％）は、化合物１３（ｂ）αと同じ手順にしたがって、化合物２４ｄ１（ｍ＝７４ｍｇ、ｎ＝０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。
化合物２５ｄ２（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率９３％）は、化合物１３（ｂ）αと同じ手順にしたがって、化合物２４ｄ１（ｍ＝７２ｍｇ、ｎ＝０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。
２５ｄ１／２５ｄ２：Ｃ_１０Ｈ_１８ＣｌＦ_２ＮＯ_７ Ｍ＝３３７．７０ｇ．ｍｏｌ^−１
２５ｄ１
質量（ＥＳＩ^＋）：３０２．１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−９７．２／−９８．３（１Ｆ；２ｍ）；−１０１．９／−１０３．０（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９７．７（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５６Ｈｚ）；−１０２．４（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５６Ｈｚ）
２５ｄ２
質量（ＥＳＩ^＋）：３０２．１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−９７．９（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５７Ｈｚ）；−１００．９（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５７Ｈｚ）

化合物２７の合成

Org. Lett. 2007, 9, 2477-2480に記載される方法から得られた化合物２６（２４．２ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、アセトニトリル（５８ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４６ｇ、７８．５ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）および酢酸ナトリウム（７．１５ｇ、８７．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の水溶液（５８ｍＬ）に加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した後、蒸発させ、クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０〜７０／３０）によって精製し、化合物２７（ｍ＝１１．５９ｇ、ｎ＝２０．３ｍｍｏｌ、収率＝４７％）を黄色油状物として得た。
２７：Ｃ_３１Ｈ_３３Ｆ_２ＮＯ_７ Ｍ＝５６９．５９ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−１０９．５（１Ｆ；ｄｄ；Ｊ＝２５５Ｈｚ；Ｊ＝９Ｈｚ）；−１１３．１（１Ｆ；ｄｄ；Ｊ＝２５５Ｈｚ；Ｊ＝２３Ｈｚ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１０９．５（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５５Ｈｚ）；−１１３．１（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２５５Ｈｚ）

化合物２８Ｇ／２８Ｔの合成

不活性雰囲気下で、化合物２７（５．５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（３．６７ｇ、９６．６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）懸濁液へ、滴下で加えた。懸濁液を、室温で１０分攪拌し、次に、一晩還流させた後、０℃に冷却した。ロッシェル塩水溶液を、慎重に滴下で加えた。次に、混合物を、室温まで加温して、セライトパッドで濾過した。パッドをジエチルエーテルで洗浄した。層が分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。得られた黄色の粗残留物を、メタノール（７００ｍＬ）で溶解させ、無水酢酸（１０．８ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間攪拌し、次に、蒸発させて、２つのジアステレオマーの混合物（２８Ｔ／２８Ｇ ７０／３０）を得た。それぞれのジアステレオマーは、粗残留物２８Ｔ（ｍ＝１．６５ｇ、ｎ＝２．９７ｍｍｏｌ、収率＝３１％）および２８Ｇ（ｍ＝５１６ｍｇ、ｎ＝０．９３ｍｍｏｌ、収率＝１０％）のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ６０／４０〜３５／６５）によって単離された。
２８Ｔ／２８Ｇ：Ｃ_３１Ｈ_３５Ｆ_２ＮＯ_６ Ｍ＝５５５．６１ｇ．ｍｏｌ^−１
２８T
質量（ＥＳＩ^＋）：５６２．３［Ｍ＋Ｌｉ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−１０９．５／−１１０．７（１Ｆ；２ｍ）；−１１２．９／−１１４．６（１Ｆ、２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１１０．１（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６１Ｈｚ）；−１１３．７（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６１Ｈｚ）
２８Ｇ
質量（ＥＳＩ^＋）：５６２．３［Ｍ＋Ｌｉ］^＋５７８．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合あり）：−１１２．２／−１１３．７（１Ｆ；２ｍ）；−１２０．３／−１２１．７（１Ｆ；２ｍ）
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）（Ｈ結合なし）：−１１２．８（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６９Ｈｚ）；−１２０．８（１Ｆ；ｄ；Ｊ＝２６９Ｈｚ）

化合物２９Ｇの合成

不活性雰囲気下で、化合物２８Ｇ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）で溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess Martin periodinane）（４５８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンと水とを加えて、層を分離させた。水層を、ジクロロメタンで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発と、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９０／１０〜８５／１５）による精製とにより、化合物２９Ｇ（ｍ＝４５ｍｇ、ｎ＝０．０７９ｍｍｏｌ、収率＝２２％）を得た。
２９Ｇ：Ｃ_３１Ｈ_３３Ｆ_２ＮＯ_７ Ｍ＝５６９．５９ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、５９２．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋、６０８．１［Ｍ＋Ｋ］^＋

化合物３０Ｇの合成

塩化チオニル（２１μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ）を、化合物２９Ｇ（４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（５１０μＬ）溶液に加えた。反応混合物を、１時間還流させ、次に、冷却し、ゆっくりと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に加えた。溶液をジエチルエーテルで２回抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発と、クロマトグラフィーによる精製とによって、化合物３０Ｇ（ｍ＝６ｍｇ、ｎ＝０．０１ｍｍｏｌ、収率＝１３％）が得られる。
３０Ｇ：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_２ＮＯ_７ Ｍ＝５９７．６５ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：５９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、６２０．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋、６３６．２［Ｍ＋Ｋ］^＋

化合物３１Ｇの合成

化合物３１Ｇ（ｍ＝７０２ｍｇ、ｎ＝１．１７ｍｍｏｌ、収率＝８９％）は、化合物１６と同じ手順にしたがって、化合物３０Ｇ（７９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。化合物３１Ｇを含む粗混合物を、さらなる精製、および特性評価をすることなく、次の工程で使用される。

化合物３２Ｇｄ１／３２Ｇｄ２の合成

化合物３２Ｇｄ１／３２Ｇｄ２（ｍ＝３６５ｍｇ、ｎ＝０．５４ｍｍｏｌ、収率＝４７％）は、化合物１７と同じ手順にしたがって、化合物３１Ｇ（７０２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
３２Ｇｄ１／３２Ｇｄ２：Ｃ_３５Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_９ Ｍ＝６７０．７０ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：６９３．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋、７０９．３［Ｍ＋Ｋ］^＋

化合物３３Ｇｄ１／３３Ｇｄ２の合成

化合物３３Ｇｄ１／３３Ｇｄ２（ｍ＝３３２ｍｇ、ｎ＝０．５２ｍｍｏｌ、収率＝９６％）は、化合物１８と同じ手順にしたがって、化合物３２Ｇｄ１／３２Ｇｄ２（３６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。この段階で、両方のジアステレオマーを、クロマトグラフィーでの精製によって単離できた。
３３Ｇｄ１／３３Ｇｄ２：Ｃ_３５Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_７ Ｍ＝６４０．７１ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：６４１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋、６６３．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋、６７９．４［Ｍ＋Ｋ］^＋

化合物３４Ｇｄ１／３４Ｇｄ２の合成

化合物３４Ｇｄ１／３４Ｇｄ２（ｍ＝５１ｍｇ、ｎ＝０．０６６ｍｍｏｌ、収率＝２８％）は、化合物１９と同じ手順にしたがって、化合物３３Ｇｄ１／３３Ｇｄ２（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
３４Ｇｄ１／３４Ｇｄ２：Ｃ_４３Ｈ_４８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_９ Ｍ＝７７４．８５ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、７９２．３［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、７９７．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋、８１３．３［Ｍ＋Ｋ］^＋

化合物３５Ｇｄ１／３５Ｇｄ２の合成

化合物３５Ｇｄ１／３５Ｇｄ２（ｍ＝４８ｍｇ、ｎ＝０．０６５ｍｍｏｌ、収率＝１００％）は、化合物２０と同じ手順にしたがって、化合物３４Ｇｄ１／３４Ｇｄ２（５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
３５Ｇｄ１／３５Ｇｄ２：Ｃ_４１Ｈ_４４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_９ Ｍ＝７４６．７９ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、７６４．３［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、７６９．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋、７８５．３［Ｍ＋Ｋ］^＋

化合物３６Ｇｄ１／３６Ｇｄ２の合成

化合物３６Ｇｄ１／３６Ｇｄ２（ｍ＝２４ｍｇ、ｎ＝０．０６５ｍｍｏｌ、収率＝１００％）は、化合物１３（ｂ）αと同じ手順にしたがって、化合物３５Ｇｄ１／３５Ｇｄ２（４８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から調製した。
３６Ｇｄ１／３６Ｇｄ２：Ｃ_１２Ｈ_２１ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_７ Ｍ＝３７８．７５ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：３４３．２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］^＋、３６０．２［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、３６５．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

化合物３８の合成

不活性雰囲気下、ＢｕＬｉ（１．５Ｍ、１．６ｍＬ、５．７ｅｑ．）を、丸底フラスコ内のワインレブアミン（Weinreb amine）（１２２ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ；３ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液へ、−７８℃で慎重に加える。混合物を、室温に戻しながら、２０分間撹拌状態に置く。次に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３７（２７１ｍｇ；０．４２０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を−７８℃で加える。次に、媒体を室温に戻し、３０分間攪拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌで加水分解し、ｐＨ７をとし、Ｅｔ_２Ｏで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次に、蒸発させる。化合物３８を含む粗混合物は、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用する。
３８：Ｃ_３８Ｈ_４１Ｆ_２ＮＯ_７ Ｍ＝６６１．７３ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：６８４．４（Ｍ＋Ｎａ）。

化合物３９の合成

不活性雰囲気下、ＭｅＬｉ（１．６ＭのＥｔ_２Ｏ溶液、０．９ｍＬ、４ｅｑ．）を、丸底フラスコ内の粗化合物３８（２２６ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ、−７８℃で加えた。混合物を３０分間攪拌した。次に、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を加え、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。混合した有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次に、残留物をクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９３／７〜４０／６０）によって精製し、化合物３９（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
３９：Ｃ_３７Ｈ_３８Ｆ_２Ｏ_６ Ｍ＝６１６．６９ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：６３４．３［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、６３９．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋、６５５．２［Ｍ＋Ｋ］^＋。
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３、２８２．５ＭＨｚ）：−１１５．５（１Ｆ、ｄｄ、Ｊ＝２５７Ｈｚ、Ｊ＝１１Ｈｚ）；−１１９．６（１Ｆ、ｄｄｄ、Ｊ＝２５７Ｈｚ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

化合物４０の合成

不活性雰囲気下で、ニトロ酢酸エチル（０．０３６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）溶液および化合物３９（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）溶液を、攪拌したＴｉＣｌ_４（１ＭのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を、０℃で１５分間攪拌し、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．０７１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。次に、反応混合物を、さらに１５分間、０℃で攪拌し、１５時間室温まで温め、１５時間６０℃で加温した。次に、Ｈ_２Ｏを加え、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。混合した有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。
４０：Ｃ_４１Ｈ_４３Ｆ_２ＮＯ_９ Ｍ＝７３１．７８ｇ．ｍｏｌ^−１
質量（ＥＳＩ^＋）：７３２．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋；７４９．３３[Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋。

ＩＩ−疑似グリコシド結合の安定性
化合物１１βｄ１、１１βｄ２、１２（ｂ）αｄ１、１２（ｂ）αｄ２、２５ｄ１および２５ｄ２はすべて、下記の安定性試験で使用する前に、以下の方法を用いて中和させた。

化合物１１βｄ１（１９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）で溶解した。イオン交換樹脂（水、次にメタノールで予め洗浄した弱塩基性のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−６７）を加え、そうして得られた懸濁液を、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、樹脂をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。蒸発、水（２５ｍＬ）での溶解、および凍結乾燥法によって、化合物Ａｄ１（１２０ｍｇ ０．２７ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得る。
先の方法を使用して、化合物１１βｄ２は、化合物Ａｄ２を生じ、化合物１２（ｂ）αｄ１は化合物Ｄｄ１を生じ、化合物１２（ｂ）αｄ２は化合物Ｄｄ２を生じ、化合物２５ｄ１は化合物Ｅｄ１を生じ、化合物２５ｄ２は化合物Ｅｄ２を生じる。

・β−Ｇａｌ−ＣＦ_２−Ｓｅｒの疑似グリコシド結合の安定性
β−ガラクトシダーゼの有効性を制御するための基準化合物として化合物Ｂを使用し、本発明の化合物Ａｄ１およびＡｄ２を用いて、酵素安定性を実行した。両化合物を、β−ガラクトシダーゼで処理した。β−ガラクトシダーゼとのインキュベーション後、化合物Ａｄ１およびＡｄ２の安定性を、質量分析法（ＭＳ）で評価した。サンプルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）によって、注入し、イオン化した（ポジティブおよびネガティブモードで）。Maljaars et al. J Comb. Chem. 2006, 8, 812-819から、手順を採用した。

１．５ｍＬの酢酸アンモニウム緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７）中の試験化合物Ａｄ１（１２μｍｏｌ、５．３ｍｇ）を、β−ガラクトシダーゼ（４．５Ｕ、１ｍｇ．ｍＬ^−１の酢酸アンモニウム緩衝溶液を３２μＬ、（シグマ社４８２７５、１ｍｇあたり１４０Ｕ））存在下、および非存在下で、２４時間３７℃に保った。３００μＬのサンプルを、３−ｋＤａ−カットオフの遠心フィルター（ミリポア社）で濾過し、フィルターをＨ_２Ｏ（２×３００μＬ）で洗浄した。得られた溶液を水／メタノール１：１で希釈した（１ｍＬ中、３μＬ）。

試験化合物Ａｄ２（１２μｍｏｌ、５．３ｍｇ）を、同じ方法にしたがって、β−ガラクトシダーゼ存在下、および非存在下で、処理した。

β−ガラクトシダーゼ存在下で、これら化合物Ａｄ１およびＡｄ２のサンプルを、質量スペクトルにかけ、β−ガラクトシダーゼ非存在下での化合物Ａｄ１およびＡｄ２の質量スペクトルと比較した。化合物Ａｄ１（図１ａおよび１ｂ）ならびにＡｄ２（図２ａおよび２ｂ）の両方について、加水分解が起こらず、両方の化合物が元の状態のままであることをスペクトルは示している。

試験化合物Ａｄ１およびＡｄ２が、β−ガラクトシダーゼによって開裂しないことを確認するために、該２つのサンプルをＦ−ＮＭＲでも分析した。

これと並行して、１．５ｍＬの酢酸アンモニウム緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７）中のｐ−ニトロフェニル−β−ガラクトシド（化合物Ｂ、１２μｍｏｌ、３．６ｍｇ）を、β−ガラクトシダーゼ（４．５Ｕ、１ｍｇ．ｍＬ^−１の酢酸アンモニウム緩衝溶液を３２μＬ、（シグマ社４８２７５、１ｍｇあたり１４０Ｕ））存在下、および非存在下で、２４時間３７℃に保った。

β−ガラクトシダーゼ存在下での方法において、化合物Ｂの分解を明確に示す黄色の着色を観察した。

該２つのサンプルの光学密度（ＯＤ）を４２０ｎｍで測定し、β−ガラクトシダーゼが作用していて、化合物Ｂの分解が起こることを確認した（β−ガラクトシダーゼ存在下のＯＤ_４２０＝１．５７８６、／β−ガラクトシダーゼ非存在下のＯＤ_４２０＝０．０４６５）。

・α−Ｇａｌ−ＣＦ_２−Ｓｅｒの疑似グリコシド結合の安定性
α−ガラクトシダーゼの有効性を制御するための基準化合物として化合物Ｆを使用し、本発明の化合物Ｃｄ１、Ｃｄ２、Ｄｄ１およびＤｄ２を用いて、酵素安定性を実行した。すべての化合物を、α−ガラクトシダーゼで処理した。化合物Ｃｄ１、Ｃｄ２、Ｄｄ１およびＤｄ２の安定性は、α−ガラクトシダーゼとのインキュベーション後、ＭＳ分析によって評価した。該手順は、Maljaars et al. J Comb. Chem. 2006, 8, 812-819から採用した。

０．７５ｍＬの酢酸アンモニウム緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７）中の試験化合物Ｃｄ１（６μｍｏｌ、１．８ｍｇ）を、α−ガラクトシダーゼ（２．２５Ｕ、３．７ｍｇ．ｍＬ^−１の硫酸アンモニウム懸濁液を４１μＬ、（シグマ社Ｇ８５０７、１ｍｇあたり１４．７Ｕ））存在下、および非存在下で、２４時間３７℃に保った。３００μＬのサンプルを、３−ｋＤａ−カットオフの遠心フィルター（ミリポア社）で濾過し、フィルターを、Ｈ_２Ｏ（２×３００μＬ）で洗浄した。生じた溶液を水／メタノール１：１で希釈した（１ｍＬ中、３μＬ）；

試験化合物Ｃｄ２（１２μｍｏｌ、５．３ｍｇ）は、同じ方法にしたがって、α−ガラクトシダーゼ存在下、および非存在下で、処理した。

α−ガラクトシダーゼ存在下の化合物Ｃｄ１およびＣｄ２のサンプルを、質量分析法で分析し、それらのスペクトルを、α−ガラクトシダーゼ非存在下の化合物Ｃｄ１およびＣｄ２の質量スペクトルと比較した。化合物Ｃｄ１（図３ａおよび３ｂ）ならびにＣｄ２（図４ａおよび４ｂ）の両方について、加水分解が起こらず、両方の化合物が元の状態のままであることをスペクトルは明確に示している。

試験化合物Ｃｄ１およびＣｄ２が、α−ガラクトシダーゼによって開裂しないことを確認するため、該２つのサンプルを、Ｆ−ＮＭＲでも分析した。

同じ手順を、化合物Ｄｄ１（６μｍｏｌ、２．６ｍｇ）およびＤｄ２（６μｍｏｌ、２．６ｍｇ）に適用した。

α−ガラクトシダーゼ存在下の化合物Ｄｄ１およびＤｄ２のサンプルを、質量スペクトルにかけ、α−ガラクトシダーゼ非存在下での化合物Ｄｄ１およびＤｄ２の質量スペクトルと比較した。化合物Ｄｄ１（図５ａおよび５ｂ）ならびにＤｄ２（図６ａおよび６ｂ）両方について、両方の化合物が元の状態のままであり、加水分解が起こらないことをスペクトルは、明確に示している。

試験化合物Ｄｄ１およびＤｄ２がα−ガラクトシダーゼで開裂しないことを確認するため、該２つのサンプルを、Ｆ−ＮＭＲでも分析した。

これと並行して、０．７５ｍＬの酢酸アンモニウム緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７）中のｐ−ニトロフェニル−α−ガラクトシド（化合物Ｆ、６μｍｏｌ、１．８ｍｇ）を、α−ガラクトシダーゼ（２．２５Ｕ、３．７ｍｇ．ｍＬ^−１の硫酸アンモニウム懸濁液を４１μＬ、（シグマ社Ｇ８５０７、１４．７Ｕ／ｍｇ））存在下、および非存在下で、２４時間３７℃に保った。該２つのサンプルのＯＤを、４２０ｎｍで測定し、α−ガラクトシダーゼが作用していて、化合物Ｆにおいて分解が起こることを確認した（α−ガラクトシダーゼ存在下でのＯＤ_４２０＝１．６３０３／α−ガラクトシダーゼ非存在下でのＯＤ_４２０＝０．０１２４）。

結論として、我々は、これらの実験において、ＣＦ_２結合は安定しており、ガラクトシダーゼの存在下で加水分解しないことを示した。対照的に、Ｏ−グリコシド結合は、ガラクトシダーゼの存在下で加水分解することが示され（上記参照）、文献に記載される通りであった（下記参照）。実際に、Ｏ−グリコシドセリン（O−glycosidic serine）およびトレオニン等のＯ−グリコシドアミノ酸（O−glycosidic amino acid）は、グリコシダーゼによって開裂し得る（Maljaars et al. J Comb. Chem. 2006, 8, 812−819、および、Allen et al. Biochem. J. 1978, 171, 665-674参照）。

ＩＩＩ−飢餓状態における新生児の皮膚の線維芽細胞の保存に対するグリコペプチド１３（ｂ）αｄ１および１３（ｂ）αｄ２の効果
材料と方法
継代培養
・ヒトの新生児皮膚線維芽細胞（細胞株：ＣＣＤ−２７ＳＫ、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１４７５）を、最終濃度１０％のウシ胎仔血清、最終濃度１％の抗生物質（ペニシリン／ストレプトマイシン）、および最終濃度０．１％のアムホテリシンＢを補充したＤＭＥＭ培地で培養した。
・線維芽細胞は、３７℃、１０％ＣＯ_２のインキュベーターにおいて、７５ｃｍ^２の培養フラスコで、８０％コンフルエントまで培養した。培地は２日に一度、３７℃にあらかじめ加温した新鮮な培地に換えた。

飢餓培地
・この培地は、５５％のＥＤＴＡ（最終濃度０．４５ｍＭ）含有１Ｘリン酸緩衝生理食塩水を混合した、４５％のウシ胎仔血清を含まない継代培地から構成された。これを、血清フリーまたは飢餓培地と呼んだ。

生成物の調製
・化合物１３（ｂ）αｄ１および１３（ｂ）αｄ２（Ｍ＝４７９．９ｇ／ｍｏｌ）を飢餓培地で最終濃度５ｍｇ／ｍｌに希釈し、１Ｎ ＮａＯＨの添加により、ｐＨを７．４に調節した。

全般的な実験の手順
９６ウェルプレートでのアッセイ
・線維芽細胞を、２．１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍｌまで濃縮し、１００μｌの細胞懸濁液を９６ウェルプレートのウェルに加え、３７℃、１０％ＣＯ_２のインキュベーターで４時間培養した。
・細胞接着後、培地を交換し、プレートをインキュベートし（３７℃−１０％ＣＯ_２）、以下のアッセイを行った：
〇１つのプレートのそれぞれのサンプリング時間：日（Ｄ０、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６およびＤ７）
〇１２０μＬの培養培地、飢餓培地、１３（ｂ）αｄ１溶液（５ｍｇ／ｍｌ）または１３（ｂ）αｄ２溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を加えた、それぞれの条件について３つのウェル（トリプリケートカウント（triplicate count））

生存率アッセイ
生細胞が、トリパンブルー色素を排除する正常な細胞膜を有するという原理に基づいて、トリパンブルー色素排除法によって、細胞生存率を評価した。したがって、顕微鏡による観察では、死亡した細胞だけが青い。

サンプリングのために、１１０μｌのトリパンブルー（シグマ社Ｔ８１５４）を、計数に適合するウェルの、トリプシン処理した１１０μｌの細胞懸濁液に加えた。

２００μＬのトリパンブルー／細胞の混合物を、血球計算板に滴下した。ノイバウエル計算チャンバを使って細胞を計数する。未染色（生存）および染色した（非生存）細胞は、大きな正方形（１ｍｍ^２）の９領域で別々に計数して、サンプルあたりの細胞総数を得るために、加算する。３つの計数の平均を使って、生存率を
[生存細胞数／細胞総数］×１００
として計算した。

飢餓状態の培養物の細胞の生存率を、それらを加えた後の数日間（Ｄ０、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７）、コントロール培養物と比較した。

結果
結果を、図７のヒストグラムにプロットした。図７は、栄養が枯渇していた７日間の、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの線維芽細胞の生存率の漸進的変化を示している。

１３（ｂ）αｄ１および１３（ｂ）αｄ２で処理した細胞の生存率は、培養の７日間まで、約９５％を保ったが、栄養枯渇コントロールにおける細胞生存率は、４日後の９４％から、５日後には８９％に、６日後には３８％に、７日後には８％にそれぞれ低下した。

従って、細胞が、増殖には好ましくない条件で健常な状態を維持したため、化合物１３（ｂ）αｄ１および１３（ｂ）αｄ２は、皮膚線維芽細胞における保存効果を示した。

Claims (33)

1. 式（Ｉ）：
   （上式において：
   −Ｙが、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ_６Ｒ_７またはＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７基を示し、
   −Ｚが、ＨまたはＣＨ_３を示し、
   −Ｒが、水素原子もしくはフッ素原子、またはＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＳｉＲ^ａ１Ｒ^ｂ１Ｒ^ｃ１、ＣＨ_２ＯＲ_８、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９、ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ_１０、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_１３）_２もしくはＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｒ_１４基を示し、
   −Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立して、フッ素原子、またはＯＳｉＲ^ａ２Ｒ^ｂ２Ｒ^ｃ２、ＯＲ_１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６、ＯＣＯ_２Ｒ_１７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１８Ｒ_１９、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２もしくはＯＳＯ_３Ｒ_２１基を示し、
   −Ｒ_３が、フッ素原子、またはＯＳｉＲ^ａ３Ｒ^ｂ３Ｒ^ｃ３、ＯＲ_２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２３、ＯＣＯ_２Ｒ_２４、ＯＣＯＮＲ_２５Ｒ_２６、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_２７）_２、ＯＳＯ_３Ｒ_２８、Ｎ_３、フタルイミジル（phtalimidyl）、ＮＲ_２９Ｒ_３０、ＮＲ_３１Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２、
   ＮＲ_３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３４、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ_３５）Ｃ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３８およびＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４０基を示し、
   −Ｒ_４が、水素原子もしくはハロゲン原子、またはＯＳｉＲ^ａ４Ｒ^ｂ４Ｒ^ｃ４、ＯＲ_４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４２、ＯＣＯ_２Ｒ_４３、ＯＣＯＮＲ_４４Ｒ_４５、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_４６）_２、もしくはＯＳＯ_３Ｒ_４７基を示し、あるいは、
   ＲおよびＲ_１が、それらを担持する炭素原子とあわせて、以下の式を有する環状アセタールを形成し：
   ならびに／または（Ｒ_１およびＲ_２）、（Ｒ_２およびＲ_３）、ならびに／または（Ｒ_３およびＲ_４）が、それらを担持する炭素原子とあわせて、以下の式を有する環状アセタールを形成し：
   −Ｒ_５が、水素もしくはハロゲン原子、または、Ｒ_４８、ＯＲ_４９もしくはＮＲ_５０Ｒ_５１基を示し、
   ・Ｒ_６が：
   −水素原子、
   −（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリールもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、
   −Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２基、または
   −Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５３基を示し、
   ・Ｒ_７が、
   −水素原子、
   −（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリールもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、
   −Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２基、
   −Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５３基、または
   −Ｎ−保護基を示し、
   ・Ｒ_８、Ｒ_１５、Ｒ_２２およびＲ_４１が、互いに独立して、水素原子；Ｏ−保護基；または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール、糖類もしくは多糖類基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）を示し、
   ・Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_３２、Ｒ_３４〜Ｒ_４０、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４８、Ｒ_５２およびＲ_５３が、互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリールまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）を示し、
   ・Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２９〜Ｒ_３１、Ｒ_３３、Ｒ_４４、Ｒ_４５、Ｒ_５０およびＲ_５１が、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリールもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）を示し、
   ・Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２７、Ｒ_２８、Ｒ_４６およびＲ_４７が、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、
   ・Ｒ_４９が、
   −水素原子、
   −（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリールもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−ヘテロアリール基（これらの基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＨＯから選択される１以上の基で置換することができる）、または、
   −Ｏ−保護基を示し、
   ・Ｒ^ａ１〜Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ１〜Ｒ^ｂ４およびＲ^ｃ１〜Ｒ^ｃ４が、互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、
   ・Ｒ^ｄおよびＲ^ｅが、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示す）の化合物、または、その医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、もしくは任意の比率の立体異性体の混合物。
2. 立体異性体の混合物が、光学異性体の混合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. 立体異性体の混合物が、ラセミ体混合物であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
4. 式（Ｉα）または（Ｉβ）：
   （式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、ＺおよびＹが、請求項１に定義される通りである）の化合物に対応することを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
5. ＲがＣＨ_２ＯＲ_８基を示し；Ｒ_１およびＲ_２が互いに独立して、ＯＲ_１５基を示し；Ｒ_３がＯＲ_２２またはＮＲ_３１Ｃ（Ｏ）Ｒ_３２基を示すことを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
6. Ｒ_８、Ｒ_１５およびＲ_２２が、水素原子またはＯ−保護基を示し、Ｒ_３１が、水素原子を示し、Ｒ_３２が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示すことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ_４が、水素原子またはＯＲ_４１基を示すことを特徴とする請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
8. Ｒ_４１が、水素原子またはＯ−保護基を示すことを特徴とする請求項７に記載の化合物。
9. ＹがＮＲ_６Ｒ_７またはＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７基を示し、Ｒ_６およびＲ_７が、請求項１で定義された通りであることを特徴とする請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
10. Ｒ_６が水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、Ｒ_７が：
    −水素原子、
    −（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、
    −Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２基（Ｒ_５２は、請求項１で定義された通りである）、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５３基（Ｒ_５３は、請求項１で定義された通りである）、または
    −Ｎ−保護基
    を示すことを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ_５２が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示し、Ｒ_５３が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ_５が、ＯＲ_４９基を示し、Ｒ_４９が、請求項１に定義された通りであることを特徴とする請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
13. Ｒ_４９が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基またはＯ−保護基を示すことを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
14. ＹがＮＲ_６Ｒ_７またはＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７基を示し、Ｒ_５がＯＲ_４９基を示し、式中：
    −Ｒ_６およびＲ_７が、それぞれ、水素原子を示し、Ｒ_４９が、Ｏ−保護基を示し、あるいは
    −Ｒ_４９およびＲ_６が、それぞれ、水素原子を示し、Ｒ_７が、Ｎ−保護基を示すことを特徴とする請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
15. 以下の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物：
    
16. Ｚ＝Ｈである請求項１〜１５の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下の連続的な工程：
    ａ）式（ＩＩ）：
    （上式において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＹは、請求項１に定義された通りである）の化合物を脱水して、式（ＩＩＩ）：
    （上式において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＹは、請求項１に定義された通りである）の化合物を得る工程、
    ｂ）先の工程で得られた前記式（ＩＩＩ）の化合物を水素化して、Ｚ＝Ｈである前記式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む方法。
17. Ｚ＝ＣＨ_３である請求項１〜１５の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下の連続した工程：
    ｉ）式（ＶＩＩ）：
    （上式において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１に定義される通りである）の化合物を、式（Ｖ）：
    Ｙ−ＣＨ_２−ＣＯＲ_５（Ｖ）
    （上式において、Ｒ_５は、請求項１に定義される通りであり、Ｙ＝ＮＯ_２またはＣＮである）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
    （上式において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１に定義される通りであり、Ｙ＝ＮＯ_２またはＣＮである）の化合物を得る工程、
    ｉｉ）先の工程ｉ）で得た前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を任意で還元して、Ｚ＝ＣＨ_３およびＹ＝ＮＯ_２またはＣＮである式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    ｉｉｉ）先の工程ｉｉ）で得た前記式（Ｉ）の化合物のＮＯ_２またはＣＮ官能基を任意で還元して、Ｚ＝ＣＨ_３およびＹ＝ＮＨ_２またはＣＨ_２ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    ｉｖ）先の工程ｉｉｉ）で得た前記式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基を任意で置換して、Ｚ＝ＣＨ_３およびＹ＝ＮＲ_６Ｒ_７またはＣＨ_２ＮＲ_６Ｒ_７であり、少なくともＲ_６またはＲ_７が水素原子でない式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む、方法。
18. ペプチドの合成における、Ｙ＝ＮＨ_２もしくはＣＨ_２ＮＨ_２および／またはＲ_５＝ＯＨである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
19. 式（Ｉ）の化合物が、請求項１４に記載の化合物であることを特徴とする請求項１８に記載の使用。
20. 式（Ｉ）の化合物を、セリンまたはトレオニンから選ばれるアミノ酸の代わりに使用することを特徴とする請求項１８又は１９に記載の使用。
21. 少なくとも１つのアミノ酸が、Ｙ＝ＮＨＲ_７もしくはＣＨ_２ＮＨＲ_７および／またはＲ_５＝ＯＨであり、Ｙおよび／またはＲ_５基がペプチド結合によってペプチドのアミノ酸に結合している、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物で置換された、ペプチド。
22. アミノ酸がセリンまたはトレオニンであることを特徴とする請求項２１に記載のペプチド。
23. 式（Ｉ）の化合物が、Ｙ＝ＮＨＲ_７および／またはＲ_５＝ＯＨである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする請求項２１または２２に記載のペプチド。
24. 以下の化合物から選択される、請求項２１〜２３の何れか１項に記載のペプチド：
    
25. 請求項２１〜２４の何れか１項に記載の少なくとも１つのペプチドおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物または化粧品組成物。
26. 前記医薬的に許容可能な担体が、ハプテン、タンパク質、化学的骨格または担体マトリックスであることを特徴とする、請求項２５に記載の、医薬組成物または化粧品組成物。
27. ウィルス性、細菌性または炎症性疾患の治療または予防を意図した薬剤としての使用のための、または、癌ワクチンとしての使用のための請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
28. 前記ペプチドに組み込まれた式（Ｉ）の化合物が、抗原Ｔｎの模倣体であることを特徴とする、癌ワクチンとしての使用のための請求項２７に記載の医薬組成物。
29. ｉｎ ｖｉｔｒｏでの生物材料の保存における請求項２１〜２４の何れか１項に記載のペプチドの使用。
30. 生物材料が、細胞、組織および臓器から選ばれることを特徴とする請求項２９に記載の使用。
31. 生物材料が、３７℃未満の温度で保存されることを特徴とする請求項２９または３０に記載の使用。
32. 生物材料が、０℃未満の温度で保存されることを特徴とする請求項２９〜３１の何れか１項に記載の使用。
33. 皮膚のアンチエイジングへの応用のための、請求項２１〜２４の何れか１項に記載のペプチドの美容上の使用。